<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
in S8TERS eBTRARMO-2-PYRAMIOIs 1)'ACXDIS ?r"3r ALHmSI8 ne-
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
La présente invention est relative à de nouveaux **tors tétrahydro-2-pyranyliques d'acide. indolyl aliphatique., qui sont intéressants comme intermédiaires chimiques et à un nouveau procéda pour préparer ces composée.
La présente inven- tien concerne également des nouveaux entera tétrahydro-2.pyra- nyliques de gamma c:4to acides et aux procédés pour les préparer# con composés étant utilisés pour préparer lendits esters tétr4 hydre-2-pyranyliques d'acides indolyl aliphatiques* La pré*
EMI2.2
sente invention concerne, plus particulièrement la prépara
EMI2.3
tien d'esters têtrahydro-2-pyrylique8 d'acides -(3-indolyl) aliphatiques A partir de nouveaux esters tétrahydro-2-pyranyli- quea de gamma céto acides. cette préparation étant caractérisée en ce qu'on traite un sel avec uq6cide de phènyl hydra.1ft' ou d'une ph4nyl hydrasine substituée par un ester t'trahydr0-2- pyranyHque d'un gamma cito acide en l'absence d'un catalyseur
EMI2.4
ajouté.
EMI2.5
Les esters t6trahydro-2-pyranyliquea dacidets ?'-(3*' indolyl )aliphatiques qui peuvent être préparés par le procédé
EMI2.6
selon la présente invention possèdent la formule de structure générale suivante:
EMI2.7
EMI2.8
dans laquelle R et Ri représentent des atome. dfhydrogène ou des radicaux alkyle inférieur et R2 représente de hydrogèn
<Desc/Clms Page number 3>
des atomes d'halogène eu des radicaux alkyle inférieur alkoxy
EMI3.1
inférieurs alkyle halogène, hydroxy, nitro, eyo, Mine, Mai- no substitué, aminométhyle, em1nom'thyle substitué, d1allcylaul- fonsoido# mercapto et alkylmercaptot Les acides .(3 indolyl) aliphatiques et les esters corraispotldante de ceux-ci, acylée dans la position X-1 du noyau indole par des groupes troylet tels que benteyle et naphtoyles sont des agents anti-inflammatoires puissant..
La préparation de ces matières implique généralement l'acylation d'un ester d'acide indique qui n'est pas substitué dans la position N-l
EMI3.2
pour former un ester d'acide lndowque N.aoyl4 à partir duquel l'acide libre peut être obtenu, Cependant, on a constaté que le groupe N-acyle est hydrolyse et, par conséquent, perdu dans les conditions normalement utilisées pour la saponification de l'ester en acide libre. Pour cette raison, il faut être prudent
EMI3.3
lors de la conversion des esters d'acides in4ques N-acylde en acides libres correspondants.
Un procédé convenant à la Mise en oeuvre de cette conversion comprend l'acylation des esters
EMI3.4
tertiaires d'acides îndolylîques N-non substitués, étant donné que les esters tertiaires d'acides indolyliques X-acylde obtenus peuvent être transformés en acides indolyliques N-acylde libres par pyrolyse sensiblement sans provoquer l'élimination du grou- pe N-acyle, On a également constaté que les esters tétrahydro- 2-pyranyliques d'acides indolyliques N- non substitués se com- portent d'une manière analogue aux esters tertiaires desdits acides.
Par conséquent, la présente invention a pour objet un
EMI3.5
procédé simple et approprié pour préparer des esters titrahy. dro-2 -pyranylïques d'acides ïndolyliques N- non substitués qui, après acylation de la position N01 peuvent être facilement convertie en acides libres correspondants.
