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"Procédé de production de dérivés de la
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3-aEiinoquinazolone" L'invention concerne un procédé de fabrication
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de dérivés de la 5-inoquinazolone-(4). Les produits du procédé. selon l'invention répondent à la formule générale :
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Dans cette formule R-représente de l'hydrogène, des restes alkyle infér ieur, aralkyle ou aryle et R' et R" îles restes akyle inférieur;
R' et R" peuvent par ailleursformer avec l'atome d'azote et éventuellement en incorporant un ou plusieurs autres hétéroatomes comme par exemple S,N ou 0, le reste d'un noyau hété- rocyclique etpar exemple le reste d'une pipéridine, d'une morpholine, d'une theimoprholine,d'un dioxyde de thiomorpholine, de d'un triazole, etc. Le noyau aromatique peut porter des substituants comme par exemple des restes alkyle inférieur; des atomes d'halogène, des groupes nitro, des groupes alcoxy et des groupes alkylmercapte ainsi que des groupes amino, acylamino et dialkylamino; par ailleurs d'autres cycles aromatiques peuvent être condensés sur ce noyau.
On peut également obtenir selon l'invention dos composés répondant à le formule générale suivante :
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Des composés de cette catégorie de substances, dont le substituant exocyclique en N3 est constitue par le reste d'une aminé secondaire liée par l'atone d'azote sur l'atome N3 d'une quinazolone, n'étaient jusqu'à présent pas connus.
Les nouvelles 3-aminoquinazolones-(4) N-disubstituées ont un effet pharmaceutique, en particulier analgésique et antipyrétique, et elles surpas-
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sont à ce propos les 3-aminoquinazolones ou les 3-anili- noquinazolones connues.
Le. production des nouveaux composés s'effectue selon l'invention par l'un dos procédés suivants :
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(a..j On les obtient par 1:::. :[;:W:Gture du cycle d'hydrazides d'r.cidos ortho-a-'-iinocarboxyliques de la série aromatique, qui dérivent de composés N-aminés de bases
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seconduireo, avec des acides gras comme par exemple l'acide fornique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide méthoxyacétique ou aussi avec des acides gras non saturés comme par exemple l'acide crotjnique.
On conduit de façon appropriée cette réaction dans les acides gras eux-mêmes, dans des masses fondues qui contiennent dans le rapport solaire les corps par- ticipant à la réaction, ou aussi bien dans des solvants.
On peut éliminer l'eau provenant d la réaction en effectuant une distillation azéotropique, par exemple avec du xylène ou du toluène. La fermeture du cycle des
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dérivés d'hydrazidos d3 l'acide o.tho-o.::1inoca.rbo::yliquc s'effectue par élimination d'eau provenant des hydrazides de l'acide ol'.ho-acyl2.i::idocarbo}.:ylique.
(b) On peut effectuer la fermeture du cycle d'hydrazides d'acides ortho-2.cylidoc2.rbo::ylius de la série aro- n..tique, qui dérivent de composés IT-c¯-1inés de bases secondaires, par chauffage à 1OO -16O C, éventuelle- ment dans des solvants à point d'ébullition élevé comme l'éther monométhylique du glycol , l'acétate d'éther monométhylique du glycol, le toluène ou le xylène pour aboutir aux produits du procédé de l'invention.
Il suffit souvent déjà de chauffer la masse fondue
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d'hydrazides d'acide ortho-acylanidocarboxylique à 100 --160 C sous vide pour obtenir une fermeture de cycle.
(c) Un procède par-i-cu-Ltbrement approprié à la production des produits de l'invention consiste à faire réagir des dérivés acylanthraniliques comme par exemple des 6-oxo-2-ûlkyl-4, 5-be:zo-1 , 3-oxs.zines ou des 6-ozo 2-cryl-4,5-beno-1,-oxazines, avec dos composés N-aminés de bases secondaires. Pour ce faire, on mélange bien les constituants de la réaction et l'on effectue la fermeture du cycle par chauffage de la.'.masse fondue à 100 -160 C. On peut également effectuer la réaction dans des solvants à point d'ébullition élevé comme le toluène, l'acide acétique, des alcools, l'éther monométhylique du Glycol ou l'acétate d'éther monométhylique du glycol.
