<Desc/Clms Page number 1>
PERFECTIONNEMENTS A LA FABRICATION'DE COMPOSES HETEROCYCLIQUES.
La présente invention est relative à des perfectionnements appor- tes à la fabrication de composés hétérocycliques, un de ses objets étant la fabrication de composés qui sont intéressants somme intermédiaires dans la préparation de substances thérapeutiques de valeur.
Un autre objet de l'invention consiste à produire des glucosi- des de la formule générale g
EMI1.1
dans laquelle R et R1 sont de l'hydrogène ou un groupement alkyle de poids moléculaire n'excédant pas 43, et R2 est un résidu de sucre de la formule CHOH (CHOH)n.CH2OH, n n'étant pas supérieur à 4.
Le groupement R2 peut exister sous la forme "anhydro" ou "éther" comme sucre furano ou pyrano, et les formes furano et pyrano à chaîne ouverte doivent être comprises carnme fai- sant partie de l'objet de l'invention aussi bien que les dérivés désoxy du sucre.,
Suivant la présente invention, on a prévu un procédé de fabrica- tion d'un glucoside benziminazole de la formule générale susdite, procédé qui comprend la mise en réaction dune o-phenylènediamine de la formule générale
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
(dans laquelle R, R1 et R2 ont la même signification que ci-avant).,
avec un orthoformiate d'alkyle pour donner un isoformanilide d'alkyle de la formule générale
EMI2.2
dans laquelle R, R1 et R2 ont encore la même signification que ci-avant), et ensuite la mise en réaction de l'isoformanilide avec une source d'ions d'hydrogène pour réaliser une fermeture de l'anneau et former le glucoside benziminazoleo L'orthoformiate d'éthyle est l'orthoformiate préféré.
La source préférée d'ions d'hydrogène est de l'acide chlorhydri- que diluée Certaines pentosides cependant sont convertis d'une manière plus efficace en pentosides benziminazoles par fermeture de l'anneau avec de l'acide picrique, présent de préférence en excès stoechiométrique lors- que le picrate du benziminazole désiré est précipitée
Le résidu de sucre peut être dérivé d'un hexose ou d'un pentose, dans la forme pyrano ou furanoo
Les groupes hydroxyles peuvent être protégés par acétylation du- rant la réaction et ensuite rétablis par désacétylation;
ou enoore, dans certains aas, spécialement dans le cas des furano-pentosides, il peut être avantageux d'employer des dérivés tels que le trityle, le bennzyle, le toluè- ne sulfonyle ou le diphénylphosphoryl, pour protéger le groupe hydroxyle terminal et, en plus., si nécessaire, de protéger certains ou tous les grou- pes hydroxyles restants par acétylation ou par conversion en des dérivés tels que isopropylidine ou benzylidine.
La réaction de la présente invention est., de préférence., réali- sée par chauffage sous reflux avec de l'orthoformiate d'éthyle qui peut ê- tre présent en excès.
L'orthoformiate d'éthyle peut être dissous dans un solvant iner- te tel que 1-*alcool, l'acétate d'éthyle ou le benzèneo
La présente invention est spécialement applicable à la formation de glucosides benziminazoles contenant un groupe méthyle dans la position 5 ou des groupes méthyles dans les positions 5 et 6, et dans lequel le résidu de sucre est dérivé du ribose.
La méthode est illustrée dans le schéma de réaction suivant qui décrit aussi la préparation de la matière de départ o-phénylène diamine.
Du 5-nitro-o-4-xylidine et du glucose peuvent être combinés en solution alcoolique bouillante en présence de chlorure d'ammonium suivant la méthode de Kuhn et Strobele (Bero, 1937, 70, 747), pour donner deux glu- cosides isomères, 5-nitro-o-4-xylidine-d-glucoside :
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
Le dérivé de sucre peut ensuite être acetylé, par exemple, en uti- lisant de l'anhydride acétique en solution de pyridine, pour donner deux 5- nitro-o-4-xylidine -d-tétraacétyl glucopyranosides :
EMI3.2
Le dérivé tétraacétylé., 5-amino-o-4- xylidine-d-tétraacétyl glucopy-=. ranoside,
EMI3.3
peut être formé par réduction catalytique et peut alors être soumis à reflux avec de l'orthoformiate d'éthyle en excès, pour former du 5-éthoxyméthylène- amino-o-4-xylidine-d-tétraacétyl glucopyranoside
EMI3.4
Les isoformanilides d'éthyle du type ci-dessus ne sont pas obte- nus en général dans la forme cristalline.
La fermeture de 1.'anneau peut ensuite être réalisée avec de l'a- cide chlorhydrique dilué (0,05 - 0,1 N) à 100 C, pour former du 5:6- dimé- thylbenziminazole - 1 ss -d-téraacétyl glucopyranoside
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
L' hydrolyse peut être effectuée d'une manière convenable avec de
EMI4.2
l'acide chlorhydrique 2N à 6N9 à 100 G, en donnant ,hrdrvehlo ure du gluco- sideo En permettant à une solution de l'hydrochlorure de filtrer à travers
EMI4.3
la résine échangeuse datons "Déacîdite".
le glucoside libre peut être obtenu gaz 5 s6-diméthylbenziBiinazole-l/9 -glucopyrmoside
EMI4.4
Les composés intermédiaires dans le schéma de réaction susdit n'ont pas besoin d'être isoléso
EMI4.5
Ce qui suit est une description, à titre d-exemple., des métho- des de mise en oeuvre de l'invention..
