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Compositions anth.1minth1quI.'
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La présente intention se rapport* de nouvelles oom- positions ayant d'1ntéresoante. propriétés biologiques et plus particulièrement à de nouvelles compositions enthelmixithiquesa Dans un article de R.D.Broval A.R. txuk, I.R. Ilvls, .Ii. Peter8on, O.A*Rarrio$ L.H. Sarett, J.R. Egerton, J.J. Yakt,a W.C. Campbell et A.C. Guak.er, ,T. A. C. . ,Yax. 83, avril 196je pp.
1764-1765, et dans la brevet sud-africain ne 60/5083, priorités
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(américaines) 18.1.60 et 17.3.60, sont décrits une nouvelle classe
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d'anthelminth1quea dérivés du benzimidazole, ainsi que divers coi- posé. représentatifs de cette faille. Les dérivas du benziaidazole
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de cette clause portant en position 2 un radical hétérocyclique
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pentagonal contenant de l'azote et du soufre sont préparée par
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une série d'opération* dont les rendwmenta sont médiocres avec la conséquence que l'efficacité de l'utilisation des produite de dé- part est peu élevée et que les composés sont fort onéreux.
D'autre
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part, flveo les dérivée itoino onéreux tels que le 2..phôny1....ou le 2..turylbem.'l1'I.1dnzole il faut des doues plus fortes pour obtenir une activité biologique équivalente, et le dérivé tur11d accu.. des .1'1'etll toxiques sur les mammifères aux doues nn thel,u1nth1quI' efficaces. Un autre composé anthelminthiqult, la phénothiazine, offre l'inconvénient de devoir être utilisé en quantités relati- vement importances pour assurer une destruction complète des para-
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sites, partlculièranent dans le cas de certaines espèces de vers.
On a découvert à présent que des mélanges des dérivés du benzimi- dazole décrits ci-dessus, et de certains autres dérivés du benzi-
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widazole, avec la phénothiazine ont une activité anthelluinth1que beaucoup plus Importante que celle qui pourrait être prévue d'a-
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près leurs prlJprJ.tt8 biologiques propres* Dans le cas de dérives bendm1dazoliquell toxiques oontae le 2..turylùenz1uiI1tlzo1., on rÓal1u.
une flotiun ontholl1l1nt.Üque efficace eu des ounoontrutions ra16olUlablolS ne dépassant UIS le seuil de toxicité De plus, dans ces mélanges, la phénothiazine ne doit ni se présenter à l'état finement divisé, ni avoir une pureté maximum pour exercer toute
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son activité anthelminthique, comme c'est le cas lorsqu'elle est utilisée seule.
La présente invention a pour objet de nouvelles compo- sitions qui comprennent les constituants A et B, dans lesquelles A est un benzimidazole substitué en position 2 de formule séné- rale ;
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où le noyau benzénique peut porter éventuellement des substituant! j
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par exemple des atomes d'halogène ou des groupes alkyle inférieurs
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ou alkoxy tntérieurs, n est un radical hétérocyclique pentagonal
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contenant un atoaa d'azote et un atome de soufre un radical
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thlényle, un radical furyle, un radical phényle, un radical phényle ortho substitué ou le substituant ortho est un groupe mdthyle un
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atome de chlore, un atome de brome, un groupe nitro ; un groupe
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p-amino, alkylamino. dia.kylan:ina..phcny.e ;
ou un groupe pyridyle jt et Ex est un atone d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, un .groupe als3nyle inférieur ou un groupe ppe-trichlor-a-hydroxydthyle#
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et les sels d'addition d'acide correspondants, et dans lesquelles
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B est la phénothiazine.
Des composés A qui peuvent être Jaélangôs avec la phdno- thiazl,ne sont le 2...phénylbenzimidazole, le 2..,g,,,,chlorophényl.. benz1lJ1idazole, le 2w,-bramaphCnylbenx,34nidazole, le 5-ohloro-2- phénylbenz1m1dazole, le .uttoxy 2..phnylbenzimidaxole, le 2-g.. tolylbenzimidazole, le w-,..um,nophény7.benxl:ni,Aax4.e le (p d,mcthylaminophnyl)benziuidaxo,e le 2..(. tury7.)-benziudarols le 2-(4' thiax,olyl)benzimidazole, le 2"'(S'-thiazolyl)bendmidazole, le 2-(2'-thiényl)benzimidazole, le 2-(3-pyridyl)benzimidatolo# le 2-(t'pyridy.)bsnxim,dazoi.e et le 1 (a..hydraxy ppp-triahoro- éthyl)-2-phénylbenz.imidazole.
Des mélanges particulièrement
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efficaces de A et de B contiennent comme composé A un des benzi-
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m1dazoles suivants le 2-phénylbenziraidazole, le 2.('-W ryhj benzimidazole, le 2-(2 ¯thlényl)¯benzlaidazale, le 2-(4'-thiazolyl) benzimidazole et le 2-(l'thiazaly,).â-:ntxy7.bsnzi.mi,daxols.