Dans le cas de charges plus importantes on élimine l'eau produite dans la réaction par une dis- tilla;;ion azéotropique avec des solvants, par exemple avec du xylène. Les dérivés acylanthraniliques peuvent porter sur le noyau benzénique par exemple des groupes
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alkyle, nitro, dialkylamino, acylamido ou siilfon,-mido ou des atomes d'halogène où ils peuvent être condensés sur d'autres noyau;: aromatiques ou sur des hétérocycles contenant de l'oxygène, do l'azote ou du soufre.
A propos des matières de départ nécessaires pour le procédé de l'invention on peut ajouter ce qui suit : (1) Comme composés N-aEinés de bases secondaires,
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il s'agit particulièrement d'hydrazines diubsti-;uées de façon asymétrique, comme la N,N-dimévhylhydrazine, la N,N-di-bOt8.-hydroxyéthylhydr2.zino, la N-aminopipé-
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ridine ou des composés N-aminés de bases hétérocycli-
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ques secondaires comme par exemple 1.?. N-2J::inor.!Ol'pholine, le. :S-a.min6thioorpholine, le diosyde de. 15f- ainothiomorpholine, le N-aminotriazole, etc.
(2) La production des hydrazides d'acide ortho- aminocarboxylique disubstitués sur l'atome N2du
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groupement hydrc.zide peut s'effectuer par acylation des composés 11-amines de bases secondaires précités au moyen de chlorures d'acides orthonitrocarboxyliques et réduction du groupe ortho-nitro en groupe orthoamino.
Une autre possibilité consiste à faire réagir
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des anhydrides de l'acide isatoique, comme par exem- ple l'anhydride de l'acide isatoïque, comme aussi ses dérivés portant des groupes alkylo, nitro, dialkylamino, acylamido ou sulfonamido ou portant des atomes de chlore, avec des composés N-aminés de bases secondaires en opérant dans l'eau, des alcools, le dioxanne, des éthers ou des hydrocarbures confie par exemple le toluène et le xylène.
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peuvent Les anhydrides de l'acide isatoiquepar ailleurs
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titre condensés sur d'autres noyaux bonzéniquos et dériver par exemple des acides ortho-2.r.'li...'10rulphtclène-carboxyliques.
Les anhydrides ûe l'acide isatoïque produit à partir de l'acide ortho,ortho'-ben2idine-dicarboxy- lique acylont également les composés N-aminés de bases secondaires.
EXEMPLE 1
On fait bouillir durant 3 heures,50 parties du diméthylhydrazide asymétrique de l'acide anthranilique
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. avec 100 parties d'acide formique. Après avoir éliminé l'acide fornique par distillation, dont la derniers partie s'effectue sous vide, on reprend dans l'alcool
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et l'on prcipi;;ë pûr :cC'c3ziôriW.faid--chltrrhyrique-¯-¯ en milieu alcoolique. On obtient le chlorhydrate de la 3-diméthylaninoquinazolone-(4), dont le point de fusion est de 205 -207 C.
(Après recris-¯^.llisation dans l'alcool).
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Analyse : C10H120N3C1 (225,5) Calculé : C 53,3 ; H 5,3 ; N 18,6
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Trouvé : C 52,8 ; H 5,-'- ; 1T 18,2
On obtient le diméthylhydrazirle asymétrique de l'acide anthranilique, utilisé cornue produit de départ,
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en faisant bouillir dos quantités équivalentes.d'a¯nrydride de l'acide isatoique avec la diméthylhydrazine asymétrique dans du dioxanne. Après recristallisation
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dans le dioxaiane, le point de fusion est de 146 C.
Analyse : C9fi130N3 ( 179, 22 ) Calculé : C 60,31 ; II 7,31 ; N 23,45 Trouvé : C 60,30 ; H 7,40 ; N 23, 22 EXEMPLE 2
On fait bouillir 3 heures dans 100 parties
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d'acide fornique 47 parties de diaéthylhydrazide asymétrique de l'acide 2-cm-ino-5-nitrobenzoîqil-e. Le mélange réactionnol cristallise au refroidissement. On obtient la 6-nitro-3-dinéhylcrinoquinazolone-(4), dont le point de fusion est, après recristallisation dans l'alcool, égale à 157-158 C.
