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Nouveaux hydrazides et leur procédé de préparation.
La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux hydrazides répondant à la formule générale (I)
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dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alcoylique, R2 représente l'hydrogène, un groupe alcoylique, cycloalcoylique, arylique ou aralcoylique, ou le reste d'un composé hétérocyclique ainsi que les dérivés halogénés, hydroxyliques, alcoxyliques. alcoyliques, nitrés et aminés de ces groupes, où R1 et R con- jointement représentent le reste d'un carboaycle ou d'un hété- rocycle, et R désigne le reste d'un des deux acides podophylli-
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ques épimères C22H23O8.
On obtient les nouveaux hydrazides en réduisait la doubla liaison C = N de composés répondant à la formule générale (2)
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dans laquelle R, R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (1). Comme agents de réduction, on peut utiliser, d'une part, des associations d'hydrogène moléculaire avec un catalyseur d'hydrogénation connu, par exemple des métaux du 8ème groupe de la classification périodique, de préférence le nickel, ou d'autre part, des composés du groupe des hydrures métalliques, par exemple l'hydrure de bore et de sodium. On effectue la réduction dans un solvant convenable, par exemple, l'eau, des alcools inférieurs ou des mélanges de ces alcools. On peut opérer à des températures et à des pressions élevées, mais cela n'est en général pas né- cessaire.
On peut également, sans sortir du cadre de la présente invention, combiner la préparation d'hydrazones de formule géné- rale (2) à partir d'un des hydrazides des acides podophylliaues épimères et d'un composé carbonylique, avec le stade de la réduc- tion, afin de parvenir, en une seule étape opératoire, des hydra- zides des acides podophylliques aux composés dont la préparation fait l'objet de la présente invention.
Selon la présente ihvention, on peut aussi obtenir des composés répondant à la formule (1) précédente, en faisant réagir les hydrazides des acides podophylliques répondant à la formule générale (3):
R - NH - NH2 (3) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (1), avec des agents d'alcoylation répondant à la formule générale (4)
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dans laquelle R1 et R2 ont les significations données à propos de la formule (1), et X représente par exemple un halogène ou le reste d'un acide sulfonique ou d'un acide alcoyl-sulfurique.
Pour cela on peut, par exemple, procéder de la façon suivante 1 on chauffe l'hydrazide à une température assez élevée (par exemple au point d'ébullition du solvant) avec au moins la quantité molé- culaire de l'agent d'alcoylation, de préférence en présence d'un solvant inerte (par exemple un alcool aliphatique) et d'un accep- teur d'acide (par exemple le bicarbonate de sodium, l'oxyde de magnésium ou le carbonate de calcium).
Selon la présente invention, on peut également obtenir des composés répondant à la formule (1) précédente, en faisant réagir la podophyllotoxine et la picropodophylline avec des hydrazides répondant à la formule générale (5)
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dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (1). A cette fin, il est avantageux de chauffer ensemble la podophyllotoxine ou la picropodophylline et l'hydrazine, avec ou sans utilisation d'un solvant inerte (par exemple un alcool) ou d'un tampon acide (par exemple l'acide acétique).
La préparation des matières de départ, les hydrazones de formule générale (2), est décrite en détail dans la demande de brevet français n 766.932 en date du 2 juin 1958.
Ainsi,.on partivent aux hydrazones de formule générale (2) en faisant réagir des hydrazides de formule générale (3) avec des composés carbonyliques de formule générale (6)
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dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (1). On peut obtenir les hydrazides à partir des lactones correspondantes, la podophyllotoxine naturelle et l'épimère en C3 qu'elle donne par traitement alcalin, à savoir la picropodo- phylline, en ouvrant le cycle lactonique avec de l'jydrazipe.
Pour la préparation de la podophyllotoxine et de la picropodophylline on renverra au travail récapitulatif de W.M. Hearon, Chem. Reviews 55, 1002 (1955).
En principe, il est généralement possible de préparer un composé déterminé parmi les nouveaux hydrazides par chacun des trois modes d'exécution; cependant, dans certains cas, l'un des modes d'exécution peut présenter sur les autres d'importants avantages en ce qui concerne le coût des matières premières, la facilité de réalisation pratique ou le rendement. La méthode la plus généralement applicable est la réduction de composés de formule générale (2) sur la double liaison C = N.