Le procédé général le plus important pour la formation
EMI3.6
de dérivés indoaliques est la synthèse indo-"que de Flécher qui implique l'élimination d'ammoniac de phinylhydrazonte ou de
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
phényihydyazonee substituée* d'une grande variété d'aldéhydes* de cétones ou d'acides cétoniques. Par conséquent, la phényle hydrazine ou une phénylhydraline substituée est condensée avec un composé carbonyle approprié pour former une phenyihydrazone correspondante, cette réaction étant suivie de la condensation intramoléculaire de ladite phênylhydrazone pour former l'indole sa @ correspondant.
Il est essentiel que la réaction de coudant ion in-
EMI4.2
tramo1éculaire soit réalisé* er présence d'un catlysaur acide. tel que, par exemple, le chlorure de sine, l'acide chlorhydri- que alcoolique, l'acide sulfurique dilué ou l'acide acétique glacial. Etant donné la nécessité du catalyseur acide dans la
EMI4.3
synthèse de Fischer il n'est cependant pas possible de préparer des esters tétreàydro-2-pyranyliques d'acides a3-ndaly. aliphatiques partir des phdny,hydraoroa d'esters tétrahydro- 2-pyranyliques de gamma céto acides, étant donné que les milieux acides décomposent les esters t6trahydro-2-pyranyliquea de gamma céto acides en dihydropyrane et en gamma céto acides correspondants.
On a constaté que les esters tétrahydro-2 pyranyliques d'acides 66-(3-indolyl) aliphatiques précédente peuvent être préparés par un procédé simple et un seul stade, à savoir, en faisant réagir directement, en l'absence d'un catalyseur ajouté,
EMI4.4
un mélange d'un sel avec un acide de ph6nylhydraline ou de ph'.
nylhydrazines substituées dont au moins une position ortho res- te non substituée et dont la structure chimique peut être re- présentée par la formule suivantes
EMI4.5
EMI4.6
dans laquelle R2 est tel que défini précédemment et plue complétement décrit dans la suite du préaonlmémoire et HZ repré- sente le constituant acide et d'un nouvel) ester t6trahydro- 2-pyranylique d'un gamma céto acide de etrouture 8
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
EMI5.2
dans laquelle R et RI sont tels que définis pr4cédement et seront plus complètement décrits dans la suite du présent ed- moire.
Cette réaction de sole avec des acides de ph4nylhydra- sînen avec des esters t6trahydro-2-pyrany11qu8. de geame o4to acides dasn un milieu sensiblement neutre, peut être illustrée par 1 équation suivante :
EMI5.3
La réaction précédente est effectuée dans un solvant
EMI5.4
organique possédante de préférence, un point d'ébullition su* périoup & 5000, Parmi les solvants organiques préférée qui peu- vent itre mis en oeuvre dans la présente invention, on peut citer les hydrocarbures aromatiques, tels que, par exemple, le benzène, le toluène, le xylène et analogues et les alcool* aliphatiques.
tels que, par exemple, le méthanol, l'éthanol,
EMI5.5
ltisoproponolt le tart.-butanol, le ose, pentanol et analogues aussi bien que des mélanges desdits hydrocarbures aromatiques et desdits alcools aliphatiques. La réaction est avantageuse. ment effectuée aux températures ambiantes, bien que des condi- tiens de reflux et des températures supérieures à 50 C soient
EMI5.6
préférées. On utilise avantageusement des quantités etoichiomd. triques Ccteot-à-d1re équimolaires)# bien qu'un excès mol'cu. laire d'environ 10-50$ d'ester tètrahydro-2-pyranylique de
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
semma céto acide soit préféré, ta sel dtammoniue obtenu est séparé du mélange réactionnel et le produit d'air' est obtenu par des techniques de laboratoire usuelles.