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Analyse : CHO (254,21)
Calculé : C 51,28 ; H 4,30 ; N 23,92
Trouvé : C 51,22 ; H 4,38 ; N 23,50
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Le diméthylhydrazide asymotricuc-de l'acide 2-anino-5-nitrobenzoïque est par cr..2.tl:':"i'ce à l'bullition do quantités équivalentes de l'anhydride de l'acide 5-nitroisatôïqueavec de- le. d:L'J..'l;.:rlhydrzine asymétrique dans du dioxannc.
Le point de fusion est, après rocristalliaation dans l'acide acéjique, égal à 255 -256 C.
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Analyse : C9H1203N 4 (224,22) Calculé : C 48,21 ; H 5,39; N 24,99 Trouvé : C 48,80 ; H 5,50 ; N 24,20 EXEMPLE 3
On fait bouillir 1 heure 30 parties du diméthyl-
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hydraside asymétrique de l'acide 5-br oi O-2-a:ri2loàe¯?ZJ1- que dans 100 parties d'acide fornique, on évapore la solution de réaction en opérant sous vide et l'on reprend le résidu dans de l'alcocl. Par précipitation au moyen d'acidechlorhydrique en milieu alcoolique on obtient un chlorhydrate que l'on essore sous vide et qui subit par lavage à 1 ' eau une hydrolyse redonnant
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la base libre.
On obtient la 3-dimdtIiylamino-6-bro:noqu.i- nazolone-(4) dont le point de fusion est de 94 -96 C.
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Analyse : C 10HIOONzBr (268) Calculé : C 44,9 ; H3,74 ; N 15,7 Trouvé : C 44,7 ; H 3,75 ; N 15,5
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On obtient le diméthylhydrazide as}uétrique de 1' cidc 5-bnmo-2-as!inobenzoXque par ébullition de
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de l'anhydride de. l'acide 5-bromo-i3atolque avec la dimôthylhydrazine dans du dioxanne. Le point de fusion est, après recristallisation dans du dioxanne, égal à 168-170 C.
EXEMPLE 4
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On fait réagir 10 parties de 4-(2'-c:.inobenzami- .zo O-morholine, selon l'exemple 2, avec de l'acide for- nique. Après élimination de l'acide formique par dis- tillation, le résidu cristallise. On obtient la 3-N-
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norpholinoquinazolore-(4), qui, après recristallisation dans l'acide fornique, présente un point de fusion de 125 -127 C.
EMI8.4
Analyse : C12H102N3 (231,25) Calculé : C 62,32 ; H 5,67 ; N 18,17 Trouvé : C 62,24 ; H 5,63 ;
N 17,88
Le sulfate correspondant de la 3-N-morpholino-
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quinazolone-(4), fond, après recristallisation dans l'alcool, à 226 C. On obtient la 4-(2'-aninobenzcmino)-
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I:1orpholinc par chauffage de la N-auinomorpholine et de l'anhydride de l'acide isatoïque h l'ébullition dans du dioxanne-Le point de fusion est, après recristallisation dans l'alcool, de 204 -206cC.
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Analyse : C ilH 15 02N3 (221,25) Calculé : C 59,71 ; H 6,83 ; N 18,99 Trouvé : C 59,72 ; H 6,56 ; N 18,93 EXEMPLE 5
On chauffe à l'ébullition durant trois heures,
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17 parties de 4-(2'-amino-5'-nitrobenzamino)-morpho- line dans 60 parties d'acide formique. Le produit de la
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réaction cristallise au refroidissement.
On obtient la
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3 ;-mop'¯zolino-6-nitroquinazolone-(4), dont le point de fusion est, après reeristallisation dans l'acide acétique, égal à 261 C.
Analyse : CHO (276,25)
Calculé : C 52,12 ; H 4,38 ; N 20,28
Trouvé : C 51,91 ; H 4,31 ; N 20,07
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On obtient la 4- ( 2' -.0-5' -nitro benze¯nino ) norpholine par chauffage à l'ébullition de 105 parties d'anhydride de l'acide 5-nitroisatoique avec 52 parties de N-#QinoorpholiLC dans 700 parties de diozar-ne.
