<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
et d'autre part les dérivât du procédant qui répondent
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
dans laquelle
<EMI ID=7.1>
monovalent contenant au plut 12 atomes de carbone" reste qui peut aussi contenir des halogènes, des atomes d'oxygène sous forme de groupes hydroxyles,
<EMI ID=8.1>
sous forme de groupe: alkylthio ou des atomes d'azote tous forme de groupes nitrile., amido ou amino, pu
<EMI ID=9.1>
nant au plus 12 atomes de carbone, les noyaux homoet hétérocycliques aromatiques pouvant éventuellement porter au plus 3 substituant. pris dans la série dea groupe* alkyles, alcoxy, des atomes d'halogènes, des
<EMI ID=10.1>
carbamoylalkyle ou un reste pipéridinocarbonyl-alkyle
contenant au total 12 atome@ de carbone au plus, et
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
et l'atome d'azote contigu.
La demanderesse a trouvé qu'on peut préparer de manière simple le 3-hydroxy-N-nitro-picolinamide de formule 1 en traitant le 3-hydroxy-picolinamide avec un mélange d'acide nitrique et d'acide sulfurique hune température d'au plus 25[deg.]C environ. Pour préparer les
<EMI ID=13.1>
à l'invention, le 3-hydroxy-N-nitro-picolinamide précédemment obtenu avec une amine répondant à la formule II
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
ci-dessus.
<EMI ID=16.1>
duits intermédiaires. Par exemple, ceux qui contiennent
<EMI ID=17.1>
avec des esters alkyliques inférieurs de l'acide chloroformique ou avec le chloroformiate de phényle et donner
<EMI ID=18.1>
tuées en position 3, corps qui ont en particulier des propriétés analgésiques.
<EMI ID=19.1>
parmi les suivants restes alkyles, comme les restes
<EMI ID=20.1> <EMI ID=21.1>
inférieurs ou restes alcoxy inférieurs et/ou d'un groupe hydroxyle, mercapto, amino, nitro ou trifluoro-
<EMI ID=22.1>
0-propényle ou le reste N-phényl-N-méthyl-carbamoylméthyle. Comme exemples de restes hétérocyclyles et
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
zolyle, ou les restes 2-thënylméthyle et 2- furylméthyle, dont les noyaux peuvent aussi porter un groupe nitro
<EMI ID=25.1> <EMI ID=26.1>
dépourvue de substituant à l'azote et la nitration
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1> <EMI ID=29.1>
benzoïque, et non par nitration directe* C'est ce qui rend d'autant plus surprenant le procédé très simple
<EMI ID=30.1>
hydroxy-N-nitro-picolinamide. Si l'on fait réagir
<EMI ID=31.1>
Bacnmann et autres, citation déjà faite) sur le 3-
<EMI ID=32.1>
été
à l'azote, ont certes déjà/scindés, au moyen de l'ammo-
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
Il était toutefois impossible de prévoir de quelle
façon réagirait, avec les amines primaires et secondaires, le-3-hydroxy-N-nitro-picolinamide préparé selon l'inven. tion et dépourvu d'autre substituant sur le groupe
amide. Jusque présent il n'a encore jamais été décrit
de réactions analogues avec les produits d'alcoolyse
de N-nitn-imides mentionnés ci-dessus.
