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Compositions anth.1minth1quI.'
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La présente intention se rapport* de nouvelles oom- positions ayant d'1ntéresoante. propriétés biologiques et plus particulièrement à de nouvelles compositions enthelmixithiquesa Dans un article de R.D.Broval A.R. txuk, I.R. Ilvls, .Ii. Peter8on, O.A*Rarrio$ L.H. Sarett, J.R. Egerton, J.J. Yakt,a W.C. Campbell et A.C. Guak.er, ,T. A. C. . ,Yax. 83, avril 196je pp.
1764-1765, et dans la brevet sud-africain ne 60/5083, priorités
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(américaines) 18.1.60 et 17.3.60, sont décrits une nouvelle classe
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d'anthelminth1quea dérivés du benzimidazole, ainsi que divers coi- posé. représentatifs de cette faille. Les dérivas du benziaidazole
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de cette clause portant en position 2 un radical hétérocyclique
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pentagonal contenant de l'azote et du soufre sont préparée par
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une série d'opération* dont les rendwmenta sont médiocres avec la conséquence que l'efficacité de l'utilisation des produite de dé- part est peu élevée et que les composés sont fort onéreux.
D'autre
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part, flveo les dérivée itoino onéreux tels que le 2..phôny1....ou le 2..turylbem.'l1'I.1dnzole il faut des doues plus fortes pour obtenir une activité biologique équivalente, et le dérivé tur11d accu.. des .1'1'etll toxiques sur les mammifères aux doues nn thel,u1nth1quI' efficaces. Un autre composé anthelminthiqult, la phénothiazine, offre l'inconvénient de devoir être utilisé en quantités relati- vement importances pour assurer une destruction complète des para-
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sites, partlculièranent dans le cas de certaines espèces de vers.
On a découvert à présent que des mélanges des dérivés du benzimi- dazole décrits ci-dessus, et de certains autres dérivés du benzi-
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widazole, avec la phénothiazine ont une activité anthelluinth1que beaucoup plus Importante que celle qui pourrait être prévue d'a-
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près leurs prlJprJ.tt8 biologiques propres* Dans le cas de dérives bendm1dazoliquell toxiques oontae le 2..turylùenz1uiI1tlzo1., on rÓal1u.
une flotiun ontholl1l1nt.Üque efficace eu des ounoontrutions ra16olUlablolS ne dépassant UIS le seuil de toxicité De plus, dans ces mélanges, la phénothiazine ne doit ni se présenter à l'état finement divisé, ni avoir une pureté maximum pour exercer toute
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son activité anthelminthique, comme c'est le cas lorsqu'elle est utilisée seule.
La présente invention a pour objet de nouvelles compo- sitions qui comprennent les constituants A et B, dans lesquelles A est un benzimidazole substitué en position 2 de formule séné- rale ;
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où le noyau benzénique peut porter éventuellement des substituant! j
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par exemple des atomes d'halogène ou des groupes alkyle inférieurs
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ou alkoxy tntérieurs, n est un radical hétérocyclique pentagonal
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contenant un atoaa d'azote et un atome de soufre un radical
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thlényle, un radical furyle, un radical phényle, un radical phényle ortho substitué ou le substituant ortho est un groupe mdthyle un
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atome de chlore, un atome de brome, un groupe nitro ; un groupe
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p-amino, alkylamino. dia.kylan:ina..phcny.e ;
ou un groupe pyridyle jt et Ex est un atone d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, un .groupe als3nyle inférieur ou un groupe ppe-trichlor-a-hydroxydthyle#
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et les sels d'addition d'acide correspondants, et dans lesquelles
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B est la phénothiazine.
Des composés A qui peuvent être Jaélangôs avec la phdno- thiazl,ne sont le 2...phénylbenzimidazole, le 2..,g,,,,chlorophényl.. benz1lJ1idazole, le 2w,-bramaphCnylbenx,34nidazole, le 5-ohloro-2- phénylbenz1m1dazole, le .uttoxy 2..phnylbenzimidaxole, le 2-g.. tolylbenzimidazole, le w-,..um,nophény7.benxl:ni,Aax4.e le (p d,mcthylaminophnyl)benziuidaxo,e le 2..(. tury7.)-benziudarols le 2-(4' thiax,olyl)benzimidazole, le 2"'(S'-thiazolyl)bendmidazole, le 2-(2'-thiényl)benzimidazole, le 2-(3-pyridyl)benzimidatolo# le 2-(t'pyridy.)bsnxim,dazoi.e et le 1 (a..hydraxy ppp-triahoro- éthyl)-2-phénylbenz.imidazole.
Des mélanges particulièrement
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efficaces de A et de B contiennent comme composé A un des benzi-
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m1dazoles suivants le 2-phénylbenziraidazole, le 2.('-W ryhj benzimidazole, le 2-(2 ¯thlényl)¯benzlaidazale, le 2-(4'-thiazolyl) benzimidazole et le 2-(l'thiazaly,).â-:ntxy7.bsnzi.mi,daxols.
Les
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compositions particulièrement préférées sont des mélanges de 2-
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phénylbetlzJ.m1dazole et de phdnothiazi.ne, et de 2-(2f-tllényl) benzimidazole et de p 11Óno thiazine,
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Le composé A défini plus haut est appelé dans la suite
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"dérivé de benzi'oldazole"*
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La présente invention a également pour objet les nouvelles
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compositions comprenant un mélange d'un dérivé de benz1m1dazole, de phénothiazine et d'un diluant ou d'une charge Inerte non toxique
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convenant pour les constituants actifs A et B,
Comte Indiqué plus haut,
les nouvelles compositions ont une activité anthelminthique supérieure à la somme des activités prévisibles pour les constituants particuliers et elles sont donc efficaces à des concentrations plus faibles que celles pré- visibles pour l'éradication d'une large gamme d'espaces de vers, et aussi d'une large garnie de forces de croissance de ces espaces, chez les animaux de laboratoire et les animaux domestiques.
Un procédé permettant de montrer que l'activité anthel- minthique d'une composition médicamenteuse est supérieure à la somme des activités de ses constituants consiste à déterminer les doses des constituants du mélange qui, administré seule , pro. duisent une réduction équivalente du nombre des vers. Des demi- quantités de ces doses équivalentes administrées simultanément sous forme d'un mélange, ne devraient avoir un effet supérieur à celui produit par des doses complète* de chacun des constituants du mélange administres seuls si les effets étaient simplement additifs.
En d'autres termes, si X mg/kg du médicament A pro- duisent le même effet que Y mg/kg du médicament B, l'effet de 1/2 X mg/kg du médicament A + 1/2 Y mg/kg du médicament B ne devrait pas être supérieur à l'effet de X mg/kg du médicament A ou de Y mg/kg du médicament B, si les effets étaient simplement additifs. La partie expérimentale de ce mémoire montre que des mélanges contenant des demi-doses également actives de phénothia- zine et des benzimidazoles produisent une réduction plus impor- tante du nombre de vors que la dose entière de phénothiazine ou de dérivé de benzimidazole en administration séparée.
Pour exprimer Mathématique.tient l'additivité d'effets d'un mélange médicamenteux sur la base des propriétés connues des constituants du mélange, il convient de choisir de façon appropriée l'échelle de mesure de l'effet. Peux parties ou davvan- tage d'une dose d'un Médicament unique agissent additivement ,de sorte qu'il est nécessaire d'établir une échelle de mesure de
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l'action pour laquelle l'action augmente proport1onne11ement la dose# Ceci a 't réalied pour les actions anth.lm1nthlqu.. de de la ptunattsiaaine, d'une part, et des dérivé de bendm1dazol.
d'autre part, et dans les deux cas on a pu montrer, par exemple chez la souris et le mouton, que l'effet anthelointhique, expri- mé par le logarithme de la réduction du nombre do verso cet proportionnel à la dont# o'eat-a-dire que les logarithmes varient à peu prés linéairement avec la dose* On peut s'attendre ainsi à ce que les effets mesuras sur cette échelle soient additifs et apportent donc une baie de détermination d'effets plus qu'additifs (ou moins qu'additifs) de mélangea.
Plus simplement, cette rela-
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tion permet de prévoir des résultatst Si une dose x de médicament A réduit le nombre de vers
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à une proportion p et qu'une dose y de dlca#ent B réduit le nombre de vers à une proportion q, la dose cOI,binée de A et y de B réduira le nombre de vers à une proportion pq.
Dans plusieurs des tableaux apparaissant dans la partie expérimen- tale de ce mémoire, les valeurs qui Indiquent les numérations réelles des vers sont accompagnées des valeurs centre parenthèses*
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donnant la numération prévue pq, c'est-à-dire le résultat escomp- té de la dose combinée en supposant que les effets des deux consti- tuant,% sont additifs. On verra que dans presque tous les cas le résultat réel est meilleur que le résultat prévu et beaucoup meilleur dans la plupart des cas.
On a découvert que les mélangez suivant l'invention peuvent être utilisés par exemple, pour l'éradioation d'infesta-
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tiond par niQnotr.QDp.:yl:u UI1,P;1.f1 chez la souris et par J.9.ncl!J( .Q.9,pJ.9J'..t1a, O.!itr1à sepp., lch9"trMlbUS opp., ±2aulLk spp.. t9Ai\! spi. ' .4,.t::'l spp. et Chaber1a pytoft chee le mouton de plus ces infe8tv tions sont éliminées aussi bien dans le cas où les nématodes ont atteint la maturité que dans le cas où ils se trouvent à certains stades de leur développement.
On a découvert en outre que la variation statistique
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d'efficacité des :.tl,n gel suivant l'invention entiez le Mouton 40et plus petit* que la variation prévisible diaprés les varia- tions statistiques des constituants b101og1que:ont actifs indivi- duels du ii4liaigue Cela signifie que l'effet antholminthique est non seulement plus grande mais également plus reproduotible chez 10 mouton, dans des conditions variables, aussi bien physiques que climatiques.