Le point do fusion est, après recristallisation dans de la diméthylformiamide, égal à 300 C.
Analyse : C11H14041 (266.25) Calculé : C 49,62 ; 5,30 ; N 21,04 Trouvé : C 49,54 ; H5,40 ; N 20,94
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La 3-N-Eiorpholino-6-ar!inoquinazolone-(4) provient du composé 6-nitré, par réduction au moyen de fer. Le point de fusion est, après recristullisation dans l'eau, égal a 218 -220 C.
Analyse : CO (246,26)
Calculé : C 58,52 ; H 5,73 ; N 22,75
Trouvé : C 58,02 ; H 5,95 ; N 22,28
Par ébullition avec l'ester diéthylique de
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l'acide pyrocarbonique (ou carbonate d'Jthyle), on obtient à partir du composé 6-aminé la 3-N-morpholino- 6-carbélrho.y.lidoquinazolone-(4) Le point de fusion est, après recristallisation dans un mélange d'alcool et de diméthylformiainide, égal à 202 C.
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Analyse : C15H1804IT4 (318, 3 ) Calculé : C 56,59 ; H 5,70 ; N 17,60 Trouvé : C 56,98 ; H 5,81 ; N 17,70 EXEMPLE 6
On fait bouillir durant devez heures 40 parties
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de 4-(2'-a.ino-5'-brorobenz^i:io)-norpnoline dans 120 parties d'acide fornique et l'on continue la suifs du JC:'1c.itcment en opérant do façon r.nc.iocue à co qui est indiqué dons l'exemple 3.
On obtient la. 3-N-morpholino-6-bro:oquinazolone-(4) dont le point de fusion, après r recr is tc.llisa tioa. dans l'alcool,.-est égal à 176 -178 C.
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Analyse : C12H1202N3Br (310) Calculé : C 46,5 ; H 3,88 ; N 13,55 Trouvé : C 46,6 ; H 4,02 ; N 13,56
EMI10.4
La 4-(2'-amino-5'-bromobenzEusino)-sorpholine provient de 1 ' ébullition de l'anhydride d l'acide 5-bromisavoique avec la N-c.minomorpholine dans du dioxanno. Le point de fusion est, après rccristallisa- tion dans l'alcool, égal à 216 -218 C.
EXEMPLE 7
On fait bouillir durant deux heures80,5par-
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tics rc.c1tcthrile dans 200 parties de dioxanne avec 51 parties de diméthylhydrezD1e asymétrique, on chasse le solvant par distillation et chauffe le résidu trois heures à 140 C sous le vide créé par une trompe à eau. Après avoir repris dans l'alcool, on précipite par addition d'acide chlorhydrique en milieu alcoolique et l'on recristallise dans la dimé-
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thylforsianide. On obtient le chlorhydrate de la 3-dimd-JhylaiJ.ino-2-mét2iylquinr.zolone-(4), dont le point de fusion est de 253 -255 C.
Analyse :
EMI11.2
Calculé pour C11H140TI)Cl (239,5) : T3, 17,55
Trouvé : N, 17,65 EXEMPLE 8
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Par us- chauffage de deux heures de lé- -(2'c.cétmidobenzino)-morpho1ine à 140 -160 C sous le vide d'une trompe à eau, on obtient une .nasse fondue que l'on reprend dans l'alcool, etadditionne d' acide chlorhydrique en milieu alcoolique pour avoir un produit cristallin. On obtient le chlorhydrate de la 3-N-
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morpholino-2-méthylquinazolone-(4),.don't; le point de fusion, après ruc::ist2.11is:ô::i;ion dans l'alcool, est de jOOO-3030C. Analyse :
EMI11.5
Calculé pour C13H1602N3Cl (281,7) : N, 14,8 Trouvé: .
N, 15,2 La 4-(2'-acéic.mic2obazzamino)-morpholine s'obtient par chauffage z, l'ébullition de R1 parties d'acétanthranile e de 51 parties da N-o.r::inonorpholine dans 500 parties de dioxannc. Le point de fusion, après re- cristallisation dans l'eau, est de 200 -202 C.