Les
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compositions particulièrement préférées sont des mélanges de 2-
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phénylbetlzJ.m1dazole et de phdnothiazi.ne, et de 2-(2f-tllényl) benzimidazole et de p 11Óno thiazine,
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Le composé A défini plus haut est appelé dans la suite
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"dérivé de benzi'oldazole"*
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La présente invention a également pour objet les nouvelles
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compositions comprenant un mélange d'un dérivé de benz1m1dazole, de phénothiazine et d'un diluant ou d'une charge Inerte non toxique
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convenant pour les constituants actifs A et B,
Comte Indiqué plus haut,
les nouvelles compositions ont une activité anthelminthique supérieure à la somme des activités prévisibles pour les constituants particuliers et elles sont donc efficaces à des concentrations plus faibles que celles pré- visibles pour l'éradication d'une large gamme d'espaces de vers, et aussi d'une large garnie de forces de croissance de ces espaces, chez les animaux de laboratoire et les animaux domestiques.
Un procédé permettant de montrer que l'activité anthel- minthique d'une composition médicamenteuse est supérieure à la somme des activités de ses constituants consiste à déterminer les doses des constituants du mélange qui, administré seule , pro. duisent une réduction équivalente du nombre des vers. Des demi- quantités de ces doses équivalentes administrées simultanément sous forme d'un mélange, ne devraient avoir un effet supérieur à celui produit par des doses complète* de chacun des constituants du mélange administres seuls si les effets étaient simplement additifs.
En d'autres termes, si X mg/kg du médicament A pro- duisent le même effet que Y mg/kg du médicament B, l'effet de 1/2 X mg/kg du médicament A + 1/2 Y mg/kg du médicament B ne devrait pas être supérieur à l'effet de X mg/kg du médicament A ou de Y mg/kg du médicament B, si les effets étaient simplement additifs. La partie expérimentale de ce mémoire montre que des mélanges contenant des demi-doses également actives de phénothia- zine et des benzimidazoles produisent une réduction plus impor- tante du nombre de vors que la dose entière de phénothiazine ou de dérivé de benzimidazole en administration séparée.
Pour exprimer Mathématique.tient l'additivité d'effets d'un mélange médicamenteux sur la base des propriétés connues des constituants du mélange, il convient de choisir de façon appropriée l'échelle de mesure de l'effet. Peux parties ou davvan- tage d'une dose d'un Médicament unique agissent additivement ,de sorte qu'il est nécessaire d'établir une échelle de mesure de
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l'action pour laquelle l'action augmente proport1onne11ement la dose# Ceci a 't réalied pour les actions anth.lm1nthlqu.. de de la ptunattsiaaine, d'une part, et des dérivé de bendm1dazol.
d'autre part, et dans les deux cas on a pu montrer, par exemple chez la souris et le mouton, que l'effet anthelointhique, expri- mé par le logarithme de la réduction du nombre do verso cet proportionnel à la dont# o'eat-a-dire que les logarithmes varient à peu prés linéairement avec la dose* On peut s'attendre ainsi à ce que les effets mesuras sur cette échelle soient additifs et apportent donc une baie de détermination d'effets plus qu'additifs (ou moins qu'additifs) de mélangea.
Plus simplement, cette rela-
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tion permet de prévoir des résultatst Si une dose x de médicament A réduit le nombre de vers
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à une proportion p et qu'une dose y de dlca#ent B réduit le nombre de vers à une proportion q, la dose cOI,binée de A et y de B réduira le nombre de vers à une proportion pq.
Dans plusieurs des tableaux apparaissant dans la partie expérimen- tale de ce mémoire, les valeurs qui Indiquent les numérations réelles des vers sont accompagnées des valeurs centre parenthèses*
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donnant la numération prévue pq, c'est-à-dire le résultat escomp- té de la dose combinée en supposant que les effets des deux consti- tuant,% sont additifs. On verra que dans presque tous les cas le résultat réel est meilleur que le résultat prévu et beaucoup meilleur dans la plupart des cas.
On a découvert que les mélangez suivant l'invention peuvent être utilisés par exemple, pour l'éradioation d'infesta-
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tiond par niQnotr.QDp.:yl:u UI1,P;1.f1 chez la souris et par J.9.ncl!J( .Q.9,pJ.9J'..t1a, O.!itr1à sepp., lch9"trMlbUS opp., ±2aulLk spp.. t9Ai\! spi. ' .4,.t::'l spp. et Chaber1a pytoft chee le mouton de plus ces infe8tv tions sont éliminées aussi bien dans le cas où les nématodes ont atteint la maturité que dans le cas où ils se trouvent à certains stades de leur développement.
On a découvert en outre que la variation statistique
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d'efficacité des :.tl,n gel suivant l'invention entiez le Mouton 40et plus petit* que la variation prévisible diaprés les varia- tions statistiques des constituants b101og1que:ont actifs indivi- duels du ii4liaigue Cela signifie que l'effet antholminthique est non seulement plus grande mais également plus reproduotible chez 10 mouton, dans des conditions variables, aussi bien physiques que climatiques.
On a découvert également , et cela résulte peut être
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directe.nent de l'activité anthelminth1que plus qu'additive des mélanges de la présente invention, que la phénothiazine peut avoir une pureté par exemple supérieure à environ 75%, et une grenu- lomdtrie correspondant par exemple à une surface spécifique supé- rieure à environ 3000 cm2/g , nettement moins élevé excelles qui seraient nécessaires pour son utilisation efficace comme
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seul agent anthearinthique.