On a découvert également , et cela résulte peut être
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directe.nent de l'activité anthelminth1que plus qu'additive des mélanges de la présente invention, que la phénothiazine peut avoir une pureté par exemple supérieure à environ 75%, et une grenu- lomdtrie correspondant par exemple à une surface spécifique supé- rieure à environ 3000 cm2/g , nettement moins élevé excelles qui seraient nécessaires pour son utilisation efficace comme
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seul agent anthearinthique.
La présente invention a pour objet les nouvelles compositions dans lesquelles la phénothiazine a une pureté comprise entre 75 et 100, et, par exemple, avantageuse- ment entre 80% et 95%, et une surface spécifique comprise entre
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3000 c2/e et 30000 cn3/g, et par e:Xl1ple, avantageusement entre 8000 cm2/g et 20000 cm2/g.
Aux doses requises pour combattre les infestations, les compositions de la présente invention ne sont pas toxiques pour les ceci est particulièrement remarquable dans le cas
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de certains benziJl1idazoles toxiques con e le furylbenziraidazole qui, lorsqu'il est utilisé seul à des doses antheLninthique ette- caces, peut être toxiques pour les uiani it4tres. Nor1.1nlement, les compositions sont administrées par voie orale aux animaux infestés.
Les compositions de l'invention peuvent contenir en général des excipients pharmaceutiques classiques, par exemple
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des solvants, des diluants inertes, des chargea, des 'reull1t.1mt', des dispersants, des agents de désagrégation, des agents bactério- statiques, des agents bactéricides, des agents sporicides, des sta- bilisants, des épaississants, des agents de conservation et des colo-
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rants pharmaceutiquement acceptables. Les compositions peuvent . contenir également, si on le désire, d'autres médicaments ou des additif)* utilisés en art vétérinaire et/ou des sels minéraux. Les compositions à usage oral peuvent être liquides ou solides.
Des compositions fluides particulièrement appropriées sont des dispersions des deux constituants actifs, soit tels quels, soit
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en suspension dans un véhicule non toxique pharinaceutiquoinent acceptable,dans des solvants non toxiques,en particulier l'eau*
Les compositions solides peuvent prendre la forme de comprimée, de pastilles, de granules ou de cachets prépares à l'aide des excipients classiques pour la formation de comprimas. D'autre part, les compositions à usage oral peuvent être incorporées à la nourriture. Les compositions solides peuvent être rendues dis- persables dans l'eau par addition d'agents mouillants. Une poudre
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dispeysable constitue un mélange solide préféré.
Les agents tensio- actifs utilisés cornue agents émuisifiants ou com. e dispersants pouvant appartenir au type non ionique, cationique ou anionique. A titre d'exemples d'agents tenoio-actite non ioniques on peut citer les produits de condensation de l'oxyde d'éthylène avec alcools gras, vendus sous le nom de "Lubrol", par exeuple le "Lubrol" MOA, nu les produite de condensation de l'oxyde d'éthyl&ne aveo les alkylphénols, vendus sous le nom de "Lissapol" N. Un produit ten- sio-actif anionique approprié est, par exemple, le sel sodique de
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l'acide alkylnaphtalènesulfonique, vendu sous le nom de "Pern\inal" PW. On connaît d'autres agents tensio-actifs appropriés.
Les médicaments à usage vétérinaire et/ou les sels miné- raux qui peuvent être incorporés aux compositions vétérinaires de la présente invention suivant le mode d'administration sont, par
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exemple, le cyanaoÓthydraz1de, l'hexachlorodthane, la paz1n., la l-diéthyl-carbamyl-4-méthylpipdrazine, le tétrachlorure de carbone, le 3,3',S,5',6,6'-hexac!iloro-2!2'-dihydroxydiphényl- méthane, le bicarbonate de sodium et le tétrachloroéthylène.
Suivant le cas particulier considéré, les concentrations préférées en constituants actifs sont comprises entre 25 et
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150 mg de 2-phénylbenzimidazole ou de 2-'(2'-thiényl)benzimidazole et entre 400 et 100 mg de phénoth1az1ne par kg j la garnie préférée pour le 2-(2'-furyl)benzimidazole est de 5 à 50 ug et pour les décri- vée de benzimidazole qui portent en position 2 un radical hété- rocycliquo pentagonal contenant de l'azote et du soufre, la gamme préférée est de 5 à 35 mg du dérivé de berzimidazole et de 400 à
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100 mg de phénothiatine.
En général, une quantité élevée de phénothiazine est associée à une quantité relativement faible do
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dérivé de bonzimidazole et vice versa. Les gammes posologiques particulièrement proférées sont toutefois les gaines intermédiaires! quand un des constituants est le 2-phénylbeneimidazole ou un 2- ph<!nylbenzitaidaole substitué ou un thienylbenziloidazole ou un pyr1- dylbenz1idazole, on utilise entre 50 et 100 mag du dérivé de bonzl- midazole et 300 à 200 mg de la phénothiazine pour les d(,riv4a de benziNidazole à hétérocycle azoté et soufra on préfère cuti- liser de 10 à 30 mag du dûrlvô de benimidazole et 400 à 20C mg de la phônothiaz1ne.
On obtient une composition simple proférée en broyant les constituants actifs avec un dixième de leur poids d'un produit de condensation d'un alkylphénol avec l'oxyde d'éthylène, vendu sous de nom de "Lubrol" E, et en dispersant 50 g du mélange résul- tant dans 100 cm3 d'eau, la dispersion obtenue contenant 5 g du mélange actif pour 100 cm3 d'eau. Le volume approprié de disper- sion aqueuse assurant la dose voulue par kg est ensuite administré "per os" à l'aide d'une seringue.
Une composition solide préférée se présente sous forme de comprimés préparés à partir de 500 parties des deux constituants actifs finement broyés, mélangées soigneusement avec 250 parties d'amidon de nais, 500 parties de lactose et 5 parties de stéarate de magnésium ; le mélange est pastillé, broyé , passé au tamis
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(5 cnesh, soit 3,3 Jnm) et pressé en comprimés de 5 g.
Les comprimés peuvent être également enrobés dans un drhgeoir en ajoutant si- multanément une quantité suffisante d'une solution de 20 parties de
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cire d'abeille blanche dans 80 parties d'éther die pétrole (inter- valle d'ébullition 120-140 C).Les comprimés obtenus conviennent pour le traitement par voie orale de l'helminthiase des animaux domestiques et ils peuvent tire injectés àf des moutons "per os" en se servent d'un dispositif dit "pistolet"*
Une autre composition préférée se présente sous la forme d'une poudre dispersable comprenant 90 parties des consti- tuante A et B, comme défini plus haut, dans les proportions indi- quées précédemment,
finement broyés, et mélangés avec une proportion mineure, par exemple 2 à 5 parties, d'un diluant inerte comme la terre de diatomées ou le kaolin, 2 et 5 parties de chlorure de sodium, 0,2 à 1 partie de carbonate de sodium, 0,5 à 2 parties de fiel de boeuf et 0,5 à 3 parties d'un dispersant, par exemple le produit vendu sous le nom de "Belloid" NW, toutes les parties étant des parties en poids,
La présente invention a également pour objet un procé- dé de traitement des helminthiqses des mammifères, en.
particulier des animaux domestiques, suivant lequel on administre aux animaux un mélange d'un dérivé de benzimidazole, comme défimi précédemment et de phénothiazine.
Le traitement peut se faire en utilisant les constituants actifs tels quels ; le dérivé de benzimidazole peut se présenter éga- lement sous la forme d'uns solution aqueuse du chlorhydrate Le procédé préféra de traitement consiste toutefois à administrer les composât actifs sous forae de compositions appropriées qui simplifient l'administration et le réglage des doses et favorisent;
l'action biologique,
L'invention est illustrée, sans être limitée, par les données expérimentales suivantes
L'activité anthelminthique de la phénothiazine, des benzi- midazoles et des mélanges de phénothiazine et des benzimidazoles est déterminée sur des souris de 18-20 g, élevées dans des condi- tions particulières exemptes de gerbes pathogènes,
et infectées
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expérimentalement par NiJ?P2Hf9J1RyJJ\1 .#.\Ulh un nématode parasite de l'intestin grêle. Des suspensions des divers médicaments et/ou
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des combinaisons de IUdd10&i.nentB convenant pour l'administration aux souris sont préparées en broyant le ou les constituants actifs avec un dispersant qui contient O14 de t3..sapol WC", Qxl9 de Liasapol "N.X" et 0,1.' de Dispersai "0.0" pondant 24. heur.. avant 1* administration. Dans tous les case la composition appropriée est administrée par voie orale aux souris à raison de 0,5 cm3 d'une suspension trois jours successivement à partir du sixième jour après l'infection.
Les animaux sont privés de nourriture
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le dixiÈ1:ne Jo..- après l'infection et le comptage des vers est fait à l'autopsie pratiquée le jour suivant. L'activité anthelm.nth.qua est déterminée en comparant les nombres de vers des animaux traités et des animaux témoins*
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Chaque combinaison benz1midazole/phônothiazine est étu- diée séparément. L'activité anthelminthique de chaque constituant du mélange est examinée séparément et en combinaison avec toutes les doses de l'autre constituant . Ainsi , une expérience typique coin- porte l'estimation de l'action de trois doses croissantes de phé-
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nothiatine, de quatre doses croissantes du benz1midazol. considéré et des douze combinaisons possibles de ces doses.
