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"COMPOaîtion pharmaceutique à base de Clucocortiootdel
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]La. présente invention *et "lat1," une nouvel" le composition pharmaceutique comprenant e...nUel1o..nt un rlucocorticorde pour voie buccale et du carb ato de 3-p-chlorophènoxy-2-hydroxypropyle,, ainsi qutà un* méthode pour 8culager les désordres douloureux et porturbatours des collagénon eh** les étron humains et les mammiféroe.
Bien que les désordres dos cellt&ïMKt chez les étron humains et les animaux, par exemple l'arthrite oèohe#le lupus orythomatonue et le rhumatisme art1ou.la1re aiSU sont rela-
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t-4vemeii. bien naxcctsr.sl..a, les douleurs et l'ineonfort qui 16=' sent Msocieai sont d'une étiologie pratiquement inconnue De 109 faitt les compositions pharmaceutiques et les méthodes peur eoul' or ,m r.a.eeo et les douleurs physiques et mentales associé@ ont Achalipê aux afforto et aux études de* chercheurs dans 00 dOsai,n0t on * maintenant trouvé qu'une Composition , ooutique comprenant essentiellement un glucocorticgtde pour vole beaaAa et du carbuaute de jp..ch3ophQrtocyx.hydraxypropy.e -nont%tîtu.o une cotapotition améliorée pour le traitement des d4er-i.
droa ai"'4essueo On a également trouvé qu'un* Méthode de tr<d.t<B<en des so..aaoe et des clouligra physiques et r ntales aaaociér anx ddiordres des collatanoop à savoir l'administraiion aux sujets aouffrmtet d'un Rlueocorticoïde pour voit buccale et de carbaa'e
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de -p..ahloophnoxy.2hydroxypropyle, montre des et;rotàs amn,tar Ceux et b6à'riqpes inattendus contre les désordres fondamentaux des collagèneet tout en soulageant les douleur* physiques et mea.-!
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ts.3.as associées.
' ' tale* Ltexpression Nglucocorticoltde pour voie buccalon ddaigne des composée d'une origine naturelle ou synth6tiquel qUi j montrent do* effet* avantageux dans le traitement par voie buoo-4 la don des collagènes, par exemple 1'ao4tEto de oor%1- aene, là d@Xam6thaoone, l'acétate de fludrooortisonet 112xydrocor-f %à<@ rXeo lim4thylprodnisolons, la 6dfluoxpredx3.eaxone, la. pre6' *lfi03>On?, lR prodnisonot et la triamoinolonoe
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On peut prâparar de la. façon suivants le carbaza- te de 2'P h1 W Phén xY2hYd>oTPr PYI
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On met en ausponsion un Noie de 3-p-chlorapyadzozy "1#2-PrÙPaJUOdiOI (chlorophénésint) dans 1.000 ml. de benzène dans
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un flacon de $ litres, équipé d'un entonnoir à robinet, d'un thon/
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mm-ètrm et d'un dispositif d'agitmtion.
On ajoute ensuite goutte ' à goutte sur une période de 43 minutée un mole de phosgène dans ) 500 rgL, de benzène sec froid,, le mélange reeultant étant maintenu à 3000 jusqu'à ee que toute la matière solide soit diseoute. Ceci'
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est achevé en 3 heure*. Ensuite, en ajoute 1 mole de t&i'thy18e mine goutte à goutte et on agite le mélange de réaction rdoultant pendant 45 minutes à 30100e après ?aatd,t3.sn..
On refroidit alors le mélange de réaction jusqu'à 590 et on extrait de façon répétée avec dea portions de 600 mit d'eau froide pour séparer le chlorhydrate de triéthy7.asu.ne La fraction de ben.tne,ooaspft.. nant le chlorooarbonate de 3-p-ohloxophénoxy-2-hydmxypropylo intermédiaire ont ajoutée à 600 mit d'hydroyde d'ammonium con- centré froid et on agite de façon énergique le mélange de réactif
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réaultant à 300 pendant 7 121ur88.