Pour effectuer le premier stade de la suite
de réactions conforme à l'invention on dissout par exemple le 3-hydroxy-plcolinamide dans de l'acide sulfurique concentré et on ajoute goutte à goutte,
sous agitation, un mélange d'acide nitrique fumant
et d'acide sulfurique, tout en refroidissant afin que <EMI ID=36.1>
peut aussi �tre effectuée des température! inférieures
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
dans divers solvants organiques, par exemple dans l'éthanol ou le diméthyl-formamide ainsi que dans un excès de l'amine à faire réagir. Suivant la nature de cette amine la réaction a lieu des la température ambiante ou seulement température élevée ; il faut
<EMI ID=40.1>
nitro-amide subirait alors une décomposition Spontanée" Avant la réaction on observe, aux basses températures, l'échauffemont spontané du mélange par suite de la
<EMI ID=41.1>
N-nitro-amide a réaction acide et, d'autto part, l'amine, de sorte que dans le cas le plus favorable
<EMI ID=42.1>
réactionnelles soit de 0[deg.]C pour que si" déclenche la
<EMI ID=43.1>
invention sans aucunement on limiter la portée* <EMI ID=44.1>
Dans 300 ml d'acide sulfurique concentré
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
On ajoute ensuite goutte à goutte à la solution"
<EMI ID=47.1>
fumant et 75 ml d'acide sulfurique concentre, en surveillant la température pour qu'elle ne dépasse pas 25[deg.]C. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant encore 5 heures à la température ambiante, puis on le verse sur de la glace et on sépare par filtration les cristaux jaunes formes. Apres lavage avec beaucoup d'eau et d'acétone on obtient le 3-
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
EXEMPLE 3
<EMI ID=51.1>
sur le bain-marie jusqu') ce que le dégagement gazeux, qui
<EMI ID=52.1>
hydrique, puis est évaporée sous pression réduite. On 'OU-
<EMI ID=53.1>
cristaux incolores fondant à 66-67[deg.]C.
De manière analogue on obtient les amides suivants de l'acide 3-hydroxy-picolique (entre parenthèses est indiqué le solvant de cristallisation ; F désigne le point de fusion et Ebx le point d'ébullition sous x mm de
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
nol),
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1> <EMI ID=58.1>
(méthanol-éther),
'
<EMI ID=59.1>
dioxanne).
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
mélange réactionnel, on y ajoute de l'eau et on entraîne
<EMI ID=62.1>
après refroidissement sont extraits avec un mélange de chlo- <EMI ID=63.1> chée et évaporée. Par redissolution du résidu dans l'isopropanol on obtient le 3-hydroxy-N-phényl-picolinamide sous forme de cristaux fondant à 88-89[deg.]C,
On prépare de manière analogue les composés énumérés ci-dessous. La température indiquée entre parenthèses est la température à laquelle se déclenche la réaction (dégagement gazeux).
3-hydroxy-N-(p-méthyl-phényl)-picolinamide (75-80[deg.]C),
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
(isopropanol).
EXEMPLE 5
On chauffe au bain d'huile un mélange de
15,0 g de 3-hydroxy-N-nitro-picolinamide, 20,0 g de p-ani-
<EMI ID=66.1>
mence le dégagement de gaz (température réactionnelle <EMI ID=67.1>
picolinamide sous forme de cristaux incolores fondant * ' '
<EMI ID=68.1>
EXEMPLE 7
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
cristaux formés, on les lave avec un peu d'eau et on les
<EMI ID=73.1>
Par la môme mode opératoire on obtient le
<EMI ID=74.1>
(cristallisation dans l'isopropanol). EXEMPLE 8
On chauffe au bain d'huile, entre 60 et 80[deg.]Ce
<EMI ID=75.1>
10 ml d'aniline jusqu'à ce que le dégagement gazeux soit termina. On ajoute de l'eau au mélange relationnel et on
<EMI ID=76.1>
EXEMPLE 9
On chauffe au bain d'huile, entre 130 et
140[deg.]C, un mélange do 10,0 g de 3-hydroxy-N-nitro-picoli-
<EMI ID=77.1>
gagemant gazeux soit termine. On ajoute dé l'eau au mélange réactionnel refroidi, on le refroidit à OOC et on recris- <EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
EXEMPLE 10
On chauffe au bain d'huile un mélange de
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
ce que commence le dégagement gazeux (90[deg.]C) et on achevé la réaction en augmentant peu à peu la température du bain
<EMI ID=82.1>
pression réduite, on ajoute de l'eau au résidu et, après refroidissement h 0[deg.]C, on filtre. Une recristallisation dans
<EMI ID=83.1>
linamide fondant à 125-128[deg.]C.