La présente invention a pour objet les nouvelles compositions dans lesquelles la phénothiazine a une pureté comprise entre 75 et 100, et, par exemple, avantageuse- ment entre 80% et 95%, et une surface spécifique comprise entre
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3000 c2/e et 30000 cn3/g, et par e:Xl1ple, avantageusement entre 8000 cm2/g et 20000 cm2/g.
Aux doses requises pour combattre les infestations, les compositions de la présente invention ne sont pas toxiques pour les ceci est particulièrement remarquable dans le cas
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de certains benziJl1idazoles toxiques con e le furylbenziraidazole qui, lorsqu'il est utilisé seul à des doses antheLninthique ette- caces, peut être toxiques pour les uiani it4tres. Nor1.1nlement, les compositions sont administrées par voie orale aux animaux infestés.
Les compositions de l'invention peuvent contenir en général des excipients pharmaceutiques classiques, par exemple
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des solvants, des diluants inertes, des chargea, des 'reull1t.1mt', des dispersants, des agents de désagrégation, des agents bactério- statiques, des agents bactéricides, des agents sporicides, des sta- bilisants, des épaississants, des agents de conservation et des colo-
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rants pharmaceutiquement acceptables. Les compositions peuvent . contenir également, si on le désire, d'autres médicaments ou des additif)* utilisés en art vétérinaire et/ou des sels minéraux. Les compositions à usage oral peuvent être liquides ou solides.
Des compositions fluides particulièrement appropriées sont des dispersions des deux constituants actifs, soit tels quels, soit
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en suspension dans un véhicule non toxique pharinaceutiquoinent acceptable,dans des solvants non toxiques,en particulier l'eau*
Les compositions solides peuvent prendre la forme de comprimée, de pastilles, de granules ou de cachets prépares à l'aide des excipients classiques pour la formation de comprimas. D'autre part, les compositions à usage oral peuvent être incorporées à la nourriture. Les compositions solides peuvent être rendues dis- persables dans l'eau par addition d'agents mouillants. Une poudre
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dispeysable constitue un mélange solide préféré.
Les agents tensio- actifs utilisés cornue agents émuisifiants ou com. e dispersants pouvant appartenir au type non ionique, cationique ou anionique. A titre d'exemples d'agents tenoio-actite non ioniques on peut citer les produits de condensation de l'oxyde d'éthylène avec alcools gras, vendus sous le nom de "Lubrol", par exeuple le "Lubrol" MOA, nu les produite de condensation de l'oxyde d'éthyl&ne aveo les alkylphénols, vendus sous le nom de "Lissapol" N. Un produit ten- sio-actif anionique approprié est, par exemple, le sel sodique de
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l'acide alkylnaphtalènesulfonique, vendu sous le nom de "Pern\inal" PW. On connaît d'autres agents tensio-actifs appropriés.
Les médicaments à usage vétérinaire et/ou les sels miné- raux qui peuvent être incorporés aux compositions vétérinaires de la présente invention suivant le mode d'administration sont, par
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exemple, le cyanaoÓthydraz1de, l'hexachlorodthane, la paz1n., la l-diéthyl-carbamyl-4-méthylpipdrazine, le tétrachlorure de carbone, le 3,3',S,5',6,6'-hexac!iloro-2!2'-dihydroxydiphényl- méthane, le bicarbonate de sodium et le tétrachloroéthylène.
Suivant le cas particulier considéré, les concentrations préférées en constituants actifs sont comprises entre 25 et
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150 mg de 2-phénylbenzimidazole ou de 2-'(2'-thiényl)benzimidazole et entre 400 et 100 mg de phénoth1az1ne par kg j la garnie préférée pour le 2-(2'-furyl)benzimidazole est de 5 à 50 ug et pour les décri- vée de benzimidazole qui portent en position 2 un radical hété- rocycliquo pentagonal contenant de l'azote et du soufre, la gamme préférée est de 5 à 35 mg du dérivé de berzimidazole et de 400 à
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100 mg de phénothiatine.
En général, une quantité élevée de phénothiazine est associée à une quantité relativement faible do
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dérivé de bonzimidazole et vice versa. Les gammes posologiques particulièrement proférées sont toutefois les gaines intermédiaires! quand un des constituants est le 2-phénylbeneimidazole ou un 2- ph<!nylbenzitaidaole substitué ou un thienylbenziloidazole ou un pyr1- dylbenz1idazole, on utilise entre 50 et 100 mag du dérivé de bonzl- midazole et 300 à 200 mg de la phénothiazine pour les d(,riv4a de benziNidazole à hétérocycle azoté et soufra on préfère cuti- liser de 10 à 30 mag du dûrlvô de benimidazole et 400 à 20C mg de la phônothiaz1ne.
On obtient une composition simple proférée en broyant les constituants actifs avec un dixième de leur poids d'un produit de condensation d'un alkylphénol avec l'oxyde d'éthylène, vendu sous de nom de "Lubrol" E, et en dispersant 50 g du mélange résul- tant dans 100 cm3 d'eau, la dispersion obtenue contenant 5 g du mélange actif pour 100 cm3 d'eau. Le volume approprié de disper- sion aqueuse assurant la dose voulue par kg est ensuite administré "per os" à l'aide d'une seringue.