EXEMPLE 1.
Du o-nitroaniline tétraacétyl-d-glucoside (5 gr Kuhn et Strobe-
EMI4.6
le, Bere, 1937, T09 781) dans de l'acétate d'éthyle (100 nlo) a été réduit catalytiquement à 40 -50 C, en utilisant un catalyseur au palladium et au charbon de bois, et la solution, après filtration, a été traitée, avec de l'or- thoformiate d'éthyle (8 ml) et ensuite évaporée lentement au bain de vapeur
EMI4.7
(étuve) durant 3 à 4 heureso L'enlèvement de 1'o-oformiate d'éthyle en excès., à pression réduite., donnait du 2-éthoxyméthylène-o-phénylènediamine-d-tétra- acétylglucopyranoside sous forme d'aiguilles fines à partir de benzène/huile
EMI4.8
légère de pétrole (Point d'ébullition 800%100 C)
o Point de fusion s 141 - 1l,2 Cg Co( - m8196 0 Le composé précédent (5gr; brut) était chauffé avec de l'acide chlor- hydrique décinormal (30 ml.) de l'eau (15 ml) et quelques gouttes d'alcool pendant 15 minutes à 100 C. Du benziminazole - 1 ss -d- tétraacétyl glucopy- ranoside (2,5 gr) se séparait lors du refroidissement et donnait des aiguil-
EMI4.9
les floconneuses, point de fusion s 151g15 s fo(J 22 = 22p go après cris-
D tallisation à partir d'acétate d'éthyle/huile légère de pétrole. Le picrate se séparait à partir d'alcool en aiguilles jaunes feutrées,;1 de point de fu-
EMI4.10
sion l70 l?1 Co
Le tétraacétate précédent 2,5 gr) a été chauffé avec de l'acide chlorhydrique 6N (90 ml) pendant 3 heures à 100 C.
La solution était con- centrée à pression réduite jusqu'à ce que la séparation des solides commen-
EMI4.11
fait, lors de l'adjonction d5acétone. De l'hydrochlorure de benziminazole - 1 /b -d- glucopyranoside se séparait au refroidissement, sous forme d'aiguil-
EMI4.12
les à partir d'eau et d'acétone.. Point de fusion g 19600 (avec écume) loi, 25 D = + 17,3 .
EMI4.13
Le passage d'une solution aqueuse de l'hydrochlorure à travers une résine échangeuse d'ions basiques (telle que 1 "'mbrlite IR-4B") , sui-
<Desc/Clms Page number 5>
vi d'une évaporation de l'éluat jusqu'à siccité donnait du benziminazole
EMI5.1
1 - /3 -d- glucopyranoside sous forme d' aiguilles fines., à partir d-'alcool absoluo Point de fusion g 2120-213009 (gg) 22 := - 3,4 "
D EXEMPLE II.
De la nitroaniline (8 gr), du d-xylose (5 gr) et du chlorure d'am- monium (500 mgr) ont été chauffés sous reflux dans de l'éthanol sec (60 ml) pendant 2 heuresoLa solution a été concentrée et ensuite versée dans une
EMI5.2
colonne d'alm.neo De la o-nitroaniline en excès était enlevée par lavage avec du benzène et le produit élué avec une solution aqueuse d'alcool (l/l)o Du o-nitroaniline-d-xyloside était obtenu par évaporation de l'éluat alcoo- lique;
des prismes jaunes étaient obtenus à partir déthanol/huile légère
EMI5.3
de pétroleo Point de fusion g 172 -176 Gm Le composé est un mélange des iso- mères 01. et
La nitroamine précitée a été convertie;en triacétate par la mé- thode de Kuhn et Strobele (voir exemple I). Ce triacétate (1,4 gr) a été réduit catalytiquement dans une solution d'acétate d'éthyle en présence d'un catalyseur au palladium et au charbon de boiso Le filtrat a été trai-
EMI5.4
té avec de l'orthoformiate d'éthyle (5 ml) et le mélange évaporé au bain de vapeur pendant deux heures.
Le résidu était amené à 'siccité sous-pression réduite, et la résine résultante chauffée avec de l'acide chlorhydrique dé- cinormal (8 ml) à 100 C pendant 10 minutes..Le produit, isolé avec du chlo- roforme, était trait' avec de l'acide picrique alcoolique, ce qui donnait du benziminazole -1ss- triacétyl - d - xylopyranoside picrate, sous forme
EMI5.5
d?aiguilles jaunes plates à partir d'alcool. Point de fusion g 192 -193 Co
Le picrate susdit a été décomposé en faisant passer sa solution au chloroforme à travers une colonne d'alumineo Une évaporation de l'éluat
EMI5.6
donnait du benziminazole-1 A-triacétyl-d- xylopyranoside, sous forme de cu- bes à partir de chloroforme/huile légère de pétrole.
Point de fusion l63 C, Í ) D5 m,.9 go lot -44,8 0
L'hydrolyse du triacétate précédent (700 mgr) avec de l'acide chlor- hydrique 6N (20 ml) pendant deux heures à 100 C donnait de l'hydrochlorure
EMI5.7
hydrate de benziminazole 11 ffi md xylopyranosidep sous forme d'aiguilles à partir dgeau/acétoneo Point de fusion g 148 - 150 Ce (0<.) 2496 m259 0 J D **4 Une solution aqueuse de 19hyclrochlorure précédent était admise à filtrer à travers une colonne de 'yDeacid3té"o Le filtrat et le liquide é- taient amenés à siccité; ce qui donnait du benziminazole - 1 /3-d-xylopyra- noside, sous forme de plaques à partir de benzène/alcool. Point de fusion
EMI5.8
237 =23g Cs [0<. J 21 ¯ og991oo EXEMPLE III.
