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La demanderesse a trouvé que l'on pouvait obtenir de nouveaux dérivés d'hydrazones répondant à la formule générale 1
EMI1.1
(dans laquelle le substituant R désigne le reste C@@ H@@ O@ Ses' acides podophylli- que ou picro-podophyllique stéréo-isomères, R un atome d'hydrogène ou un groupe alcoylique inférieur et R2 un reste hétérocylique ou un groupe alcoylique, aral- coylique, alcoylarylique ou un groupe arylique pouvant être substitué par un halo- gène, un groupe hydroxylique, alcoxylique ou par un groupe sulfonylique ou un grou- pe aminé primaire, secondaire ou tertiaire, ou bien dans laquelle les substituants R1 et R2 forment avec l'atome de carbone qui les relie un reste alicyclique ou--' hétérocyclique bivalent)
en faisant réagir les hydrazides stéréo-isomères de for= mule générale 2 R-NH-NH2 (2) (dans laquelle R possède la signification indiquée pour la formule 1), avec des composés carbonyliques de formule générale 3
EMI1.2
(R1 et R2 ayant les significations indiquées).
On savait- déjà M.G. Kelly et J.L. Hartwell, J. Nat. Cancer Inst.
14, 967 (1954) ) que la podophyllotoxine (voir formule 4a annexée) possédait une activité antimitotique. De même, il était établi jusqu'ici que la picro-podophyl- line (formule 4b annexée), qui se forme lorsqu'on traite la podophyllotoxine par des alcalis faibles, était totalement dépourvue de cette activité. Jusqu'à pré- sent, cette dernière substance n'offrait donc un intérêt que du point de vue chi- mique ; cependant la podophyllotoxine et la picro-podophyllineprésentent l'une par rapport à l'autre une diastéréo-isomérie ou épirémiè en C3. En effet, le groupe lactone est en position trans dans la podophyllotoxine et en position cis dans la picro-podophylline. La picro-podophylline n'a offert jusqu'à maintenant aucun intérêt en thérapeutique du fait de son absence d'activité et n'a même re- çu aucune autre application.
Dans l'utilisation en thérapeutique de substances du groupe de la podophyllotoxine, la toxicité de ces substances est un facteur d'importance ca- pitale. Pour la podophyllotoxine elle-même, le rapport de l'activité à la toxi- cité est très défavorable, au point que l'on ne peut pratiquement pas appliquer cette substance. On avait donc déjà cherché antérieurement de meilleurs dérivés qui soient applicables en thérape.utique et l'on avait découvert en particulier le glucoside de podophyllotoxine (A. Stoll, J. Renz et A. von Wartburg, J. Amer.
Chem. Soc. 76,3103 (1954) 1. Pour une efficacité analogue, ce glucoside se distin- gue de la podophyllotoxine par une meilleure solubilité dans l'eau et par une toxicité plus faible. Mais le glucoside ne représente que 10% tout au plus de l'extrait de drogue doué d'activité ,.-,,antimitotique, de sorte que la majeure par- tie de la fraction totale de podophyllotoxine est inutilisable.
Or, la demanderesse a trouvé que l'on pouvait arriver à de nouveaux dérivés antimitotiques des hydrazides de l'acide podophyllique ou picro-podophyl- lique stéréo-isomères de formules la et 1b annexées en faisant réagir les hydra- zides de formule 2 avec des composés carbonyliques de formule 3 selon les méthodes en elles-mêmes connues. Les dérivés d'hydrazones de formules la et 1b obtenus selon le présent procédé exercent une activité antimitotique sensiblement aussi prononcée que celle de la podophyllotoxine. On pensait jusqu'à maintenant que l'action antimitotique des composés de la série de la podophyllotoxine dépendait
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de la presence du noyau lactonique intact.
On a trouvé, au contraire, que les dérivés de là podophyllotoxine à noyau de lactone ouvert pouvaient également em- pêcher la caryocinèse ou division cellulaire indirecte.