Une composition solide préférée se présente sous forme de comprimés préparés à partir de 500 parties des deux constituants actifs finement broyés, mélangées soigneusement avec 250 parties d'amidon de nais, 500 parties de lactose et 5 parties de stéarate de magnésium ; le mélange est pastillé, broyé , passé au tamis
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(5 cnesh, soit 3,3 Jnm) et pressé en comprimés de 5 g.
Les comprimés peuvent être également enrobés dans un drhgeoir en ajoutant si- multanément une quantité suffisante d'une solution de 20 parties de
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cire d'abeille blanche dans 80 parties d'éther die pétrole (inter- valle d'ébullition 120-140 C).Les comprimés obtenus conviennent pour le traitement par voie orale de l'helminthiase des animaux domestiques et ils peuvent tire injectés àf des moutons "per os" en se servent d'un dispositif dit "pistolet"*
Une autre composition préférée se présente sous la forme d'une poudre dispersable comprenant 90 parties des consti- tuante A et B, comme défini plus haut, dans les proportions indi- quées précédemment,
finement broyés, et mélangés avec une proportion mineure, par exemple 2 à 5 parties, d'un diluant inerte comme la terre de diatomées ou le kaolin, 2 et 5 parties de chlorure de sodium, 0,2 à 1 partie de carbonate de sodium, 0,5 à 2 parties de fiel de boeuf et 0,5 à 3 parties d'un dispersant, par exemple le produit vendu sous le nom de "Belloid" NW, toutes les parties étant des parties en poids,
La présente invention a également pour objet un procé- dé de traitement des helminthiqses des mammifères, en.
particulier des animaux domestiques, suivant lequel on administre aux animaux un mélange d'un dérivé de benzimidazole, comme défimi précédemment et de phénothiazine.
Le traitement peut se faire en utilisant les constituants actifs tels quels ; le dérivé de benzimidazole peut se présenter éga- lement sous la forme d'uns solution aqueuse du chlorhydrate Le procédé préféra de traitement consiste toutefois à administrer les composât actifs sous forae de compositions appropriées qui simplifient l'administration et le réglage des doses et favorisent;
l'action biologique,
L'invention est illustrée, sans être limitée, par les données expérimentales suivantes
L'activité anthelminthique de la phénothiazine, des benzi- midazoles et des mélanges de phénothiazine et des benzimidazoles est déterminée sur des souris de 18-20 g, élevées dans des condi- tions particulières exemptes de gerbes pathogènes,
et infectées
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expérimentalement par NiJ?P2Hf9J1RyJJ\1 .#.\Ulh un nématode parasite de l'intestin grêle. Des suspensions des divers médicaments et/ou
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des combinaisons de IUdd10&i.nentB convenant pour l'administration aux souris sont préparées en broyant le ou les constituants actifs avec un dispersant qui contient O14 de t3..sapol WC", Qxl9 de Liasapol "N.X" et 0,1.' de Dispersai "0.0" pondant 24. heur.. avant 1* administration. Dans tous les case la composition appropriée est administrée par voie orale aux souris à raison de 0,5 cm3 d'une suspension trois jours successivement à partir du sixième jour après l'infection.
Les animaux sont privés de nourriture
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le dixiÈ1:ne Jo..- après l'infection et le comptage des vers est fait à l'autopsie pratiquée le jour suivant. L'activité anthelm.nth.qua est déterminée en comparant les nombres de vers des animaux traités et des animaux témoins*
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Chaque combinaison benz1midazole/phônothiazine est étu- diée séparément. L'activité anthelminthique de chaque constituant du mélange est examinée séparément et en combinaison avec toutes les doses de l'autre constituant . Ainsi , une expérience typique coin- porte l'estimation de l'action de trois doses croissantes de phé-
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nothiatine, de quatre doses croissantes du benz1midazol. considéré et des douze combinaisons possibles de ces doses.
Des groupes de six souris Infectées sont utilisés au hasard pour chat= de ces dix-neuf traitements. Un groupe analogue de six animaux, qui reçoivent seulement 0,5 cm3 de dispersant, sert de témoin afin de pouvoir estimer le nombre de vers avant le traitement
Les résultats d'expériences qui illustrent l'activité
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anthelrainthique plus qu'additive des divers mélanges beneim1dazol11 pnénothiaz1ne sont présentés dans les tableaux l A 5 ci-dessous* Les chiffres indiquent le nombre toyon de vers restant après traite- ment par la phénothiacine seule, le benz1m1dazole seul, ou les combinaisons phénoth1a1ne/benZ1mid±"ole, aux doses indiquées (dans tous les cas les doses désignent un nombre de milligrammes pour une souris de 20 g).
Les chiffes entre parenthèses repré- sentent le nombre calculé (produit pq) de vers pour un mélange
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phénoth1s%ine/benzimidozole en supposant que les effets sont addi- tifs. On voit que Ion résultats réels sont, dans tous les cas, nettement meilleurs que ceux qui seraient obtenus si les effets étaient simplement additifs.
EXEMPLE 1
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Activité anthelm1nth1que chez la souris de la phrath.t- tine, du 2-phônylbenz1m1dazole et de leurs mélanges.
