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Procédé de préparation d'aminoacylanilides.
La présente invention a pour objet un procédé 'de préparation d'aminoacylanilides de formule générale Ar - NH-- CO - R - Am @ dans laquelle Ar représente'un radical phényle substitué ' au moins en position 2,6 par un alkyle et/ou un halogène,- R un radical alkyle inférieur ,et "Am" un groupe amino substitué. Ce composés ont une action anesthésique locale.
Les composés substitués dans le radical phényle uniquement avec des alkyles sont déjà décrits dans la littérature (voir @ par exemple le brevet américain n 2. 441.498, le brevet britannique 634. 072 et le brevet autrichien 168.828). Les composés substitués dans le radical phényle par un alkyle et de l'halogène font l'objet du. brevet belge n 517:755 de la demanderesse.
Les aminoacylanilides répondant à la formule donnée ci-dessus ont été préparés jusqu'à présent par les procédés
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conventionnels courants, par exemple par réaction d'une aniline avec un halogénure d'acide halogénoacétique-et action d'une aminé sur l'anilide d'acide halogénoacétique ainsi obtenue, ou par réaction directe d'un halogénure d'acide aminoacétique avec une aniline substituée sur le noyau. Il était supposé en l'occurrence que' l'on peut acyler des anilines substituées sur le-noyau directement avec des acides aminoacétiques substitués.
Cette réaction ne réussit toutefois seulement que lorsqu'on suit le pro- cédé décrit dans le brevet belge n 517.755, par exemple en convertissant préalablement les anilines à acyler en leurs dïester-arsénitanilides ou diesterphosphitanilides.
Sans cette mesure, une aminoacylation directe n'est pas- possible. Des constatations analogues ont été faites d'un troisième c8té (voir le brevet britannique n 706.409, page 1, lignes 44-52). On vient présentement de faire la découverte surprenante que des anilines, substituées au moins aux positions 2 et 6 par un alkyle et/ou'de l'halogè- ne, peuvent être directement acylées suivant un procédé simple avec des acides aminoacétiques substitués et leurs homologues, donc par.exemple des acides aminopropioniques et aminobutyriques substitués, lorsqu'on fait réagir ces @ aniline's sous la forme de phosphazoanilides de formule générale :
Ar - N = P - NH - Ar avec les aminoacides voulus.
On ne pouvait pas prévoir que cette réaction était faisable car il est bien connu que les phophazoanilides. réagissant avec des acides carboxyliques. aliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, mais non avec'des aminoacides (voir H.W. Grimmel et coll. , J.Am.
Chem. Soc. 68 , p. 539 (1946)).
Au reste, on pouvait même se demander s'il était -possible de préparer des phosphazo-composés d'anilines
2,6-disubstituées étant donné qu'il est bien connu que
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la substitution 'en position 2 et 6 abaisse fortement la réactivi-té du groupe amino. Il. était particulièrement dou- teux de pouvoir préparer des phophazo-composés dans le cas de 2-alkyl-6-halogèno-anilines, sachant que l'atome d'ha- logène en position ortho par rapport au groupe arnino abaisse considérablement la basicité de ce dernier.
On exécute de préférence la réaction des acides aminoacétiques, -propioniques ou-butyriques substitués agent dans un/solvant ou diluant tel que le chloroforme, le to- luène, le xylène, etc. Pour accélérer la réaction on opère de préférence à la température d'ébullition du solvant.
Exemple 1 -
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A 283 g de 2-chloro-6améthylaniline dans 400 cm3 de benzène absolu on ajoute gouttera goutte, avec refroi- dissement extérieur, une solution de 55 g de trichlorure de phosphore..dans 150 cm3 de benzène absolu. On filtre en- suite le'chlorhydrate de 2-chloro-6-méthylaniline qui se, sépare par précipitation et on évapore le filtrat à sicci- té. Le résidu, consistant en de la 2-chloro-6-méthylphényl-
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phosphazo-2-chloro-6-méthylanilide, se présente en une masse brunâtre semi-cristalline. On la dissout sans'puri- fication dans.300 cm3 de chloroforme, on y ajoute 65 g d'acide diéthylaminoacétique et on chauffe le tout pendant
8 heures à l'ébullition. Ensuite on y ajoute de l'éther, on extrait plusieurs fois avec de la soude caustique tout en agitant, puis on évapore le solvant.