Par ailleurs, on a également reconnu, de façon surprenante, que même les dérivés de l'acide picro-podophyllique exerçaient une action antimitotique.
Ce résultat ne pouvait être prévu, alors que la picro-podophylline ainsi que tous ses dérivés connus étaient considérés jusqu'ici comme n'ayant aucune activité physiologique. Cette action pharmacologique n'offre pas seulement un intérêt thérapeutique mais représente la première possibilité d'application jusqu'à mainte nant connue de la picro-podophylline.
Ces nouveaux dérivés des acides podophylliques et picro-podophyllique se distinguent des lactones de départ par leur toxicité particulièrement faible et cette absence de toxicité constitue un avantage essentiel par rapport à la podophyllotoxine et à la picro-podophylline.
Les deux hydrazides stéréo-isomères de formules 2a et 2b servant de substances de départ dans les réactions selon l'invention peuvent être obtenus à partir des deux lactones correspondantes, à savoir, la podophyllotoxine de formule 4a d'origine naturelle, et son épimère en C3, la picro-podophylline de formule 4b qui se forme par traitement aux alcalis, par ouverture du noyau lac- tonique sous l'action de l'hydrazine. Cette réaction avait déjà été réalisée par W. Borsche et J. Niemann (Ann.
Chem. 499, 59 (1932)) qui obtinrent à partir des deux lactones, comme seul produit de réaction, le composé appelé " hydrazide de l'acide podophyllique". Enapprofondissant l'étude de cette réaction, la de- manderesse a trouvé qu'il se formait, avec un rendement-.presque quantitatif, une substance ayant sensiblement les propriétés indiquées par Borsche et Niemann, dans l'ouverture de la-molécule de picro-podophylline par l'hydrazine.
Cette substance est dénommée dans ce qui suit, pour raison de stéréo-isomérie hydrazide de 1!acide picro-podophyllique 2b. Cet hydrazide se forme également lors du traitement de la podophyllotoxine par l'hydrazine car une partie de la lactone est isomérisée, dans les conditions de réaction alcalines, en picro- podophylline, laquelle est ensuite scindée en hydrazide correspondant.
Mais on peut en outre caractériser encore un second hydrazide stéréo-isomère directement formé à partir de la podophyllotoxine, sans épimérisation, et que l'on appelle, pour cette raison, hydrazide de l'acide podophyllique 2a.
La demanderesse a trouvé que ce produit se formait presque seul si l'on effectuait la scission de la podophyllotoxine par l'hydrazine en présence d'une certaine quantité d'un agent-acide, ce qui réduit l'alcalinité du milieu de réaction et ainsi la transposition de la forme podophyllotoxine en forme pi- cro-podophylline. Un mode de réalisation préféré de ce type de scission en pré- sence d'acide acétique comme agent " tampon " se trouve à l'exemple 2 de cette description. L'exactitude des idées émises sur la stéréo-chimie des deux hydra- zides a pu être démontrée par leur transformation en lactones de départ corres- pondantes .
On procède en mettant en contact l'hydrazide, de préférence dissous dans un solvant inerte tel que par exemple un alcool aliphatique, à la température ordinaire ou à chaud, avec au moins la quantité molaire du composé carbonylique; la condensation est ordinairement achevée en peu.1:de temps. Il peut être avanta- geux, dans certains cas, d'utiliser comme solvant pour la réaction le composé oarbonylique lui-même. Les produits formés peuvent être isolés à l'état pur de la façon usuelle, par exemple par évaporation de la solution et cristallisation ou précipitation dans des solvants appropriés.
Ces nouveaux dérivés des hydrazides podophyllique et picro-podophyl- lique stéréo-isomères sont à la température ordinaire des composés solides; amor- phes ou cristallisés. Ils peuvent être utilisés en thérapeutique.