TABLEAU ;
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Dose de 2-phénylbonz- Dose de phénoth1u21ne itaidatole 0 10 25
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<tb> 0 <SEP> 106 <SEP> 98 <SEP> 94
<tb>
<tb> 2,5 <SEP> 64 <SEP> 51(59) <SEP> 21 <SEP> (57)
<tb>
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g 28 |t|| 13(26) 6(25L
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EZ tu 2Activité anthelminthique chez souris Phêno-1 Activité anthelminthique chez la souris de la phéno- thiazine, du 2-o-ohlorophénylbenziraidazole et de leurs mélangea.
T1J3LEAU 2
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Dose de 2"-o chloroph(3nyl- Dose de phènothiatine benzimidazole
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<tb> 0 <SEP> 5 <SEP> 10
<tb>
<tb>
<tb> 0 <SEP> 159 <SEP> 166 <SEP> 162
<tb>
<tb> 5 <SEP> 114 <SEP> 87(114) <SEP> 69(114)
<tb>
<tb> 10 <SEP> 53 <SEP> - <SEP> 12(53)
<tb>
<tb>
<tb>
EXEMPLE 3
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Activité anthelminthique chez la Mûris de la pliénothla- tine8 du 2...(:;P...tltLényl)bendm;1dazole et de leurs mélanges
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T/tBLEAP 3
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Dose de 2-(2-thiényl)- Dose de p hnoth1a"'1n..
2!!!*g!!2!¯¯¯¯--¯.¯Q¯w¯--¯.-¯.----Q------"--------¯.
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<tb>
0 <SEP> 169 <SEP> 169 <SEP> 153 <SEP> 103
<tb>
<tb> 1 <SEP> 130 <SEP> 104(130) <SEP> 99(118) <SEP> 82 <SEP> (79)
<tb>
<tb> 2,5 <SEP> 74 <SEP> 46(74) <SEP> 40(67) <SEP> 3,4(45)
<tb>
<tb> 5 <SEP> 34 <SEP> 1(34) <SEP> 2(31) <SEP> O(21)
<tb>
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XF:r1PLEt J.
Activité antfieliainthique chez la souris tie la phénothia- z.me, du 2-(2'-turyl)bendm1dazole et de leurs mélanges.
:.ct.:lli1V "
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Dose du 2 $'¯ Dose de phÓnoth1azin. ruryl)benzimidazole 0 5 10 25
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<tb> 0 <SEP> 108 <SEP> 58 <SEP> 80 <SEP> 51
<tb>
<tb> 0,25 <SEP> 82 <SEP> 55(44) <SEP> 58(61) <SEP> 20(39)
<tb>
<tb>
<tb> 0,5 <SEP> 96 <SEP> 31(52) <SEP> 24(71) <SEP> 4(45)
<tb>
<tb>
<tb> 1,0 <SEP> 50 <SEP> 25 <SEP> (27) <SEP> 0,7(37) <SEP> 0,6(24)
<tb>
Compte tenu de certaines anomalies apparentes dans les .résultats, on a présenté plus de résultats dans ce tableau que dans les deux précédents,Une autre différence anormale entre ce
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tableau et les précédents est que la phénothiazine seule produit un effet appréciable.
Il est clair, toutefois, que les deux médi-
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caments ont un effet synergique, Par exemple, 25 mg de phdnothiazine seule réduisent de Moitié environ le nombre de vers, et 1 mg de 2-(2i-turyl.)benxiwidaxo.e exerce un effet similaire. Le mélange des deux produits devrait dono anormalement réduire le nombre de vers à 1/4, soit à environ 27, mais la réduction expérimentale est
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beaucoup plus importante.
De même, 25 mg de phonothiazine et 1,0 mg de (2l.f ury,jteni.midao.e ont séparément une activité à peu pros équivalente, mais le tableau montre qu'une dose inférieure à
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la moitié de cette quantité de phenothiazine (10 mg) combinée avec une dose égale à la moitié de la quantité de (2-'ury.)ben.ai,
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dur.ole (soit 005 mg) produit un effet beaucoup plus important.D. la méme manier*, 5 mg de phéraoth1Dzlne combiné. avec 0#21 mg de 2-(2''-fuyyl)b<tn!5i<aidazol<)' ont un effet beaucoup plus important que 10 mg de phénoth1adne seule ou 0,5 mg de 2-(2'-furyl)benzi- midazole seule EXEMPLE 5
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Activité anthelminthique cher la souris de la pb4noth1a. sine, du 2-(40-thiazolyl)benziinidutole et de leurs mélange . lA1lI.,r J\U
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th1tll\olyl)...
Dose de phtmot az n. b en zl initia solo 0 5 10 25
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<tb>
<tb>
<tb> 106 <SEP> 102 <SEP> 98 <SEP> 94
<tb>
EMI13.5
0,1 65 41-63) 26(60) 14(58)
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<tb> 0,25 <SEP> 44 <SEP> 31 <SEP> (42) <SEP> 20 <SEP> (41) <SEP> 5(39)
<tb>
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Les activités anthelminthiques de mélanges p hénoth1aa1ne benximidazole ont été également déterminées chez le Mouton par le procédé suivant.