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Analyse : C13H1203N3 (263,29) Calculé : C 59,30 ; H 6,50 ; N 15,96 Trouvé: C 59,26 ; H 6,67 ;N 15,90
Dans un autre essai, on chauffe une heureà
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150 C 40 parties d'acétanthranile et 26 parties de
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N-aminomorpholine, puis on maintient deu: heures encore à 150 C sous le vide obtenu grâce à une trompe à eau.
On reprend dans l'alcool le sirop ainsi obtenu, et l'on précipite le chlorhydrate de la quinazolone par addition d'acide chlorhydrique en milieu alcoolique. Le point de fusion est de 300 C.
EXEMPLE 9
On fait bouillir durant deux heures 27 g de 4- (4'-amino-3'-naphtamide)-morpholine (0,1 mole) dans 150 ml d'acide formique. Après refroidissement, on précipite par addition d'eau et l'on recristallise dans de l'acide fornique dilué. Le point de fusion est de 236 C.
Analyse :
Calculé pour C16H15O2N3 (281) : N, 14,95
Trouvé ; N, 14,90
On obtient la 4-(4'-amino-3'-naphtamide)-moprholine, utilisée corme produit de départ, par chauffage de l'anhydride 6,7-benzoïque-isatoïque à l'ébullition avec l'aminomorpholine' dns du dioxanne. Après recris- tallisation dans l'alcool, le point de fusion est de 216 C.
Analyse :
Caclulé pour C15H17N302 (271) : C, 66,$ ; H, 6,25
Trouvé : C, 66,13 ; H, 6,45
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"Process for the production of derivatives of
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3-aEiinoquinazolone "The invention relates to a method of manufacturing
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derivatives of 5-inoquinazolone- (4). The products of the process. according to the invention correspond to the general formula:
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In this formula R 1 represents hydrogen, lower alkyl, aralkyl or aryl radicals and R 'and R "lower alkyl radicals;
R 'and R "can moreover form with the nitrogen atom and optionally by incorporating one or more other heteroatoms such as for example S, N or 0, the remainder of a heterocyclic ring and for example the remainder of a piperidine , of a morpholine, of a theimoprholine, of a thiomorpholine dioxide, of a triazole, etc. The aromatic nucleus can bear substituents such as for example lower alkyl residues, halogen atoms, nitro groups , alkoxy groups and alkylmercapte groups as well as amino, acylamino and dialkylamino groups; moreover other aromatic rings can be condensed on this ring.
It is also possible to obtain, according to the invention, compounds corresponding to the following general formula:
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Compounds of this category of substances, of which the exocyclic substituent in N3 is constituted by the residue of a secondary amine linked by the nitrogen atom to the N3 atom of a quinazolone, were not until now not known.
The new 3-aminoquinazolones- (4) N-disubstituted have a pharmaceutical effect, in particular analgesic and antipyretic, and they exceed-
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are in this connection the known 3-aminoquinazolones or 3-anili-noquinazolones.
The. production of the new compounds is carried out according to the invention by one of the following methods:
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(a..j They are obtained by 1 :::.: [;: W: Gture of the hydrazide cycle of ortho-a -'- iinocarboxylic r.cidos of the aromatic series, which are derived from N-amino compounds basic
EMI3.3
seconduireo, with fatty acids such as fornic acid, acetic acid, propionic acid, methoxyacetic acid or also with unsaturated fatty acids such as for example crotjnic acid.
This reaction is suitably carried out in the fatty acids themselves, in melts which contain in the solar ratio the substances participating in the reaction, or also in solvents.
Water from the reaction can be removed by performing an azeotropic distillation, for example with xylene or toluene. Closing the cycle of
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o.tho-o.::1inoca.rbo::yliquc acid hydrazidos derivatives is carried out by removing water from the hydrazides of ol'.ho-acyl2.i :: idocarbo} acid. : ylique.
(b) The hydrazide ring can be effected of ortho-2.cylidoc2.rbo :: ylius acids of the aronic series, which are derived from IT-c¯-1ine compounds of secondary bases, by heating to 100 -16O C, optionally in high boiling point solvents such as glycol monomethyl ether, glycol monomethyl ether acetate, toluene or xylene to obtain the products of the process of invention.
It is often enough already to heat the melt
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of ortho-acylanidocarboxylic acid hydrazides at 100 - 160 C under vacuum to achieve ring closure.