On.dissout le rési- du dans de l'acide chlorhydrique dilué, on ajoute du char- bon, on filtre puis on alcalinise avec de la soude causti- que. L'huile qui se sépare est reprise dans de l'éther, on évapore la solution éthérée après séchage et on distille le résidu sous vide poussé. On obtient la 2-chloro-6-méthyl-
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anilide d'acide diéthylaminoacétique sous la forme d'une huile incolore, bouillant vers 125 0 sous 0,05 mm. Au bout d'un certain temps ce composé se solidifie en cristaux,
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lesquels fondent à 52-53 C. Le rendement s'élève à 70 g.
De manière analogue a ce qui vient d'être décrit pour l'acide diéthylaminoacéti'que, on peut faire réagir
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par exemple de l'acide diméthylaminoacétique, de-l'acide n-propylaminoacétique, de l'acide n-butylamfaoacétique, de l'acide butylbenzylaminoacétique,-de 'l'acide pyrroli- àinoacé@1.que, de l'acide pipéridinoacétique et des acides propioniques et butyriques'pareillement substitués.
Exemple 2 -
A 242 g de 2,6-diméthylaniline dans 600 cm3 de benzène absolu on ajoute goutte à goutte, tout en refroi-
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dissant- extérieurement et en agitant, 55 g de trichlorure de phosphore dans 150 cm3 de benzène absolu. Après 5 heu- res on sépare par succion le chlorhydrate de 2,6-diméthyl- aniline précité et on évapore le filtrat. Comme indiqué dans l'exemple 1, on fait réagir le résidu avec 65 g d'a-
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cide diéthyla.lcinoacctirue. Le traitement se fait courue dé- crit dans l'exemple 1. On obtient 126 g (soit environ 70 de la théorie) de 2,6-diriéthylanilide d'acide diéthylariiino- acétique, bouillant vers 135 C sous 0,04 mm.
Au lieu de .2,6-diméthylaniline on peut aussi faire réagir une autre aniline substituée, par exemple de la
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2,4,6=triméth:ylanilix.e (mésidine) et au lieu dé l'acide diéthylarninaacétique, par exemple de l'acide pyrrolidino-
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Process for the preparation of aminoacylanilides.
The present invention relates to a process' for the preparation of aminoacylanilides of general formula Ar - NH-- CO - R - Am @ in which Ar represents' a phenyl radical substituted 'at least in position 2,6 by an alkyl and / or a halogen, - R a lower alkyl radical, and "Am" a substituted amino group. These compounds have a local anesthetic action.
Compounds substituted in the phenyl radical only with alkyls are already described in the literature (see for example US Patent No. 2,441,498, UK Patent 634,072 and Austrian Patent 168,828). Compounds substituted in the phenyl radical by alkyl and halogen are the subject of. Belgian patent No. 517: 755 of the applicant.
Aminoacylanilides corresponding to the formula given above have heretofore been prepared by the methods
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conventional methods, for example by reaction of an aniline with a haloacetic acid halide and action of an amine on the haloacetic acid anilide thus obtained, or by direct reaction of an aminoacetic acid halide with a aniline substituted on the ring. It was assumed here that one can acylate ring-substituted anilines directly with substituted aminoacetic acids.
This reaction is only successful, however, when the process described in Belgian Patent No. 517,755 is followed, for example by previously converting the anilines to be acylated into their ester-arsenitanilides or diesterphosphitanilides.