On prépare de façon analogue les composée mentionnés ci-dessous. On a indiqué, entre parenthèses, la température au début du dégagement gazeux et la température
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
and on the other hand the derivatives of the proceeding which answer
<EMI ID = 5.1>
<EMI ID = 6.1>
in which
<EMI ID = 7.1>
monovalent containing more than 12 carbon atoms "residue which may also contain halogens, oxygen atoms in the form of hydroxyl groups,
<EMI ID = 8.1>
in group form: alkylthio or nitrogen atoms all form of nitrile, amido or amino groups, pu
<EMI ID = 9.1>
having at most 12 carbon atoms, the aromatic homo and heterocyclic rings possibly carrying at most 3 substituents. taken from the series of groups * alkyls, alkoxy, halogen atoms,
<EMI ID = 10.1>
carbamoylalkyl or a piperidinocarbonyl-alkyl residue
containing not more than 12 carbon atoms in total, and
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
and the contiguous nitrogen atom.
The Applicant has found that the 3-hydroxy-N-nitro-picolinamide of formula 1 can be prepared in a simple manner by treating 3-hydroxy-picolinamide with a mixture of nitric acid and sulfuric acid at a temperature of at plus 25 [deg.] C approximately. To prepare the
<EMI ID = 13.1>
to the invention, the 3-hydroxy-N-nitro-picolinamide obtained previously with an amine corresponding to formula II
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
above.
<EMI ID = 16.1>
intermediate picks. For example, those that contain
<EMI ID = 17.1>
with lower alkyl esters of chloroformic acid or with phenyl chloroformate and give
<EMI ID = 18.1>
killed in position 3, bodies which in particular have analgesic properties.
<EMI ID = 19.1>
among the following alkyl residues, such as the
<EMI ID = 20.1> <EMI ID = 21.1>
lower or lower alkoxy radicals and / or of a hydroxyl, mercapto, amino, nitro or trifluoro group
<EMI ID = 22.1>
0-propenyl or the residue N-phenyl-N-methyl-carbamoylmethyl. As examples of heterocyclyl residues and
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
zolyl, or the 2-thënylmethyl and 2-furylmethyl radicals, the rings of which may also bear a nitro group
<EMI ID = 25.1> <EMI ID = 26.1>
free of nitrogen and nitration substitutes
<EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1> <EMI ID = 29.1>
benzoic, and not by direct nitration * This is what makes the very simple process all the more surprising
<EMI ID = 30.1>
hydroxy-N-nitro-picolinamide. If we react
<EMI ID = 31.1>
Bacnmann et al., Quote already made) on the 3-
<EMI ID = 32.1>
summer
with nitrogen, have admittedly already / split, by means of ammonia
<EMI ID = 33.1>
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
However, it was impossible to predict how much
way would react, with the primary and secondary amines, the-3-hydroxy-N-nitro-picolinamide prepared according to the invention. tion and no other substituent on the group
amide. Until now it has never been described
similar reactions with alcoholysis products
of N-nitn-imides mentioned above.