(c) A particularly suitable procedure for the production of the products of the invention consists in reacting acylanthranilic derivatives such as, for example, 6-oxo-2-alkyl-4, 5-be: zo-1 , 3-oxs.zines or 6-ozo 2-cryl-4,5-beno-1, -oxazines, with N-amino compounds of secondary bases. To do this, the reaction constituents are mixed well and the ring is closed by heating the melt to 100-160 C. The reaction can also be carried out in boiling point solvents. high such as toluene, acetic acid, alcohols, glycol monomethyl ether or glycol monomethyl ether acetate.
In the case of larger loads, the water produced in the reaction is removed by an azeotropic distillation with solvents, for example with xylene. The acylanthranilic derivatives can bear on the benzene ring, for example groups
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alkyl, nitro, dialkylamino, acylamido or siilfon, -mido or halogen atoms where they can be condensed on other rings ;: aromatics or on heterocycles containing oxygen, nitrogen or sulfur.
Regarding the starting materials necessary for the process of the invention the following can be added: (1) As N-aEine compounds of secondary bases,
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they are particularly diubstituted hydrazines; uées asymmetrically, such as N, N-dimevhylhydrazine, N, N-di-bOt8.-hydroxyethylhydr2.zino, N-aminopipé
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ridine or N-amino compounds of heterocyclic bases
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secondary ques such as 1.?. N-2J :: inor.! Ol'pholine, the. : S-a.min6thioorpholine, dioside. 15f-ainothiomorpholine, N-aminotriazole, etc.
(2) The production of ortho-aminocarboxylic acid hydrazides disubstituted on the N2 atom of
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hydrc.zide group can be carried out by acylation of the aforementioned 11-amine compounds of secondary bases by means of chlorides of orthonitrocarboxylic acids and reduction of the ortho-nitro group to orthoamino group.
Another possibility is to react
EMI5.3
isatoic acid anhydrides, such as for example isatoic acid anhydride, as also its derivatives bearing alkyl, nitro, dialkylamino, acylamido or sulfonamido groups or bearing chlorine atoms, with N- compounds amines of secondary bases by operating in water, alcohols, dioxane, ethers or hydrocarbons, for example toluene and xylene.
EMI5.4
can Isatoic acid anhydrides also
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title condensed on other bonzenic nuclei and derive for example from ortho-2.r.'li ... '10rulphtclene-carboxylic acids.
Isatoic acid anhydrides produced from ortho, ortho'-ben2idin-dicarboxylic acid acyl also have the N-amino compounds of secondary bases.
EXAMPLE 1
50 parts of the asymmetric dimethylhydrazide of anthranilic acid are boiled for 3 hours
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. with 100 parts of formic acid. After having removed the fornic acid by distillation, the last part of which is carried out under vacuum, it is taken up in alcohol
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and we precipitate ;; ë pûr: cC'c3ziôriW.faid - chltrrhyrique-¯-¯ in an alcoholic environment. The hydrochloride of 3-dimethylaninoquinazolone- (4) is obtained, the melting point of which is 205 -207 C.
(After recreating in alcohol).
EMI6.2
Analysis: C10H120N3C1 (225.5) Calculated: C 53.3; H 5.3; N 18.6
EMI6.3
Found: C 52.8; H 5, -'-; 1T 18.2
The asymmetric dimethylhydrazirle of anthranilic acid is obtained, used as the starting product,
EMI6.4
by boiling equivalent amounts of isatoic acid anrydride with asymmetric dimethyl hydrazine in dioxane. After recrystallization
EMI6.5
in dioxane the melting point is 146 C.
Analysis: C9fi130N3 (179, 22) Calculated: C 60.31; II 7.31; N 23.45 Found: C 60.30; H 7.40; N 23, 22 EXAMPLE 2
We boil 3 hours in 100 parts
EMI6.6
fornic acid 47 parts of 2-cm-ino-5-nitrobenzoic acid asymmetric diaethyl hydrazide. The reaction mixture crystallizes on cooling. 6-nitro-3-dineethylcrinoquinazolone- (4) is obtained, the melting point of which is, after recrystallization from alcohol, equal to 157-158 C.