EMI5.9
De la 3-nitro-p-toluidine (8 gr) a été condensée avec du d-xylose (5 gr) dans de l'alcool (100 ml) contenant du chlorure d'amonium (500 mgr) . pour donner un mélange de 3 nitro=pmtolu:..d.nemd xylosids Point de fusion environ 172 Co Ceux-ci ont été séparés par extraction avec de l'eau en g 3mnitroptolu.dd xyloside I, aiguilles oranges feutrées à partir d'eauo Point de fusion 15$ m159 Co et une petite quantité de 3-nitro-p-toluidine- d-xyloside II, aiguilles rouges-orangées à partir d'une solution alcoolique. Point de fusion : 192 Co Une acétylation du mélange brut de d-xylosides avec de l'anhydride acéti- que/pyridine donnait du 3-nitro-p-toluidine-triacétyl-d-xylopyranoside I, aiguilles jaunes duvetées à partir d'alcool..
Point de fusion 183 C,
EMI5.10
(ot) 3 = =$7,2 "
<Desc/Clms Page number 6>
Les liqueurs mères lors d'une concentration et d'un fort refroi-
EMI6.1
dissement donnaient du 3-nitrc-p-toluidine-triacétyl-d-zylopyrmoside 3Ig purifié à partir d'alcoolo Point de fusion 1300-13200, t./1 6 = + 799 0
D -
La nitrobase précédente (composé I ou II) (2 gr) a été réduite catalytiquement comme avant., et la solution d'acétate d'éthyle de la dia- mine, évaporée lentement au bain-marié pendant 3 heures avec de l'orthofor- miate d'éthyle (6 ni) gprès avoir été amené à siccité sous pression rédui-
EMI6.2
te9 le résidu a été dissous dans de l'acide chlorhydrique N110 (10 u7.)
de l'alcool en suffisance étant ajoute pour réaliser une solution, et le mélan- ge a été chauffé à 100 C pendant 10 minuteso Le produit., isolé avec du chloroforme., a été converti en picrate, ce qui donne du 5-méthyl-benzimina-
EMI6.3
zole=m=triacéty1=d-X71opyranoside picrate, aiguilles jaunes fines à partir d'alcool,\1 avec point de fusion : 206 C.
Une filtration de sa solution au chloroforme à travers de l'alumine donnait du 5-méthylbenziminazole -1-tria-
EMI6.4
eétylsi ylopyz anoside9 aiguilles à partir de benzène/huile légère de pétroleo Point de fusion 183 Cq fp<1 23 = -67 "
D
Lorsque le triacétate précédent (30 ml) était chauffé avec de 1-'acide chlorhydrique 6N (30 ml) à 100 C pendant 2 heures, le mélange ame- né à siccité, et la solution aqueuse du résidu filtrée à travers de la
EMI6.5
"Deacidite"p du 5-méthylbenziminazole-l-d-xylopyranoside était obtenu sous forme dyai illes feutrées fines à partir d'alcoolo Point de fusion s 215 - 21600, J 2 50,7 EXEMPLE IV.
Une condensation de 3-nitro-p-toluidine avec du d-glucose a don-
EMI6.6
né du 3-nîtro-p=toluidîne-d-glucoside, aiguilles jaunes d'or à partir d'eauo Point de fusion g 120 -128 Co Ce produit était probablement un mélange d'iso- mères et a été acétylé par addition d'anhydride acétique (25 ml) à sa solu- tion dans de la pyridine (5 gr dans 80 ml) à la température ambianteoAprès 24 heures, de 1-alcool (25 ml) a été ajouté et le mélange admis à reposer pendant encore une heure à la température ambiante. Il a alors été amené à siccité sous pression réduite et le résidu évaporé à plusieurs reprises avec de 1-alcool. Le solide (7 gr) se cristallisait à partir d'alcool.\) ce
EMI6.7
qui donnait du 3-nitro-p*otoInidine-tétraaeétyl-d-glucopyrmoxide I, aiguilles ou prismes jaunes.
Point de fusion 10 Ga 22a 5 m zozo
D Les liqueurs mères alcooliques, lors d'une concentration ultérieu-
EMI6.8
re suivie d'un refroidissement9 déposaient du 3mn.trp pmtoluidinetétraacétyl d-glucopyranoside II qui était purifié à partir d' a,coolo Point de fusion 1290, (0\,) ,5 :: + 107 70.
Une réduction catalytique de l'un ou l'autre isomère donnait du
EMI6.9
3minopmtoluidinetétraacéty3d glucopyranosideg aiguilles à partir de benzène/huile légère de pétroleo Point de fusion g 13m131 G$ 0<-) z -47 0 [[alpha]] D = -47 .
Une réaction de ce composé avec de l'orthoformiate d'éthyle, sui- vie d'un traitement avec de l'acide chlorhydrique décinormal à 100 C pendant
EMI6.10
30 minutes, et d'une conversion en picrate,, donnait du 5=aîéthylbenziminazo- le -1- tetraacéty d glueop3rrauosâ.de picrate aiguilles jaunes à partir d.!la1.coolo Point de fusion ô 18le5c - 1820C. (décomposition).