Des groupes de six souris Infectées sont utilisés au hasard pour chat= de ces dix-neuf traitements. Un groupe analogue de six animaux, qui reçoivent seulement 0,5 cm3 de dispersant, sert de témoin afin de pouvoir estimer le nombre de vers avant le traitement
Les résultats d'expériences qui illustrent l'activité
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anthelrainthique plus qu'additive des divers mélanges beneim1dazol11 pnénothiaz1ne sont présentés dans les tableaux l A 5 ci-dessous* Les chiffres indiquent le nombre toyon de vers restant après traite- ment par la phénothiacine seule, le benz1m1dazole seul, ou les combinaisons phénoth1a1ne/benZ1mid±"ole, aux doses indiquées (dans tous les cas les doses désignent un nombre de milligrammes pour une souris de 20 g).
Les chiffes entre parenthèses repré- sentent le nombre calculé (produit pq) de vers pour un mélange
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phénoth1s%ine/benzimidozole en supposant que les effets sont addi- tifs. On voit que Ion résultats réels sont, dans tous les cas, nettement meilleurs que ceux qui seraient obtenus si les effets étaient simplement additifs.
EXEMPLE 1
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Activité anthelm1nth1que chez la souris de la phrath.t- tine, du 2-phônylbenz1m1dazole et de leurs mélanges.
TABLEAU ;
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Dose de 2-phénylbonz- Dose de phénoth1u21ne itaidatole 0 10 25
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<tb> 0 <SEP> 106 <SEP> 98 <SEP> 94
<tb>
<tb> 2,5 <SEP> 64 <SEP> 51(59) <SEP> 21 <SEP> (57)
<tb>
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g 28 |t|| 13(26) 6(25L
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EZ tu 2Activité anthelminthique chez souris Phêno-1 Activité anthelminthique chez la souris de la phéno- thiazine, du 2-o-ohlorophénylbenziraidazole et de leurs mélangea.
T1J3LEAU 2
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Dose de 2"-o chloroph(3nyl- Dose de phènothiatine benzimidazole
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<tb> 0 <SEP> 5 <SEP> 10
<tb>
<tb>
<tb> 0 <SEP> 159 <SEP> 166 <SEP> 162
<tb>
<tb> 5 <SEP> 114 <SEP> 87(114) <SEP> 69(114)
<tb>
<tb> 10 <SEP> 53 <SEP> - <SEP> 12(53)
<tb>
<tb>
<tb>
EXEMPLE 3
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Activité anthelminthique chez la Mûris de la pliénothla- tine8 du 2...(:;P...tltLényl)bendm;1dazole et de leurs mélanges
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T/tBLEAP 3
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Dose de 2-(2-thiényl)- Dose de p hnoth1a"'1n..
2!!!*g!!2!¯¯¯¯--¯.¯Q¯w¯--¯.-¯.----Q------"--------¯.
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<tb>
0 <SEP> 169 <SEP> 169 <SEP> 153 <SEP> 103
<tb>
<tb> 1 <SEP> 130 <SEP> 104(130) <SEP> 99(118) <SEP> 82 <SEP> (79)
<tb>
<tb> 2,5 <SEP> 74 <SEP> 46(74) <SEP> 40(67) <SEP> 3,4(45)
<tb>
<tb> 5 <SEP> 34 <SEP> 1(34) <SEP> 2(31) <SEP> O(21)
<tb>
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XF:r1PLEt J.
Activité antfieliainthique chez la souris tie la phénothia- z.me, du 2-(2'-turyl)bendm1dazole et de leurs mélanges.
:.ct.:lli1V "
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Dose du 2 $'¯ Dose de phÓnoth1azin. ruryl)benzimidazole 0 5 10 25
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<tb> 0 <SEP> 108 <SEP> 58 <SEP> 80 <SEP> 51
<tb>
<tb> 0,25 <SEP> 82 <SEP> 55(44) <SEP> 58(61) <SEP> 20(39)
<tb>
<tb>
<tb> 0,5 <SEP> 96 <SEP> 31(52) <SEP> 24(71) <SEP> 4(45)
<tb>
<tb>
<tb> 1,0 <SEP> 50 <SEP> 25 <SEP> (27) <SEP> 0,7(37) <SEP> 0,6(24)
<tb>
Compte tenu de certaines anomalies apparentes dans les .résultats, on a présenté plus de résultats dans ce tableau que dans les deux précédents,Une autre différence anormale entre ce
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tableau et les précédents est que la phénothiazine seule produit un effet appréciable.
Il est clair, toutefois, que les deux médi-
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caments ont un effet synergique, Par exemple, 25 mg de phdnothiazine seule réduisent de Moitié environ le nombre de vers, et 1 mg de 2-(2i-turyl.)benxiwidaxo.e exerce un effet similaire. Le mélange des deux produits devrait dono anormalement réduire le nombre de vers à 1/4, soit à environ 27, mais la réduction expérimentale est
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beaucoup plus importante.
De même, 25 mg de phonothiazine et 1,0 mg de (2l.f ury,jteni.midao.e ont séparément une activité à peu pros équivalente, mais le tableau montre qu'une dose inférieure à
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la moitié de cette quantité de phenothiazine (10 mg) combinée avec une dose égale à la moitié de la quantité de (2-'ury.)ben.ai,
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dur.ole (soit 005 mg) produit un effet beaucoup plus important.D. la méme manier*, 5 mg de phéraoth1Dzlne combiné. avec 0#21 mg de 2-(2''-fuyyl)b<tn!5i<aidazol<)' ont un effet beaucoup plus important que 10 mg de phénoth1adne seule ou 0,5 mg de 2-(2'-furyl)benzi- midazole seule EXEMPLE 5
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Activité anthelminthique cher la souris de la pb4noth1a. sine, du 2-(40-thiazolyl)benziinidutole et de leurs mélange . lA1lI.,r J\U
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th1tll\olyl)...
Dose de phtmot az n. b en zl initia solo 0 5 10 25
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<tb>
<tb>
<tb> 106 <SEP> 102 <SEP> 98 <SEP> 94
<tb>
EMI13.5
0,1 65 41-63) 26(60) 14(58)
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<tb> 0,25 <SEP> 44 <SEP> 31 <SEP> (42) <SEP> 20 <SEP> (41) <SEP> 5(39)
<tb>
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Les activités anthelminthiques de mélanges p hénoth1aa1ne benximidazole ont été également déterminées chez le Mouton par le procédé suivant.
On. prépara en vue de 1'administrer à des moutons , une suspension de ph6nothia:1ne, du benzimidazole envisagé et de leurs mélanges en broyant soigneusement dans un broyeur à boulets le ou les constituants actifs avec de l'eau contenant soit 0,25% de
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"Lubrol" tp soit 0.,25% de "Lissapol" ti.X. coN.ne dispersant. Dans tous les cas, le volume d'eau ajoutée est réglé de façon que la
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quantité de mÓd1ca.ttent à administrer par kg d'animal soit contenue dans 1 à 2 ml de suspension. Les suspensions aqueuses ainsi obtenue! sont administrées 2U Ue à l'aide d'une sonde oesophagique des moutons parasités par divers nét.Ltodel naturels du tube diges- tit'.
L'efficacité du traltenont est déterminée en comparant à l'autopsie, pratiquée 5 jours après le traitement les nombres de vars trouvas dans le tube digestif d'animaux traités et d'animaux témoins* Chaque fois que la chose est possible, les comptages sont faits sur les diverses espèces de vers suivantes:
<Desc/Clms Page number 14>
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Haeaonchuo, Oetertng10 et Triohostroncylux axei de 7.'aba xasue Trichostrongylua , Cooperia et Uo.1o.tod1I'U8 de l'intestin grle et Ocaophagopto.num, TriohuriB et Chabertia du caecum et du grog Intestins
EMI14.2
L)t'>#rJ ,j Les résultats du traitenent de groupes de 6 à 15 filoutons par diverses doses de 1) h(noth1hz1ne, de 2-ph4nylbenzi'ol- dnzole et de .tT,r.cl;Qt de eue .1:r"d,t1ts font présentée dans lt ta- blenu 6.
Les divers traitenenta et l'activité* h l'égard des di- verssa espèces de vers peuvent être dÓterJ11née en se référant aux entrées horizontales et verticales du tableau. Le nombre /layon de vers survivant au trait Meut est indiqua dans la position appro- priée et les chiffres entre parenthèses donnent les résultats
EMI14.3
prévus (c'ast-à-dire les valeurs du produit pq) dans l'hypothèse d'un effet simplement additif des deux composas.
EMI14.4
1M1L..r;,J&¯Q.
EMI14.5
Espèce de vers Dose de phénothiazine (rllg/ke) Dose
EMI14.6
<tb> 200 <SEP> 300 <SEP> 400 <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 2-phé-
<tb>
<tb>
<tb> nylbere
<tb>
<tb>
<tb> imida-
<tb>
<tb> tole
<tb>
EMI14.7
##########".,........... 1&:
1 roi"'''' .,..,. 11-""".1 J.J.'" If' "UII".".*{ Une-igwàlio 457 0.86 0 21 0 37 " 27 0 0) 0 0) 0 0) 7'! flftiKMtogJA 4690 1390 1100 1130 0
EMI14.8
<tb> 1020 <SEP> 81 <SEP> (302) <SEP> 54(239) <SEP> 60 <SEP> (246) <SEP> 75
<tb>
<tb> T,Axei <SEP> 3570 <SEP> 1000 <SEP> 770 <SEP> 503 <SEP> 0
<tb> 673 <SEP> 36(189) <SEP> 166(145) <SEP> 36 <SEP> (95) <SEP> 75
<tb>
EMI14.9
nt ohqlltron g;Y:1JJ 1. 20100 12800 10100 6840 0
EMI14.10
<tb> 474 <SEP> 25(301) <SEP> 35 <SEP> (238) <SEP> 29 <SEP> (161) <SEP> 75
<tb>
EMI14.11
ye-aat?Qdirua 1440 691 347 174 0 537 190(258) 68(129) 47(65) 73 Çoopçriq 200 163 45 40 0 191 136(156) 34(43)¯¯¯¯¯24(33) 75 &teglUa 69 15(53) 9,6(43) 1,1(28) 75 Oes..Venu108U111 3e2 8.3 4#1 5#2 0
EMI14.12
<tb> 9,1 <SEP> 7,0(24) <SEP> 5,5(12) <SEP> 3,2(15) <SEP> 75
<tb>
EMI14.13
EXE.IPLE.7.
