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Composition$ pharmaceutique contenant des isomères de l'acide glycyrrhétinique,
La présente invention concerne des perfectionnements des compositions pharmaceutiques à usage topique ou oral*
Le brevet anglais n 798.655 décrit des compositions à effet synergique pour l'usage topique qui comprennent une ou plu- sieurs substances anticausatives et éventuellement une substance anti-inflammatoire en mélange avec de l'acide glyeyrrhétinique ou avec un sel ou un ester de cet acide.
Ce brevet anglais appelle substances anticausatives les antibiotiques, antiseptiques, bactéricides, bastériostatiques, fongicides, insecticides ou anti- histaminiques, et la substance anti-inflammatoire éventuelle-de ces compositions peut être, par exemple, un corticostéroïde, une vitamine B ou une substance analogue.
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L'acide g11cyrrhétlniquG, qui peut être prépr6 à partir de la racine de réglisse, fait partie d'une série de composé* igo- mères dont deux sont connus sous les noms d'acides I8u et 18P- . glyoyrrhétin1u".
Ces deux toidoo lyoyrrhéttn1quu isomères ont d'intérêt" santé propriété pharmacologiquoop et on a découvert à présent que des composition# oontemmt un titwlmig de cou ïoutabrom ont un* activité tnv&"U1J8ut1Quf qui si de mime rititurfa niétis b8bUOOUP plutt ietportfutw que oull. du 'iltticuli de# ce qui indique l'tXit- t$M d'un .rl'4".t synergique.
Lee oO!4podt1ol1l! de la présente in- vention contiennent de préférence les acides 18a- et 180-glycyrrhé- t1nlque. dans le rapport de 5il à ITIO et avantageusement de lil à Ille Les sels de calcium et de potassium de l'acide glyoyrrhi- tiquet qui est le glucuronide de l'acide 180-glycyrrhJttntque# peu- vent être extraits des racines ae réglisses Le trk1te..nt de cet sels par un acide minéral diluée suivi d'hydrolyse du !luouron148, donne l'acide lSp-g1rrhétln1quo brut qui peut Être purifié par t'()oriltal11s..tion dents l'acide A04tlque ilscisl.
L'aoide 180-alycyrrhttinique pur tant un* poudre eristul- lino incolore qui fond z 28.290'C avec décomposition Il a un pou- voir rotatoirop /T l7c de 16j* dans le chloroforme (et 1, et un À Max de 2490 1 ( < 12.100; 9, 0,1 millîmole dans l'éthanol).
L'aaide 18A-Clycyrrhétinîue est insoluble d1 Itteup dans lbéther de pétrole et le benzène, soluble dans l'acide acétique glacial, le méthanol, l'ethhnol, le chloroforme, le citoxane, la pyridine et le d1mdtbylror.mam1d, et peu soluble uuas l'éther di6thylique
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et les solutions aqueuses d'hydroxydes alcalins.
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L'acide 18n-glycyrrhétînique naturel n'a apparemment ja. mais été obtenu, il peut ttre .prépnré par ébullition prolongée d'une solution alcoolique alcaline de l'1(mèro 180) suivie d'acidifica- tion du m6 lange de réaction et de recd-istallisation du précipité obtenu dans l'acide acétique glacial (voir deWAnda de brevet anglais
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ne 2.5369/60).
Lucide lSa-glyayrrhdt1n1qut est une poudre m1croer1tel- line incolore qui fond à 33500 avec décomposition, Il a un pouvoir rotato1r. L-a.72g' . +920 et -Q-7;61 . +106,50 dans le elméthyl- tormamide (ot 1%)t Il présente également un pouvoir rotatoire l-a-7O.. environ t 940 dans le chloroforme (C, OP2), l est insoluble dans l'eau, l'éther de pétrole, le benzène, les solutions
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aqueuses diluées d#hydroxydes alcalins et d'acides. Il est par- tiellement soluble clans le dioxane, le chloroforme et l'éthanol
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et soluble dans l'acide acétique glacial chaud et le dim6tliylforma- mide; il est également soluble dans un mélange de méthanol et de chloroforme.
Il est stable à l'air et à l'humidité à la température
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orainaire et n'est pus duoo'apoad par plusieurs heures de chauffage 10000. L'1somôre 184 est caractérise facilement par son point de fusion et son pouvoir rotatoire spécifique.
Les nouvelles compositions de l'invention ont un effet favorable sur la suppression des inflammations; elles peuvent être mélangées avec des additifs connus tels que des diluants Inertes, pour former, par exemple, des pommades, des poudrés ou des émul- ions. D'autre part, elles peuvent être dissoutes ou Mises en sus- pension dans des solvants appropria comme l'eau, de préférence en mélange avec un agent émulsifiant appropria.