La réaction des hydrazides des acides podophylliques de formule générale (3) avec des agents d'alcoylation de formule générale (4) est préfé- rable pour la préparation de dérivés qui pourraient être ulté- rieurement réduits par application de la première variante opéra- toire, tandis que la réaction de la podophyllotoxine et de la pi- cropodophylline avec des hydrazines de formule générale (5) offre des avantages pratiques dans la préparation d'alcoylhydrazides inférieurs. Dans leur domaine d'application optimum les trois formes d'exécution pour la préparation des nouveaux hydrazides se complètent dont de la manière la plus avantageuse.
Les composés préparables par le présent procédé sont des substances solides, cristallisées ou amorphes, à point de fusion généralement mal défini dans la région de 80-120 . Pour les caractériser et pour examiner leur pureté on peut avoir re- cours au pouvoir rotatoire et au spectre infra-rouge. Dans le spectre infrarouge, tous ces composés ont une bande CO typique à 1650 cm-1, alors que les composés de formule (2) ont la bande correspondante à environ 1675 cm-1.
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Les composés préparés selon le présent procédé exercent une forte action sélective d'inhibition sur les phénomènes de division dans le noyau cellulaire, et ils peuvent être appliqués avec profit lorsque, pour des raisons médicales ou autres, on doit ralentir ou empêcher la division cellulaire ou la multiplication cellulaire. Pour l'application thérapeutique .des dérivés de l'acide podophyllique leur toxicité joue un rôle déterminant, Les hydrazides préparés selon le présent procédé ont, du point de vue quantitatif, une action inhibitrice de la mitose à peu près aussi forte que celle de la podophyllotoxine, mais ils se distin- guent de cette dernière par l'absence d'une action générale cytotoxique et d'effets secondaires tels que nausées, vomissements et diarrhées.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée.
EXEMPLE 1:
Isopropyl-hydrazide de l'acide podophyllique.
On dissout 5,0 g d'isopropylidène-hydrazide de l'acide podophyllique dans un mélange de 50 cm3 d'alcool absolu et de 25 cm3 d'eau et on hydrogène avec 2,5 g de nickel de Raney, à 20 et sous la pression normale, jusqu'à absorption d'un équivalent moléculaire d'hydrogène. Après élimination du catalyseur par filtration, on évapore la solution à siccité sous vide et on chro- matographie le résidu sur une colonne de 100 g de gel de silice.
On extrait d'abord des impuretés par lavage avec 1000 cm3 de chloroforme renfermant 1,5 % de méthanol. La majeure partie de la substance est ensuite éluée avec du chloroforme contenant 5 % de méthanol (1000 cm3). A partir de cette fraction on obtient, par cristallisation dans l'eau, l'isopropyl-hydrazide de l'acide podo- phyllique pur qui fond à 80-90 en perdant son solvant de cristal- lisation. Après séchage à 100 sous vide poussé il a un pouvoir rotatoire spécifique [a]D de -155 (c = 0,4 dans le chloroforme).
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EXEMPLE 2: ' ' n-hexyl-hydrazide de l'acide podophyllique.
On hydrogène, comme à l'exemple 1, 5,0 g de n-hexyli- dène-hydrazide de l'acide podophyllique et on chromatographie le produit réactionnel. La fraction principale éluée de la colonne de gel de silice avec du chloroforme contenant 5 % de méthanol, est précipitée dans une petite quantité de chloroforme par addi- tion d'éther de pétrole : on l'obtient ainsi sous une forme pulvé- rulente amorphe représentant le n-hexyl-hydrazide de l'acide podophyllique à l'état pur [a]D = - 119 (c = 0,4 dans le chlo- roforme).
EXEMPLE 3: n-octyl-hydrazide de l'acide podophyllique.
En procédant comme à l'exemple 2, on prépare, à partir du n-octylidène-hydrazide de l'acide podophyllique, le n-octyl- hydrazide de l'acide podophyllique que l'on obtient pur à l'état amorphe également par précipitation dans du chloroforme avec de l'éther de pétrole. [a]D = -102 (c = 0,4 dans le chloroforme).