Les résultats d'une autre série d'expériences conduites
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EMI15.1
"15.
EMI15.2
sur des groupes de 6 à 10 moutons en vue de déterminer Inactivité
EMI15.3
antholinitithîquee sont repris dans les tableaux 7, 8 et 9 M!,W 7 Phdnothia1ne (PT) et 2'<phënylbenxiaidazole (PB)
EMI15.4
Genre du ver ,#, #,.##, ........,, ftoqg me/kg., ,, .. ¯ ....
CU rr, l' Q"" 1 "Q9: ': ?OOP'p t 100PB flifriftiWifl 4315 2255 2640 60 (1484) X. 3310 2010 2560 45 (1555) MelKi.pft. 19960 14660 1480 125 (1087) 6,na,<?offr 7965 1985 7400 645 (1844) Habep 75 24 19 8 (6) s. veqqlo!3\'w 74 50 69 60 (47)
EMI15.5
2MMLÂ
EMI15.6
Genre du ver -:: Q.¯--129,." Q 30QPT 00 ; 300PT + .OOP" liaciliox-12àu'i 1800 0 460 0 (0) Qtt.!U&4u 1750 340 360 0 (70) :t, Axel 810 480 60 0 (36) Trlohostrongy lus 13880 5740 2360 0 (976) lie,n:t;odirq 880 680 840 10 (649) chab-ertla 23 5 2 0 (0,4) uhajz,cjt0num 24 5 19 0 (4)
EMI15.7
f41LE1AV 2
EMI15.8
<tb> Localisation <SEP> et
<tb>
EMI15.9
espèce du ver - 'g##cp.r- ,.,.."......,,....,.... .,..,,.
ClJ..... 1 1f JQ AbomD.SU8 pstertafia 1273 305 3 4 (8,4) richostroncelu 952 190 375 0 (75)
EMI15.10
<tb> Intestin <SEP> grêle
<tb>
EMI15.11
yrioo8tronr;ylufl 1950 422 800 83 (173) r1llOUP.n1..w 1950 17â1 tub7 (11) au 0 Ula 8483 2550 4750 767 (1428) Vers n'ayant PUI
EMI15.12
<tb> atteint <SEP> la <SEP> maturi-
<tb>
EMI15.13
té 966 500 733 333 (379)
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
1wl 9 Le tableau 10 montre l'activité antholminthique, dater* minée sur des groupes de 10 moutons, de la ph<$nothiazinef du 2-(2*- turYl)ben1m1dazole et de leurs mélange , immua " " J!!1J\qtj.;ft , (M).... .?- (? f.-'r) bent-d.a M.le ,(1'1) .
OMO
EMI16.2
Espace de ver 1 .. , J I(oP9 ; , ., lIn 1 r T Q ....", 1 -. 20FB , 300PJT #² 20yB , . ,. , Hlelq9nc4.' 1160 0 640 0 (0) O!tertag1A 1370 , 880 10 (207) ?k.Axe 840 80 160 0 (15) 1t1.oqostron;CY'l;t.tQ 8640 3,zo 800 0 (317) N:nfit..Q.dJ.r.1a 1640 260 1160 5 (18±) 2tee-r.i.i 36 3 4 0 (0,3) peso3haRosto!amtt 24 5 21 0 (4)
EMI16.3
EXEMPLE 9
EMI16.4
Le tableau 11 montre l'activité anthelminthique , dé ter- minée sur des groupes de 10 moutons, de la phônothiaz1ne, du 2-(4#-thïazolyl)benzlinidazole et de leurs Mélangea.
EMI16.5
TABLEAU. Il
EMI16.6
PhénotMazlqe (PT) 2-(4'-tmazoly;J.)bnzltazqetTB) Espèce de .no..tt11Z:\ne î} e t 2 ( L"' -"",,Y a o¯Xl.&' Espèce de ver .... , , ..# , ..Dqse ../ftg¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ 0 30QPT 15TB 300PTT ?-5TB "¯ Ifce-no.nchug 830 0 760 0 (0) Q8teta 3480 840 1720 0 (376) .
Axyg, 1100 320 200 0 (58) #TrlchoBtrongylua, 5340 3160 540 0 (320) Ur,to"c1;lw 1640 860 880 80 (461) .c.lJAP.1U'.UA 124 24 63 1 (12) gQP)1U!tto.I1}M 74 31 10 0 (4)
<Desc/Clms Page number 17>
EXEMPLE 10
EMI17.1
Le tableau 12 montre l'activité antholminthïque$ détermi. née sur des groupes de 10 moutons, de la phnoth1az1ne. du 2-(4'. thiazolyl)-'5"Ndthylbenzimidaz<)le et de leurs mélangée.
W3LEAU 12 Phénot111azin. (PT) et 2-(A'-thiû*olyl)-5-ffl 5thylbenaifflldû*olt (THB)
EMI17.2
Espace de ver ,, #,. ,,,,.., ,,#.,-,. u.. Doge ,,rog/fcK ,.#.#.#.. ., , ,....,,#.# ¯ ## -. n #.,,###, ,# ,,* ¯¯¯¯¯¯¯¯¯..1............... y .QTitffif . 3pQP,, pinB, ffflçmonohug 670 0 590 0 (0) SJJtE!:t:tfHi, 1750 610 2900 0 (1011)
EMI17.3
<tb> T,Axei <SEP> 960 <SEP> 380 <SEP> 400 <SEP> 0 <SEP> (158)
<tb>
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lotfony,+1 6280 2980 680 0 (323)
EMI17.5
<tb> Nematodirus <SEP> 890 <SEP> 410 <SEP> 560 <SEP> 20 <SEP> (258)
<tb>
EMI17.6
,Qhn'Q", 56 24 40 8 (17) QçQophf1OflJ 48 12 8 6 (2) EXEMPLE 11
On disperse partiellement et on dissout partiellement
EMI17.7
0,45 g de 2...
(4'..thiu:alyl) benz11111dazole et 6 g de phénothiazine dans 40 cm3 d'oléate d'éthyle contenant 5% en volume du produit de condensation du nonylphénol avec l'oxyde d'éthylène, produit vendu sous le nom de "Lissapol" N. La dispersion huileuse est agité. dans 250 cm3 d'eau pour obtenir une dispersion convenant pour le traitaient de l'helminthiase par administration "per os" à l'aide d'une seringue.
EMI17.8
Xt;'W4JU.l On mélange et on broie finement 2 parties de 2-piényl- benz1ml,'azole, 4 parties de phdnothiazine et 90 parties de craie , On obtient ainsi une composition convenant pour le traitement de
EMI17.9
l'hel1I1ntbse des animaux* EXR.1PLR,13 Un mélange de 5 parties de 2-(4 -thiazoly3)- 5-thylw benzimidazole., de 100 parties de phdnothiazine et de 2 parties du
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sel de sodium de l'acide diisopropyltiaphtalène eultonique est soigneusement broyé. On obtient ainai un* poudre facilement dis-
EMI18.2
pcrseble dans l'eau, et ltte dispersions aqueuses conviennent pour le traitement de l'helminthiase des mammifère !
EMI18.3
#.I&.J.Á:.
On mélange 60 parties de 2.pkdny.enxiniduxa2e, 360 parties de phénothiazine, 2,5 parties de dlisopropylnaphtalbne- sulfonate de sodium, 2 parties de bicarbonate de sodium, 3,6 par- ties de sulfate de magnésium et 4 parties de paraffine liquide.
On obtient ainsi une poudre qui est facilement dispersable en milieux aqueux pour donner des dispersions aqueuses convenant pour le traitement de l'helminthiase.
EMI18.4
];:A "1)L1l1..i.
On dissout 2 g de chlorhydrate de 2-furyl benzimidassole dans 100 cia3 d'eau distillée. On ajoute à cette solution 62 parties d'une poudre dispersable de p hÓnoth1azine , préparée en broyant soigneusement 2 parties du sel de sodium de l'acide d11,opro.. p)'lnaphtal nelSultoniquo avec 60 parties de phênoth1azlne. On ob- tient ainsi une dispersion appropriée pour le traitement des moutons et du bétail à l'aide d'une seringue.
EXEMPLE 16
On broie finement dans un broyeur à boulets 67,5 g de
EMI18.5
phcnathiaxine technique et 22,5 g de 2-phny.benx.rui.daxa.e. On introduit ensuite dans le broyeur à boulets 4,5 g de chlorure de sodium, 0,5 g de carbonate de sodium, 1,0 g de fiel de boeuf, 1,0 g de "Belloid" NW et 3,0 g de kaolin fin et on braie le mélange pendant 30 minutes supplémentaires. On obtient ainci un mélange convenant pour le traitement des moutons atteints d'hel- Minthiase .
EMI18.6
E'PTJE ').7.
On prépare un mélange comme décrit dans l'exemple 16, mais on remplace les 22,5 g de 2-phénylbenziuiidazole par 22,' g de 2-. (,c -to.y.)benxiwidaxale. On obtient ainsi un mélange convenant pour le traitement des moutons atteints d'helminthiase.
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EXEMPLE 18
On prdpare un mélange comme décrit dans l'exemple 16,
EMI19.1
mais on remplace les 22,5 g de 2-phénylbenziNidazole par 22,5 g de 2.(o.chlorophnyl)benz1midazol.. On obtient ainsi un mélange convenant pour le traitement des moutons atteints d'helminthiase.
EMI19.2
;i'!EM 2 On prépare un mélange cornue décrit dans l'exemple 16, mais on remplace les 22,5 g de 2.phnylèenzimidazol. par 22,5 g de 2. (a..,xan;aphny,abszxxi,cnidax.aïe. On obtient ainsi un mélange convenant pour le traitement des moutons atteints d'helminthiase.