On. prépara en vue de 1'administrer à des moutons , une suspension de ph6nothia:1ne, du benzimidazole envisagé et de leurs mélanges en broyant soigneusement dans un broyeur à boulets le ou les constituants actifs avec de l'eau contenant soit 0,25% de
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"Lubrol" tp soit 0.,25% de "Lissapol" ti.X. coN.ne dispersant. Dans tous les cas, le volume d'eau ajoutée est réglé de façon que la
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quantité de mÓd1ca.ttent à administrer par kg d'animal soit contenue dans 1 à 2 ml de suspension. Les suspensions aqueuses ainsi obtenue! sont administrées 2U Ue à l'aide d'une sonde oesophagique des moutons parasités par divers nét.Ltodel naturels du tube diges- tit'.
L'efficacité du traltenont est déterminée en comparant à l'autopsie, pratiquée 5 jours après le traitement les nombres de vars trouvas dans le tube digestif d'animaux traités et d'animaux témoins* Chaque fois que la chose est possible, les comptages sont faits sur les diverses espèces de vers suivantes:
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Haeaonchuo, Oetertng10 et Triohostroncylux axei de 7.'aba xasue Trichostrongylua , Cooperia et Uo.1o.tod1I'U8 de l'intestin grle et Ocaophagopto.num, TriohuriB et Chabertia du caecum et du grog Intestins
EMI14.2
L)t'>#rJ ,j Les résultats du traitenent de groupes de 6 à 15 filoutons par diverses doses de 1) h(noth1hz1ne, de 2-ph4nylbenzi'ol- dnzole et de .tT,r.cl;Qt de eue .1:r"d,t1ts font présentée dans lt ta- blenu 6.
Les divers traitenenta et l'activité* h l'égard des di- verssa espèces de vers peuvent être dÓterJ11née en se référant aux entrées horizontales et verticales du tableau. Le nombre /layon de vers survivant au trait Meut est indiqua dans la position appro- priée et les chiffres entre parenthèses donnent les résultats
EMI14.3
prévus (c'ast-à-dire les valeurs du produit pq) dans l'hypothèse d'un effet simplement additif des deux composas.
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1M1L..r;,J&¯Q.
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Espèce de vers Dose de phénothiazine (rllg/ke) Dose
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<tb> 200 <SEP> 300 <SEP> 400 <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 2-phé-
<tb>
<tb>
<tb> nylbere
<tb>
<tb>
<tb> imida-
<tb>
<tb> tole
<tb>
EMI14.7
##########".,........... 1&:
1 roi"'''' .,..,. 11-""".1 J.J.'" If' "UII".".*{ Une-igwàlio 457 0.86 0 21 0 37 " 27 0 0) 0 0) 0 0) 7'! flftiKMtogJA 4690 1390 1100 1130 0
EMI14.8
<tb> 1020 <SEP> 81 <SEP> (302) <SEP> 54(239) <SEP> 60 <SEP> (246) <SEP> 75
<tb>
<tb> T,Axei <SEP> 3570 <SEP> 1000 <SEP> 770 <SEP> 503 <SEP> 0
<tb> 673 <SEP> 36(189) <SEP> 166(145) <SEP> 36 <SEP> (95) <SEP> 75
<tb>
EMI14.9
nt ohqlltron g;Y:1JJ 1. 20100 12800 10100 6840 0
EMI14.10
<tb> 474 <SEP> 25(301) <SEP> 35 <SEP> (238) <SEP> 29 <SEP> (161) <SEP> 75
<tb>
EMI14.11
ye-aat?Qdirua 1440 691 347 174 0 537 190(258) 68(129) 47(65) 73 Çoopçriq 200 163 45 40 0 191 136(156) 34(43)¯¯¯¯¯24(33) 75 &teglUa 69 15(53) 9,6(43) 1,1(28) 75 Oes..Venu108U111 3e2 8.3 4#1 5#2 0
EMI14.12
<tb> 9,1 <SEP> 7,0(24) <SEP> 5,5(12) <SEP> 3,2(15) <SEP> 75
<tb>
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EXE.IPLE.7.
Les résultats d'une autre série d'expériences conduites
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"15.
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sur des groupes de 6 à 10 moutons en vue de déterminer Inactivité
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antholinitithîquee sont repris dans les tableaux 7, 8 et 9 M!,W 7 Phdnothia1ne (PT) et 2'<phënylbenxiaidazole (PB)
EMI15.4
Genre du ver ,#, #,.##, ........,, ftoqg me/kg., ,, .. ¯ ....
CU rr, l' Q"" 1 "Q9: ': ?OOP'p t 100PB flifriftiWifl 4315 2255 2640 60 (1484) X. 3310 2010 2560 45 (1555) MelKi.pft. 19960 14660 1480 125 (1087) 6,na,<?offr 7965 1985 7400 645 (1844) Habep 75 24 19 8 (6) s. veqqlo!3\'w 74 50 69 60 (47)
EMI15.5
2MMLÂ
EMI15.6
Genre du ver -:: Q.¯--129,." Q 30QPT 00 ; 300PT + .OOP" liaciliox-12àu'i 1800 0 460 0 (0) Qtt.!U&4u 1750 340 360 0 (70) :t, Axel 810 480 60 0 (36) Trlohostrongy lus 13880 5740 2360 0 (976) lie,n:t;odirq 880 680 840 10 (649) chab-ertla 23 5 2 0 (0,4) uhajz,cjt0num 24 5 19 0 (4)
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f41LE1AV 2
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<tb> Localisation <SEP> et
<tb>
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espèce du ver - 'g##cp.r- ,.,.."......,,....,.... .,..,,.