Les exemples suivants illustrent le présent procédé de préparation,
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sans aucunement limiter l'invention. Dans ces exemples, les points de fusion sont donnés corrigés.
EXEMPLE 1.
On fait bouillir pendant 1 heure sur un bain-marié 50g de picro-po- dophylline dans 100 cm3 de méthanol avec 10 cm3 d'hydrazine anhydre. On évapore ensuite la solution siccité puis on fait cristalliser le résidu dans 20 fois sa quantité d'eau bouillante. L'hydrazide de l'acide picro-podophyllique est obte- nu à l'état pur comme unique composé ; forme des plaquettes rhombiques de point de fusion 152-154 . ([alpha])D = - 106 (c =0,4 dans l'alcool). Un court chauffage avec une petite quantité d'acétone forme l'iso-propylidène-hydrazide de l'acide pi- cro-podophyllique. Après recristallisation dans un mélange eau-acétone, ce compo- sé.fond à 128-130 . (a)D = - 98 (c = 0,4 dans le chloroforme): EXEMPLE 2.
On chauffe 1 heure au bain-marie 50g de podo-phyllotoxine dans 50 cm3 de méthanol avec 10 cm3 d'acide acétique cristallisable et 10 cm3 d'hydrazide an - hydre. On évapore ensuite la solution à siccité à pression réduite puis on fait cristalliser le résidu dans 20 fois sa quantité de méthanol. Le composé ainsi obtenu est l'hydrazide podophyllique stéréo-chimiquement bien défini, sous forme de prismes fondant à 198-199 . ([alpha])D = - 202 (c = 0,4 dans l'alcool). En procé- dant comme dans l'exemple 1, on obtient, à partir de cet hydrazide et d'acétone, l'isopropylidène-hydrazide podophyllique qui fond à 128-130 . ([alpha])D = - 246 (c = 0,4 dans le chloroforme).
EXEMPLE 3.
On chauffe 1 heure au bain-marié 2,23 g d'hydrazide picro-podophylli- que dans 5cm3 de méthanol avec 700 mg de benzaldéhyde. Après évaporation sous vide, on obtient, par cristallisation dans le méthanol, le benzylidene-hydrazide picro-podophyllique qui fond à 218-220 .
EXEMPLE 4.
A partir d'hydrazide podophyllique et de benzaldéhyde, on prépare, selon le mode opératoire décrit à l'exemple 3, le benzylidène-hydrazide podpphyl- lique que l'on obtient à partir d'une solution benzénique, par précipitation à l'éther, sous forme d'une poudre blanche fondant à 142-144 .
EXEMPLE 5.
A partir de 2,23g d'hydrazide picro-podophyllique et 700 mg d'aldéhyde anisique, on prépare, selon le mode opératoire décrit à l'exemple 3, l'anisylidène- hydrazide picro-podophyllique. Ce composé, obtenu à partir d'une solution benzé- nique, par précipitation à l'aide d'éther, fond à 130-132 . (ce.)]) = - 82,1 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 6.
On fait bouillir pendant 1 heure au bain-marie 2,23 g d'hydrazide- picro-podophyllique avec 800 mg de phényl-acétaldéhyde dans 5 cm3 de méthanol.
Après évaporation, on fait recristalliser le résidu dans du benzène. Le phényl- éthylidène-hydrazide picro-podophyllique fond à 205-206 .
EXEMPLE 7.
A partir de l'hydrazide podophyllique et de phényl-acétaldéhyde, on forme, selon le mode opératoire décrit à l'exemple 6, le phényl-éthylidène-hydra- zide podophyllique que l'on obtient par précipitation à l'éther d'une solution benzénique sous la forme d'une poudre amorphe.
EXEMPLE 8.