To perform the first stage of the following
of reactions according to the invention, for example 3-hydroxy-plcolinamide is dissolved in concentrated sulfuric acid and added dropwise,
with stirring, a mixture of fuming nitric acid
and sulfuric acid, while cooling so that <EMI ID = 36.1>
temperature can also be performed! lower
<EMI ID = 37.1>
<EMI ID = 38.1>
<EMI ID = 39.1>
in various organic solvents, for example in ethanol or dimethylformamide as well as in an excess of the amine to be reacted. Depending on the nature of this amine, the reaction takes place at room temperature or only at elevated temperature; it is necessary
<EMI ID = 40.1>
nitro-amide would then undergo a spontaneous decomposition "Before the reaction is observed, at low temperatures, the spontaneous heating of the mixture as a result of the
<EMI ID = 41.1>
N-nitro-amide with acid reaction and, on the other hand, the amine, so that in the most favorable case
<EMI ID = 42.1>
reaction is 0 [deg.] C so that if "triggers the
<EMI ID = 43.1>
invention without in any way limiting the scope * <EMI ID = 44.1>
In 300 ml of concentrated sulfuric acid
<EMI ID = 45.1>
<EMI ID = 46.1>
Then added dropwise to the solution "
<EMI ID = 47.1>
smoking and 75 ml of concentrated sulfuric acid, monitoring the temperature so that it does not exceed 25 [deg.] C. The reaction mixture is allowed to stand for a further 5 hours at room temperature, then it is poured onto ice and the yellow crystals formed are filtered off. After washing with plenty of water and acetone we get the 3-
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
<EMI ID = 50.1>
EXAMPLE 3
<EMI ID = 51.1>
on the bain-marie until the gas evolution, which
<EMI ID = 52.1>
hydric, then evaporated under reduced pressure. We 'OR-
<EMI ID = 53.1>
colorless crystals melting at 66-67 [deg.] C.
Analogously, the following amides of 3-hydroxy-picolic acid are obtained (in brackets the crystallization solvent is indicated; F denotes the melting point and Ebx the boiling point under x mm of
<EMI ID = 54.1>
<EMI ID = 55.1>
nol),
<EMI ID = 56.1>
<EMI ID = 57.1> <EMI ID = 58.1>
(methanol-ether),
'
<EMI ID = 59.1>
dioxane).
<EMI ID = 60.1>
<EMI ID = 61.1>
reaction mixture, water is added and entrained
<EMI ID = 62.1>
after cooling are extracted with a mixture of chlo- <EMI ID = 63.1> chée and evaporated. By redissolving the residue in isopropanol, 3-hydroxy-N-phenyl-picolinamide is obtained in the form of crystals melting at 88-89 [deg.] C,
The compounds listed below are prepared analogously. The temperature indicated in brackets is the temperature at which the reaction starts (gas evolution).
3-hydroxy-N- (p-methyl-phenyl) -picolinamide (75-80 [deg.] C),
<EMI ID = 64.1>
<EMI ID = 65.1>
(isopropanol).
EXAMPLE 5
A mixture of
15.0 g of 3-hydroxy-N-nitro-picolinamide, 20.0 g of p-ani-
<EMI ID = 66.1>
starts the evolution of gas (reaction temperature <EMI ID = 67.1>
picolinamide in the form of colorless crystals melting * ''
<EMI ID = 68.1>
EXAMPLE 7
<EMI ID = 69.1>
<EMI ID = 70.1>
<EMI ID = 71.1>
<EMI ID = 72.1>
crystals formed, they are washed with a little water and
<EMI ID = 73.1>
By the same operating mode we obtain the
<EMI ID = 74.1>
(crystallization from isopropanol). EXAMPLE 8
It is heated in an oil bath, between 60 and 80 [deg.] This
<EMI ID = 75.1>
10 ml of aniline until gas evolution has ceased. We add water to the relational mixture and we
<EMI ID = 76.1>
EXAMPLE 9
It is heated in an oil bath, between 130 and
140 [deg.] C, a mixture of 10.0 g of 3-hydroxy-N-nitro-picoli-
<EMI ID = 77.1>
gagemant gas be finished. Water is added to the cooled reaction mixture, cooled to OOC and recreated. <EMI ID = 78.1>
<EMI ID = 79.1>
EXAMPLE 10
A mixture of
<EMI ID = 80.1>
<EMI ID = 81.1>
the gas evolution begins (90 [deg.] C) and the reaction is completed by gradually increasing the temperature of the bath
<EMI ID = 82.1>
reduced pressure, water is added to the residue and, after cooling to h 0 [deg.] C, it is filtered. Recrystallization in
<EMI ID = 83.1>
linamide melting at 125-128 [deg.] C.
The compounds mentioned below are prepared analogously. The temperature at the start of gas evolution and the temperature
<EMI ID = 84.1>
<EMI ID = 85.1>