ClJ..... 1 1f JQ AbomD.SU8 pstertafia 1273 305 3 4 (8,4) richostroncelu 952 190 375 0 (75)
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<tb> Intestin <SEP> grêle
<tb>
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yrioo8tronr;ylufl 1950 422 800 83 (173) r1llOUP.n1..w 1950 17â1 tub7 (11) au 0 Ula 8483 2550 4750 767 (1428) Vers n'ayant PUI
EMI15.12
<tb> atteint <SEP> la <SEP> maturi-
<tb>
EMI15.13
té 966 500 733 333 (379)
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1wl 9 Le tableau 10 montre l'activité antholminthique, dater* minée sur des groupes de 10 moutons, de la ph<$nothiazinef du 2-(2*- turYl)ben1m1dazole et de leurs mélange , immua " " J!!1J\qtj.;ft , (M).... .?- (? f.-'r) bent-d.a M.le ,(1'1) .
OMO
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Espace de ver 1 .. , J I(oP9 ; , ., lIn 1 r T Q ....", 1 -. 20FB , 300PJT #² 20yB , . ,. , Hlelq9nc4.' 1160 0 640 0 (0) O!tertag1A 1370 , 880 10 (207) ?k.Axe 840 80 160 0 (15) 1t1.oqostron;CY'l;t.tQ 8640 3,zo 800 0 (317) N:nfit..Q.dJ.r.1a 1640 260 1160 5 (18±) 2tee-r.i.i 36 3 4 0 (0,3) peso3haRosto!amtt 24 5 21 0 (4)
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EXEMPLE 9
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Le tableau 11 montre l'activité anthelminthique , dé ter- minée sur des groupes de 10 moutons, de la phônothiaz1ne, du 2-(4#-thïazolyl)benzlinidazole et de leurs Mélangea.
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TABLEAU. Il
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PhénotMazlqe (PT) 2-(4'-tmazoly;J.)bnzltazqetTB) Espèce de .no..tt11Z:\ne î} e t 2 ( L"' -"",,Y a o¯Xl.&' Espèce de ver .... , , ..# , ..Dqse ../ftg¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ 0 30QPT 15TB 300PTT ?-5TB "¯ Ifce-no.nchug 830 0 760 0 (0) Q8teta 3480 840 1720 0 (376) .
Axyg, 1100 320 200 0 (58) #TrlchoBtrongylua, 5340 3160 540 0 (320) Ur,to"c1;lw 1640 860 880 80 (461) .c.lJAP.1U'.UA 124 24 63 1 (12) gQP)1U!tto.I1}M 74 31 10 0 (4)
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EXEMPLE 10
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Le tableau 12 montre l'activité antholminthïque$ détermi. née sur des groupes de 10 moutons, de la phnoth1az1ne. du 2-(4'. thiazolyl)-'5"Ndthylbenzimidaz<)le et de leurs mélangée.
W3LEAU 12 Phénot111azin. (PT) et 2-(A'-thiû*olyl)-5-ffl 5thylbenaifflldû*olt (THB)
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Espace de ver ,, #,. ,,,,.., ,,#.,-,. u.. Doge ,,rog/fcK ,.#.#.#.. ., , ,....,,#.# ¯ ## -. n #.,,###, ,# ,,* ¯¯¯¯¯¯¯¯¯..1............... y .QTitffif . 3pQP,, pinB, ffflçmonohug 670 0 590 0 (0) SJJtE!:t:tfHi, 1750 610 2900 0 (1011)
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<tb> T,Axei <SEP> 960 <SEP> 380 <SEP> 400 <SEP> 0 <SEP> (158)
<tb>
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lotfony,+1 6280 2980 680 0 (323)
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<tb> Nematodirus <SEP> 890 <SEP> 410 <SEP> 560 <SEP> 20 <SEP> (258)
<tb>
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,Qhn'Q", 56 24 40 8 (17) QçQophf1OflJ 48 12 8 6 (2) EXEMPLE 11
On disperse partiellement et on dissout partiellement
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0,45 g de 2...
(4'..thiu:alyl) benz11111dazole et 6 g de phénothiazine dans 40 cm3 d'oléate d'éthyle contenant 5% en volume du produit de condensation du nonylphénol avec l'oxyde d'éthylène, produit vendu sous le nom de "Lissapol" N. La dispersion huileuse est agité. dans 250 cm3 d'eau pour obtenir une dispersion convenant pour le traitaient de l'helminthiase par administration "per os" à l'aide d'une seringue.