On chauffe 2 heures au reflux 2,23 g d'hydrazide podophyllique et
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720 mg d'aldéhyde para-toluique dans 5 cm3 de méthanol. On évapore sous pression réduite, on dissout le résidu dans du benzène, on extrait en secouant avec de l'acide chlorhydrique 2-n puis avec une solution de bicarbonate de sodium, on concentre la solution benzénique à un faible volume puis on précipite, par addi- tion d'éther, le 4-méthyl-benzylidène-hydrazide de l'acide podophyllique sous forme d'une poudre blanche amorphe. ([alpha])D = - 3190 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 9.
A partir de 2,23 g d'hydrazide picro-podophyllique et d'aldéhyde para toluique, on obtient, de la façon décrite à l'exemple 8, le 4-méthyl-benzylidène- hydrazide de l'acide picro-podophyllique sous la forme d'une poudre blanche amor- phe. (a)D = - 80,4 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 10.
A partir de 2,23 g d'hydrazide podophyllique et de 1,18 g d'aldéhyde vératrique, on obtient, comme à l'exemple 8, le 3.4-diméthoxy-benzylidène-hydrazi de l'acide podophyllique sous la forme d'un produit blanc amorphe. (a)D = - 255 (c = 0,4- 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 11.
A partir de 2,23 g d'hydrazide picro-podophyllique et de 1,18 g d'al- déhyde vératrique, on obtient, comme à l'exemple 8, le 3.4-diméthoxy-benzylidène- hydrazide de l'acide picro-podophyllique.([alpha])D = - 105 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 12.
A partir de 2,23 g d'hydrazide podophyllique et de 940 mg de 2-naphta déhyde, on obtient, de la façon décrite à l'exemple 8, le 2-naphtyl-méthylène- hydrazide podophyllique sous la fomme d'un produit blanc amorphe, ([alpha])D = - 329 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 13 .
Le 2-naphtyl-méthylène-hydrazide picro-podophyllique, préparé comme à l'exemple précédent à partir de l'hydrazide picro-podophyllique, cristallise dans l'acétate d'éthyle et fond à 223 - 225 . ([alpha])D = - 58,1 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 14.
A partir de 2,23 g d'hydrazide podophyllique et de 840 mg de 2-chloro benzaldéhyde, on obtient de la façon décrite à l'exemple 8 le 2-chloro-benzylidè- ne-hydrazide podophyllique sous la forme d'un produit blanc amorphe. ([alpha])D = - 310 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 15.
Le 2-chloro-benzylidène-hydrazide picro-pôdophyllique, obtenu selon l'exemple 14 à partir de l'hydrazide picro-podophyllique et de 2-chloro-benzal- déhyde cristallise dans l'acétate d'éthyle et fond à 202-203 . (a)D = - 70,2 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 16 .
En procédant comme à l'exemple 14, on obtient, à partir de l'hydrazide podophyllique et de la 3-chloro-benzaldéhyde, le 3-chloro-benzylidène-hydrazide podophyllique. ([alpha])D = -295 (c = - 0,4 - 0,5 dans l'éthanol). Substance amorphe.
EXEMPLE 17.
Le 3-chloro-benzylidène-hydrazide picro-podophyllique, obtenu selon l'exemple 14 avec l'hydrazide picro-podophyllique et la 3-chloro-benzaldéhyde cris tallise dans l'acétate d'éthyle et fond à 205-206 . ([alpha])D = - 81,6 (c = 0,4 -
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0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 18.
Le 4-chloro-benzylidène-hydrazide podophyllique, obtenu selon l'exem- ple 14 avec l'hydrazide podophyllique et la 4-chloro-benzaldéhyde, est une substan- ce amorphe. ([alpha])D = -'302,8 (c = 0,4 - 0,5 dans- l'éthanol).
EXEMPLE 19.
Le 4-chloro-benzylidène-hydrazide picro-podophyllique, obtenu selon l'exemple 14 à partir de l'hydrazide picro podophyllique et de la 4-chloro-ben- zaldéhyde, est une substance amorphe. ([alpha])D = - 68,7 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol) EXEMPLE 20.