Du 5=méthylbenziminazole=l=tétraacétyl=d""tétraacétyl=d=glucopy- ranoside formait des aiguilles à partir d-huile légère de pétrole contenant des traces d' alcoolo Point de fusion l'i9 aC9 (fi) 2l ¯ =37,8 "
Son hydrolyse (HCl 6N à 1000 pendant 20 minutes) donnait du 5- méthylbenziminazole -1-d glucopyranoside, aiguilles à partir d'alcool.
EMI6.11
Point de fusion 2?5A276 C(décompos o ) (J;5 == -33,6 #
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
EXEMPLE V Du -5=ni tro=o=4=xilidine=d=glucoside a été préparé comme décrit par Kuhn et Strobele (voir exemple l)g point de fusion g 221 C (décampe)p et donnait9 à 1?acétylation, le dérivé tétraacétyléo
EMI7.2
Le mélange brut de glucosides obtenus de la condensation (par
EMI7.3
exemple 8g 7 gr) a été traité sans purification et dans une solution de py- ridine (ll5 ml) avec de l'anhydride acétique (40 ml) pendant 12 heures à la température ambiante" Li' anhydride en excès a été décomposé avec de l'al-
EMI7.4
coolo Le produite à la cristallisation à partir d'acétate d'éthyles don-
EMI7.5
nait des aiguilles jaunes de 5=nitro=o4-xylidin6=tétraacétyl-d-glucopyranoside Is point de fusion 168 -169 ùs 1 3 ::
=62 :} Production g 8 gro
EMI7.6
Les liqueurs mères produisaient des aiguilles jaunes prismati-
EMI7.7
ques de 5mnitromo4 ay idintétraacétyl g,ucopyranoside IIs point de fusion g 150 =151009 lG±. ) 3 :;: <&> 1111)0
EMI7.8
Une réduction catalytique de l'isomère de cette deuxième série
EMI7.9
donnait du 5-anino-o-xylidine-tétraaeétyl-d-giucopyrJnoside II, aiguilles à partir dalcoolo Point de fusion g 131 09 f/1 22 ¯ -36.94 0 Une réaction de la base précédente avec de 1?orthoformiate d'é- thyle, suivie dilun traitement avec du HCàN/10 pendant 2 heures à 100 C, donnait du 5s6 -dhuéthylbenzizànazole-i -tétraacétyl-d-glucopyrano- side sous forme d9aiguilles crèmes à partir de benzène/huile légère de pé- troleo Point de fusion . % l89 =191oC r J D - 23 - -J '25 70 0 U:
ne désacétylation de ce composé donnait du 5s6-diméthylbenziminazole - 1 fi aad- glucopyrano- side de point de fusion g 246 =248000 De la 5-nitro-o-.xylidine a été condensée avec du 1-arabinoxe et le 1=arxbinoside brut acétylé de la manière habituelle Un fractionne-
EMI7.10
mentdonnait
EMI7.11
du 5-nitro-c-4-xyliàineaatriaoétyl-1-arabopytmoxide Ip aiguil- les jaunes d'or à partir da1.cool/huile légère de pétrole;, point de fusion 3 21t C9 (ol) #l* = + 142 et du 5 itroo ç,ylidinetriacétylm srabpyranoside IIs point de fusion g 143 =144 0.9 ± Î = + 26 .
EMI7.12
Une réduction de l'un ou l'autre des dérivés nitrés précédents9
EMI7.13
suivie d'une réaction avec de l'orthoformiate d'éthyle pendant 4 heures:} d'un traitement avec du Hel Og 05 N pendant 2 heuresv et d'une conversion en picrate donnait du .5 g6= diméthylbenziminazole -1 aatriacétyl-1-
EMI7.14
arabopyranoside picrate, sous forme d'aiguilles jaunes prismatiques à par-
EMI7.15
tir d9alcool point de fusion g 234 -236 G (décompo)o Une filtration à travers de 1?alvmine donnait du 5ë6'=diméthylbenziminazole-lp/ -triacétyll-arabopyranoside, aiguilles à partir de benzène/huile légère de pétrole.
Point de fusion g 142 =l43cG (0(.,);5 g:: =.31o
EMI7.16
Une hydrolyse du composé précédent avec de 1?acide chlorhydri-
EMI7.17
que 2 N donnait du 5 g6= diméthy1benziminazole -lé -1-arabopyrmoside aiguilles à partir dValcool/huile légère de pétrole point de fusion g 280 g2 C (décompose) Son picrate formait des aiguilles jaunes. Point de fusion % 2l6 =217 0(décampo) (otJ 23 ¯ =7095 0
<Desc/Clms Page number 8>
EXEMPLE VII.
EMI8.1
En utilisant de la 5-nitra-o-4-xyUdine et du d-ribose . comme dans les exemples j>récédents9 de l'hydrochlorure semihydrate de 5 déth1- benziminazole -1 -4 #d='ribopyranoside était obtenug sous forme d'aiguilles blanches., point de fusion g 229 ¯230 0 (décompo) EXEMPLE VIIIo Un mélange de 5 .tromol xyl.âine (15 gr4) de 1-rhamnose (, 5 gr) et de chlorure d'ammonium (400 mgr) dans de l'alcool absolu (75 ml) a été chauffé sous reflux pendant 2 1/2 heures. De l'alcool (75 ml) a été alors
EMI8.2
ajouté et le mélange laissé à refroidir.