Ls oax,;bate de 3-p-ohlorophénoxy-2-hydroxypropyle bru. t :id8 os? ensuite enlevé par filtration, dissous dans du b.nzni \'1,aud, séché pour enlever les traces d'eau et admia à criota.llh n'.. ,d.ur8 "oristalli8ation. dans des mélanges dissolvants de benzène - le toluène, avec de
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petites quantités d'acétone, produisent un so.t.* 10 cristallin avec un rendement d'environ 8*!%* Le produit es ,' dentif'i' comme étant le oarbamate de :,J-p-chlorophtnloxy-2-hyd%'o-- 'vopyle fondant à 89-91 C. Le spectre dans l'in:1.'ra..rouge de ce 0011. "'. en aarlution dans du chloroforme montre une bande intense à 17> cm-1.
Les modes envisagée par la demanderesse pour la mise en oeuvre de l'invention comprennent des compositions convenant pour une administration par voie buccale, par exemple des compositions solides,telles que des tablettes et des capsules, et des compositions fluides dans un véhicule aqueux.
Sont égale- ment envisagées les méthodes d'administration par voie buccale dans le traitement des désordres des collagènes* -
Il est spécialement avantageux de réaliser les compositions sous forme d'un dosage unitaire pour la facilité de l'administration et l'uniformité du dosage* L'expression "forme de dosage unitaire", telle qu'utilisée ici, désigne des formes physiquement distinctes, convenant à titre de doses unitaires pour les animaux et les êtres humains,
chaque forme contenant une quantité prédéterminée des matières actives en association conve-
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nabie {Avec un véhicule ou support pharaaceutique pourrie buooa-I le. Des exemples de formes de dosages unitaires sont les tablet-
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tes, les capsuler les pillules, etc, ses cuiil*r40a à th6, 1.. oowp<5e-gouttvs,les mA11or'es soupe, doo multiple séparé. dee formes prÓcéde.ntc8, etc.
Les formée de dosages unitaires contiennent des
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quantités variables des glucoooatiaoideo pour voie buccale 5 à l60 me, d'acétate de cortisone; o,s à 4 mg. de dexaméthaeone.' là 13 me.. d'acétate de fludrooortimonej 3 À 80 aog. d'hydrocorti- ! 50nof 13 à 20 mg. de méthylprednisolone. o,5 à 7 me, de 6 - 'iuso reda,aoloxa 1 à. 25 mg. de predniselone} 1 à 25 mg. de prednieonoj 1 à 10 mg. do triamoinolone. Les formes de dosages ID'1i 'i1;t.'.:.troc.s eaontionnent de 200 à 1000 mg. de oarbamate de 3-p ohle-' roph&:üo'...2-h:Y'droxyprop}'le. La combinaison proférée contient 1,3 Mgo de séthylpredniaolone et 400 mg. du carbamate oi-deaaus.
Suivant l'age, le poids et l'état des sujets en traitement, les formes sont administrées 1,2 et 4 fois par jour.
Les exemples suivants illustrent la fabrication
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et 1I1ut:t.li8..tin des compositions de l'invention, oes exemples s'étant cependant nullement limitatifs.
EXEMPLE 1
Tablettes pour une administration par voie buccale
On prépare 1000 tablettes de la façon suivante
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Méthylprednieolone 1,5 g.
Carbamato de 3-P-ahlocophénoXy- 2-hydroxypropyle 400 s.
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<tb>
<tb>
Diluant <SEP> ..liant <SEP> q.s
<tb> Lubrifiant <SEP> q.s
<tb>
Les ingrédients fictif* sont réduite à des dimen-
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sions de particules par mioronisation et transformée en tablettes en même temps que le diluant--liant et le lubrifiant. Chaque table
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te contient 1,5 mg, de méthylprednisolone et 400 mg. du o0\111nsé carbamate.
L'administration de 1 ou 2 tablettes par je *et
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efficace eotatae dose d'entretien pour soul"tr les douleurs phy niques et mentales et les malaises associée à une arthrite sèche modéré* chez les être* humains
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Au lieu de le m4thylprodni@olone utilisée à raison de 193 %W* par tobletto, on peut utiliser pour former les blettes ayant une effîcaoït4 a9.ma3.lu.rs, 15 ne, dfacétate de cortisone, 0,3 mgê. de doxamêthasonop 1,2 0 d'aoitats de fludlrocotisons# 10 me, d'hydroertiacatt # oe3 ugo do 64- fluoroprsdnisa lono, gmgtdo predeiaolons, 2xg*de prsdu9.uaas et 1 aig, de triom- cinolene.