<Desc / Clms Page number 7>
Analysis: CHO (254.21)
Calculated: C 51.28; H 4.30; N 23.92
Found: C 51.22; H 4.38; N 23.50
EMI7.1
The 2-anino-5-nitrobenzoic acid dimethylhydrazide is by cr..2.tl: ': "at the boiling point of equivalent quantities of 5-nitroisatonic acid anhydride with- d: L'J .. 'l;.: asymmetric hydrzine in dioxanc.
The melting point is, after rocrystalliaation from acejic acid, equal to 255 -256 C.
EMI7.2
Analysis: C9H1203N 4 (224.22) Calculated: C 48.21; H 5.39; N, 24.99 Found: C, 48.80; H 5.50; N 24.20 EXAMPLE 3
Parts of dimethyl are boiled for 1 hour 30 minutes.
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Asymmetric hydraside of 5-br oi O-2-a: ri2loàē? ZJ1- acid in 100 parts of fornic acid, the reaction solution is evaporated under vacuum and the residue is taken up in 'alcocl. By precipitation by means of hydrochloric acid in an alcoholic medium, a hydrochloride is obtained which is filtered off under vacuum and which undergoes hydrolysis by washing with water, restoring
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the free base.
This gives 3-dimdtIiylamino-6-bro: noqu.i- nazolone- (4), the melting point of which is 94 -96 C.
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Analysis: C 10HIOONzBr (268) Calculated: C 44.9; H3.74; N 15.7 Found: C 44.7; H 3.75; N 15.5
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The as} uetric dimethyl hydrazide of 5-bnmo-2-as! InobenzoXque cidc is obtained by boiling
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anhydride. 5-bromo-i3atolque acid with dimethylhydrazine in dioxane. The melting point is, after recrystallization from dioxane, equal to 168-170 C.
EXAMPLE 4
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10 parts of 4- (2'-c: .inobenzami- .zo O-morholine, according to Example 2, are reacted with formic acid. After removing the formic acid by distillation, the residue crystallizes to give 3-N-
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norpholinoquinazolore- (4), which, after recrystallization from fornic acid, has a melting point of 125 -127 C.
EMI8.4
Analysis: C12H102N3 (231.25) Calculated: C 62.32; H 5.67; N 18.17 Found: C 62.24; H 5.63;
N 17.88
The corresponding sulfate of 3-N-morpholino-
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quinazolone- (4), melts, after recrystallization from alcohol, at 226 C. We obtain 4- (2'-aninobenzcmino) -
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I: 1orpholinc by heating N-auinomorpholine and isatoic acid anhydride to boiling in dioxane. The melting point is, after recrystallization from alcohol, 204 -206cC.
EMI8.7
Analysis: C11H152N3 (221.25) Calculated: C 59.71; H 6.83; N 18.99 Found: C 59.72; H 6.56; N 18.93 EXAMPLE 5
It is heated to the boil for three hours,
EMI8.8
17 parts of 4- (2'-amino-5'-nitrobenzamino) -morpholine in 60 parts of formic acid. The product of
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reaction crystallizes on cooling.
We get the
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3; -mop'¯zolino-6-nitroquinazolone- (4), the melting point of which is, after reeristallization in acetic acid, equal to 261 C.
Analysis: CHO (276.25)
Calculated: C 52.12; H 4.38; N 20.28
Found: C 51.91; H 4.31; N 20.07
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4- (2 '-.0-5' -nitro benzēnino) norpholine is obtained by heating 105 parts of 5-nitroisatoic acid anhydride to the boil with 52 parts of N- # QinoorpholiLC in 700 parts of diozar-ne.
The melting point is, after recrystallization from dimethylformiamide, equal to 300 C.
Analysis: C11H14041 (266.25) Calculated: C 49.62; 5.30; N, 21.04 Found: C, 49.54; H5.40; N 20.94
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3-N-Eiorpholino-6-ar! Inoquinazolone- (4) is obtained from the 6-nitro compound, by reduction with iron. The melting point is, after recrystullization from water, equal to 218-220 C.
Analysis: CO (246.26)
Calculated: C 58.52; H 5.73; N 22.75
Found: C 58.02; H 5.95; N 22.28
By boiling with the diethyl ester of
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pyrocarbonic acid (or ethyl carbonate), we obtain from the 6-amino compound 3-N-morpholino-6-carbélrho.y.lidoquinazolone- (4) The melting point is, after recrystallization in a mixture alcohol and dimethylformiainide, equal to 202 C.