EXEMPLE 4: n-décyl-hydrazide de l'acide podophyllique.
En procédant comme dans les exemples précédents, on obtient, à partir du n-décylidène-hydrazide de l'acide podo- phyllique, le n-décyl-hydrazide de l'acide podophyllique.
[a]D = - 105 (c = 0,4 dans le chloroforme).
EXEMPLE 5: n-dodécyl-hydrazide de l'acide podophyllique.
En procédant comme dans les exemples précédents, on obtient, à partir du n-dodécylidène-hydrazide de l'acide podo- phyllique, le n-dodécyl-hydrazide de l'acide podophyllique.
[a]D = - 107 (c = 0,4 dans le chloroforme).
EXEMPLE 6 :
Phényl-éthyl-hydrazide de l'acide podophyllique.
En procédant comme dans les exemples précédents, on obtient, à partir du phényl-éthylidène-hydrazide de l'acide
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podophyllique, le phényl-éthyl-hydrazide de l'acide podophyllique.
[a]D = - 111 (c = 0,4 dans le chloroforme).
EXE14PLE 7 :
Cyclohexyl-hydrazide de l'acide podophyllique.
En procédant comme dans les exemples précédents, on obtient, à partir du cyclohexylidène-hydrazide de l'acide podo- phyllique, le cyclohexyl-hydrazide de l'acide podophyllique.
[a]D = - 155 (c = 0,4 dans le chloroforme).
EXEMPLE 8: n- hexyl-hydrazide de l'acide podophyllique.
Avec 1,0 g de nickel de Raney, on hydrogène 2,0 g d'hydrazide de l'acide podophyllique en même temps que 2,0 g d'aldéhyde caproique dans 25 cm3 d'alcool absolu, jusqu'à cessa- tion de l'absorption d'hydrogène. Après avoir poursuivi le trai- tement comme décrit dans les exemples précédents, on obtient le n-hexyl-hydrazide de l'acide podophyllique, corps identique au produit de l'exemple 2.
EXEMPLE 9: n-hexyl-hydrazide de l'acide podophyllique.
On dissout 2,Og de n-hexylidène-hydrazide de'l'acide podophyllique dans 50 cm3 de méthanol à 75 % et on ajoute par portions 4,0 g d'hydrure de bore et de sodium. On chauffe le mé- lange à 50 pendant 1 heure sous agitation, puis on le dilue avec une solution saturée de chlorure de sodium et on l'extrait avec du chloroforme. On chromatographie comme ci-dessus le résidu d'évaporation de la solution chloroformique et l'on obtient ainsi également le n-hexyl-hydrazide de l'acide podophyllique, corps identique au produit de l'exemple 2.
EXEMPLE 10 :
Isopropyl-hydrazide de l'acide picropodophyllique.
En procédant comme à l'exemple 1, on prépare, à partir de l'isopropylidène-hydrazide de l'acide picropodophyllique, l'isopropyl-hydrazide de l'acide picropodophyllique. Précipité
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dans le chloroforme avec de l'éther de pétrole, il forme une poudre amorphe ayant le pouvoir rotatoire [a]D = - 81 (c = 0,5 dans le chloroforme).
EXEMPLE 11 : n-hexyl-hydrazide de l'acide picropodophyllique.
En procédant comme à l'exemple 2, on obtient, à partir du n-hexylidéne-hydrazide de l'acide picropodophyllique, le n-hexyl-hydrazide de l'acide picropodophyllique dont le pouvoir rotatoire est [a]D = - 57 (c = 0,5 dans le chloroforme).
EXEMPLE 12 :
Méthyl-hydrazide de l'acide picropodophyllique.