EXEMPLE 2
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onp 1*a pour une administration par voje buecale* on prépare de la façon suivant* MOO capsules de 41&tînt du type à emboîtement s ?ibthy9,prsdnieo.onx 16 go Carbamate de 3-p-chloroph'éno&7 2-hydroypropyâe 400 go Les ingrédients oi-dosaus sont réduite à Lieu di mansions de particules par micronisetion et bien mélan&4*.Lel*4 lange est placé dans des corps de épaule et ceux-ci sont jt'er<' méat Chaque capsula contient 16 mg# do nethylprednieolone et tri40 mg, du composé carbanate, hr.,atration.
de 4 capsules par jour cet eft caoe- pour réduire les douleurs mentale* et physiques et les ma- laises associés au rhumatisme articulaire aigu chez les êtres humains adultes,
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Au lieu de 16 mgt de methylprednieolone par csp suls, on peut utiliser, pour former dès capsules ayant une effi cavité similaire, 100 mg. d'acétate de cortisone, 3 mg. de dexa-
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méthanone, 12 mg. d'acétate de fludrooortisons, 65 cigo d'hydrooortisone,5mg, de 6 4'\-fluoroprodnisolonoi 20 mg, de pfednisolom 20 mgp de predoisone, et 8 me, de triemainolone.
EXEMPLE 3
Sirop pour une administration par voie buccale.
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On prépare de la façon mivante 1000 1.. d'un sirop t
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éthYlpre4n!.olone 2 6* 3-p-ohlorophdnoscCrbomat de 3-p-ahloxophénoXy- 2...hydroxypropyl. 100 s.
Huile d xozu,iuai.oxc q*'* sirop U.S.P. 3> !B3L.
Sirop éthyliqpo al.
Alcali éthyliquo 30 Agent bri.oee..que ralubte 4an. re<M q...
,.,gezst de suspension q...
Eau puràf16* q,a.;?our.< 10O Eau. purifia q.. 8.. -,pour.." 1000 el.
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On prépare un véhicule en partant d'une 8olutton alcoolique d9 l'huile d'arctnatiaatient d'un* 8olution aqueuee 4.1 3,,,exat baotésTLcatat'jLquCt du airop, de l'agent de 8uapens1n et
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,
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d'une partie de l'eau purifiée* La .tSthy1prednio010ne et 1. coat" paaô ouba.1l1ate eont réduits à de. dimonsion" de particules par m:Loroni8ation et bien mélangea ens.mble. Ce mélange eet dispersé 0114) façon uniforme dans le véhicule qui eat oomplété au volume dôé', avec le relatant de l'eau purifiée. Chaque quantité de
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10 mit <9 cuil1eréo à soupe} dA eirop final contient 20 me. ) de la fiIIéthYh' '''dn:L8010ne et 1000 mg. du oomposé oarbamate.
'(ln.. doae d uns uuilleyee à soupe par jour est cffioaca pur soulager les douleura et les malaiaes a880cié. au ' lupua 4l'Ythèmot08u8 systématique chez lea mammiferea. Le proC...1 sua iaflammatQire de ce désordre est bien maltriee.
On a préparé des sirops ayant une efficacité eimi:a.3^ep @n pemplacant la méthylprednisolone dans la tormuloa préJ odenta, par 16 mg. d'acétate de oortieone, 0,4 g. de dexamétha-'s
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50nef 1.' g, d'acétate de fludroaor%ieone, 8 g, d'hydrocortisone.
0,7 g* de 6 4-fluoroprednieolone, 2,3 g. de predniaclone, 2,3 g. da prsdnisone et 1 g. de triamoinolone.
REYENDICATIONS 1.Une composition pharmaceutique peur adminietration par voie buccale, comprenant eaaentiellement un glueocorti-
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corde pour voie buccale du oabamate de 3-p"chlorophénoxy-Z-' hydroxypropyle et un support pharmaceutique pour voie buccale* 2. Une ooopnsition pharmaceutique pour admi21ie- tration par voie buccale,comprenant essentiellement une combi-
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naison formant dosage unitaire d'un gluoooorticotde pour voit buccale de csarbamate de J-p-chlorophénoxy-2-hydroxypropyle et d'un support pharmaceutique pour voie buccale.