Le furfurylidène-hydrazide de l'acide podophyllique, obtenu selon l'exemple 8 à partir d'hydrazide podophyllique et de 580 mg de furfurol,,- est une substance amorphe. ([alpha])D = - 347 ( c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 21.
Le furfurylidène-hydrazide picro-podophyllique, obtenu selon l'exem- ple 20 à partir d'hydrazide piero-podophyllique et de furfurol cristallise dans l'acétate d'éthyle et fond à 211 - 213 ([alpha])D = - 92,4 (c = 0,4 - 0,5 dans l'étha- nol).
EXEMPLE 22.
Le thénylidène-hydrazide podophyllique, obtenu selon l'exemple 8 à par- tir d'hydrazide podophyllique et de 680 mg de thiophène-2-aldéhyde est una sub- stance amorphe. ([alpha])D = - 340 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 23.
Le thénylidène-hydrazide picro-podophyllique, obtenu selon l'exemple 22 à partir d'hydrazide picro-podophyllique et de thiophène-2-aldéhyde est une substance amorphe, ([alpha])D = - 91,9 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 24.
On chauffe pendant 2 heures au reflux 2,23 g d'hydrazide podophyllique et 650 mg de pyridine-2-aldéhyde dans 5cm3 de méthanol puis on évapore sous pres- sion réduite, on dissout le résidu dans du, benzène et on précipite le 2-pyridyl-mé thylène hydrazide de l'acide podophyllique, par addition d'éther, sous la forme d'une poudre blanche amorphe. ([alpha])D = - 316 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 25.
Le 2-pyridil-méthylène-hydrazide picro-podophyllique, obtenu selon l'exemple 24 à partir d'hydrazide picro-podophylliqué et de pyridine-2-aldéhyde, cristallise dans le benzène et fond à 200-201 . ([alpha])D = - 59,4 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 26.
Le 3-pyridyl-méthylène-hydrazide de l'acide podophyllique, obtenu se- lon l'exemple 24 à partir d'hydrazide podophyllique et de pyridine-3-aldéhyde, est une substance amorphe. ([alpha])D = - 305 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 27
Selon l'exemple 24, on obtient, à partir d'hydrazide picro-podophylli- que et de pyridine-3-aldéhyde, le 3-pyridyl-méthylène-hydrazide picro-podophylli- que qui cristallise dans du benzène et fond à 209-210 . ([alpha])D = - 69,5 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 28.
Selon l'exemple 24, on obtient, à partir d'hydrazide podophyllique et de pyridine-4-aldéhyde, le 4-pyridyl-méthylène-hydrazide podophyllique,qui cristal- lise dans le méthanol et fond à 142-1440. ([alpha])D = - 3220 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthano
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EXEMPLE 29
Le 4-pyridil-méthylène-hydrazide picro-podophyllique, obtenu selon l'exemple 24 à partir d'hydrazide picro-podophyllique et de pyridine-4-aldéhyde, est une substance amorphe et peut être précipité, à partir de sa solution dans
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un mélange de benzène et de méthanol, par addition d'éther: (o)-n = - 659 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 30.
On obtient, selon l'exemple 24, à partir de l'hydrazide podophyllique
EMI6.2
et de 900 mg de 4-diméthylamino-benzaldéhyde, le 4-diméthylamino-benzylidéne-hyàm zide podophyllique sous la forme d'une substance amorphe que. l'on .précipite, de sa solution dans un mélange de chloroforme et de méthanol, par addition d'éther.
([alpha])D = -316 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 31.
EMI6.3
On obtient selon l'exemple 24, à partir d'hydrazide Ficjo-podhylli# que et de 4-diméthylamino-benzàldéhyde, le 4-diméthylamino-benlidp.pe-ydrazidè' picr9pmdDphylllique, qui cirstallise à partir d'un mélange de chloroforme et de méthanol, par-addition d'acétate d'éthyle puis concentration de la solution.