On fait bouillir à reflux pendant 1 heure 2,0 g d'hydra- zide de l'acide picropodophyllique dans 20 cm3 de méthanol et
2 cm3 d'eau avec 4 cm3 d'iodure de méthyle et 0,5 g de bicarbona- te de sodium. On concentre la solution sous vide, on la dilue avec une solution de chlorure de sodium et on l'extrait avec du chloroforme. On dissout dans du benzène chaud le résidu d'évaporation de la solution chloroformique. Au refroidissement, le méthyl- hydrazide de l'acide picropodophyllique précipite sous forme d'une poudre blanche. Son pouvoir rotatoire [a]D est de - 61 (c = 0,5 dans le chloroforme). Par l'analyse, on peut déceler un groupe
N-CH3.
EXEMPLE 13 : Méthyl-hydrazide de l'acide podophyllique.
En procédant comme à l'exemple 12 mais avec 5 g de carbonate de calcium comme accepteur d'acide on obtient, par méthylation de l'hydrazide de l'acide podophyllique avec de l'iodure de méthyle, le méthyl-hydrazide de l'acide podophyllique, qui a un pouvoir rotatoire [a]D de - 160 (c = 0,4 dans le chloroforme).
EXEMPLE 14: .. Benzyl-hydrazide de l'acide podophyllique.
On fait bouillir à reflux pendant 2 heures 2,0 g d'hydrazide de l'acide podophyllique avec 1 cm3de chlorure de
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benzyle, 2.g de carbonate de calcium et 5 cm3 de.méthanol. Après avoir dilué la solution avec de l'eau on l'extrait avec du chloroforme et on chromatographie le résidu d'évaporation de la solution chloroformique sur 50 g de gel de silice. On entraîne d'abord des impuretés à travers la colonne avec du chloroforme- contenant 1,5% de méthanol, puis on élue la quantité princi- pale de la bustance avec du chloroforme contenant 5 % de mé- thanol. On reprécipite cette fraction dans du chloroforme avec de l'éther de pétrole : elle représente le benzylhydrazide de l'acide podophyllique.
Pouvoir rotatoire : [a]D = 115 (c = 0,5 dans le chloroforme).
EXEMPLE 15 :
Benzyl-hydrazide de l'acide picropodophyllique.
A partir de l'hydrazide de l'acide picropodophyllique on obtient, en procédant comme à l'exemple 14 mais après une heure seulement d'ébullition, le benzyl-hydrazide de l'acide picropodophyllique qui a un pouvoir rotatoire [a]D de -15 (c = 0,5 dans le chloroforme).
EXEMPLE 16 : Méthyl-hydrazide de l'acide picropodophyllique.
On chauffe au bain d'eau jusqu'à dissolution 1 g de picropodophylline avec 1 cm3 de méthyl-hydrazine. Puis on ajoute 5 cm3 de méthanol et on fait bouillir à reflux pendant encore une heure. On chromatographie le résidu d'évaporation de la solution comme décrit à l'exemple 1. En lavant la colonne de gel de silice avec du chloforme contenant 5 % de méthanol on élue le méthyl- hydrazide de l'acide picropodophyllique que l'on obtient à l'état pur après dissolution dans le benzène chaud et refroidissement.
A tout point de vue, le produit est identique au composé de l'exemple 12.
EXEMPLE 17 :
Butyl-hydrazide de l'acide picropodophyllique.
On chauffe au bain d'eau jusqu'à dissolution 1 g de
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picropodophylline avec 1 cm de n-butyl-hydrazine. Après avoir ajouté 5 cm3 de méthanol on procède comme à l'exemple 16. Par précipitation dans le chloroforme avec de l'éther de pétrole on obtient le butyl-hydrazide de l'acide picropodophyllique sous forme d'une poudre amorphe. Pouvoir rotatoire : [a]D = - 61 (c = 0,5 dans le chloroforme).
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New hydrazides and their preparation process.
The present invention relates to a process for the preparation of novel hydrazides corresponding to the general formula (I)
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in which R1 represents hydrogen or an alkyl group, R2 represents hydrogen, an alkyl, cycloalkyl, aryl or aralkyl group, or the remainder of a heterocyclic compound as well as halogenated, hydroxylic, alkoxylic derivatives. alkyl, nitro and amino of those groups, where R1 and R together represent the residue of a carbonyl or a heterocycle, and R denotes the residue of one of the two podophylli acids.
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C22H23O8 epimers.