<Desc / Clms Page number 10>
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Analysis: C15H1804IT4 (318.3) Calculated: C 56.59; H 5.70; N 17.60 Found: C 56.98; H 5.81; N 17.70 EXAMPLE 6
We boil during must hours 40 parts
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of 4- (2'-a.ino-5'-brorobenz ^ i: io) -norpnoline in 120 parts of fornic acid and the tallow of the JC: '1c.itcment is continued by operating in a r.nc way .iocue to co which is indicated in Example 3.
We get the. 3-N-morpholino-6-bro: oquinazolone- (4) whose melting point, after r recr is tc.llisa tioa. in alcohol, .- is equal to 176 -178 C.
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Analysis: C12H1202N3Br (310) Calculated: C 46.5; H 3.88; N 13.55 Found: C 46.6; H 4.02; N 13.56
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4- (2'-Amino-5'-bromobenzEusino) -sorpholine arises from the boiling of 5-bromisavoic acid anhydride with N-c. Minomorpholine in dioxane. The melting point is, after recrystallization from alcohol, equal to 216-218 C.
EXAMPLE 7
It is boiled for two hours80.5 per
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Rc.c1thrile ticks in 200 parts of dioxane with 51 parts of asymmetric dimethylhydrezD1e, the solvent is removed by distillation and the residue is heated for three hours at 140 ° C. under the vacuum created by a water pump. After taking up in alcohol, precipitated by adding hydrochloric acid in an alcoholic medium and recrystallized from dimeric acid.
<Desc / Clms Page number 11>
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thylforsianide. The hydrochloride of 3-dimd-JhylaiJ.ino-2-mét2iylquinr.zolone- (4), the melting point of which is 253 -255 C.
Analysis:
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Calculated for C11H140TI) Cl (239.5): T3, 17.55
Found: N, 17.65 EXAMPLE 8
EMI11.3
By heating for two hours the - - (2'c. Metmidobenzino) -morpho1ine at 140-160 C under a water pump vacuum, a molten sludge is obtained which is taken up in alcohol. , and adds hydrochloric acid in an alcoholic medium to obtain a crystalline product. The hydrochloride of 3-N- is obtained.
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morpholino-2-methylquinazolone- (4),. don't; the melting point, after ruc :: ist2.11is: ô :: i; ion in alcohol, is 1000 -3030C. Analysis:
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Calculated for C13H1602N3Cl (281.7): N, 14.8 Found :.
N, 15.2 4- (2'-acéic.mic2obazzamino) -morpholine is obtained by heating z, the boiling of R1 parts of acetanthranil and 51 parts of No.r :: inonorpholine in 500 parts of dioxannc . The melting point, after recrystallization from water, is 200 -202 C.
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Analysis: C13H1203N3 (263.29) Calculated: C 59.30; H 6.50; N, 15.96 Found: C, 59.26; H 6.67; N 15.90
In another test, we heat up for an hour
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150 C 40 parts of acetanthranil and 26 parts of
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N-aminomorpholine, then maintained for two more hours at 150 ° C. under a vacuum obtained by means of a water pump.
The syrup thus obtained is taken up in alcohol, and the quinazolone hydrochloride is precipitated by addition of hydrochloric acid in an alcoholic medium. The melting point is 300 C.
EXAMPLE 9
27 g of 4- (4'-amino-3'-naphthamide) -morpholine (0.1 mole) in 150 ml of formic acid are boiled for two hours. After cooling, the mixture is precipitated by adding water and recrystallized from dilute fornic acid. The melting point is 236 C.
Analysis:
Calculated for C16H15O2N3 (281): N, 14.95
Find ; N, 14.90
4- (4'-amino-3'-naphthamide) -moprholine, used as the starting material, is obtained by heating 6,7-benzoic-isatoic anhydride to the boil with aminomorpholine 'in dioxane. . After recrystallization from alcohol, the melting point is 216 C.
Analysis:
Calculated for C15H17N3O2 (271): C, 66, $; H, 6.25
Found: C, 66.13; H, 6.45