Du 5 n:.trooml 7eid.ne -1-rhamno- pyranoside se séparait au refroidissement sous forme d'aiguilles oranges, point de fusion g 193 -195 C (décampa) produit qui était utilisé directe- ment sans purification ultérieure.Une chromatographie du filtrat produi- sait en outre 2,7 gr. de rhamnoside et 10 gr. de base non utilisée.
Une acétylation du rhamnoside précédent donnait du 5-nitro-o-4-
EMI8.3
xy1idme-triacétfl-1-rhamnopyrsnoeide, cubes jaunes, point de fusion g 169 C, (o<.J 3 :: + 1010.
Le triacétate précédent (2,4 gr) a été réduit dans une solution
EMI8.4
méthanolique, et le filtrat traité avec de l'orthoforan.ate d'éthyle (7 ml) pendant 5 heures au bain de vapeur (étuve) Une évaporation à siccité sous pression réduite laissait une gemme qui a été chauffée avec du HCl N/10 (20 ml) pendant 30 minutes à 100 C; le mélange a ensuite été refroidi et neu- tralisé soigneusement avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium.
Les solides précités ont été recueillis, dissous dans de l'alcool et traités
EMI8.5
avec de l'acide picrique (195 gr)9 ce qui donnait du 5s6-dimétbylbenzimina- zole - 1 ss 6 triacétyl -l-rhamnopyranoside picrate, aiguilles jaunes à par- tir d'une solution aqueuse d'alcool, point de fusion / 184 C.
En passant la solution., dans du chloroforme, de ce dernier produit à travers de l'alumine
EMI8.6
on obtenait du 5 16-diméthylbenzininazole - 1 i3 - triacétyl - 1 rhamnopyra- noside, sous forme d'aiguilles à partir de chloroforme/huile légère de pé- trole.\1 point de fusion g 9z m 9500- Une hydrolyse du composé précédent donnait du 5 i6Rbnéthflbenzi- minazole -1 z3 -1-rhamnopyranoside sous forme d'aiguilles blanches touf- fues à partir d'alcool/huile légère de pétroleo Point de fusion : 252 C.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
<Desc / Clms Page number 1>
IMPROVEMENTS IN THE MANUFACTURING OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS.
The present invention relates to improvements in the manufacture of heterocyclic compounds, one of its objects being the manufacture of compounds which are useful as intermediates in the preparation of valuable therapeutic substances.
Another object of the invention is to produce glucosides of the general formula g
EMI1.1
wherein R and R1 are hydrogen or an alkyl group of molecular weight not exceeding 43, and R2 is a sugar residue of the formula CHOH (CHOH) n.CH2OH, n being not greater than 4.
The R2 group can exist in the "anhydro" or "ether" form such as furano or pyrano sugar, and the open chain furano and pyrano forms are to be understood as being part of the object of the invention as well as deoxy derivatives of sugar.,
According to the present invention, there is provided a process for the manufacture of a benziminazole glucoside of the above general formula, which process comprises reacting an o-phenylenediamine of the general formula.
<Desc / Clms Page number 2>
EMI2.1
(in which R, R1 and R2 have the same meaning as above).,
with an alkyl orthoformate to give an alkyl isoformanilide of the general formula
EMI2.2
where R, R1 and R2 still have the same meaning as above), and then reacting the isoformanilide with a source of hydrogen ions to close the ring and form the benziminazoleo glucoside Ethyl orthoformate is the preferred orthoformate.
The preferred source of hydrogen ions is dilute hydrochloric acid. Some pentosides, however, are more efficiently converted to benziminazole pentosides by closing the ring with picric acid, preferably present in excess. stoichiometric when the picrate of the desired benziminazole is precipitated
The sugar residue can be derived from a hexose or a pentose, in the pyrano or furanoo form
Hydroxyl groups can be protected by acetylation during the reaction and then re-established by deacetylation;
or again, in some aas, especially in the case of furanopentosides, it may be advantageous to employ derivatives such as trityl, bennzyl, toluene sulfonyl or diphenylphosphoryl, to protect the terminal hydroxyl group and, in addition, if necessary, to protect some or all of the remaining hydroxyl groups by acetylation or by conversion to derivatives such as isopropylidine or benzylidine.
The reaction of the present invention is preferably carried out by heating under reflux with ethyl orthoformate which may be present in excess.
Ethyl orthoformate can be dissolved in an inert solvent such as 1-alcohol, ethyl acetate or benzene.
The present invention is especially applicable to the formation of benziminazole glucosides containing a methyl group in the 5-position or methyl groups in the 5 and 6-positions, and in which the sugar residue is derived from ribose.
The method is illustrated in the following reaction scheme which also describes the preparation of the o-phenylene diamine starting material.
5-Nitro-o-4-xylidine and glucose can be combined in boiling alcoholic solution in the presence of ammonium chloride according to the method of Kuhn and Strobele (Bero, 1937, 70, 747), to give two glucosides isomers, 5-nitro-o-4-xylidin-d-glucoside:
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
The sugar derivative can then be acetylated, for example, using acetic anhydride in pyridine solution, to give two 5-nitro-o-4-xylidine -d-tetraacetyl glucopyranosides:
EMI3.2
The tetraacetyl derivative., 5-amino-o-4-xylidin-d-tetraacetyl glucopy- =. ranoside,
EMI3.3
can be formed by catalytic reduction and can then be refluxed with excess ethyl orthoformate, to form 5-ethoxymethylene-amino-o-4-xylidin-d-tetraacetyl glucopyranoside
EMI3.4
Ethyl isoformanilides of the above type are generally not obtained in crystalline form.
