JP2024043589A - アンジオテンシンｉｉ拮抗剤としてのアジルサルタンジシクロヘキシルアミン、及びこれを有効成分とする心血管疾患の治療又は予防用薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】薬動学的にアジルサルタンメドキソミルカリウム塩と同等又はそれ以上の効果を奏する、心血管系疾患の予防及び／又は治療のための有効成分を提供する。【解決手段】アンジオテンシンＩＩ拮抗剤としての下記化学式１で表されるアジルサルタンジシクロヘキシルアミン化合物、及びこれを有効成分として含む心血管疾患の治療又は予防用薬学的組成物に関する。本発明は、溶解性、安定性が高いので、薬剤学的に優れた物性的特性を有する。JPEG2024043589000011.jpg5980【選択図】なし
Description
本発明は、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤としてのアジルサルタンジシクロヘキシルアミン、及びこれを有効成分とする心血管疾患の治療又は予防用薬学的組成物に関する。
高血圧治療剤は、血管拡張剤と交感神経抑制剤に分けられ、血管拡張剤の一種であるＡＲＢ系列の治療剤が全高血圧治療剤処方液の中で７０％以上と圧倒的に市場を占有している傾向にあるが、その中でも、アジルサルタンメドキソミルは、同一のメカニズムの薬物に比べて高いトラフ／ピーク比を有しており、２４時間血圧調節に有利であるという利点を有しているため、最近注目を集めている。
アジルサルタンメドキソミルは、下記に示したような構造のカンデサルタンの化学構造を変更した物質であって、ＡＴ１受容体に強力に結合し、ゆっくりと解離するという薬理学的特性を有する物質である。
すなわち、アンジオテンシンＩＩとＡＴ１受容体との結合を抑制させることによって、血管収縮及びアルドステロンの分泌作用を抑制して、血圧を下げる役割をする。
アジルサルタンメドキソミルは、アジルサルタンの非常に低い溶解度及び生体利用率の問題を解決するための一種のプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）であって、服用後に体内でアジルサルタンとして作用し、薬理的有効成分はアジルサルタンであることが知られている（非特許文献１参照）。
アジルサルタンメドキソミルの商業的に広く活用される塩の形態はカリウム塩であり、Ｔａｋｅｄａ（日本）社の黒板孝信（ＫＵＲＯＩＴＡ ＴＡＫＡＮＯＢＵ）などによって米国特許第７１５７５８４号明細書（特許文献１）にそのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の活性が開示されている。これは、ヒトの高血圧治療剤であって、２０ｍｇ、４０ｍｇ、及び８０ｍｇのフィルムコーティング錠で商品名「イダービ錠ＴＭ」として市販されている。
一方、アジルサルタンジシクロヘキシルアミンに対しては、韓国登録特許第１０－２２２００１１号公報（特許文献２）においてアジルサルタンメドキソミルを合成するための中間体化合物として公知されている。韓国登録特許第１０－２２２００１１号公報では、ワンポット（Ｏｎｅ－Ｐｏｔ）反応の核心中間体としてアジルサルタンジシクロヘキシルアミンを合成し、有機溶媒の代わりに、環境に優しい溶媒としてイオン性液体及び共晶溶媒を使用して、５０℃未満でも反応が可能なように反応性を増加させて類縁物質の生成を減少させ、高純度、高収率及び競争力のあるアジルサルタンメドキソミルを生産する。
しかし、韓国登録特許第１０－２２２００１１号公報で明らかにしていることは、アジルサルタンメドキソミルの合成過程で必要な核心中間体化合物としてのアジルサルタンジシクロヘキシルアミンだけであり、これの薬理的及び薬動学的有用性などについて知られていない。
併せて、非特許文献１、及び特許文献１～２の内容の全部は、本発明の内容と相反しない範囲内で、本発明の明細書の内容として引用・合体される。
"Ａｚｉｌｓａｒｔａｎ： Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｉｎ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ"， Ｈｉｎｄａｗｉ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ Ｖｏｌｕｍｅ ２０１９， Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ １８２４６２１， ８ｐａｇｅｓ．
薬剤学的製剤から有効成分の溶解が遅すぎる場合、有効成分の血液濃度は効果的なレベルに到達することができず、期待される効果を十分に奏することができないため、有効成分の溶解特性が極めて重要である。
また、有効成分が時間の経過に伴って容易に分解又は変性される場合、薬剤学的製剤は効果及び安定性に問題が発生するため、有効成分の保管安定性も非常に重要である。
そのため、本発明は、溶解性、安定性など薬剤学的に優れた物性的特性を有するだけでなく、これと同時に、薬動学的にアジルサルタンメドキソミルカリウム塩と同等又はそれ以上の効果を有する新規なアジルサルタン塩化合物を提供しようとする。
本発明は、上述した従来技術の問題点を解決するために案出されたものであって、
アンジオテンシンＩＩ拮抗剤としての下記化学式２で表されるアジルサルタンジシクロヘキシルアミン化合物を提供する：
アンジオテンシンＩＩ拮抗剤としての下記化学式２で表されるアジルサルタンジシクロヘキシルアミン化合物を提供する：
また、本発明の化学式２で表されるアジルサルタンジシクロヘキシルアミンを有効成分として含む心血管疾患の治療又は予防用薬学的組成物を提供する。