The new hydrazides are obtained by reducing the C = N double bond of compounds of the general formula (2)
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in which R, R1 and R2 have the same meanings as in formula (1). As reducing agents, it is possible to use, on the one hand, combinations of molecular hydrogen with a known hydrogenation catalyst, for example metals of the 8th group of the periodic table, preferably nickel, or on the other hand , compounds from the group of metal hydrides, for example boron sodium hydride. The reduction is carried out in a suitable solvent, for example, water, lower alcohols or mixtures of these alcohols. It is possible to operate at elevated temperatures and pressures, but this is usually not necessary.
It is also possible, without departing from the scope of the present invention, to combine the preparation of hydrazones of general formula (2) from one of the hydrazides of epimeric podophyllic acids and of a carbonyl compound, with the stage of reduction, in order to achieve, in a single operating step, the hydrazides of the podophyllic acids to the compounds the preparation of which is the subject of the present invention.
According to the present invention, it is also possible to obtain compounds corresponding to the preceding formula (1), by reacting the hydrazides of podophyllic acids corresponding to the general formula (3):
R - NH - NH2 (3) in which R has the same meaning as in formula (1), with alkylating agents corresponding to general formula (4)
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in which R1 and R2 have the meanings given in connection with formula (1), and X represents, for example, a halogen or the residue of a sulfonic acid or of an alkyl-sulfuric acid.
This can be done, for example, as follows: 1 the hydrazide is heated to a sufficiently high temperature (for example at the boiling point of the solvent) with at least the molecular amount of the alkylating agent , preferably in the presence of an inert solvent (eg, an aliphatic alcohol) and an acid acceptor (eg, sodium bicarbonate, magnesium oxide or calcium carbonate).
According to the present invention, it is also possible to obtain compounds corresponding to the preceding formula (1), by reacting podophyllotoxin and picropodophyllin with hydrazides corresponding to general formula (5).
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in which R1 and R2 have the same meanings as in formula (1). For this purpose, it is advantageous to heat the podophyllotoxin or picropodophyllin and hydrazine together, with or without the use of an inert solvent (eg alcohol) or an acidic buffer (eg acetic acid).
The preparation of the starting materials, the hydrazones of general formula (2), is described in detail in French patent application No. 766,932 dated June 2, 1958.
Thus, .on leaves the hydrazones of general formula (2) by reacting hydrazides of general formula (3) with carbonyl compounds of general formula (6)
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in which R1 and R2 have the same meanings as in formula (1). The hydrazides can be obtained from the corresponding lactones, the natural podophyllotoxin and the C3 epimer which it gives by alkali treatment, namely picropodophylline, by opening the lactonic ring with hydrazipe.
For the preparation of podophyllotoxin and picropodophyllin, reference is made to the summary work of W.M. Hearon, Chem. Reviews 55, 1002 (1955).
In principle, it is generally possible to prepare a particular compound from among the new hydrazides by each of the three embodiments; however, in some cases one of the embodiments may present significant advantages over the others with respect to cost of raw materials, ease of practical realization or efficiency. The most generally applicable method is the reduction of compounds of general formula (2) on the C = N double bond.
The reaction of the hydrazides of podophyllic acids of general formula (3) with alkylating agents of general formula (4) is preferable for the preparation of derivatives which could subsequently be reduced by application of the first operating variant. , while the reaction of podophyllotoxin and pi- cropodophyllin with hydrazines of general formula (5) offers practical advantages in the preparation of lower alkyl hydrazides. In their optimum field of application, the three embodiments for the preparation of the new hydrazides complement each other in the most advantageous manner.
The compounds which can be prepared by the present process are solid, crystalline or amorphous substances with a generally ill-defined melting point in the region of 80-120. To characterize them and to examine their purity, we can have recourse to the optical rotation and the infra-red spectrum. In the infrared spectrum, all of these compounds have a typical CO band at 1650 cm-1, while compounds of formula (2) have the corresponding band at about 1675 cm-1.