Closure of the ring can then be carried out with dilute hydrochloric acid (0.05 - 0.1 N) at 100 C, to form 5: 6-dimethylbenziminazole - 1 ss -d- teraacetyl glucopyranoside
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
The hydrolysis can be carried out in a suitable manner with
EMI4.2
hydrochloric acid 2N to 6N9 at 100 G, giving, hrdrvehlo ure of the glucosideo Allowing a solution of the hydrochloride to filter through
EMI4.3
the exchange resin dates "Deacidite".
the free glucoside can be obtained gas 5 s6-dimethylbenziBiinazole-1/9 -glucopyrmoside
EMI4.4
Intermediate compounds in the above reaction scheme do not need to be isolated.
EMI4.5
The following is a description, by way of example, of methods for carrying out the invention.
EXAMPLE 1.
O-nitroaniline tetraacetyl-d-glucoside (5 gr Kuhn and Strobe-
EMI4.6
le, Bere, 1937, T09 781) in ethyl acetate (100 nlo) was catalytically reduced at 40 -50 C, using a palladium and charcoal catalyst, and the solution, after filtration, was treated with ethyl orthoformate (8 ml) and then slowly evaporated on a steam bath
EMI4.7
(oven) for 3 to 4 hours o Removal of the excess ethyl o-oformate, at reduced pressure, gave 2-ethoxymethylene-o-phenylenediamine-d-tetra-acetylglucopyranoside in the form of fine needles from benzene / oil
EMI4.8
light petroleum (Boiling point 800% 100 C)
o Melting point s 141 - 1l, 2 Cg Co (- m8196 0 The previous compound (5gr; crude) was heated with decinormal hydrochloric acid (30 ml.) water (15 ml) and a few drops of alcohol for 15 minutes at 100 C. Benziminazole - 1 ss -d- tetraacetyl glucopyranoside (2.5 gr) separated on cooling and gave needles.
EMI4.9
flakers, melting point s 151g15 s fo (J 22 = 22p go after cris-
D tallization from ethyl acetate / light petroleum oil. The picrate separated from alcohol into felted yellow needles,; 1 fu-
EMI4.10
sion l70 l? 1 Co
The above tetraacetate 2.5g) was heated with 6N hydrochloric acid (90ml) for 3 hours at 100C.
The solution was concentrated at reduced pressure until the separation of the solids began.
EMI4.11
done, when adding acetone. Benziminazole hydrochloride - 1 / b -d- glucopyranoside separated on cooling as a needle.
EMI4.12
them from water and acetone .. Melting point g 19600 (with scum) law, 25 D = + 17.3.
EMI4.13
Passing an aqueous solution of the hydrochloride through a basic ion exchange resin (such as "mbrlite IR-4B"), followed by
<Desc / Clms Page number 5>
vi evaporation of the eluate to dryness gave benziminazole
EMI5.1
1 - / 3 -d- glucopyranoside in the form of fine needles., From absolute alcohol o Melting point g 2120-213009 (gg) 22: = - 3.4 "
D EXAMPLE II.
Nitroaniline (8 g), d-xylose (5 g) and ammonium chloride (500 mgr) were heated under reflux in dry ethanol (60 ml) for 2 hours o The solution was concentrated. and then poured into a
EMI5.2
alm.neo column Excess o-nitroaniline was washed off with benzene and the product eluted with aqueous alcohol solution (l / l) o o-nitroaniline-d-xyloside was obtained by evaporation of the alcoholic eluate;
yellow prisms were obtained from ethanol / light oil
EMI5.3
of petroleum Melting point g 172 -176 Gm The compound is a mixture of isomers 01. and
The above nitroamine was converted to the triacetate by the method of Kuhn and Strobele (see Example I). This triacetate (1.4 g) was catalytically reduced in a solution of ethyl acetate in the presence of a palladium and charcoal catalyst. The filtrate was treated.
EMI5.4
Tee with ethyl orthoformate (5 ml) and the mixture evaporated on a steam bath for two hours.
The residue was brought to dryness under reduced pressure, and the resulting resin heated with de-normal hydrochloric acid (8 ml) at 100 ° C. for 10 minutes. The product, isolated with chloroform, was treated. 'with alcoholic picric acid to give benziminazole -1ss-triacetyl - d - xylopyranoside picrate, as
EMI5.5
of flat yellow needles from alcohol. Melting point g 192 -193 Co
The aforementioned picrate was decomposed by passing its chloroform solution through an alumina column o Evaporation of the eluate
EMI5.6
gave benziminazole-1 A-triacetyl-d-xylopyranoside, as tubs from chloroform / light petroleum oil.
Melting point l63 C, Í) D5 m, .9 gb lot -44.8 0
Hydrolysis of the above triacetate (700 mgr) with 6N hydrochloric acid (20 ml) for two hours at 100 C gave hydrochloride
EMI5.7
benziminazole hydrate 11 ffi md xylopyranosidep in needle form from water / acetoneo Melting point g 148 - 150 Ce (0 <.) 2496 m259 0 JD ** 4 An aqueous solution of the previous 19hyclrochloride was allowed to filter through a The filtrate and liquid were taken to dryness to give benziminazole - 1/3-d-xylopyranoside, in plaque form from benzene / alcohol. Melting point
EMI5.8
237 = 23g Cs [0 <. J 21 ¯ og991oo EXAMPLE III.