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Xt;'W4JU.l On mélange et on broie finement 2 parties de 2-piényl- benz1ml,'azole, 4 parties de phdnothiazine et 90 parties de craie , On obtient ainsi une composition convenant pour le traitement de
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l'hel1I1ntbse des animaux* EXR.1PLR,13 Un mélange de 5 parties de 2-(4 -thiazoly3)- 5-thylw benzimidazole., de 100 parties de phdnothiazine et de 2 parties du
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sel de sodium de l'acide diisopropyltiaphtalène eultonique est soigneusement broyé. On obtient ainai un* poudre facilement dis-
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pcrseble dans l'eau, et ltte dispersions aqueuses conviennent pour le traitement de l'helminthiase des mammifère !
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#.I&.J.Á:.
On mélange 60 parties de 2.pkdny.enxiniduxa2e, 360 parties de phénothiazine, 2,5 parties de dlisopropylnaphtalbne- sulfonate de sodium, 2 parties de bicarbonate de sodium, 3,6 par- ties de sulfate de magnésium et 4 parties de paraffine liquide.
On obtient ainsi une poudre qui est facilement dispersable en milieux aqueux pour donner des dispersions aqueuses convenant pour le traitement de l'helminthiase.
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];:A "1)L1l1..i.
On dissout 2 g de chlorhydrate de 2-furyl benzimidassole dans 100 cia3 d'eau distillée. On ajoute à cette solution 62 parties d'une poudre dispersable de p hÓnoth1azine , préparée en broyant soigneusement 2 parties du sel de sodium de l'acide d11,opro.. p)'lnaphtal nelSultoniquo avec 60 parties de phênoth1azlne. On ob- tient ainsi une dispersion appropriée pour le traitement des moutons et du bétail à l'aide d'une seringue.
EXEMPLE 16
On broie finement dans un broyeur à boulets 67,5 g de
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phcnathiaxine technique et 22,5 g de 2-phny.benx.rui.daxa.e. On introduit ensuite dans le broyeur à boulets 4,5 g de chlorure de sodium, 0,5 g de carbonate de sodium, 1,0 g de fiel de boeuf, 1,0 g de "Belloid" NW et 3,0 g de kaolin fin et on braie le mélange pendant 30 minutes supplémentaires. On obtient ainci un mélange convenant pour le traitement des moutons atteints d'hel- Minthiase .
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E'PTJE ').7.
On prépare un mélange comme décrit dans l'exemple 16, mais on remplace les 22,5 g de 2-phénylbenziuiidazole par 22,' g de 2-. (,c -to.y.)benxiwidaxale. On obtient ainsi un mélange convenant pour le traitement des moutons atteints d'helminthiase.
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EXEMPLE 18
On prdpare un mélange comme décrit dans l'exemple 16,
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mais on remplace les 22,5 g de 2-phénylbenziNidazole par 22,5 g de 2.(o.chlorophnyl)benz1midazol.. On obtient ainsi un mélange convenant pour le traitement des moutons atteints d'helminthiase.
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;i'!EM 2 On prépare un mélange cornue décrit dans l'exemple 16, mais on remplace les 22,5 g de 2.phnylèenzimidazol. par 22,5 g de 2. (a..,xan;aphny,abszxxi,cnidax.aïe. On obtient ainsi un mélange convenant pour le traitement des moutons atteints d'helminthiase.
EMI19.3
fi1PL ;0.
On prépare un Mélange comme décrit dans l'exemple 16, mais on remplace les 22e5 g de 2-phénylbanzimidnzole par 22,5 g de ?... (3wdinlthaxyphényl)bsnxim.dazaxe. On obtient ainsi un mé. lange convenant pour le traitement des moutons atteints d'helmin- thiase.
EMI19.4
\1P'1i, ,n.
On prépare un mélange comme décrit dans l'exemple 16, mais on remplace les 22, raz de 2-phénylbenzimidazole.par 22,5 g de 2-(p-aroinophényl)bôneimidazole. On obtient ainsi un mélange convenant pour le traitement des moutons atteints d'helminthiase.
EXEMPLE 22.
On prépare un mélange comme décrit dans l'exemple
EMI19.5
16, mais on remplace les 22$5 g de 2-phwny.benx.n,daxale par 22,5 g de 2-pwd,rathyaru3,naphnyl)bsnx,ruidazala. On obtient ainsi un mélange convenant pour le traitement des moutons atteints d'helminthiase.
EMI19.6
J1flIPI i" &1.
On prépare un Mélange OOpm8 décrit dans l'exemple 16, mais on remplace les 22$5 g de 2-plidnylbentlmidetole par 7 g de 2-(S'-thiazolyl)benzimidazole< On obtient ainsi un Mélange convie- nant pour le traitement des moutons atteints d'helminthiase.
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EMI20.1
XWLfJ. 24.
On prépare un mélange comme décrit dans l'exemple 16,mâle on remplace les 22,5 g de 2-phénylbenE1#iduzole par 7 g de 2-(2*- thiényl)benzimidazole., On obtient ainsi un mélange convenant pour le traitement des moutons atteints d'helminthiase.
EXEMPLE 25.
On prépare un Mélange comme décrit dans l'exemple 16,
EMI20.2
mais on remplace les 22s5 g de 2-phénylbenzimldazole par 22,5 g de 1-(a-hydroxy-''-tr1chloroéthyl)-2-phénylbenzi1dazol.. On obtient ainsi un mélange convenant pour le traitement des Moutons atteints d'helminthiase.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.