3. Une composition pharmaceutique pour aminis- tration par voie buccale, sous forme de dosage unitaire, compre nant essentiellement environ 0,3 à environ 160 mg. d'un gluco-
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<Ortioo3ld peur voit buocalop environ 200 à 1000 mg. de eaaraa te do 3-p-ahlorophénoxy-*-hydroxypwopyl* paT ferme de dosage, et un support pharmaceutique pour voie buccale.
4. Une aomposition pharmaceutique pour 0.caix.e. tration par voie buceale, comprenant essentiellement environ 1,5 mg@ de m6thylprednisolone, oewirow 400 asg. de carbmato de ,-p-chlorophénoxy..2..hydroxypropyle par forme de dosage unitaire solide, et un support pharmaceutique solide pour voie buccale.
5. Un procédé pour soulager le* douleurs et les malaises associés aux désordres des collagènes chez les êtres humains et les mammifères, qui consiste à administrer par voie
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buccale un gluoOeort4ootdo pour voie buccale et du carbamate de 3p-ohlorophénoxy.2Izydroypropyle aux sujets. affligea de ces dé. sordres.
6. Les compositions pharmaceutiques et leur uti- lisation, comme décrit ci-dessus, notamment dans les exemples donnés.
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"Pharmaceutical composition based on Clucocortiootdel
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]The. present invention * and "lat1," a novel "pharmaceutical composition comprising, in addition, an oral glucocorticord and 3-p-chlorophenoxy-2-hydroxypropyl carb ato, as well as a method for 8culager the painful and porturbatours disorders of collagenon eh ** human turds and mammals.
Although back cell disorders in humans and animals, for example, osteoarthritis # orythomatonous lupus and arthritis or rheumatism are related.
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t-4vemeii. well naxcctsr.sl..a, the pains and the discomfort which 16 = 'feels Msocieai are of a practically unknown etiology Of 109 factt the pharmaceutical compositions and the methods fear eoul' or, m raeeo and the physical and mental pains associated @ have Achalipê with the afforto and studies of * researchers in 00 dOsai, n0t we * now found that a composition, ououtique comprising essentially a glucocorticgtde to fly beaaAa and of the carbuaute of jp..ch3ophQrtocyx.hydraxypropy.e -nont% tîtu .o an improved cotapotition for the treatment of d4er-i.
droa ai "'4essueo It has also been found that a * Method of tr <dt <B <in physical and final so..aaoe and clouligra aaaociér anxd orders of collatanoop, namely the administration to subjects suffering from a Rlueocorticoid for oral vision and carbaa'e
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of -p..ahloophnoxy.2hydroxypropyle, shows and; rotàs amn, tar Unexpected ones and b6à'riqpes against fundamental collagen disorders and while relieving physical pain * and mea.-!
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ts.3.as associated.
'' tale * The expression Nglucocorticolde for the oral route denotes compounds of a natural or synthetic origin which show an advantageous effect in the treatment by the buoo-4 route for the donation of collagens, for example ao4tEto de oor% 1- aene, there d @ Xam6thaoone, fludrooortison acetate and 112xydrocor-f% to <@ rXeo lim4thylprodnisolons, 6dfluoxpredx3.eaxone, 1a. pre6 '* lfi03> On ?, lR prodnisonot and the triamoinolonoe
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We can prepare for it. 2'P h1 W Phen xY2hYd> oTPr PYI
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We put in ausponsion a Noie of 3-p-chlorapyadzozy "1 # 2-PrÙPaJUOdiOI (chlorophenesint) in 1000 ml. Of benzene in
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a $ liter bottle, equipped with a funnel with a tap, of a tuna /
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mm-ètrm and a stirring device.
One mole of phosgene in 500 µg of cold dry benzene is then added dropwise over a period of 43 minutes, the reeultant mixture being maintained at 3000 until all the solid material is dissolved. This'
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is completed in 3 hours *. Then add 1 mole of tethy18e dropwise, and the resulting reaction mixture is stirred for 45 minutes at 30100 after? Aatd, t3.sn ..
The reaction mixture was then cooled to 590 and repeatedly extracted with 600 ml portions of cold water to separate the triethyl hydrochloride. The binder fraction, ooaspft .. nant the chlorooarbonate. of 3-p-ohloxophenoxy-2-hydmxypropylo intermediate were added to 600 ml of cold concentrated ammonium hydride and the reagent mixture was stirred vigorously.
