BE582546A

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Info

Publication number: BE582546A
Authority: BE

Description

       

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 procédés pour sa préparation 
La présente invention a pour objet, à titre de pro- duits industriels nouveaux, un nouveau dérivé substitué de la piperazine, à savoir la N- 3', 4'- diméthoxy- benzyl- pipérazine ou 3', 4'- diméthoxy- benzyl- di-éthylène- diamine répondant à la formule 
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 ainsi que ses sels et dérivés. 



   L'invention a également pour objet des procédés pour l'obtention dudit dérivé. 



   Ce dernier présente des propriétés pharmacologiques très intéressantes, notamment comme hypotenseur périphérique; 

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 il peut être utilisé à l'état pur ou sous forme de ses sels d'acides minéraux ou organiques, ou encore sous forme d'un dérivé acylé en position 4. 



   La diméthoxy- benzyl- pipérazine est un vasodilatateur périphérique qui agit sur la fibre lisse vasculaire sans aucune action sur le système nerveux autonome. Elle peut être utilisée pour le traitement de l'artérite et de la   co ro narite.   



   Elle se caractérise 
1) par sa très faible toxicité (132 mg/kg par les méthodes intraveineuses chez la souris); 
2) par sa grande activité (0,100 mg/kg par les méthodes intraveineuses chez le chien); 
3) par le fait qu'elle ne détermine aucune dépression car- diaque, mais au contraire, stimule le coeur. 



   La diméthoxy- benzyl- pipérazine a, en outre, la pro- priété d'être un dépresseur général des fibres lisses, en par- ticulier de l'intestin, sur l'animal entier, mais non sur or- ganes isolés. 



   Ce nouveau produit de formule brute CL3H2ON2C2a pour masse moléculaire 236. Il est une base soluble dans l'eau, l'al- cool et divers solvants organiques. Son   dichlorhydrate   est soluble dans l'eau et dans l'alcool chaud; il est insoluble dans les sol- vants non polaires. Il se présente sous forme d'une poudre cris- talline blanche qui fond à 222-226 . 



   Le produit peut être préparé par les méthodes suivantes: 1 - Par la réaction de la   di-éthylène     dianine   sur un halogénure de 3,4 diméthoxy-benzyle. 



  2 - Par la réaction d'un dérivé mono-N substitué de la di-éthy- lène diamine sur un halogénure de 3,4.   diméthoxy-benzyle,   suivie d'une réaction permettant la coupure du radical N substituant initial. 

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  5 - Par la réaction de la 3,4   diméthoxy-   benzyl aminé sur la morpholine ou sos dérivés. 



  Par la réaction de la 3,4, diméthoxy- benzyl aminé sur les ssss '. halogène- éthyl- aminés. 



  5 - Par la réaction de la diméthoxy- benzy,-(ssss'- di- halogeno- éthyl- amine sur l'ammoniaque. 



   A titre d'exemples non limitatifs, les modes de prépara- tion peuvent être les suivants: Exemple 1 
On fait agir, molécule à molécule, du chlorométhyl véra- trol sur la di-éthylène diamine(pipérazine)anhydre, an présence de carbonate de sodium anhydre en suspension dans l'alcool éthy- lique, et avec une violente agitation pendant' trois heures. On prend soin d'éviter toute élévation trop brusque de la tempéra-   tv.re   qui est limitée par le point d'ébullition do l'alcool éthy- lique. 



   Le produit obtenu est ensuite filtré et le filtrat est saturé d'acide chlorhydrique, après quoi on laisse au repos pen- dant environ 15 heures à la   glacière.   



   On sépare par cristallisations et extractions fraction- nées les dérivés suivants: -Dichlorhydrate de di-éthylène diamine. 



     -Dichlorhydrate   de monodiméthoxy benzyl di-éthylène diamine. 



   -Dichlorhydrate de bi-diméthoxy benzyl 14 di-éthylène diamine. 



  Exemple II 
On fait agir, molécule à molécule, de la mono-formyl di- éthylène diamine sur le chlorométhyl vératrol, en présence de 1,5 molécules de carbonate de soude et en suspension dans l'alcool 

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 éthylique, pendant 2 à3 heures, en prenant les mêmes   précau-   tions que ci-dessus en ce qui concerne l'élévation de la tem- pérature. 



   On filtre le produit de la réaction et on fait évaporer le filtrat sous vide pour en chasser l'alcool. Il reste un pro- duit huileux dont on chasse l'excès de   pipérazine   par distilla- tion sous 1 mm de pression jusqu'à 125 ,, Le produit résiduaire jaune foncé est traité par 1'acide chlorhydrique à 10% à   100.0   pendant 12 heures, pour éliminer le groupement formyl; il est ensuite évaporé jusqu'à consistance sirupeuse et repris par l'al- cool éthylique à l'ébullition jusqu'à   compléta   miscibilité ; il est ensuite décoloré sur charbon, filtré et laissé au froid pendant environ 15 heures. 



   Le dichlorhydrate de 3'4'.   diméthoxybenzyl   di-éthylène diamine précipite en aiguilles blanches; on essore et on lave a l'éther sulfurique anhydre. 



   Il est évident que l'on peut apporter aux modes de pré- paration ci-dessus décrits des modifications dans le domaine des équivalences techniques sans, pour cela, s'écarter du cadre de la présente invention-   REVENDICATIONS   titre de produits industriels nouveaux la N-3'4'-   diméthoxy-   benzyl-   pipérazine   ou 3'4'- diméthoxy- benzyl- di- éthylène- diamine, ses sels minéraux ou organiques et ses dé- rivés, notamment sur dérivé acylé en 4.