EMI19.3
fi1PL ;0.
On prépare un Mélange comme décrit dans l'exemple 16, mais on remplace les 22e5 g de 2-phénylbanzimidnzole par 22,5 g de ?... (3wdinlthaxyphényl)bsnxim.dazaxe. On obtient ainsi un mé. lange convenant pour le traitement des moutons atteints d'helmin- thiase.
EMI19.4
\1P'1i, ,n.
On prépare un mélange comme décrit dans l'exemple 16, mais on remplace les 22, raz de 2-phénylbenzimidazole.par 22,5 g de 2-(p-aroinophényl)bôneimidazole. On obtient ainsi un mélange convenant pour le traitement des moutons atteints d'helminthiase.
EXEMPLE 22.
On prépare un mélange comme décrit dans l'exemple
EMI19.5
16, mais on remplace les 22$5 g de 2-phwny.benx.n,daxale par 22,5 g de 2-pwd,rathyaru3,naphnyl)bsnx,ruidazala. On obtient ainsi un mélange convenant pour le traitement des moutons atteints d'helminthiase.
EMI19.6
J1flIPI i" &1.
On prépare un Mélange OOpm8 décrit dans l'exemple 16, mais on remplace les 22$5 g de 2-plidnylbentlmidetole par 7 g de 2-(S'-thiazolyl)benzimidazole< On obtient ainsi un Mélange convie- nant pour le traitement des moutons atteints d'helminthiase.
<Desc/Clms Page number 20>
EMI20.1
XWLfJ. 24.
On prépare un mélange comme décrit dans l'exemple 16,mâle on remplace les 22,5 g de 2-phénylbenE1#iduzole par 7 g de 2-(2*- thiényl)benzimidazole., On obtient ainsi un mélange convenant pour le traitement des moutons atteints d'helminthiase.
EXEMPLE 25.
On prépare un Mélange comme décrit dans l'exemple 16,
EMI20.2
mais on remplace les 22s5 g de 2-phénylbenzimldazole par 22,5 g de 1-(a-hydroxy-''-tr1chloroéthyl)-2-phénylbenzi1dazol.. On obtient ainsi un mélange convenant pour le traitement des Moutons atteints d'helminthiase.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
<Desc / Clms Page number 1>
EMI1.1
Compositions anth.1minth1quI. '
EMI1.2
The present intention relates to new oom- tions which are of interest. biological properties and more particularly to new enthelmixithic compositionsa In an article by R.D.Broval A.R. txuk, I.R. Ilvls, .Ii. Peter8on, O.A * Rarrio $ L.H. Sarett, J.R. Egerton, J.J. Yakt, a W.C. Campbell and A.C. Guak.er,, T. A. C.. , Yax. 83, April 196I pp.
1764-1765, and in the South African patent no 60/5083, priorities
EMI1.3
(American) 18.1.60 and 17.3.60, a new class is described
EMI1.4
anthelmintic derivatives of benzimidazole, as well as various co-posites. representative of this flaw. Benziaidazole derivatives
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of this clause carrying in position 2 a heterocyclic radical
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pentagonal containing nitrogen and sulfur are prepared by
EMI2.1
a series of operations * the yields of which are mediocre with the consequence that the efficiency of the use of the starting products is low and that the compounds are very expensive.
Else
EMI2.2
on the other hand, flveo the expensive itoino derivatives such as 2..phôny1 .... or 2..turylbem.'l1'I.1dnzole stronger doues are needed to obtain an equivalent biological activity, and the derivative tur11d accu. .1'1'etll toxic on mammals with the nn thel, u1nth1 'whichI' effective. Another anthelmintic compound, phenothiazine, has the disadvantage that it must be used in relatively large amounts to ensure complete destruction of the parasites.
EMI2.3
sites, particularly in the case of certain species of worms.
It has now been found that mixtures of the benzimidazole derivatives described above, and certain other benzimidazole derivatives
EMI2.4
widazole, together with phenothiazine have much greater anthelluinth activity than might be expected from a-
EMI2.5
near their own biological prlJprJ.tt8 * In the case of toxic bendm1dazoliquell drifts oontae the 2..turylùenz1uiI1tlzo1., we rÓal1u.
an effective ontholl1l1nt.Üque flow had ra16olUlablolS ounoontrutions not exceeding the threshold of toxicity. In addition, in these mixtures, the phenothiazine must neither be present in the finely divided state, nor have a maximum purity to exert any
EMI2.6
its anthelmintic activity, as is the case when it is used alone.
The present invention relates to novel compositions which comprise components A and B, in which A is a benzimidazole substituted in position 2 of the formula seneral;
EMI2.7
EMI2.8
where the benzene ring can optionally carry substituents! j
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EMI3.1
for example halogen atoms or lower alkyl groups
EMI3.2
or alkoxy third, n is a 5-membered heterocyclic radical
EMI3.3
containing one nitrogen atom and one sulfur atom a radical
EMI3.4
thlenyl, a furyl group, a phenyl group, an ortho substituted phenyl group or the ortho substituent is a methyl group
EMI3.5
chlorine atom, bromine atom, nitro group; a group
EMI3.6
p-amino, alkylamino. dia.kylan: ina..phcny.e;
or a pyridyl group and Ex is a hydrogen atom or a lower alkyl group, a lower als3nyl group or a ppe-trichlor-a-hydroxydthyl group #
EMI3.7
and the corresponding acid addition salts, and in which
EMI3.8
B is phenothiazine.
Compounds A which may be jaelangos with phdnothiazl are 2 ... phenylbenzimidazole, 2 .., g ,,,, chlorophenyl .. benz1lJ1idazole, 2w, -bramaphCnylbenx, 34nidazole, 5-ohloro- 2- phenylbenz1m1dazole, .uttoxy 2..phnylbenzimidaxole, 2-g .. tolylbenzimidazole, w -, .. um, nophény7.benxl: ni, Aax4.e (pd, mcthylaminophnyl) benziuidaxo, e on 2 .. (. tury7.) - benziudarols 2- (4 'thiax, olyl) benzimidazole, 2 "' (S'-thiazolyl) bendmidazole, 2- (2'-thienyl) benzimidazole, 2- (3-pyridyl) benzimidatolo # 2- (t'pyridy.) bsnxim, dazoi.e and 1 (a..hydraxy ppp-triahoroethyl) -2-phenylbenz.imidazole.
Mixtures particularly
EMI3.9
effective compounds of A and B contain as compound A one of the benzi-
EMI3.10
m1dazoles following 2-phenylbenziraidazole, 2. ('- W ryhj benzimidazole, 2- (2 ¯thlényl) ¯benzlaidazale, 2- (4'-thiazolyl) benzimidazole and 2- (thiazaly,). â -: ntxy7.bsnzi.mi, daxols.
The
EMI3.11
Particularly preferred compositions are mixtures of 2-
EMI3.12
phenylbetlzJ.m1dazole and phdnothiazi.ne, and 2- (2f-tllényl) benzimidazole and p 11Óno thiazine,
EMI3.13
The compound A defined above is called below
EMI3.14
"benzi'oldazole derivative" *
EMI3.15
The present invention also relates to the new
EMI3.16
compositions comprising a mixture of a benz1m1dazole derivative, phenothiazine and a diluent or inert non-toxic filler
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suitable for active constituents A and B,
Count Indicated above,
the new compositions have an anthelmintic activity greater than the sum of the activities foreseeable for the particular constituents and they are therefore effective at concentrations lower than those predicted for the eradication of a wide range of worm spaces, and also of a large stocked with growth forces of these spaces, in laboratory animals and domestic animals.
One method of showing that the anthelmintic activity of a drug composition is greater than the sum of the activities of its constituents is to determine the doses of the constituents of the mixture which, administered alone, pro. result in an equivalent reduction in the number of worms. Half amounts of these equivalent doses administered simultaneously as a mixture should not have an effect greater than that produced by full doses * of each component of the mixture administered alone if the effects were merely additive.
In other words, if X mg / kg of drug A produces the same effect as Y mg / kg of drug B, the effect of 1/2 X mg / kg of drug A + 1/2 Y mg / kg of drug B should not be greater than the effect of X mg / kg of drug A or Y mg / kg of drug B, if the effects were merely additive. The experimental part of this specification shows that mixtures containing equally active half-doses of phenothiazine and benzimidazoles produce a greater reduction in the number of vors than the entire dose of phenothiazine or benzimidazole derivative when administered separately.
To express Mathematically, holds the additivity of effects of a drug mixture on the basis of the known properties of the constituents of the mixture, the scale for measuring the effect should be appropriately chosen. Two or more parts of a single drug dose act additively, so it is necessary to establish a scale of measurement.
<Desc / Clms Page number 5>
EMI5.1
the action for which the action increases proportionally the dose # This was realized for the anth.lm1nthlqu .. actions of ptunattsiaaine, on the one hand, and bendm1dazol derivatives.
on the other hand, and in both cases we have been able to show, for example in mice and sheep, that the anthelointhic effect, expressed by the logarithm of the reduction in the number on the back, proportional to the number of which # o 'is to say that the logarithms vary more or less linearly with the dose * We can thus expect that the effects measured on this scale are additive and therefore provide a window of determination of more than additive effects ( or less than additives) to mix.
More simply, this rela-
EMI5.2
If x dose of drug A reduces the number of worms
EMI5.3
at a proportion p and a dose y of dlca # ent B reduces the number of worms to a proportion q, the dose cOI, combined with A and y of B will reduce the number of worms to a proportion pq.
In several of the tables appearing in the experimental part of this memoir, the values which indicate the actual numbers of the worms are accompanied by the center values in parentheses *
EMI5.4
giving the predicted count pq, ie the expected result of the combined dose assuming that the effects of the two constituent,% are additive. It will be seen that in almost all cases the actual result is better than the expected result and much better in most cases.