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The compounds prepared according to the present process exert a strong selective inhibitory action on the division phenomena in the cell nucleus, and they can be applied with advantage when, for medical or other reasons, it is necessary to slow down or prevent cell division or cell multiplication. For the therapeutic application of podophyllic acid derivatives their toxicity plays a determining role. The hydrazides prepared according to the present process have, from a quantitative point of view, an inhibitory action of mitosis about as strong as that of podophyllotoxin, but they are distinguished from the latter by the absence of a general cytotoxic action and of side effects such as nausea, vomiting and diarrhea.
The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope.
EXAMPLE 1:
Podophyllic acid isopropyl hydrazide.
5.0 g of isopropylidene hydrazide of podophyllic acid is dissolved in a mixture of 50 cm3 of absolute alcohol and 25 cm3 of water and hydrogenated with 2.5 g of Raney nickel, at 20 and under normal pressure, until absorption of a molecular equivalent of hydrogen. After removing the catalyst by filtration, the solution is evaporated to dryness in vacuo and the residue is chromatographed on a column of 100 g of silica gel.
Impurities are first extracted by washing with 1000 cm 3 of chloroform containing 1.5% methanol. Most of the substance is then eluted with chloroform containing 5% methanol (1000 cm3). From this fraction one obtains, by crystallization in water, the isopropyl-hydrazide of pure podophyllic acid which melts at 80-90, losing its crystallization solvent. After drying at 100 under high vacuum it has a specific optical rotation [a] D of -155 (c = 0.4 in chloroform).
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EXAMPLE 2: '' n-hexyl-hydrazide of podophyllic acid.
5.0 g of n-hexylidene hydrazide of podophyllic acid is hydrogenated, as in Example 1, and the reaction product is chromatographed. The main fraction eluted from the silica gel column with chloroform containing 5% methanol is precipitated in a small quantity of chloroform by addition of petroleum ether: it is thus obtained in an amorphous pulverulent form. representing n-hexyl-hydrazide of podophyllic acid in the pure state [a] D = - 119 (c = 0.4 in chloroform).
EXAMPLE 3: n-octyl-hydrazide of podophyllic acid.
By proceeding as in Example 2, the n-octylidene hydrazide of podophyllic acid is prepared from the n-octyl hydrazide of podophyllic acid, which is also obtained pure in the amorphous state by precipitation in chloroform with petroleum ether. [a] D = -102 (c = 0.4 in chloroform).
EXAMPLE 4: n-decyl-hydrazide of podophyllic acid.
By proceeding as in the preceding examples, the n-decyl-hydrazide of podophyllic acid is obtained from n-decylidene hydrazide of podophyllic acid.
[a] D = - 105 (c = 0.4 in chloroform).
EXAMPLE 5: podophyllic acid n-dodecyl hydrazide.
By proceeding as in the preceding examples, one obtains, from n-dodecylidene hydrazide of podophyllic acid, n-dodecyl-hydrazide of podophyllic acid.
[a] D = - 107 (c = 0.4 in chloroform).
EXAMPLE 6:
Podophyllic acid phenyl ethyl hydrazide.
By proceeding as in the preceding examples, one obtains, from the phenyl-ethylidene-hydrazide of the acid
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podophyllic, the phenyl-ethyl-hydrazide of podophyllic acid.
[a] D = - 111 (c = 0.4 in chloroform).
EXE14PLE 7:
Podophyllic acid cyclohexyl hydrazide.
By proceeding as in the preceding examples, one obtains, from the cyclohexylidene hydrazide of podophyllic acid, the cyclohexyl hydrazide of podophyllic acid.
[a] D = - 155 (c = 0.4 in chloroform).
EXAMPLE 8: n-hexyl-hydrazide of podophyllic acid.
With 1.0 g of Raney nickel, 2.0 g of podophyllic acid hydrazide are hydrogenated together with 2.0 g of caproic aldehyde in 25 cm3 of absolute alcohol, until ceased. of hydrogen absorption. After continuing the treatment as described in the preceding examples, the n-hexyl-hydrazide of podophyllic acid is obtained, the substance being identical to the product of Example 2.
EXAMPLE 9: n-hexyl-hydrazide of podophyllic acid.