Le procédé selon la présente invention convient par-
EMI6.2
ticulîêrement bien 4 la préparation d'esters t6trahydro-l- pyranyliquen d'acides -(3-indolyl) aliphatique., substitués dans la position 5 du noyau indole, comme représenté par la formule suivante:
EMI6.3
EMI6.4
dans laquelle R# Ri et R2 sont tels que définis ci-dessus@ auquel cas les sels avec des acides de la phénylhydrasine de dé- part qui sont utilisa doivent être substituée dans la position para lorsque R2 est un groupe autre que de 1* hydrogène,
EMI6.5
Les sels avec des acides de ph6nylhydraline qui sont utilisée dans la présente invention dérivent de ltinteraction de la ph6nylhydrazine correspondant.
avec un acide (HX) possé- dant une constante d'ionisation d'au moins 10-5ktel que, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide oxalique et l'acide acétique, l'acide préféré étant l'acide
EMI6.6
chlorhydrique. En général, lesdites phényihydrazinea sont bien connues et peuvent être préparées par des techniques habituel- les telles, que par exemple, la diazotat1on de l'aniline sub. etituèe de Manière correspondante, avec réduction subséquente du composé dinzolque obtenu, Lee substituant. représentés par R2# qui peuvent ôtre des radicaux identiques ou différents, sur les sels avec de acides de la phênylhydrâsine sont, de préférence$ des groupas alkyle inférieur, alkoxy inférieur, nitro, oâino ou saine sub- stitué.
Comme exemples desdits radicaux alkyle et alkoxyq on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle tlt't1a1io
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
re aétnoxy, éthoxy, isopropoxy et analogues. Comme exemples
EMI7.2
amino desdit radicaux/substitués, on peut citer ceux dérivés d'il
EMI7.3
kylam.naa, telles que cdthy,3ne" éthylamine, 41m6thyl*Mine,
EMI7.4
diéthylamine et analogues; d'alcanolaminea, telles que éthanol-
EMI7.5
aminé, diéthanolemines 2-amino-1 hutan., morpholine et ana- loguaa: d'arylaminoo, telles que aniline, d1ph'nylam1ne, et
EMI7.6
analogue.; d'aminés mixtes aromatiques -aliphatique¯, telles
EMI7.7
que monométhylaniline, monoéthylaniline et analogues: d'aral- kyisminest telles que benzylamine, p-phényléthylamino et ana-
EMI7.8
logues;
d'aminés aliphatiques ou aromatiques halo substituées,
EMI7.9
telles que pchlofo dthylamlne. para- chloroaniline, para-
EMI7.10
chlorobenzylamine et analogues; et d'autres *mines aliphatiques
EMI7.11
ou aromatiques oubatitudeau telles que cathaxydthylamine, para-to1yl aminé, para-m6thoxyani11ne et analogues, Cependant, R2 n'est pas limité à la classe précédente de substîtuante et
EMI7.12
peut également représenter des substituants tels qu'un atome d'hydrogène; un atome d'halogène, de préférence du fluor; un
EMI7.13
radical alkyle halogène, de préférence, trifluorométhyle; un radical hydroxy; un radical cyano; un radical 8111<nom'thyl'l
EMI7.14
un radical aminométhyle substitué par un groupe alkyle; un ra-
EMI7.15
dical dialkyl sulfonamido, de préférence, 4im'thylaulfonam1doJ un radical morcaptor et un radical alky5mescapL.
Comme exem- ples typiques de sels avec des acides de phénylhydraslnes poly-
EMI7.16
substituées qui peuvent être utilisés dans la présente invention,
EMI7.17
on peut citer les sels avec des acides (par exemple, les chlore hydrates) de 2..chvru.mdtho3cyphdnyihydraino, 2-chlor0-4-m'. thoxyphénylhydrazine, 2,4-diméthylphénylhydrasine, 3-méthyl-4. méthoxyphénylhydrazine, 2-chloro-S-m'thylph'nylhydra.1ne, p. naphtylhydrazine, 2ch.or, indthyphnylhydrsc3na et ana-
EMI7.18
logues.