EMI5.9
3-Nitro-p-toluidine (8 g) was condensed with d-xylose (5 g) in alcohol (100 ml) containing ammonium chloride (500 mgr). to give a mixture of 3 nitro = pmtolu: .. d.nemd xylosids Melting point about 172 Co These were separated by extraction with water into 3mnitroptolu.dd xyloside I, felted orange needles from eauo Melting point $ 15 m159 Co and a small amount of 3-nitro-p-toluidine-d-xyloside II, red-orange needles from an alcoholic solution. Melting point: 192 Co Acetylation of the crude mixture of d-xylosides with acetic anhydride / pyridine gave 3-nitro-p-toluidine-triacetyl-d-xylopyranoside I, fluffy yellow needles from alcohol ..
Melting point 183 C,
EMI5.10
(ot) 3 = = $ 7.2 "
<Desc / Clms Page number 6>
Mother liquors during concentration and strong cooling
EMI6.1
dissement gave 3-nitrc-p-toluidine-triacetyl-d-zylopyrmoside 3Ig purified from alcoholo Melting point 1300-13200, t./1 6 = + 799 0
D -
The previous nitrobase (compound I or II) (2 gr) was catalytically reduced as before., And the ethyl acetate solution of diamine, slowly evaporated in a water bath for 3 hours with orthofor - ethyl miate (6 ni) g after having been brought to dryness under reduced pressure -
EMI6.2
te9 the residue was dissolved in hydrochloric acid N110 (10 u7.)
sufficient alcohol being added to make a solution, and the mixture heated at 100 ° C for 10 minutes. The product, isolated with chloroform, was converted to picrate to give 5-methyl -benzimina-
EMI6.3
zole = m = triacety1 = d-X71opyranoside picrate, fine yellow needles from alcohol, \ 1 with melting point: 206 C.
Filtration of its chloroform solution through alumina gave 5-methylbenziminazole -1-tria-
EMI6.4
eetylsi ylopyz anoside9 needles from benzene / light petroleum oil o Melting point 183 Cq fp <1 23 = -67 "
D
When the above triacetate (30 ml) was heated with 6N hydrochloric acid (30 ml) at 100 C for 2 hours, the mixture brought to dryness, and the aqueous solution of the residue filtered through water.
EMI6.5
5-Methylbenziminazole-1-d-xylopyranoside "deacidite" p was obtained as fine felted dyals from alcohol. Melting point s 215 - 21600, J 2 50.7 EXAMPLE IV.
Condensation of 3-nitro-p-toluidine with d-glucose gave
EMI6.6
born from 3-nitro-p = toluidin-d-glucoside, golden yellow needles from water o Melting point g 120 -128 Co This product was probably a mixture of isomers and was acetylated by the addition of acetic anhydride (25 ml) in its solution in pyridine (5 g in 80 ml) at room temperature. After 24 hours, 1-alcohol (25 ml) was added and the mixture allowed to stand for a further hour at room temperature. It was then brought to dryness under reduced pressure and the residue evaporated several times with 1-alcohol. The solid (7 gr) crystallized from alcohol. \) Ce
EMI6.7
which gave 3-nitro-p * otoInidin-tetraaeetyl-d-glucopyrmoxide I, yellow needles or prisms.
Melting point 10 Ga 22a 5 m zozo
D Alcoholic mother liquors, during subsequent concentration
EMI6.8
re followed by cooling 9 deposited 3mn.trp pmtoluidinetetraacetyl d-glucopyranoside II which was purified from a, coolo Melting point 1290, (0 \,), 5 :: + 107 70.
Catalytic reduction of either isomer gave
EMI6.9
3minopmtoluidinetetraacety3d glucopyranosideg needles from benzene / light petroleum oilo Melting point g 13m131 G $ 0 <-) z -47 0 [[alpha]] D = -47.
A reaction of this compound with ethyl orthoformate, followed by treatment with decinormal hydrochloric acid at 100 C for
EMI6.10
30 minutes, and from conversion to picrate, gave 5 = alethylbenziminazole -1- tetraacety d glueop3rrauosâ. Of picrate yellow needles from! 1.coolo Melting point ô 18le5c - 1820C. (decomposition).
5 = methylbenziminazole = l = tetraacetyl = d "" tetraacetyl = d = glucopyranoside formed needles from light petroleum oil containing traces of alcohol Melting point i9 aC9 (fi) 2l ¯ = 37 , 8 "
Its hydrolysis (6N HCl at 1000 for 20 minutes) gave 5-methylbenziminazole -1-d glucopyranoside, needles from alcohol.
EMI6.11
Melting point 2? 5A276 C (o decomposition) (J; 5 == -33.6 #
<Desc / Clms Page number 7>
EMI7.1
EXAMPLE V Du -5 = ni tro = o = 4 = xilidine = d = glucoside was prepared as described by Kuhn and Strobele (see example 1) g melting point g 221 C (decamp) p and gave 9 on acetylation, the tetraacetyleo derivative
EMI7.2
The crude mixture of glucosides obtained from condensation (by
EMI7.3
Example 8g 7g) was treated without purification and in a solution of pyridine (115ml) with acetic anhydride (40ml) for 12 hours at room temperature. The excess anhydride was decomposed with al-
EMI7.4
coolo The produced by crystallization from ethyl acetate don-
EMI7.5
born from yellow needles of 5 = nitro = o4-xylidin6 = tetraacetyl-d-glucopyranoside Is melting point 168 -169 ùs 1 3 ::
= 62:} Production g 8 gro
EMI7.6
Mother liquors produced prismatic yellow needles.