本発明は、溶解性、安定性が高いので、薬剤学的に優れた物性的特性を有するだけでなく、薬動学的にアジルサルタンメドキソミルカリウム塩と同等又はそれ以上の効果を奏するので、心血管系疾患の予防及び／又は治療に有効成分として有用に使用可能である。
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の一態様は、
アンジオテンシンＩＩ拮抗剤としての下記化学式３で表されるアジルサルタンジシクロヘキシルアミン化合物である：
アンジオテンシンＩＩ拮抗剤としての下記化学式３で表されるアジルサルタンジシクロヘキシルアミン化合物である：
特許文献２（韓国登録特許第１０－２２２００１１号公報）に開示されたように、アジルサルタンジシクロヘキシルアミンは、アジルサルタンメドキソミルを合成するための核心中間体化合物としては知られているが、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤としての薬理・薬動学的内容について知られていない。そこで、本発明者らは、アジルサルタンジシクロヘキシルアミンが中間体化合物として有用であるだけでなく、それ自体でアジルサルタンに比べて安定性が高く、薬理的効果に優れることを見出し、本発明を完成するに至った。アジルサルタンジシクロヘキシルアミンの安定性及び薬理的特性などについては、後述する実施例を通じて理解できるであろう。
また、特許文献２（韓国登録特許第１０－２２２００１１号公報）に開示されたように、アジルサルタンジシクロヘキシルアミンの合成及び製造方法は知られているので、これについての具体的な内容は、公知の内容を参照して理解することができ、これについての説明は省略する。
また、本発明の他の態様は、前記化学式２で表されるアジルサルタンジシクロヘキシルアミンを有効成分として含む心血管疾患の治療又は予防用薬学的組成物である。
本発明の組成物は、投与のために前記有効成分以外に、追加で薬剤学的に許容可能な担体を１種以上含んで製造することができる。
薬学的に許容可能な担体は、食塩水、滅菌水、リンゲル液、緩衝食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノール、またはこれらの成分のうち１成分以上を混合して用いることができ、必要に応じて、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤などの他の通常の添加剤を添加することができる。
また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤、または潤滑剤を付加的に添加して、水溶液、懸濁液、乳濁液のような注射用剤形、丸薬、カプセル剤、顆粒、または錠剤に製剤化することができる。
本発明の組成物は、目的とする方法によって経口投与、または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、または局所に適用）することができ、投与量は、患者の体重、性別、年齢、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率及び疾患の程度に応じて、その範囲が多様である。経口投与のための液体服用形態は、水のような当業界で一般に用いられる不活性希釈剤を含む薬物学的に受容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを含むことができる。そのような組成物は、湿潤剤、エマルジョン及び懸濁剤のようなアジュバント、および甘味料、香料及びこれと類似のものを含むことができる。
本発明のアジルサルタンジシクロヘキシルアミンの投与されなければならない有効成分の１日投与量は、単一の投与量となるか、または１日にわたって投与される何回かのさらに小さい服用量に分けられた効果的な量となることもできる。通常、治療又は予防の目的の１日の全服用量は、好ましくは０．５～５００ｍｇであってもよく、より好ましくは約１ｍｇ～１００ｍｇ、さらに好ましくは１０ｍｇ～８０ｍｇ、より一層好ましくは２０ｍｇ～８０ｍｇであってもよく、１日１回または数回に分けて投与することができる。
また、本発明の組成物は、単独で、またはホルモン治療、他の高血圧薬物製剤治療、糖尿病（例えば、ＤＰＰ－ＩＶ、ＳＧＬＴ２などの薬物－Ａ Ｇｌｙｆｌｏｚｉｎｅｓ）及び高脂血症治療剤（例えば、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンなどのスタチン類）、並びに生物学的反応調節剤を使用する薬剤と２剤又は３剤複合剤にして使用することができる。
特に、心血管疾患を治療するために使用される化合物は、ＡＣＥ阻害剤、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元阻害剤、β－アドレナリン遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、アスピリンのような抗血栓剤、ニトロ化ＡＣＥ阻害剤、ニトロ化ＨＭＧ－ＣｏＡ還元阻害剤、ニトロ化β－アドレナリン遮断剤、ニトロ化アスピリン及びニトロ化利尿剤で構成された群から選択される１種以上の薬物と併用して投与されてもよい。
前記心血管疾患は、心不全、心筋梗塞症、虚血性脳卒中、動脈硬化症、眼球及び肺高血圧症、高血圧症、糖尿病性腎症、末梢血管疾患、左心室機能障害及び肥厚、肝線維症、門脈高血圧症などを非制限的に例示することができる。
以下、本発明について実施例を挙げてより詳細に説明する。但し、以下の実施例は、発明の詳細な説明のためのものに過ぎず、これによって権利範囲を制限しようとする意図ではないことを明らかにしておく。