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De expériences médicales et vJtér1nA1r.. & l'aide nos nouvelles compositions ont 4td effectuées sur l'homme et sur des animaux ot des exp4ritrcon phamaoologïqueo ont 4tu' faite sur des rat., dos souris, des cobayea, des lapins et des chates L'aotion anti...1ntlammflto1re des nouvelles compositions e3ttr)'< supérieure à celle des isomères utilisa séparément. Les expériences phar.#aw oologlquts qui ont été ettoottâdeo sont ddorites en détail oi- *près.
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Les nouvelles compositions activent la udrls0n de 16- Nions artificielles provoquées sur la peau de lapins par une cause extérieure ou par des injections ir4tra-deraiques de substances irri.
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tantes Appliquée localement, les nouvelles compositions entrât* nant la disparition rapide de l'inflammation produite par l'intro- duction de substances irritantes dans l'oeil du lapin.
Administrée. par voie orale, les nouvelles compositions réduisant la formation de tissus granulomateux provoquée par des implantations sous-cutanées de petits tampons d'ouate dhez le rat, suivant un test décrit par Meier et collaborateurs dans "Experimen- tia" 6, page 469 (1950). Les nouvelles compositions réduisent éga- lement la formation d'exsudat inflammatoire et de membrane granu- lomateurse dans le test de la poche granulomateuse décrit par Selye dans le "British Médical Journal",2, 1129 (1949).
Lorsqu'elles sont administrées par voie orale, les nou- velles compositions exercent une légère action dépressive chez la souris et exaltent l'action de médicaments dépressifs du système nerveux central, comme l'hexobarbitone. Les nouvelles compositions ont égaleront une légère action analgésique et antipyrétique.
Les nouvelles compositions sont intéressantes pour com- battre les états inflammatoires de toutes natures, par exemple les inflammations de la peau, de l'oeil, de l'oreille, du nez, de la bouche, des cavités dentaires, des organes génitaux, les affections rhumatismales, les affections rectales, les états ulcératifs et in- flemmastoires du système digestif* les colites ulcératives, les état allergiques, la vaginite) la vulvite, la dysménorrhée, lu métrite, la leucorrhée, la mastite et d'autres processus inflammatoire., qu'ils soient de cause primaire ou secondaire ou le résultat d'une telle cause*
En outre,
les nouvelles compositions sont précieuses pour le traitement de nombreuses maladies pour lesquelles un médicament à lettre action sédative, analgésique ou antipyrétique est indiqué
Les compositions de l'invention inhibent le$ stéroïdes et leur métabolisme, comme les sécrétions hormonales habituelles des glandes, en réduisant l'activité glandulaire.
Elle trouvent
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un intérêt dans le traitement de maladies ano-génitales, comme la vulvite, la vaginite, les ulcérations du vagin et du col de l'uté-
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ru4j seules ou compliquât! de leucorrhée, les troubles inr.tru.l., le prurit ano-gdnital et dans le traitement de maladies, comme les
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carcinomes, dans lesquelles l'inhibition des 8térotde. ou la r4due- tion de la sécrétion glandulaire hormonale est importante du point de vue thérapeutique, ainsi que d'états inflammatoires et ulcéra- tifs du système digestif*
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
EXEMPLE 1. -
On prépare une pommade. partir de 0,25% en poids d'acide
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18a-glyorrrhdtlnique et de 1#75 en poids d'acide 180-glycyrrhétini- que dans de la "Valsline" servant de véhicule. Le véhicula peut également être prépara à partir de 8% en poids d'une dire Gaulai*
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ttaitte non taomir8 (Phart4AOOp'ti 131'11;al'\n1 lU')..t de 16À en poids do pttfffftne liquida dnni de l'ueu* On prépare une émulsion en dissolvant O,5 un poids deacî-i de 18e-glycyrrh6tinique$ O,5 en poids d'acide 18P-,lyoyrrhÁt1n1qu.,! 5,1 en poids de "Lfu'lbritol If, 104 on poids de glyo4rol et 20 ru poids de polyéthylène glycol (poids moléculaire 600) dans l'eau.
On prépare des suppositoires en dispersant 0,5% en poids
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d'acide Iga-alycyrrhétinique et 14 tn poids d'acide 18tlyoyrrh@" ttnique dans une bhse pour suppositoire)) (Ptuu'IUf1Qop4. britannique), On prépare une poudre à saupoudrer en mélangeant intime. ment l en poids d'acide 13Q-Elycyrrhétinique et 1> en poids d'acide la-±lycyrrh6tin1que dans du lactose.
On prépare des comprimes contenant 0,05 g d'acide 18aglycyrrhtinique et OpO5 g d'acide lS.glycyrrhttn1qu. dans de l'amidon*
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On prépare une lotion en mettant en suspension 0,5% en
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poids 4'fccide 13u-glyoyx*rhdtintnue et 1,5X en poids d'noide 180- clycyrrh6t1n!que dans une solution à 104 de pOly6thylèn. ,1yqo1 (poids moléculaire 600) dans l'eau.
REVENDICATIONS.
1. Composition à effet synergique, caractérisée en ce