It has been found that the mixtures according to the invention can be used, for example, for the eradication of infestations
EMI5.5
tiond by niQnotr.QDp.:yl:u UI1, P; 1.f1 in mice and by J.9.ncl! J (.Q.9, pJ.9J '.. t1a, O.! itr1à sepp., lch9 "trMlbUS opp., ± 2aulLk spp .. t9Ai \! spi. '.4, .t ::' l spp. and Chaber1a pytoft chee the sheep moreover these infe8tv tions are eliminated as well in case the nematodes have reaches maturity only if they are in certain stages of their development.
It was further found that the statistical variation
<Desc / Clms Page number 6>
EMI6.1
of efficacy of: .tl, n gel according to the invention in whole Mouton 40 and smaller * than the predictable variation according to the statistical variations of the b101og1que constituents: have individual active ingredients of the ii4liaigue This means that the antholmintic effect is not only larger but also more reproducible in sheep, under varying conditions, both physical and climatic.
We have also discovered, and this may result
EMI6.2
direct. from the anthelmintic activity more than additive of the mixtures of the present invention, that the phenothiazine can have a purity for example greater than about 75%, and a granularity corresponding for example to a specific surface greater than approximately 3000 cm2 / g, significantly less excels that would be required for its effective use as
EMI6.3
sole anthearinthine agent.
The subject of the present invention is new compositions in which the phenothiazine has a purity of between 75 and 100, and, for example, advantageously between 80% and 95%, and a specific surface area of between
EMI6.4
3000 c2 / e and 30,000 cn3 / g, and by e: Xl1ple, advantageously between 8000 cm2 / g and 20,000 cm2 / g.
At the doses required to combat infestations, the compositions of the present invention are not toxic to them. This is particularly remarkable in the case of
EMI6.5
certain toxic benzylidazoles such as furylbenziraidazole which, when used alone in effective antheLninthic doses, may be toxic to human beings. Normally, the compositions are administered orally to infested animals.
The compositions of the invention may in general contain conventional pharmaceutical excipients, for example
EMI6.6
solvents, inert diluents, chargea, 'reull1t.1mt', dispersants, disintegrating agents, bacteriostatic agents, bactericidal agents, sporicidal agents, stabilizers, thickeners, conservation and colo-
<Desc / Clms Page number 7>
pharmaceutically acceptable rants. Compositions can. also contain, if desired, other drugs or additives) * used in veterinary art and / or mineral salts. Compositions for oral use can be liquid or solid.
Particularly suitable fluid compositions are dispersions of the two active constituents, either as such or
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suspended in a non-toxic, pharmaceutically acceptable vehicle, in non-toxic solvents, especially water *
The solid compositions may take the form of a tablet, lozenges, granules or cachets prepared using conventional excipients for the formation of tablets. On the other hand, compositions for oral use can be incorporated into food. The solid compositions can be made dispersible in water by the addition of wetting agents. A powder
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dispeysable is a preferred solid mixture.
The surfactants used are emulsifying agents or com. e dispersants which may belong to the nonionic, cationic or anionic type. By way of examples of nonionic teno-actite agents, mention may be made of the condensation products of ethylene oxide with fatty alcohols, sold under the name "Lubrol", for example "Lubrol" MOA, or condensation product of ethyl oxide with the alkylphenols, sold under the name "Lissapol" N. A suitable anionic surfactant is, for example, the sodium salt of
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Alkylnaphthalenesulfonic acid, sold under the name "Pern \ inal" PW. Other suitable surfactants are known.
Medicines for veterinary use and / or mineral salts which can be incorporated into the veterinary compositions of the present invention depending on the mode of administration are, for example
EMI7.4
example, cyanaoÓthydraz1de, hexachlorodthane, paz1n., 1-diethyl-carbamyl-4-methylpipdrazine, carbon tetrachloride, 3,3 ', S, 5', 6,6'-hexac! iloro-2 ! 2'-dihydroxydiphenylmethane, sodium bicarbonate and tetrachlorethylene.
Depending on the particular case considered, the preferred concentrations of active constituents are between 25 and
<Desc / Clms Page number 8>
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150 mg of 2-phenylbenzimidazole or 2 - '(2'-thienyl) benzimidazole and between 400 and 100 mg of phenoth1azin per kg; the preferred filling for 2- (2'-furyl) benzimidazole is 5 to 50 µg and for benzimidazole derivatives which carry in position 2 a 5-membered heterocyclic radical containing nitrogen and sulfur, the preferred range is 5 to 35 mg of the berzimidazole derivative and 400 to
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100 mg of phenothiatin.
In general, a high amount of phenothiazine is associated with a relatively low amount of
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bonzimidazole derivative and vice versa. The particularly proffered dosage ranges are however the intermediate sheaths! when one of the constituents is 2-phenylbeneimidazole or a substituted 2-ph <! nylbenzitaidaole or a thienylbenziloidazole or a pyr1-dylbenzlidazole, between 50 and 100 mg of the bonzl-midazole derivative and 300 to 200 mg of the phenothiazine are used for the d (, nitrogen heterocycle benziNidazole riv4a and sulfur it is preferred to cutilize from 10 to 30 mg of benimidazole duerlv6 and 400 to 20C mg of phonothiazine.
A simple composition is obtained by grinding the active constituents with one tenth of their weight of a condensation product of an alkylphenol with ethylene oxide, sold under the name "Lubrol" E, and dispersing 50 g. of the mixture resulting in 100 cm3 of water, the dispersion obtained containing 5 g of the active mixture per 100 cm3 of water. The appropriate volume of aqueous dispersion providing the desired dose per kg is then administered "orally" using a syringe.
A preferred solid composition is in the form of tablets prepared from 500 parts of the two finely ground active ingredients, mixed thoroughly with 250 parts of corn starch, 500 parts of lactose and 5 parts of magnesium stearate; the mixture is pelletized, crushed, passed through a sieve
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(5 cnesh, or 3.3 Jnm) and pressed into tablets of 5 g.
The tablets can also be coated in a dropper by simultaneously adding a sufficient amount of a 20 part solution.
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white beeswax in 80 parts of petroleum ether (boiling range 120-140 C). The tablets obtained are suitable for the oral treatment of helminthiasis in domestic animals and they can be injected with sheep "per os" using a device called "gun" *
Another preferred composition is in the form of a dispersible powder comprising 90 parts of constituents A and B, as defined above, in the proportions indicated above,
finely ground, and mixed with a minor proportion, for example 2 to 5 parts, of an inert diluent such as diatomaceous earth or kaolin, 2 and 5 parts of sodium chloride, 0.2 to 1 part of sodium carbonate , 0.5 to 2 parts of beef gall and 0.5 to 3 parts of a dispersant, for example the product sold under the name "Belloid" NW, all parts being parts by weight,
The present invention also relates to a process for the treatment of helminths in mammals.
particularly for domestic animals, according to which the animals are administered a mixture of a benzimidazole derivative, as defined above, and of phenothiazine.
The treatment can be done using the active constituents as they are; the benzimidazole derivative may also be in the form of an aqueous solution of the hydrochloride. The preferred method of treatment, however, is to administer the active compounds in suitable formulations which simplify administration and dosage adjustment and are beneficial;
biological action,
The invention is illustrated, without being limited, by the following experimental data
The anthelmintic activity of phenothiazine, benzidazoles and mixtures of phenothiazine and benzimidazoles is determined in mice weighing 18-20 g, reared under special conditions free of pathogenic sheaves,
and infected
<Desc / Clms Page number 10>
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experimentally by NiJ? P2Hf9J1RyJJ \ 1. #. \ Ulh a parasitic nematode of the small intestine. Suspensions of various drugs and / or
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combinations of IUdd10 & i.nentB suitable for administration to mice are prepared by grinding the active component (s) with a dispersant which contains O14 of t3..sapol WC ", Qx19 of Liasapol" N.X "and 0.1. of Dispersai "0.0" weighing 24 hours before 1 * administration. In all cases the appropriate composition is administered orally to the mice at a rate of 0.5 cm3 of a suspension three days successively from the sixth day after the infection.
Animals are deprived of food
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the tenth: ne Jo ..- after the infection and the counting of the worms is done at the autopsy performed the following day. The anthelm.nth.qua activity is determined by comparing the numbers of worms from treated and control animals *
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Each benz1midazole / phônothiazine combination is studied separately. The anthelmintic activity of each component of the mixture is examined separately and in combination with all doses of the other component. Thus, a typical experiment coin- carries the estimation of the action of three increasing doses of the phenomenon.
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nothiatine, four increasing doses of benz1midazol. considered and the twelve possible combinations of these doses.
Groups of six Infected mice are used at random to cat = out of these nineteen treatments. A similar group of six animals, which received only 0.5 cm3 of dispersant, served as a control in order to be able to estimate the number of worms before treatment.
The results of experiments that illustrate the activity
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more than additive anthelrainthic of the various beneim1dazol11 pnenothiazine mixtures are presented in Tables 1-5 below * The figures indicate the number of worms remaining after treatment with phenothiacin alone, benz1m1dazole alone, or the phenoth1a1ne / benZ1mid combinations ± "ole, at the doses indicated (in all cases the doses denote a number of milligrams for a 20 g mouse).
The figures in parentheses represent the calculated number (product pq) of worms for a mixture
<Desc / Clms Page number 11>
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phenoth1s% ine / benzimidozole assuming the effects are additive. It can be seen that the actual results are, in all cases, considerably better than those which would be obtained if the effects were simply additive.
EXAMPLE 1
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Anthelmic activity in mice of phrath.t- tine, 2-phônylbenz1m1dazole and mixtures thereof.