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 processes for its preparation
A subject of the present invention is, as new industrial products, a novel substituted derivative of piperazine, namely N- 3 ', 4'-dimethoxybenzyl-piperazine or 3', 4'-dimethoxybenzyl. - di-ethylenediamine corresponding to the formula
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 as well as its salts and derivatives.



   A subject of the invention is also processes for obtaining said derivative.



   The latter has very interesting pharmacological properties, in particular as a peripheral hypotensive agent;

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 it can be used in the pure state or in the form of its salts of mineral or organic acids, or alternatively in the form of an acyl derivative in position 4.



   Dimethoxybenzylpiperazine is a peripheral vasodilator which acts on the vascular smooth fiber without any action on the autonomic nervous system. It can be used for the treatment of arteritis and co ro naritis.



   It is characterized
1) by its very low toxicity (132 mg / kg by intravenous methods in mice);
2) its high activity (0.100 mg / kg by intravenous methods in dogs);
3) by the fact that it does not cause any heart depression, but on the contrary stimulates the heart.



   Dimethoxybenzylpiperazine has, moreover, the property of being a general depressant of smooth fibers, in particular of the intestine, on the whole animal, but not on isolated organs.



   This new product of the crude formula CL3H2ON2C2a for molecular mass 236. It is a base soluble in water, alcohol and various organic solvents. Its dihydrochloride is soluble in water and in hot alcohol; it is insoluble in nonpolar solvents. It is presented as a white crystalline powder which melts at 222-226.



   The product can be prepared by the following methods: 1 - By the reaction of di-ethylene dianine with a 3,4-dimethoxy-benzyl halide.



  2 - By the reaction of a mono-N substituted derivative of di-ethylene diamine with a halide of 3,4. dimethoxy-benzyl, followed by a reaction allowing the cleavage of the initial substituent N radical.

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  5 - By the reaction of 3,4-dimethoxy-benzyl amine with morpholine or its derivatives.



  By the reaction of the 3,4, dimethoxybenzyl amine on the ssss'. halogen-ethyl-amines.



  5 - By the reaction of dimethoxybenzy, - (ssss'- di-halogenoethylamine with ammonia.



   By way of nonlimiting examples, the preparation methods may be as follows: Example 1
Chloromethyl veratrol is allowed to act, molecule by molecule, on anhydrous di-ethylenediamine (piperazine), in the presence of anhydrous sodium carbonate suspended in ethyl alcohol, and with vigorous stirring for three hours. . Care is taken to avoid any too abrupt rise in temperature which is limited by the boiling point of ethyl alcohol.



   The product obtained is then filtered and the filtrate is saturated with hydrochloric acid, after which it is left to stand for about 15 hours in a cooler.



   The following derivatives are separated by crystallizations and fractional extractions: -Di-ethylene diamine hydrochloride.



     -Monodimethoxy benzyl di-ethylene diamine dihydrochloride.



   -Bi-dimethoxy benzyl 14 diethylenediamine dihydrochloride.



  Example II
Mono-formyl diethylenediamine is made to act, molecule by molecule, on chloromethyl veratrol, in the presence of 1.5 molecules of sodium carbonate and in suspension in alcohol.

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 ethyl alcohol for 2 to 3 hours, taking the same precautions as above with regard to the rise in temperature.



   The reaction product is filtered and the filtrate is evaporated in vacuo to remove the alcohol. An oily product remains, from which the excess piperazine is removed by distillation under 1 mm of pressure up to 125. The dark yellow waste product is treated with 10% hydrochloric acid at 100.0 for 12 hours. , to remove the formyl group; it is then evaporated to a syrupy consistency and taken up in ethyl alcohol at the boiling point until completely miscible; it is then decolorized on charcoal, filtered and left in the cold for about 15 hours.



   3'4 'dihydrochloride. dimethoxybenzyl di-ethylene diamine precipitates in white needles; filtered off and washed with anhydrous sulfuric ether.



   It is obvious that modifications can be made to the methods of preparation described above in the field of technical equivalences without, for this, departing from the scope of the present invention. CLAIMS as new industrial products the N -3'4'- dimethoxy-benzyl-piperazine or 3'4'-dimethoxy-benzyl-di-ethylenediamine, its inorganic or organic salts and its derivatives, in particular on acyl derivative in 4.

Claims

2. A process for obtaining dimethoxy-benzyl-di-ethylenediamine according to claim 1, characterized in that the di-ethylenediamine is reacted with a 3,4-dimethoxy-benzyl halide. <Desc / Clms Page number 5>

3. A process for obtaining dimethoxy-benzyl-di-ethylene-diamine, according to claim 1, characterized in that one reacts a mono-N substituted derivative of di-ethylene diamine with a halide of 3. , 4, dimethoxybenzyl.

4. A process for obtaining dimethoxy-benzyl-di-ethylenediamine, according to claim 1, characterized in that the 3,4-dimethoxy-benzyl-amine is reacted with morpholine or its derivatives.

5. A process for obtaining dimethoxy-benzyl-di-ethylenediamine, according to claim 1, characterized in that the 3,4, dimethoxy-benzyl-alne is reacted on the ssss'. halogen-ethyl-amines.

6. A process for obtaining dimethoxy-benzyl-di-ethylenediamine, according to claim 1, characterized in that one reacts dimethoxy-benzyl-ssss'- di-halogeno-ethyl-amine on ammonia.