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"COMPOaîtion pharmaceutique à base de Clucocortiootdel
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]La. présente invention *et "lat1," une nouvel" le composition pharmaceutique comprenant e...nUel1o..nt un rlucocorticorde pour voie buccale et du carb ato de 3-p-chlorophènoxy-2-hydroxypropyle,, ainsi qutà un* méthode pour 8culager les désordres douloureux et porturbatours des collagénon eh** les étron humains et les mammiféroe.
Bien que les désordres dos cellt&ïMKt chez les étron humains et les animaux, par exemple l'arthrite oèohe#le lupus orythomatonue et le rhumatisme art1ou.la1re aiSU sont rela-
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t-4vemeii. bien naxcctsr.sl..a, les douleurs et l'ineonfort qui 16=' sent Msocieai sont d'une étiologie pratiquement inconnue De 109 faitt les compositions pharmaceutiques et les méthodes peur eoul' or ,m r.a.eeo et les douleurs physiques et mentales associé@ ont Achalipê aux afforto et aux études de* chercheurs dans 00 dOsai,n0t on * maintenant trouvé qu'une Composition , ooutique comprenant essentiellement un glucocorticgtde pour vole beaaAa et du carbuaute de jp..ch3ophQrtocyx.hydraxypropy.e -nont%tîtu.o une cotapotition améliorée pour le traitement des d4er-i.
droa ai"'4essueo On a également trouvé qu'un* Méthode de tr<d.t<B<en des so..aaoe et des clouligra physiques et r ntales aaaociér anx ddiordres des collatanoop à savoir l'administraiion aux sujets aouffrmtet d'un Rlueocorticoïde pour voit buccale et de carbaa'e
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de -p..ahloophnoxy.2hydroxypropyle, montre des et;rotàs amn,tar Ceux et b6à'riqpes inattendus contre les désordres fondamentaux des collagèneet tout en soulageant les douleur* physiques et mea.-!
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ts.3.as associées.
' ' tale* Ltexpression Nglucocorticoltde pour voie buccalon ddaigne des composée d'une origine naturelle ou synth6tiquel qUi j montrent do* effet* avantageux dans le traitement par voie buoo-4 la don des collagènes, par exemple 1'ao4tEto de oor%1- aene, là d@Xam6thaoone, l'acétate de fludrooortisonet 112xydrocor-f %à<@ rXeo lim4thylprodnisolons, la 6dfluoxpredx3.eaxone, la. pre6' *lfi03>On?, lR prodnisonot et la triamoinolonoe
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On peut prâparar de la. façon suivants le carbaza- te de 2'P h1 W Phén xY2hYd>oTPr PYI
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On met en ausponsion un Noie de 3-p-chlorapyadzozy "1#2-PrÙPaJUOdiOI (chlorophénésint) dans 1.000 ml. de benzène dans
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un flacon de $ litres, équipé d'un entonnoir à robinet, d'un thon/
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mm-ètrm et d'un dispositif d'agitmtion.
On ajoute ensuite goutte ' à goutte sur une période de 43 minutée un mole de phosgène dans ) 500 rgL, de benzène sec froid,, le mélange reeultant étant maintenu à 3000 jusqu'à ee que toute la matière solide soit diseoute. Ceci'
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est achevé en 3 heure*. Ensuite, en ajoute 1 mole de t&i'thy18e mine goutte à goutte et on agite le mélange de réaction rdoultant pendant 45 minutes à 30100e après ?aatd,t3.sn..
On refroidit alors le mélange de réaction jusqu'à 590 et on extrait de façon répétée avec dea portions de 600 mit d'eau froide pour séparer le chlorhydrate de triéthy7.asu.ne La fraction de ben.tne,ooaspft.. nant le chlorooarbonate de 3-p-ohloxophénoxy-2-hydmxypropylo intermédiaire ont ajoutée à 600 mit d'hydroyde d'ammonium con- centré froid et on agite de façon énergique le mélange de réactif
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réaultant à 300 pendant 7 121ur88.
Ls oax,;bate de 3-p-ohlorophénoxy-2-hydroxypropyle bru. t :id8 os? ensuite enlevé par filtration, dissous dans du b.nzni \'1,aud, séché pour enlever les traces d'eau et admia à criota.llh n'.. ,d.ur8 "oristalli8ation. dans des mélanges dissolvants de benzène - le toluène, avec de
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petites quantités d'acétone, produisent un so.t.* 10 cristallin avec un rendement d'environ 8*!%* Le produit es ,' dentif'i' comme étant le oarbamate de :,J-p-chlorophtnloxy-2-hyd%'o-- 'vopyle fondant à 89-91 C. Le spectre dans l'in:1.'ra..rouge de ce 0011. "'. en aarlution dans du chloroforme montre une bande intense à 17> cm-1.