EMI7.19
Dans les nouveaux esters t'trahydr0-2-pyrany11qu.. de gamma céto acides selon la présente invention, R et RI peuvent
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
représenter des afaaea d'hydrogène ou des radicaux 81kyll inm férieurs contenant Juaqu'4 et y compris 6 a'OII' 4...rbone, bien que des radicaux 811c11.
contenant db 1 à 4 atomsib de car- boM soient préfér4s tala que, par exemples des radicaux du thyles éthyle, propyle et butyle. Un prooddé pour pytï'tï' letàm dite esters tétrahydro-2-pyrimyl$quee de Ilmma cite acides est caractérisé en ce qu'on traite un céte, acide de formule t
EMI8.2
dans laquelle R et R1 sont télé que définis précédemment par
EMI8.3
du dihydropyrRn8 dans des conditions acides.
La réaction peut être représentés par l'équation suivante$
EMI8.4
L'utilisation d'un solvant n'est pas critique et la réaction peut être effectuée en l'absence d'un tel composé, Ce- pendant, de préférence, le cét acide est mis en réaction avec le dihydropyrane en présence d'un solvant organique inerte, tel que, par exemple, du chlorure de méthyle, du chloroforme, du benzème du dioxane et analogues. On utilise avantageusement
EMI8.5
des quantités etoechiométriquee (c'est-à-dire équinelalres) des réactifs, tien qu'un excès moléculaire d'environ 10-50% de di- hydropyrane soit préféré, La réaction est avantageusement et., fectuée à environ 235 C bien que d'autres températures allant de 0 C A 40 C puissent être utilisées.
La réaction est géné- ralement terminée après 1 à 5 heures. La réaction doit être effectuée dans des conditions acides et des acides catalyseurs, tels que, par exemple, l'acide sulfurique, l'acide para-toluène
EMI8.6
8ulfonique, l'acide méta-xylène-suU'onique, l'acide méthane ui.. tonique et analogues sont avantageusement utilisés.
A la fin
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
de la période râaetionae.,s ls catalyseur acide est neutralisé par exemple, en traitant le mélange réactionnel par une solu- tion aqueuse d'une base (par exemple, de l'hydroxyde de sodium, du bicarbonate de potassium du bicarbonate de sodium$ du car- bonate de sodium etc), ta couche organique est séparée, lavée par de l'eau, séché* et le solvant est évapore. Etant donné
EMI9.2
les pointa d'ébullition plutôt élevés des entera t'trahydro-2- pyranyliques des gamma céto acides obtenus, les produite brute peuvent avantageusement 8tre utilisés sans autre purification
EMI9.3
pour préparer les esters tétrahydro-2-pyranyliques d'acides as (3-indolyl)
aliphatiques selon la présente invention, Les exem- plues suivante illustrent les procédés de mise en oeuvre de la présente invention mais il eat évident que cas exemples ne sont donnée qu'à des fins illustratives et qu'ils ne limitent l'in- vention en aucune manière.
EXEMPLE @
EMI9.4
Préparation de lévulinate de tétrahvdro# 2# pyranvle
De l'acide lévulinique (116,1 g) est ajouté par frac- tions à une solution de 92 g de dihydropyrane dans 200 ml de
EMI9.5
benzine contenant 0,2 g d'acide p-tolubneaulton1u.. Bien que de la chaleur se dégage au cours de l'addition, la tempéraiteur est maintenue A 30-40 C par des moyens externes. Le mélange eat veilli pendant 4,5 heures à la température ambiante, En vue de neutraliser le catalyseur, on ajoute 1 ml de pyridine et le mé lange est traité par une solution à 10% d'hydrocarbonate de po- tassium. La phase organique est séparée, lavée à l'aide d'eau
EMI9.6
et séchée sur Mg04.
Après évaporation du solvant à t?.35'C sous vide, on obtient l'ester huileux brut résultant qui est du hydro
EMI9.7
lévulinate de t6tr:2-pyranyle.