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reaultant at 300 for 7,121ur88.
Ls oax,; crude 3-p-ohlorophenoxy-2-hydroxypropyl bate. t: id8 os? then removed by filtration, dissolved in b.nzni \ '1, aud, dried to remove traces of water and admitted to criota.llh n' .., d.ur8 "oristalli8ation. in solvent mixtures of benzene - le toluene, with
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small amounts of acetone, produce a crystalline so.t. * 10 with a yield of about 8 *!% * The product is, 'dentif'i' as being the oarbamate of :, Jp-chlorophtnloxy-2-hyd% 'o--' vopyle melting at 89-91 C. The in: 1.'ra..red spectrum of this 0011. '. in aarlution in chloroform shows an intense band at 17> cm-1.
The modes envisaged by the Applicant for the implementation of the invention comprise compositions suitable for administration by the buccal route, for example solid compositions, such as tablets and capsules, and compositions which are fluid in an aqueous vehicle.
Also contemplated are methods of oral administration in the treatment of collagen disorders * -
It is especially advantageous to make the compositions as a unit dosage form for ease of administration and uniformity of dosage. The term "unit dosage form" as used herein refers to physically distinct forms. , suitable as unit doses for animals and humans,
each form containing a predetermined amount of the active ingredients in suitable combination
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nabie {With a vehicle or rotten pharaaceutical support buooa-I le. Examples of unit dosage forms are tablet-
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tes, capsule pills, etc, its cuiil * r40a to th6, 1 .. oowp <5th-drops, soup ma11or'es, separate multiple doo. dee forms precede.ntc8, etc.
Unit dosage forms contain
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varying amounts of oral glucoooatiaoideo 5 to 160 me, cortisone acetate; o, s to 4 mg. dexamethaeone. ' there 13 me .. of fludrooortimonej acetate 3 to 80 aog. of hydrocorti-! 50nof 13 to 20 mg. of methylprednisolone. o, 5 to 7 me, from 6 - 'iuso reda, aoloxa 1 to. 25 mg. of predniselone} 1 to 25 mg. from prednieonoj 1 to 10 mg. do triamoinolone. The dosage forms ID'1i 'i1; t.:. Barter are from 200 to 1000 mg. of 3-p ohle- 'roph &: üo' oarbamate ... 2-h: Y'droxyprop} 'le. The combination offered contains 1.3 Mgo of methylpredniaolone and 400 mg. oi-deaaus carbamate.
Depending on the age, weight and condition of the subjects undergoing treatment, the forms are administered 1, 2 and 4 times per day.
The following examples illustrate the manufacturing
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and 1I1ut: t.li8..tin of the compositions of the invention, these examples being however in no way limiting.
EXAMPLE 1
Tablets for oral administration
1000 tablets are prepared as follows
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Methylprednieolone 1.5 g.
3-P-ahlocophénoXy-2-hydroxypropyl carbamato 400 s.
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<tb>
<tb>
Thinner <SEP> ..binder <SEP> q.s
<tb> Lubricant <SEP> q.s
<tb>
The fictitious ingredients * are reduced to
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sions of particles by mioronization and transformed into tablets at the same time as the diluent - binder and the lubricant. Each table
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te contains 1.5 mg, methylprednisolone and 400 mg. o0 \ 111nsé carbamate.
The administration of 1 or 2 tablets per I * and
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effective eotatae maintenance dose to relieve physical and mental pain and discomfort associated with moderate dry arthritis * in humans *
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Instead of the m4thylprodni @ olone used at 193% W * per tobletto, one can use to form chard having an effect of a9.ma3.lu.rs, 15 ne, cortisone acetate, 0.3 mg. of doxamethasonop 1.2 0 of fludlrocotisons aoitats # 10 me, of hydroertiacatt # oe3 ugo do 64- fluoroprsdnisa lono, gmgtdo predeiaolons, 2xg * of prsdu9.uaas and 1 aig, of triom- cinolene.