BOARD ;
EMI11.3
Dose of 2-Phenylbonz- Dose of phenoth1u21ne itaidatole 0 10 25
EMI11.4
<tb> 0 <SEP> 106 <SEP> 98 <SEP> 94
<tb>
<tb> 2.5 <SEP> 64 <SEP> 51 (59) <SEP> 21 <SEP> (57)
<tb>
EMI11.5
g 28 | t || 13 (26) 6 (25L
EMI11.6
EZ tu 2Anthelmintic activity in mice Pheno-1 Anthelmintic activity in mice of phenothiazine, 2-o-ohlorophenylbenziraidazole and their mixturesa.
T1J3LEAU 2
EMI11.7
Dose of 2 "-o chloroph (3nyl- Dose of phenothiatin benzimidazole
EMI11.8
<tb> 0 <SEP> 5 <SEP> 10
<tb>
<tb>
<tb> 0 <SEP> 159 <SEP> 166 <SEP> 162
<tb>
<tb> 5 <SEP> 114 <SEP> 87 (114) <SEP> 69 (114)
<tb>
<tb> 10 <SEP> 53 <SEP> - <SEP> 12 (53)
<tb>
<tb>
<tb>
EXAMPLE 3
EMI11.9
Anthelmintic activity in blackberry of plienothlatin8 of 2 ... (:; P ... tltLényl) bendm; 1dazole and mixtures thereof
<Desc / Clms Page number 12>
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T / tBLEAP 3
EMI12.2
2- (2-thienyl) dose - Dose of p hnoth1a "'1n ..
2 !!! * g !! 2! ¯¯¯¯ - ¯.¯Q¯w¯ - ¯.-¯ .---- Q ------ "-------- ¯.
EMI12.3
<tb>
0 <SEP> 169 <SEP> 169 <SEP> 153 <SEP> 103
<tb>
<tb> 1 <SEP> 130 <SEP> 104 (130) <SEP> 99 (118) <SEP> 82 <SEP> (79)
<tb>
<tb> 2.5 <SEP> 74 <SEP> 46 (74) <SEP> 40 (67) <SEP> 3.4 (45)
<tb>
<tb> 5 <SEP> 34 <SEP> 1 (34) <SEP> 2 (31) <SEP> O (21)
<tb>
EMI12.4
XF: r1PLEt J.
Antifilthic activity in mice against phenothia- me, 2- (2'-turyl) bendm1dazole and mixtures thereof.
: .ct.: lli1V "
EMI12.5
Dose of the 2 $ '¯ Dose of phÓnoth1azin. Ruryl) benzimidazole 0 5 10 25
EMI12.6
<tb> 0 <SEP> 108 <SEP> 58 <SEP> 80 <SEP> 51
<tb>
<tb> 0.25 <SEP> 82 <SEP> 55 (44) <SEP> 58 (61) <SEP> 20 (39)
<tb>
<tb>
<tb> 0.5 <SEP> 96 <SEP> 31 (52) <SEP> 24 (71) <SEP> 4 (45)
<tb>
<tb>
<tb> 1.0 <SEP> 50 <SEP> 25 <SEP> (27) <SEP> 0.7 (37) <SEP> 0.6 (24)
<tb>
Due to some apparent anomalies in the results, more results have been presented in this table than in the previous two. Another abnormal difference between this
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table and the foregoing is that phenothiazine alone produces an appreciable effect.
It is clear, however, that the two medi-
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caments have a synergistic effect. For example, 25 mg of phdnothiazine alone reduces the number of worms by about half, and 1 mg of 2- (2i-turyl.) benxiwidaxo.e has a similar effect. The mixture of the two products should therefore abnormally reduce the number of worms to 1/4, or about 27, but the experimental reduction is
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much more important.
Likewise, 25 mg of phonothiazine and 1.0 mg of (2l.f ury, jteni.midao.e separately have approximately equivalent activity, but the table shows that a dose less than
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half of this amount of phenothiazine (10 mg) combined with a dose equal to half the amount of (2-'ury.) ben.ai,
<Desc / Clms Page number 13>
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dur.ole (i.e. 005 mg) produces a much greater effect. the same way *, 5 mg of combined peraoth1Dzlne. with 0 # 21 mg of 2- (2 '' - fuyyl) b <tn! 5i <aidazol <) 'have a much greater effect than 10 mg of phenoth1adne alone or 0.5 mg of 2- (2'-furyl ) benzidazole alone EXAMPLE 5
EMI13.2
Mouse anthelmintic activity of pb4noth1a. sine, 2- (40-thiazolyl) benziinidutole and their mixtures. lA1lI., r J \ U
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th1tll \ olyl) ...
Dose of phtmot az n. b en zl initia solo 0 5 10 25
EMI13.4
<tb>
<tb>
<tb> 106 <SEP> 102 <SEP> 98 <SEP> 94
<tb>
EMI13.5
0.1 65 41-63) 26 (60) 14 (58)
EMI13.6
<tb> 0.25 <SEP> 44 <SEP> 31 <SEP> (42) <SEP> 20 <SEP> (41) <SEP> 5 (39)
<tb>
EMI13.7
The anthelmintic activities of p henoth1aa1ne benximidazole mixtures were also determined in sheep by the following method.
We. prepared for administration to sheep, a suspension of phenothia: 1ne, the proposed benzimidazole and their mixtures by carefully grinding in a ball mill the active ingredient (s) with water containing 0.25% of
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"Lubrol" tp or 0., 25% of "Lissapol" ti.X. dispersant conN. In all cases, the volume of added water is adjusted so that the
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quantity of mÓd1ca.ttent to administer per kg of animal is contained in 1 to 2 ml of suspension. The aqueous suspensions thus obtained! Sheep are administered 2UUe using an esophageal probe to sheep parasitized by various natural nét.Ltodels of the digestive tube.
The efficacy of traltenont is determined by comparing with the autopsy, carried out 5 days after treatment, the numbers of vars found in the digestive tract of treated animals and control animals * Whenever possible, the counts are facts about the following various species of worms:
<Desc / Clms Page number 14>
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Haeaonchuo, Oetertng10 and Triohostroncylux axei from 7.'aba xasue Trichostrongylua, Cooperia and Uo.1o.tod1I'U8 from small intestine and Ocaophagopto.num, TriohuriB and Chabertia from cecum and grog Intestines
EMI14.2
L) t '> # rJ, j The results of treating groups of 6 to 15 filutlets with various doses of 1) h (noth1hz1ne, 2-ph4nylbenzi'ol- dnzole and .tT, r.cl; Qt de eue .1: r "d, t1ts font presented in table 6.
The various treatments and activity with regard to the various species of worms can be determined by referring to the horizontal and vertical entries in the table. The number / line of worms surviving the Meut trait is indicated in the appropriate position and the figures in brackets give the results.
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predicted (ie the values of the product pq) in the hypothesis of a simply additive effect of the two compounds.
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1M1L..r;, J & ¯Q.
EMI14.5
Worm species Phenothiazine dose (rllg / ke) Dose
EMI14.6
<tb> 200 <SEP> 300 <SEP> 400 <SEP> of
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 2-ph-
<tb>
<tb>
<tb> nylbere
<tb>
<tb>
<tb> imida-
<tb>
<tb> tole
<tb>
EMI14.7
########## "., ........... 1 &:
1 king "'' ''., ..,. 11 -" "". 1 JJ '"If'" UII ".". * {Une-igwàlio 457 0.86 0 21 0 37 "27 0 0) 0 0) 0 0) 7 '! FlftiKMtogJA 4690 1390 1100 1130 0
EMI14.8
<tb> 1020 <SEP> 81 <SEP> (302) <SEP> 54 (239) <SEP> 60 <SEP> (246) <SEP> 75
<tb>
<tb> T, Axei <SEP> 3570 <SEP> 1000 <SEP> 770 <SEP> 503 <SEP> 0
<tb> 673 <SEP> 36 (189) <SEP> 166 (145) <SEP> 36 <SEP> (95) <SEP> 75
<tb>
EMI14.9
nt ohqlltron g; Y: 1JJ 1. 20100 12800 10100 6840 0
EMI14.10
<tb> 474 <SEP> 25 (301) <SEP> 35 <SEP> (238) <SEP> 29 <SEP> (161) <SEP> 75
<tb>
EMI14.11
ye-aat? Qdirua 1440 691 347 174 0 537 190 (258) 68 (129) 47 (65) 73 Çoopçriq 200 163 45 40 0 191 136 (156) 34 (43) ¯¯¯¯¯24 (33) 75 & teglUa 69 15 (53) 9.6 (43) 1.1 (28) 75 Oes..Venu108U111 3e2 8.3 4 # 1 5 # 2 0
EMI14.12
<tb> 9.1 <SEP> 7.0 (24) <SEP> 5.5 (12) <SEP> 3.2 (15) <SEP> 75
<tb>
EMI14.13
EXE.IPLE.7.
The results of another series of experiments conducted
<Desc / Clms Page number 15>
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"15.
EMI15.2
on groups of 6 to 10 sheep to determine Inactivity
EMI15.3
antholinitithic are listed in tables 7, 8 and 9 M!, W 7 Phdnothia1ne (PT) and 2 '<phënylbenxiaidazole (PB)
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Kind of worm, #, #,. ##, ........ ,, ftoqg me / kg., ,, .. ¯ ....
CU rr, l 'Q "" 1 "Q9:':? OOP'p t 100PB flifriftiWifl 4315 2255 2640 60 (1484) X. 3310 2010 2560 45 (1555) MelKi.pft. 19960 14660 1480 125 (1087) 6, na, <? offr 7965 1985 7400 645 (1844) Habep 75 24 19 8 (6) s. veqqlo! 3 \ 'w 74 50 69 60 (47)
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2MMLÂ
EMI15.6
Kind of worm - :: Q.¯ - 129 ,. "Q 30QPT 00; 300PT + .OOP" liaciliox-12àu'i 1800 0 460 0 (0) Qtt.! U & 4u 1750 340 360 0 (70): t, Axel 810 480 60 0 (36) Trlohostrongy lus 13880 5740 2360 0 (976) lie, n: t; odirq 880 680 840 10 (649) chab-ertla 23 5 2 0 (0.4) uhajz, cjt0num 24 5 19 0 (4)
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f41LE1AV 2
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<tb> Location <SEP> and
<tb>
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worm species - 'g ## cp.r-,., .. "...... ,, ...., ....., .. ,,.