A. Il on dn ,a!ii -n1 hn w ar $$êfaq.$i.n$xf tétrahvdrQ-2-pany .
17,5 g de chlorhydrate de ps,u"awmdt$7ryjstEny,ilrü'aaiti et 22 g de lévulinate de tâtrsydro2Y'raxaY.e brute, obtenus
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
par le procédé de 'exemple 1, sont ajoutés z1 bzz? r, de butanol tertiaire. Le mélange est chauffé soue atmosphère d'asote, tout en agitant au reflux pendant 5 heures. Le sel inorganique
EMI10.2
résultant (NH4Cl) est ensuite séparé par filtration et le sol- vant est évaporé sous vide. Le résidu huileux btun foncé est dissous dans 200 ml de chlorure de méthylène et est amené à pas-
EMI10.3
aerr dans uno colonne de 100 g d'alumine lavée à l'acide, oospl6 téo de chlorure de méthylène. La colonne est ensuite lavée par 250 ml de chlorure de méthylène et la solution est concentrée sous vide jusque poids constant.
Le spectre infra-rouge du pro-
EMI10.4
duit huiluac correspond à la structure du 2..mthy...5..mtha.y 3-indolylocétate de tétrahydro-2-pyranyle , S s NH à 2,90, z95 10&: .,.G00catsr 5980 ; fréquences du noyau insaturé A 6,1, 6,24 me B. iPrrTara<'4,,,deri 2-mÓthvl-5-n1kxy-3-i"dolylafte de ,|f tra h vdro -2-pyr an yl e ,
En répétant le mode opératoire de l'exemple 2, A, mais en partant, respectivement d'une quantité équivalente de chlo- hydrate de p-butoxy-, de p-propoxy-, et de p-éthoxy phénylh-
EMI10.5
drazine, au lieu du chlorhydrate de p-méthoxyph4nylhydrasine.
on obtient, comme produits, les esters t4trahydro-2.pyt'anyll- quel respectifs des acides 2-<aéthyl-5*'alcoxy-3-indolyl acéti- ques correspondante,
EXEMPLE 3
On répète le mode opératoire de l'exemple 2A, an utilisant une quantité équivalente de chlorhydrate de phénylhy-
EMI10.6
drazine au lieu du chlorhydrate de p.m thoxyph4nylhydra.1ne et l'on obtient l'ester tétrahydro-2-pyranylique de l'acide 2 mêthyl-3.ïndolylacdtique
EXEMPL 4 On répète le mode opératoire de l'exemple 2A, en uit-
EMI10.7
lisant une quantité équivalente de chlorhydrate de p-fluoroph" nylhydrazine au lieu de chlorhydrate de p<<séthoxyphénylnydr i<" ne et l'on obtient l'ester t6trahydro-2-pyranylique de l'acide 2 méthyl 5-f luoro*3-indolyl acétique,
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
De Morne,
l'utilisation d'une quantité équivalente de
EMI11.2
chlorhydrate de p.tritluorom'thylhydr..1ne au lieu de chlor- hydrate de p-m'thoxyphénylhydraI1ne . donne 1* ester tétrahydra- 2-pyranylique de l'acide 2-m'thyl..,-tr1t1uorom'thyl-)-1ndolyl
EMI11.3
acétique correspondant,
EMI11.4
EP....S.
On répète le mode opératoire de 1 (exemple 2A, en uti-
EMI11.5
lisant une quantité équivalente de chlorhydrate de p-méthyl.
EMI11.6
phdny.hydraxinaf au lieu de chlorhydrate de p-#éthoxyphenylhy
EMI11.7
drazine et l'on obtient,l'ester tétrahydro-2-pyranylique de
EMI11.8
l'acide 2,5-dimêthyl-3-indolyl acétique.