2.0 g of n-hexylidene hydrazide de'l'l'acid podophyllique is dissolved in 50 cm3 of 75% methanol and 4.0 g of sodium boron hydride are added in portions. The mixture was heated at 50 for 1 hour with stirring, then diluted with saturated sodium chloride solution and extracted with chloroform. The evaporation residue of the chloroform solution is chromatographed as above, and the n-hexyl-hydrazide of podophyllic acid is thus also obtained, the body identical to the product of Example 2.
EXAMPLE 10:
Picropodophyllic acid isopropyl hydrazide.
By proceeding as in Example 1, the isopropyl hydrazide of picropodophyllic acid is prepared from the isopropylidene hydrazide of picropodophyllic acid. Precipitate
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in chloroform with petroleum ether, it forms an amorphous powder having the optical rotation [a] D = - 81 (c = 0.5 in chloroform).
EXAMPLE 11: picropodophyllic acid n-hexyl-hydrazide.
Proceeding as in Example 2, one obtains, from n-hexylidene hydrazide of picropodophyllic acid, n-hexyl-hydrazide of picropodophyllic acid, the optical rotation of which is [a] D = - 57 ( c = 0.5 in chloroform).
EXAMPLE 12:
Picropodophyllic acid methyl hydrazide.
2.0 g of picropodophyllic acid hydrazide in 20 cm3 of methanol are boiled under reflux for 1 hour and
2 cm3 of water with 4 cm3 of methyl iodide and 0.5 g of sodium bicarbonate. The solution is concentrated in vacuo, diluted with sodium chloride solution and extracted with chloroform. The evaporation residue of the chloroform solution is dissolved in hot benzene. On cooling, the methyl hydrazide of picropodophyllic acid precipitates as a white powder. Its optical rotation [a] D is -61 (c = 0.5 in chloroform). By analysis, we can detect a group
N-CH3.
EXAMPLE 13: Methyl hydrazide of podophyllic acid.
Proceeding as in Example 12 but with 5 g of calcium carbonate as acid acceptor, by methylation of the hydrazide of podophyllic acid with methyl iodide, the methyl hydrazide of l 'is obtained. podophyllic acid, which has a rotary power [a] D of -160 (c = 0.4 in chloroform).
EXAMPLE 14: Podophyllic acid benzyl hydrazide.
2.0 g of podophyllic acid hydrazide are boiled under reflux for 2 hours with 1 cm3 of sodium chloride.
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benzyl, 2.g of calcium carbonate and 5 cm3 of methanol. After diluting the solution with water, it is extracted with chloroform and the evaporation residue of the chloroform solution is chromatographed on 50 g of silica gel. Impurities are first carried through the column with chloroform containing 1.5% methanol, and then the main amount of the bustance is eluted with chloroform containing 5% methanol. This fraction is reprecipitated in chloroform with petroleum ether: it represents the benzylhydrazide of podophyllic acid.
Optical rotation: [a] D = 115 (c = 0.5 in chloroform).
EXAMPLE 15:
Picropodophyllic acid benzyl hydrazide.
From the hydrazide of picropodophyllic acid one obtains, by proceeding as in Example 14 but after only one hour of boiling, the benzyl-hydrazide of picropodophyllic acid which has a rotatory power [a] D of -15 (c = 0.5 in chloroform).
EXAMPLE 16: Methyl hydrazide of picropodophyllic acid.
1 g of picropodophylline is heated in a water bath until dissolved with 1 cm 3 of methyl hydrazine. Then 5 cm3 of methanol are added and the mixture is boiled under reflux for a further hour. The evaporation residue of the solution is chromatographed as described in Example 1. By washing the silica gel column with chloform containing 5% methanol, the methyl hydrazide of picropodophyllic acid is eluted which is obtained. in the pure state after dissolution in hot benzene and cooling.
From all points of view, the product is identical to the compound of Example 12.
EXAMPLE 17:
Picropodophyllic acid butyl hydrazide.
Heated in a water bath until 1 g of
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picropodophylline with 1 cm of n-butyl-hydrazine. After adding 5 cm3 of methanol, the procedure is as in Example 16. By precipitation in chloroform with petroleum ether, the butyl hydrazide of picropodophyllic acid is obtained in the form of an amorphous powder. Optical rotation: [a] D = - 61 (c = 0.5 in chloroform).