ClJ ..... 1 1f JQ AbomD.SU8 pstertafia 1273 305 3 4 (8.4) richostroncelu 952 190 375 0 (75)
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<tb> Small intestine <SEP>
<tb>
EMI15.11
yrioo8tronr; ylufl 1950 422 800 83 (173) r1llOUP.n1..w 1950 17â1 tub7 (11) at 0 Ula 8483 2550 4750 767 (1428) Worms not having PUI
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<tb> reaches <SEP> the <SEP> maturi-
<tb>
EMI15.13
tee 966 500 733 333 (379)
<Desc / Clms Page number 16>
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1wl 9 Table 10 shows the antholmintic activity, dated * mined on groups of 10 sheep, of the ph <$ nothiazinef of 2- (2 * - turYl) ben1m1dazole and their mixture, immua "" J !! 1J \ qtj.; ft, (M) .....? - (? f .- 'r) bent-da M.le, (1'1).
OMO
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Ver space 1 .., JI (oP9;,., LIn 1 r TQ .... ", 1 -. 20FB, 300PJT # ² 20yB,.,., Hlelq9nc4. '1160 0 640 0 (0) O! tertag1A 1370, 880 10 (207)? k.Axe 840 80 160 0 (15) 1t1.oqostron; CY'l; t.tQ 8640 3, zo 800 0 (317) N: nfit..Q.dJ.r. 1a 1640 260 1160 5 (18 ±) 2tee-rii 36 3 4 0 (0.3) peso3haRosto! Amtt 24 5 21 0 (4)
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EXAMPLE 9
EMI16.4
Table 11 shows the anthelmintic activity, determined on groups of 10 sheep, of phônothiazine, 2- (4 # -thiazolyl) benzlinidazole and their mixtures.
EMI16.5
BOARD. he
EMI16.6
PhénotMazlqe (PT) 2- (4'-tmazoly; J.) BnzltazqetTB) Species of .no..tt11Z: \ ne î} and 2 (L "'-" ",, Y aōXl. &' Species of worm ....,, .. #, ..Dqse ../ftg¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ 0 30QPT 15TB 300PTT? -5TB "¯ Ifce-no.nchug 830 0 760 0 (0) Q8teta 3480 840 1720 0 (376).
Axyg, 1100 320 200 0 (58) #TrlchoBtrongylua, 5340 3160 540 0 (320) Ur, to "c1; lw 1640 860 880 80 (461) .c.lJAP.1U'.UA 124 24 63 1 (12) gQP ) 1U! Tto.I1} M 74 31 10 0 (4)
<Desc / Clms Page number 17>
EXAMPLE 10
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Table 12 shows the determined antholmintic activity. born in groups of 10 sheep, phnoth1az1ne. 2- (4 '. thiazolyl) -' 5 "Ndthylbenzimidaz <) le and their mixed.
W3LEAU 12 Phenot111azin. (PT) and 2- (A'-thiû * olyl) -5-ffl 5thylbenaifflldû * olt (THB)
EMI17.2
Worm space ,, # ,. ,,,, .., ,, #., - ,. u .. Doge ,, rog / fcK,. #. #. # ...,,, .... ,, #. # ¯ ## -. n #. ,, ###,, # ,, * ¯¯¯¯¯¯¯¯¯..1 ............... y .QTitffif. 3pQP ,, pinB, ffflçmonohug 670 0 590 0 (0) SJJtE!: T: tfHi, 1750 610 2900 0 (1011)
EMI17.3
<tb> T, Axei <SEP> 960 <SEP> 380 <SEP> 400 <SEP> 0 <SEP> (158)
<tb>
EMI17.4
lotfony, +1 6280 2980 680 0 (323)
EMI17.5
<tb> Nematodirus <SEP> 890 <SEP> 410 <SEP> 560 <SEP> 20 <SEP> (258)
<tb>
EMI17.6
, Qhn'Q ", 56 24 40 8 (17) QçQophf1OflJ 48 12 8 6 (2) EXAMPLE 11
Partially dispersed and partially dissolved
EMI17.7
0.45 g of 2 ...
(4 '.. thiu: alyl) benz11111dazole and 6 g of phenothiazine in 40 cm3 of ethyl oleate containing 5% by volume of the condensation product of nonylphenol with ethylene oxide, product sold under the name " Lissapol "N. The oily dispersion is stirred. in 250 cm3 of water to obtain a suitable dispersion for treating helminthiasis by administration "per os" using a syringe.
EMI17.8
Xt; 'W4JU.l Are mixed and finely ground 2 parts of 2-piényl-benz1ml,' azole, 4 parts of phdnothiazine and 90 parts of chalk, There is thus obtained a composition suitable for the treatment of
EMI17.9
animal helix * EXR.1PLR, 13 A mixture of 5 parts of 2- (4 -thiazoly3) - 5-thylwbenzimidazole., 100 parts of phdnothiazine and 2 parts of
<Desc / Clms Page number 18>
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Sodium salt of eultonic diisopropyltaphthalene acid is carefully ground. An easily dispersed powder is thus obtained.
EMI18.2
Applicable in water, and the aqueous dispersions are suitable for the treatment of helminthiasis in mammals!
EMI18.3
# .I & .J.Á :.
60 parts of 2.pkdny.enxiniduxa2e, 360 parts of phenothiazine, 2.5 parts of sodium dlisopropylnaphthalbnesulphonate, 2 parts of sodium bicarbonate, 3.6 parts of magnesium sulphate and 4 parts of liquid paraffin are mixed. .
A powder is thus obtained which is easily dispersible in aqueous media to give aqueous dispersions suitable for the treatment of helminthiasis.
EMI18.4
] ;: A "1) L1l1..i.
2 g of 2-furyl benzimidassole hydrochloride is dissolved in 100 cc of distilled water. To this solution is added 62 parts of a dispersible powder of phenoth1azine, prepared by carefully grinding 2 parts of the sodium salt of d11, opro .. p) lnaphthal nelSultoniquo with 60 parts of phenoth1azlne. A suitable dispersion is thus obtained for the treatment of sheep and cattle using a syringe.
EXAMPLE 16
We grind finely in a ball mill 67.5 g of
EMI18.5
technical phcnathiaxin and 22.5 g of 2-phny.benx.rui.daxa.e. Then introduced into the ball mill 4.5 g of sodium chloride, 0.5 g of sodium carbonate, 1.0 g of beef gall, 1.0 g of "Belloid" NW and 3.0 g of fine kaolin and the mixture is brazed for an additional 30 minutes. A mixture suitable for the treatment of sheep affected by helminthiasis is thus obtained.
EMI18.6
E'PTJE '). 7.
A mixture is prepared as described in Example 16, but the 22.5 g of 2-phenylbenziuiidazole is replaced by 22.5 g of 2-. (, c -to.y.) benxiwidaxale. A mixture suitable for the treatment of sheep affected by helminthiasis is thus obtained.
<Desc / Clms Page number 19>
EXAMPLE 18
A mixture is prepared as described in Example 16,
EMI19.1
but the 22.5 g of 2-phenylbenziNidazole are replaced by 22.5 g of 2. (o.chlorophnyl) benz1midazol. A mixture suitable for the treatment of sheep affected by helminthiasis is thus obtained.
EMI19.2
; i '! EM 2 A retort mixture described in Example 16 is prepared, but the 22.5 g of 2.phnylèenzimidazol are replaced. per 22.5 g of 2. (a .., xan; aphny, abszxxi, cnidax.aïe. A mixture is thus obtained which is suitable for the treatment of sheep suffering from helminthiasis.
EMI19.3
fi1PL; 0.
A mixture is prepared as described in Example 16, but the 22.5 g of 2-phenylbanzimidnzole is replaced by 22.5 g of? ... (3wdinlthaxyphenyl) bsnxim.dazaxe. We thus obtain a me. A mixture suitable for the treatment of sheep affected by helminthiasis.
EMI19.4
\ 1P'1i,, n.
A mixture is prepared as described in Example 16, but the 22, raz of 2-phenylbenzimidazole is replaced by 22.5 g of 2- (p-aroinophenyl) boneimidazole. A mixture suitable for the treatment of sheep affected by helminthiasis is thus obtained.
EXAMPLE 22.
A mixture is prepared as described in example
EMI19.5
16, but we replace the 22 $ 5 g of 2-phwny.benx.n, daxale by 22.5 g of 2-pwd, rathyaru3, naphnyl) bsnx, ruidazala. A mixture suitable for the treatment of sheep affected by helminthiasis is thus obtained.
EMI19.6
J1flIPI i "& 1.
An OOpm8 mixture described in Example 16 is prepared, but the 22 $ 5 g of 2-plidnylbentlmidetole is replaced by 7 g of 2- (S'-thiazolyl) benzimidazole <This gives a mixture suitable for the treatment of sheep. with helminthiasis.
<Desc / Clms Page number 20>
EMI20.1
XWLfJ. 24.
A mixture is prepared as described in Example 16, male the 22.5 g of 2-phenylbenE1 # iduzole are replaced by 7 g of 2- (2 * - thienyl) benzimidazole. A mixture suitable for the treatment is thus obtained. sheep with helminthiasis.
EXAMPLE 25.
A mixture is prepared as described in Example 16,
EMI20.2
but the 22.5 g of 2-phenylbenzimldazole is replaced by 22.5 g of 1- (a-hydroxy -''- tr1chloroethyl) -2-phenylbenzi1dazol. A mixture is thus obtained which is suitable for the treatment of sheep suffering from helminthiasis.
CLAIMS.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.