EMI11.9
De même, l'utilisation de quantités équivalente* de
EMI11.10
chlorhydrate de p-éthylphénylhydrazine et de chlorhydrate de pou butylphénylhydraaine respectivement, au lieu de chlorhydrate de p-mêthoxyphénylhydraz1ne donne les esters tétrahydro-2-pyranyliquea des acides -mdthyl5alkcl,3 indalyi acétiques cour- respondants, F1v1'E:
EMI11.11
On répète le mode opératoire de l'exemple 2A, en uti-
EMI11.12
lisant une quantité équivalente de chlorhydrate de p-diraéthyl- 8m\noph&nylhydrazine au lieu de chlorhydrate de p.#'thoxyph'- nylhydrazine et l'on obtient l'ester t'trahydro-2.pyrlwnyl1que de l'acide 2-méthyl-5-diméthylamino-3-indolylacétique,
EMI11.13
De même. l'utilisation de quantités équivalentes de
EMI11.14
chlorhydrate de p-diméthyleultonamidophdnylhydratine et de chlorhydrate de p- di&thylam1noph4nylhydraI1ne, respectivement* au lieu de chlorhydrate de pem6thoxyph6nylhydra.ine.
donne les esters tétrahydro-2-pyranyliquea des acides S'-Méthyl'-S-eubeti-'
EMI11.15
tuée -3- indolyl acétiques correspondant.,
EMI11.16
Elb'-XeLP---'7
EMI11.17
En répétant le mode opératoire de l'exemple 2A, en
EMI11.18
utilisant une quantité équivalente de chlorhydrate de p-nitro ph6nylhydrazine, au lieu de chlorhydrate de p-méthoxyphénylhy drazine, on obtient l'ester t6trahydro-2.pyr8yliqu. de l'acide
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
%'<:
éthyl--<iitrc-3"indolylacétique,
EMI12.2
De cerne, l'utilisation d'une quantité équivalente
EMI12.3
de chlorhydrate de p-cyano-phénylhydratine au lieu de chlorhy. drate de p-méthoxyphénylhydratinop donne l'ester tétrthydro-2- pyrîwnylique de l'acide .aaéthyl.5ayanoindoyltoét.u cor- respondant EXE111' On répète la mode opératoire de 1* exemple 2A# en uti- lisant une quantité équivalente de 1 ester tétrahydro-2 pyra- nylique de l'acide HCl7CHCHC?7H, au lieu du lévulinate de ttpahydyo-2'-pyranyle, de manière à obtenir l'ester tétrahydro 2-pyranylique de l'acide ..dthyl-5-dthaxy3inda.y.aadtique,
EMI12.4
De mente, des quantités équivalentes des esters tétra'-
EMI12.5
hydro-2-pyranyliquea des acides C)H7COCHaCH2COOH et CH9COCHa CHtitH, utilisées à la place du lévulinate de t'trahydro-2- pyranyle, donnent , respectivement,
les esters t'trahydro-2- pyranyliques des acides 2-propyle et 2-butyl-5-m4thoxy*'3<' indolylacétiques correspondante. De plue, l'utilisation de quantités équivalentes des autres chlorhydrates de phénylhydrà%A* sine décrits dans les exemples Z-7t au lieu du chlorhydrate de p-thcxyph6nylhydra.na de cet exemple, donne les esters té- trahydro 2¯pyranyliquee des acides 2-'thym, 2-propyle ot 2** butyl-5-aubstitué-J-indolyl acétique. correspondants.
EXmPLE On répète le mode opératoire de l'exemple 2Aj( en tim lisant une quantité équivalente d'a-m'thy1.vu11nat. de titra hydro-2-pyranyle, au lieu de lévulinate de t'trlhydro-2-pyra- nyle, de manière à obtenir l'ester tétrahydro-2-pyranylique de l'acide et-'(2-<néthyl-'5-méthoxy"3<'indolyl) propionique. De manié re analogue, des quantités équivalentes dta-4thyllévulinate de tétrahydro-2"pyranyle, d'a-propyl lévulinate de tétrahydro 2 pyranyle et d'a-butyl lévulinate de t trahydre-2-pyranyle uti- lis6es à la place de lévulinate de têtrahydro-2-pyranyle, don- nont# respectivement, les esters tétrahydro-2-pyranyliques des acides a-'indolyl butyriques, e- 1ndolylpentano!cue' et a-.