Without this measure, direct aminoacylation is not possible. Similar findings have been made on a third side (see UK Patent No. 706,409, page 1, lines 44-52). We have now made the surprising discovery that anilines, substituted at least at positions 2 and 6 by alkyl and / or halogen, can be directly acylated by a simple process with substituted aminoacetic acids and their homologues. , therefore for example aminopropionic and substituted aminobutyric acids, when these @ aniline's are reacted in the form of phosphazoanilides of general formula:
Ar - N = P - NH - Ar with the desired amino acids.
It could not be predicted that this reaction was feasible since it is well known that phophazoanilides. reacting with carboxylic acids. aliphatic, aromatic or heterocyclic, but not with amino acids (see H.W. Grimmel et al., J.Am.
Chem. Soc. 68, p. 539 (1946)).
Besides, one could even wonder if it was possible to prepare phosphazo-compounds of anilines.
2,6-disubstituted since it is well known that
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the substitution 'in position 2 and 6 greatly lowers the reactivity of the amino group. He. was particularly doubtful to be able to prepare phophazo-compounds in the case of 2-alkyl-6-halogeno-anilines, knowing that the halogen atom in position ortho to the arnino group considerably lowers the basicity of this latest.
The reaction of the aminoacetic, propionic or substituted butyric acids is preferably carried out in a solvent or diluent such as chloroform, toluene, xylene, and the like. To accelerate the reaction, the operation is preferably carried out at the boiling point of the solvent.
Example 1 -
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To 283 g of 2-chloro-6amethylaniline in 400 cm3 of absolute benzene is added dropwise, with external cooling, a solution of 55 g of phosphorus trichloride in 150 cm3 of absolute benzene. The 2-chloro-6-methylaniline hydrochloride, which precipitates out, is then filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. The residue, consisting of 2-chloro-6-methylphenyl-
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phosphazo-2-chloro-6-methylanilide, occurs as a semi-crystalline brownish mass. It is dissolved without purification in 300 cm3 of chloroform, 65 g of diethylaminoacetic acid are added and the whole is heated for
8 hours at the boil. Then ether is added thereto, the extraction is carried out several times with caustic soda while stirring, then the solvent is evaporated off.
The residue is dissolved in dilute hydrochloric acid, charcoal is added, filtered and then basified with caustic soda. The oil which separates is taken up in ether, the ethereal solution is evaporated after drying and the residue is distilled under high vacuum. We obtain 2-chloro-6-methyl-
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anilide of diethylaminoacetic acid in the form of a colorless oil, boiling at about 125 0 under 0.05 mm. After a while this compound solidifies into crystals,
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which melt at 52-53 C. The yield is 70 g.
In a manner analogous to what has just been described for diethylaminoacetic acid, it is possible to react
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eg dimethylaminoacetic acid, n-propylaminoacetic acid, n-butylamfaoacetic acid, butylbenzylaminoacetic acid, pyrroli- toinoacetic acid, piperidinoacetic acid and similarly substituted propionic and butyric acids.
Example 2 -
To 242 g of 2,6-dimethylaniline in 600 cm3 of absolute benzene is added dropwise, while cooling.
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dissant- externally and with stirring, 55 g of phosphorus trichloride in 150 cm3 of absolute benzene. After 5 hours, the aforementioned 2,6-dimethylaniline hydrochloride is removed by suction and the filtrate is evaporated. As indicated in Example 1, the residue is reacted with 65 g of a-
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diethyla.lcinoacctirue cide. The treatment is carried out as described in Example 1. 126 g (ie approximately 70 of theory) of 2,6-diriethylanilide of diethylariinoacetic acid are obtained, boiling at around 135 ° C. under 0.04 mm.
Instead of .2,6-dimethylaniline it is also possible to react another substituted aniline, for example
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2,4,6 = trimeth: ylanilix.e (mesidine) and instead of diethylarninaacetic acid, for example pyrrolidino acid