EXAMPLE 2
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onp 1 * a for administration by voje buecale * one prepares as follows * MOO capsules of 41 & hold of the interlocking type s? ibthy9, prsdnieo.onx 16 gb 3-p-chloropheno carbamate & 7 2-hydroypropyâe 400 gb oi-dosaus ingredients are reduced to place of particle mansions by micronisetion and well mixed & 4 *. The * 4 mixture is placed in shoulder bodies and these are jt'er <'meatus Each capsula contains 16 mg # of nethylprednieolone and tri40 mg, of the compound carbanate, hr., atration.
of 4 capsules per day this eft caoe- to reduce mental * and physical pain and ailments associated with rheumatic fever in adult human beings,
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Instead of 16 mgt of methylprednieolone per csp suls, it is possible to use, to form capsules having a similar effi cavity, 100 mg. cortisone acetate, 3 mg. dexa-
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methanone, 12 mg. of fludrooortison acetate, 65 cigo of hydrooortisone, 5 mg, of 6 4 '\ - fluoroprodnisolonoi 20 mg, of pfednisolom 20 mgp of predoisone, and 8 m, of triemainolone.
EXAMPLE 3
Syrup for oral administration.
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One prepares in the mivante way 1000 1 .. of a syrup t
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ethYlpre4n! .olone 2 6 * 3-p-ohlorophdnoscCrbomat of 3-p-ahloxophenoXy-2 ... hydroxypropyl. 100 s.
Xozu oil, iuai.oxc q * '* syrup U.S.P. 3>! B3L.
Syrup ethyliqpo al.
Alkali éthyliquo 30 Agent bri.oee..que ralubte 4an. re <M q ...
,., suspension gezst q ...
Pure water at f16 * q, a.;? Our. <10O Water. purified q .. 8 .. -, for .. "1000 el.
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A vehicle is prepared by starting from an alcoholic 8olutton of arctnatiaatient oil of an aqueous solution 4.1 3 ,,, baotésTLcatat'jLquCt of the airop, of the 8uapens1n agent and
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,
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of a part of the purified water * The .tSthy1prednio010ne and 1. coat "paaô ouba.1l1ate eont reduced to de. size" of particles by m: Loroni8ation and well mixed together. This mixture is dispersed 0114) uniformly in the vehicle which is completed to the required volume, with the corresponding purified water. Each amount of
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10 mit <9 tbsp} dA final eirop contains 20 ml. ) of fiIIéthYh '' '' dn: L8010ne and 1000 mg. oarbamate compound.
(ln .. doae of one tablespoon per day is effective in relieving paina and malaiae. Systematic lupua in mammiferea. The inflammatory proC ... 1 of this disorder is well malted.
Syrups have been prepared having eimi efficacy: a.3 ^ ep @n replacing methylprednisolone in preJ odenta tormuloa, by 16 mg. oortieone acetate, 0.4 g. dexametha-'s
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50nef 1. ' g, fludroaor% ieone acetate, 8 g, hydrocortisone.
0.7 g * 6 4-fluoroprednieolone, 2.3 g. of predniaclone, 2.3 g. da prsdnisone and 1 g. of triamoinolone.
CLAIMS 1.A pharmaceutical composition for oral administration, mainly comprising a glueocorti-
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oral cord of 3-p-chlorophenoxy-2-hydroxypropyl oabamate and an oral pharmaceutical carrier * 2. A pharmaceutical formulation for oral administration, comprising essentially a combination
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Naison forming unit dosage of a gluoooorticotde for buccal view of J-p-chlorophenoxy-2-hydroxypropyl csarbamate and a pharmaceutical carrier for oral route.
3. A pharmaceutical composition for oral aminization, in unit dosage form, consisting essentially of about 0.3 to about 160 mg. of a gluco-
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<Ortioo3ld fear sees buocalop around 200 to 1000 mg. of eaaraa te do 3-p-ahlorophenoxy - * - hydroxypwopyl * pT firm dosage, and a pharmaceutical carrier for oral use.
4. A pharmaceutical composition for 0.caix.e. tration by the buccal route, comprising essentially about 1.5 mg of methylprednisolone, oewirow 400 asg. of, -p-chlorophenoxy..2..hydroxypropyl carbmato per solid unit dosage form, and a solid pharmaceutical carrier for oral use.
5. A method of alleviating the pain and discomfort associated with collagen disorders in humans and mammals, which comprises administering by the route
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buccal gluoOeort4ootdo for buccal route and 3p-ohlorophenoxy.2Izydroypropyl carbamate to subjects. afflicted with these dice. messy.
6. Pharmaceutical compositions and their use, as described above, in particular in the examples given.