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
indolyl caprotque correspondante.
De plue, l'utilisation des chlorhydrate a de ph4nylhy-a drasine des exemples 2-7# autres que le chlorhydrate de Pa méthoxyphényihydrazine, avec les esters titrahydro-2-pyranyli.
EMI13.2
que* de cet exemple, en de* quantités équivalentes donne les
EMI13.3
esters tôtrahydro-2-pyranyliques des acides -(2-m'thyl-5.lub- etituds '*3'-indolyl)aliphatique6 correspondant@* exemple ro ion de 2 1 .. r mÓt de tétQbvdro-2-DvrQnv\!.
Un mélange de 2OP7 a de 2-chloro-4.5-dtm6thylph'- nylhydratine-UC1 et de 20#0 g de lévulînat4 de tétrahydro-2-
EMI13.4
pyranyle dans 100 ml de t-butanol est chauffé au reflux pendant
EMI13.5
6 heures, Après refroidissement jusqu'à 2500# le chlorure dtm- monium résultant est séparé par filtration. Le solvant est '11- miné nous vide et l'ester tôtrahydro*2-pyranylique brut de Ita cide 2#4#5mtrim4thyl-7-ehloro-3-indolyl acétique est récupéré et purifié comme décrit à l'exemple 2A#
EMI13.6
EXEMPLE.11
EMI13.7
On répète le mode opératoire de l'exemple 1# en uti- lisant une quantité équivalente des acides C2H5COCHaCHCOO', C3H?C0CH2CH2C00H C4.H9COCHaCH2COOH.
CH,COCH2CH(CHj)OOOH et HcocH2cH 2COOH au lieu de l'acide lévulinique utilisé dans cet exemple 1, de manière à obtenir les esters tétrahydro- 2 pyranyliquee respectifs de ces composée.
RaVaWrDICATIOM3> logo Procédé de préparation d'esters tètrahydro-2-pyranyli que. d'acides a (3-indolyl)aliphatiquea, caractérisé en ce qu'on fait réagir des sels avec des acides de ph'nylhydfalin8s avec des esters tètrahydro-2-pyranyliquee de gamma edto acide., dans
EMI13.8
un solvant organique en l'absence d'un catalyseur ajouté.
EMI13.9
2.. Procédé de préparation d'esters tétrahydro-2-pyranylS- que. d'acides (3-indolyl)alîphatiques de formule t
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
dans laquelle R et R1 représentent un atome d'hydrogène ou des @ radicaux alkyle inférieur ;
et R2 représente de 1'hydrogène,
EMI14.2
des atomes d'halogène ou dos radicaux alkyle inferieurt âlkoxy inférieur, alkyle halogdn6p hydroxy, nit, cyono# amino, ami- no ubst3,tu, antinomethyle, aminômdthyle 8ubet1tu&, dialkyl 8\ronDmido, morcapto et alkrlmercapto, caratr6ri.