Les modes envisagée par la demanderesse pour la mise en oeuvre de l'invention comprennent des compositions convenant pour une administration par voie buccale, par exemple des compositions solides,telles que des tablettes et des capsules, et des compositions fluides dans un véhicule aqueux.
Sont égale- ment envisagées les méthodes d'administration par voie buccale dans le traitement des désordres des collagènes* -
Il est spécialement avantageux de réaliser les compositions sous forme d'un dosage unitaire pour la facilité de l'administration et l'uniformité du dosage* L'expression "forme de dosage unitaire", telle qu'utilisée ici, désigne des formes physiquement distinctes, convenant à titre de doses unitaires pour les animaux et les êtres humains,
chaque forme contenant une quantité prédéterminée des matières actives en association conve-
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nabie {Avec un véhicule ou support pharaaceutique pourrie buooa-I le. Des exemples de formes de dosages unitaires sont les tablet-
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tes, les capsuler les pillules, etc, ses cuiil*r40a à th6, 1.. oowp<5e-gouttvs,les mA11or'es soupe, doo multiple séparé. dee formes prÓcéde.ntc8, etc.
Les formée de dosages unitaires contiennent des
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quantités variables des glucoooatiaoideo pour voie buccale 5 à l60 me, d'acétate de cortisone; o,s à 4 mg. de dexaméthaeone.' là 13 me.. d'acétate de fludrooortimonej 3 À 80 aog. d'hydrocorti- ! 50nof 13 à 20 mg. de méthylprednisolone. o,5 à 7 me, de 6 - 'iuso reda,aoloxa 1 à. 25 mg. de predniselone} 1 à 25 mg. de prednieonoj 1 à 10 mg. do triamoinolone. Les formes de dosages ID'1i 'i1;t.'.:.troc.s eaontionnent de 200 à 1000 mg. de oarbamate de 3-p ohle-' roph&:üo'...2-h:Y'droxyprop}'le. La combinaison proférée contient 1,3 Mgo de séthylpredniaolone et 400 mg. du carbamate oi-deaaus.
Suivant l'age, le poids et l'état des sujets en traitement, les formes sont administrées 1,2 et 4 fois par jour.
Les exemples suivants illustrent la fabrication
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et 1I1ut:t.li8..tin des compositions de l'invention, oes exemples s'étant cependant nullement limitatifs.
EXEMPLE 1
Tablettes pour une administration par voie buccale
On prépare 1000 tablettes de la façon suivante
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Méthylprednieolone 1,5 g.
Carbamato de 3-P-ahlocophénoXy- 2-hydroxypropyle 400 s.
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<tb>
Diluant <SEP> ..liant <SEP> q.s
<tb> Lubrifiant <SEP> q.s
<tb>
Les ingrédients fictif* sont réduite à des dimen-
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sions de particules par mioronisation et transformée en tablettes en même temps que le diluant--liant et le lubrifiant. Chaque table
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te contient 1,5 mg, de méthylprednisolone et 400 mg. du o0\111nsé carbamate.
L'administration de 1 ou 2 tablettes par je *et
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efficace eotatae dose d'entretien pour soul"tr les douleurs phy niques et mentales et les malaises associée à une arthrite sèche modéré* chez les être* humains
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Au lieu de le m4thylprodni@olone utilisée à raison de 193 %W* par tobletto, on peut utiliser pour former les blettes ayant une effîcaoït4 a9.ma3.lu.rs, 15 ne, dfacétate de cortisone, 0,3 mgê. de doxamêthasonop 1,2 0 d'aoitats de fludlrocotisons# 10 me, d'hydroertiacatt # oe3 ugo do 64- fluoroprsdnisa lono, gmgtdo predeiaolons, 2xg*de prsdu9.uaas et 1 aig, de triom- cinolene.
EXEMPLE 2
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onp 1*a pour une administration par voje buecale* on prépare de la façon suivant* MOO capsules de 41&tînt du type à emboîtement s ?ibthy9,prsdnieo.onx 16 go Carbamate de 3-p-chloroph'éno&7 2-hydroypropyâe 400 go Les ingrédients oi-dosaus sont réduite à Lieu di mansions de particules par micronisetion et bien mélan&4*.Lel*4 lange est placé dans des corps de épaule et ceux-ci sont jt'er<' méat Chaque capsula contient 16 mg# do nethylprednieolone et tri40 mg, du composé carbanate, hr.,atration.
de 4 capsules par jour cet eft caoe- pour réduire les douleurs mentale* et physiques et les ma- laises associés au rhumatisme articulaire aigu chez les êtres humains adultes,
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Au lieu de 16 mgt de methylprednieolone par csp suls, on peut utiliser, pour former dès capsules ayant une effi cavité similaire, 100 mg. d'acétate de cortisone, 3 mg. de dexa-
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méthanone, 12 mg. d'acétate de fludrooortisons, 65 cigo d'hydrooortisone,5mg, de 6 4'\-fluoroprodnisolonoi 20 mg, de pfednisolom 20 mgp de predoisone, et 8 me, de triemainolone.