EMI7.7
ques of 5mnitromo4 ay idintetraacetyl g, ucopyranoside IIs melting point g 150 = 151009 lG ±. ) 3:;: <&> 1111) 0
EMI7.8
A catalytic reduction of the isomer of this second series
EMI7.9
gave 5-anino-o-xylidin-tetraaeetyl-d-giucopyrJnoside II, needles from alcohol Melting point g 131 09 f / 1 22 ¯ -36.94 0 A reaction of the previous base with e-orthoformate thyl, followed by treatment with HClN / 10 for 2 hours at 100 ° C, gave 5s6 -dhuethylbenzizanazole-i -tetraacetyl-d-glucopyranoside as creamy needles from benzene / light petroleum oil Melting point . % l89 = 191oC r J D - 23 - -J '25 70 0 U:
deacetylation of this compound gave 5s6-dimethylbenziminazole - 1 fi aad-glucopyranoside with melting point g 246 = 248000 5-nitro-o-.xylidine was condensed with 1-arabinoxe and crude 1 = arxbinoside acetylated in the usual manner A fraction
EMI7.10
was lying
EMI7.11
5-nitro-c-4-xyliàineaatriaoétyl-1-arabopytmoxide Ip needles golden yellows from da1.cool/light petroleum oil ;, melting point 3 21t C9 (ol) # l * = + 142 and of 5 itroo ç, ylidinetriacetylm srabpyranoside IIs melting point g 143 = 144 0.9 ± Î = + 26.
EMI7.12
A reduction of one or other of the preceding nitrates9
EMI7.13
followed by reaction with ethyl orthoformate for 4 hours:} treatment with 05 N Hel Og for 2 hours and conversion to picrate gave .5 g6 = dimethylbenziminazole -1 aatriacetyl-1 -
EMI7.14
arabopyranoside picrate, in the form of yellow prismatic needles with
EMI7.15
alcohol shot mp 234-236 G (decompo) o Filtration through alvmine gave 5-6 '= dimethylbenziminazole-1p / -triacetyll-arabopyranoside, needles from benzene / light petroleum oil.
Melting point g 142 = l43cG (0 (.,); 5 g :: = .31o
EMI7.16
Hydrolysis of the above compound with hydrochloric acid
EMI7.17
that 2N gave 5g6 = dimethylbenziminazole -1-arabopyrmoside needles from alcohol / light petroleum oil mp 280 g2 C (decomposes) Its picrate formed yellow needles. Melting point% 2l6 = 217 0 (decampo) (otJ 23 ¯ = 7095 0
<Desc / Clms Page number 8>
EXAMPLE VII.
EMI8.1
Using 5-nitra-o-4-xyUdine and d-ribose. as in previous examples9 5-deth1-benziminazole hydrochloride hemihydrate -1 -4 # d = 'ribopyranoside was obtained as white needles., melting point g 229 ¯230 0 (decompo) EXAMPLE VIIIo A mixture of 5 .tromol xyl.âine (15 gr4), 1-rhamnose (, 5 gr) and ammonium chloride (400 mgr) in absolute alcohol (75 ml) was heated under reflux for 2 1 / 2 hours. Alcohol (75 ml) was then
EMI8.2
added and the mixture allowed to cool.
Du 5n: .trooml 7eid.ne -1-rhamnopyranoside separated on cooling as orange needles, melting point g 193 -195 C (decampa) product which was used directly without further purification. of the filtrate further yielded 2.7 g. of rhamnoside and 10 gr. base not used.
Acetylation of the previous rhamnoside gave 5-nitro-o-4-
EMI8.3
xy1idme-triacétfl-1-rhamnopyrsnoeide, yellow cubes, melting point g 169 C, (o <.J 3 :: + 1010.
The previous triacetate (2.4 gr) was reduced in a solution
EMI8.4
methanolic, and the filtrate treated with ethyl orthoforan.ate (7 ml) for 5 hours in a steam bath (oven) Evaporation to dryness under reduced pressure left a gem which was heated with N / 10 HCl (20 ml) for 30 minutes at 100 C; the mixture was then cooled and carefully neutralized with dilute sodium hydroxide solution.
The above solids were collected, dissolved in alcohol and processed
EMI8.5
with picric acid (195 gr) 9 which gave 5s6-dimethylbenziminazole - 1 ss 6 triacetyl -l-rhamnopyranoside picrate, yellow needles from aqueous alcohol solution, melting point / 184 C.
Passing the solution, in chloroform, of the latter product through alumina
EMI8.6
16-dimethylbenzininazole - 13 - triacetyl - 1 rhamnopyra- noside was obtained in needle form from chloroform / light petroleum oil. Melting point g 9z m 9500 - Hydrolysis of the above compound gave 5 i6Rbnethflbenziminazole -1 z3 -1-rhamnopyranoside as tufted white needles from alcohol / light petroleum oil Melting point: 252 C.
CLAIMS.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.