en et qu'on fait r6ur.ir un 301 avec un séide d'une hlnyhydxuwiri de t'ar mule
EMI14.3
dans laquelle R2 est tel que défini précédèrent et HX repr4- aente un acide possédant une constante d'ionisation d'au moins
EMI14.4
10*''t avec un ester tetï'ahydfo'-2-'pyyanylique d'un gamma cito acide de formule
EMI14.5
dans laquelle R et R1 sont télé que définie précédemment, dans un solvant organique, en l'absence d'un catalyseur ajoute,
EMI14.6
3.- Procédé de préparation d'estera tétrahydro-2.pyrany- l1ques d'acides (3-indolyl)àliphatiques de formule
EMI14.7
<Desc/Clms Page number 15>
dans laquelle R et R1 représentent un atome d'hydrogène ou des radicaux alkyle Intérieur;
et% représente de l'hydrogène, des atomes d'halogène ou des radicaux alkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkyle halogène, hydroxy, nitro, cyano, amino, ni-
EMI15.1
no substitué, aainomethyle, atsinoraéthyle substitué, dialkyl sulfonam±do, mercapto et alkylmercapto, caractérisé en ce qu'on fait réagir un sel avec unàcide d'une hry7.hrdraxi.ns de for- mule :
EMI15.2
dans laquelle R2 est tel que défini précédemment et HX repré- sente un acide possédant une constante d'ionisation d'au Moine 1-5,avec un ester tétrahydro-2-pyranylique d'un gamma cétop acide de formule :
EMI15.3
dans laquelle R et R1 sont tels que définie précéderaient dans
EMI15.4
un solvant organique, en l'absence d'un aateiyeaur ajouté, 4.- Procédé de préparation de 2-!a<thyl-3'-alkoxy 1dol-)- acétate. de tétrahydre-2-pyranyle caractérisé en ce qu'on fait réagir des chlorhydrates de p-olkoxyph'nylhydra.1ne avec du lévulinate de tétrahydro-2-pyranyle dans un solvant organique en l'absence d'un catalyseur ajouté,
EMI15.5
5<" Procédé de préparation de 2'-aéthyl-$-<aéthoxy indol-3- acétate de tétrahydrc2pYr'anYe, caractérisé en ce qu'on fait réagir du chlorhydrate de p-m'thoxyph'nylhydraI1ne avec du .,.. vulinate de tétrahydro-2-pyranyle dans du butanol tertiaire, en l'absence d'un catalyseur ajouté.
EMI15.6
6.- Procédé de préparation d'esters tétrahydro-2-pyrany- liques de gamma céto acides de formule :
EMI15.7
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
-dans laquelle 9 et a, ont des 9toNte d'hydrogène OU des radicaux alkyle tnr'r1,ur. caractérisé en 4* qu'on traite un gamma edto .01d. de tormul.
EMI16.2
dans laquelle R et R1 sont tels que définit ci-dessus, avec du dihydropyrane dans des conditions acides
EMI16.3
70 Procédé de préparation de lévulinate dt t'trabydr0-2. pyranyle, caractérisé en ce qu'on traite de l'acide lévulinique par du d.hydropyrane, an l'prâaence d'un catalyseur acide d'pua Entera tétrahydro-2-pyranyliques d'acides -(3-indolyl) aliphatiques.
9.- Composés chimiques de formule:
EMI16.4
dans laquelle R et R1 sont des atomes d'hydrogène ou des radi- caus alkyle inférieur et R2 représente de l'hydrogène, des
EMI16.5
atomes d halogène ou des radicaux alkyle inférieur alkoxy în. férieur, alkyle halogène hydroxy, nitro, oyano,amino, amino (substitué, a!HO!a<hy3.e, aminom6thyle substitué, dialkyl aul". fonamide, mercapto ou alkylmercapto.
10,- Composée chimiques de formule
EMI16.6
EMI16.7
dans laquelle R et R1 repr4..ntent un atome d'hydrogène ou des. radicaux alkyle inférieur; et 1= :représente de l hydrogène
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
des atomes d'halogène ou des radicaux alkyle Inférieur alkoxy
EMI17.2
inférieur, alkyle halogène, hydroxyp nitre, cyanos aine, ai- no sub4tîtud# aminométhylop aminowêthyle substitué, dialkyl .u1tonam1do, marcapto ou alkylmercapto.
11.- 2-m'thyl-S-a1koxy-indole-3-ae'tate de t'trahydro-2- pyranyle.
120- 2-ffléthyl-5-wêthoxy indole-3-acétate de tétrahydro-2. pyranyle,, 13.- ±stars t'trahydro-2-pyranyl1quee de gamma céto acides
EMI17.3
de formule 0 " t R1-cH2-CH-COO-
EMI17.4
dans laquelle R et R, représentent des atomes d'hydrogène eu
EMI17.5
des radicaux alkyle inférieur,
EMI17.6
14.- tdvulinate de tétrahydro-2-pyranyle,