EXEMPLE 3
Sirop pour une administration par voie buccale.
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On prépare de la façon mivante 1000 1.. d'un sirop t
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éthYlpre4n!.olone 2 6* 3-p-ohlorophdnoscCrbomat de 3-p-ahloxophénoXy- 2...hydroxypropyl. 100 s.
Huile d xozu,iuai.oxc q*'* sirop U.S.P. 3> !B3L.
Sirop éthyliqpo al.
Alcali éthyliquo 30 Agent bri.oee..que ralubte 4an. re<M q...
,.,gezst de suspension q...
Eau puràf16* q,a.;?our.< 10O Eau. purifia q.. 8.. -,pour.." 1000 el.
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On prépare un véhicule en partant d'une 8olutton alcoolique d9 l'huile d'arctnatiaatient d'un* 8olution aqueuee 4.1 3,,,exat baotésTLcatat'jLquCt du airop, de l'agent de 8uapens1n et
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,
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d'une partie de l'eau purifiée* La .tSthy1prednio010ne et 1. coat" paaô ouba.1l1ate eont réduits à de. dimonsion" de particules par m:Loroni8ation et bien mélangea ens.mble. Ce mélange eet dispersé 0114) façon uniforme dans le véhicule qui eat oomplété au volume dôé', avec le relatant de l'eau purifiée. Chaque quantité de
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10 mit <9 cuil1eréo à soupe} dA eirop final contient 20 me. ) de la fiIIéthYh' '''dn:L8010ne et 1000 mg. du oomposé oarbamate.
'(ln.. doae d uns uuilleyee à soupe par jour est cffioaca pur soulager les douleura et les malaiaes a880cié. au ' lupua 4l'Ythèmot08u8 systématique chez lea mammiferea. Le proC...1 sua iaflammatQire de ce désordre est bien maltriee.
On a préparé des sirops ayant une efficacité eimi:a.3^ep @n pemplacant la méthylprednisolone dans la tormuloa préJ odenta, par 16 mg. d'acétate de oortieone, 0,4 g. de dexamétha-'s
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50nef 1.' g, d'acétate de fludroaor%ieone, 8 g, d'hydrocortisone.
0,7 g* de 6 4-fluoroprednieolone, 2,3 g. de predniaclone, 2,3 g. da prsdnisone et 1 g. de triamoinolone.
REYENDICATIONS 1.Une composition pharmaceutique peur adminietration par voie buccale, comprenant eaaentiellement un glueocorti-
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corde pour voie buccale du oabamate de 3-p"chlorophénoxy-Z-' hydroxypropyle et un support pharmaceutique pour voie buccale* 2. Une ooopnsition pharmaceutique pour admi21ie- tration par voie buccale,comprenant essentiellement une combi-
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naison formant dosage unitaire d'un gluoooorticotde pour voit buccale de csarbamate de J-p-chlorophénoxy-2-hydroxypropyle et d'un support pharmaceutique pour voie buccale.
3. Une composition pharmaceutique pour aminis- tration par voie buccale, sous forme de dosage unitaire, compre nant essentiellement environ 0,3 à environ 160 mg. d'un gluco-
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<Ortioo3ld peur voit buocalop environ 200 à 1000 mg. de eaaraa te do 3-p-ahlorophénoxy-*-hydroxypwopyl* paT ferme de dosage, et un support pharmaceutique pour voie buccale.
4. Une aomposition pharmaceutique pour 0.caix.e. tration par voie buceale, comprenant essentiellement environ 1,5 mg@ de m6thylprednisolone, oewirow 400 asg. de carbmato de ,-p-chlorophénoxy..2..hydroxypropyle par forme de dosage unitaire solide, et un support pharmaceutique solide pour voie buccale.
5. Un procédé pour soulager le* douleurs et les malaises associés aux désordres des collagènes chez les êtres humains et les mammifères, qui consiste à administrer par voie
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buccale un gluoOeort4ootdo pour voie buccale et du carbamate de 3p-ohlorophénoxy.2Izydroypropyle aux sujets. affligea de ces dé. sordres.
6. Les compositions pharmaceutiques et leur uti- lisation, comme décrit ci-dessus, notamment dans les exemples donnés.