実施例
１．溶解度の評価
アジルサルタン無塩（ａｚｉｌｓａｒｔａｎ ｆｒｅｅ ｂａｓｅ）、アジルサルタンメドキソミルカリウム塩（ａｚｉｌｓａｒｔａｎ ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、及びアジルサルタンジシクロヘキシルアミン塩（ａｚｉｌｓａｒｔａｎ ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌａｍｉｎｅ）の３つの主成分のｐＨによる溶解度の評価を行った。
１．溶解度の評価
アジルサルタン無塩（ａｚｉｌｓａｒｔａｎ ｆｒｅｅ ｂａｓｅ）、アジルサルタンメドキソミルカリウム塩（ａｚｉｌｓａｒｔａｎ ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、及びアジルサルタンジシクロヘキシルアミン塩（ａｚｉｌｓａｒｔａｎ ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌａｍｉｎｅ）の３つの主成分のｐＨによる溶解度の評価を行った。
結果は、下記の表１の通りであった。
試験の結果、３つの主成分のｐＨによる溶解度は、酸性条件であるｐＨ１．２、ｐＨ４．０でＡＺ＜ＡＺＤの順に高く示され、ｐＨ６．８ではＡＺＭｋ＜ＡＺ＜ＡＺＤ、水ではＡＺ＜ＡＺＭｋ＜ＡＺＤの順に高く示される結果を示した。
アジルサルタンの３つの主成分は、ｐＨが溶解度に及ぼす影響が異なる中で、特に高いｐＨでアジルサルタンジシクロヘキシルアミン塩の溶解度が高いことが示された。
２．ラット薬動学試験（Ｒａｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）
（１）試験方法（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ－ｄｅｓｉｇｎ）
＊動物：ラット（雄、８週齢）
－投与：経口投与（投与前１６時間絶食）
－採血方法：頸静脈採血
－採血ポイント：０．０８２、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４ｈｒ
（１）試験方法（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ－ｄｅｓｉｇｎ）
＊動物：ラット（雄、８週齢）
－投与：経口投与（投与前１６時間絶食）
－採血方法：頸静脈採血
－採血ポイント：０．０８２、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４ｈｒ
（２）薬動学（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）の結果
結果は、下記の表３の通りであった。
結果は、下記の表３の通りであった。
前記表３から確認できるように、Ｃｍａｘ及びＡＵＣは、それぞれＡＺ＜ＡＺＭｋ＜ＡＺＤの順に高く示され、これによって、生体利用率もこのような順に高く示された。参考に、ＡＺと比較した相対生体利用率は、ＡＺＭＫが約１．３であり、ＡＺＤが約１．７で、ＡＺＤがＡＺＭＫに比べても約３０％生体利用率が高いことが確認された。
これによって、アジルサルタンの生体利用率は、生体透過程度の要因よりは、溶解度によって薬物露出が変わると予想され、また、アジルサルタン自体が薬理的効果が現れる有効成分であるという点を考慮すると、アジルサルタンの生体利用率が高いＡＺＤが、薬理的効果も優れることを確認できる。
併せて、当該前臨床試験で特別に毒性や異常徴候は観察されなかった。
３．安定性試験
室温（ＲＴ）及び６５℃（６０％ＲＨ）で、アジルサルタン（ＡＺ）及びアジルサルタンジシクロヘキシルアミン（ＡＺＤ）を対象として、２週間貯蔵安定性試験を施行した。
室温（ＲＴ）及び６５℃（６０％ＲＨ）で、アジルサルタン（ＡＺ）及びアジルサルタンジシクロヘキシルアミン（ＡＺＤ）を対象として、２週間貯蔵安定性試験を施行した。
結果は図２の通りであり、図２で確認できるように、アジルサルタンジシクロヘキシルアミン（ＡＺＤ）は、室温でアジルサルタンに比べて高い安定性を示すだけでなく、高温では相対的にさらに大きい安定性を示したところ、非常に安定性が高い物質であることが確認できた。
４．賦形剤の配合適合性試験
代表的に使用される可溶化剤の配合適合性の試験結果、アジルサルタン無塩（ｆｒｅｅ ｂａｓｅ）は、ポリビニルピロリドン、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ ＰＯ、ラブラフィルを除いた賦形剤と配合状態で適した結果を示し、アジルサルタンジシクロヘキシルアミンは、ラウリル硫酸ナトリウム及びラブラフィルを除いた賦形剤と配合状態で適した結果を示すので、剤形の設計及び賦形剤の選定を考慮する際に優先的に選択可能な賦形剤を選別できる資料として活用できると思われる。
Claims (4)
- アンジオテンシンＩＩ拮抗剤としての下記化学式１で表されるアジルサルタンジシクロヘキシルアミン化合物。
- 請求項１に記載の化学式１で表されるアジルサルタンジシクロヘキシルアミンを有効成分として含む、心血管疾患の治療又は予防用薬学的組成物。
- 前記心血管疾患の治療又は予防は、高血圧の治療又は予防であることを特徴とする、請求項２に記載の心血管疾患の治療又は予防用薬学的組成物。
- ラウリル硫酸ナトリウム及びラブラフィルを含まないことを特徴とする、請求項２に記載の心血管疾患の治療又は予防用薬学的組成物。
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