Point de fusion 200-203 . (a)D = - 101 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 32.
On obtient selon l'exemple 8, à partir de 2,23 g d'hydrazide podophyl-
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lique et de 740 mg d'aldéhyde salicylique, le salicylidëne-hydrazide de l'acide podophyllique, sous la forme d'une substance amorphe. (a)D = - 216 (c = 0,4 - 0, dans l'éthanol).
EXEMPLE 33
On obtient selon l'exemple 32, à partir d'hydrazide picro-podophylli- que et d'aldéhyde salicylique, le salicylidène-hydrazide picro-podophyllique, sous la forme de substance amorphe. ([alpha])D = - 151 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 34.
On chauffe pendant 3 heures à reflux 2,23 g d'hydrazide podophyllique et 1g de benzaldéhyde-3-sulfonate de sodium dans 5 cm3 de méthanol. Par addition d'isopropanol à la solution réactionnelle,on précipite à l'état amorphe le 3-sul- fonyl-benzylidène-hydrazide sodique de l'acide podophyllique. Après dissolution
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et reprécipitation dans un mélange de méthanol et cllisopropanol, on obtient une '. poudre blanche. (a)D = - 259 (c = 0,4 - 0,5 dans Itéthanal).
EXEMPLE 35
On obtient selon l'exemple 34, à partir d'hydrazide picro-padophylli-
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que et de benzaldéhyde-3-sulfonate de sodium, le 3-sulfonyl-benzylidène-hydr$zide sodique de l'acide picro-podophyllique, sous la forme d'une substance blanche amo phe. (a)D = - 43,7 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol)o EXEMPLE 36
On obtient selon l'exemple 8, à partir de 2,23 g d'hydrazide-podophyl lique et de 820 mg d'aldéhyde anisique, l'anisylidène-hydrazide podophyllique,
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sous la forme d'une substance amorphe. (cL)p = # 311 (c = 04 - 0,5 dans l' étha- nol).
EXEMPLE 37
On chauffe pendant 2 heures à reflux 2,23 g d'hydrazide podophyllique avec 1 cm3 d'aldéhyde n-caproique dans 5 cm3 de méthanol. On évapore à siccité sous pression réduite, on dissout le résidu dans du benzène, on. extrait la. solu- tion, en secouant, avec de l'acide chlorhydrique 2-n puis avec une solution de bicarbonate de sodium,on concentre à un faible volume et on précipite l'hexylidèn
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hydrazide de l'acide podophyllique par addition d'éther. On obtient une poudre blanche amorphe. ([alpha])D = - 259 (c = 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 38
On obtient selon l'exemple 37, à partir d'hydrazide picro-podophylli- que et d'aldéhyde n-caproïque, l'hexylidène-hydrazide de l'acide picro-podophyl- lique, qui cristallise dans l'acétate d'éthyle; point de fusion 187 - 188 . ([alpha])D = - 72,1 (c = 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 39
Selon l'exemple 37, on obtient, à partir de l'hydrazide podophyllique et de cyclo-hexanone, le cyclo-hexylidène-hydrazide podophyllique que l'on préci- pite d'une solution benzénique, à l'aide d'éther, sous la forme d'une poudre blan- che amorphe. ([alpha])D = - 250 (c = 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 40
Selon l'exemple 37, on obtient, à partir d'hydrazide picro--podophyl- lique et de cyclohexanone, le cyclohexylidène hydrazide picro-podophyllique qui cristallise dans un mélange de chloroforme et de méthanol. Point de fusion 226- 227 . ([alpha])D = - 29,9 (c = 0,6 dans le mélange chloroforme-méthanol 1:1).
EXEMPLE 41
On chauffe pendant 2 heures à reflux 2,23 g d'hydrazide podophyllique et 650 mg de l-méthyl-4-pipéridone avec 5 cm3 de méthanol. On évapore à siccité sous pression réduite puis on précipite le (1-méthyl-4-pipéridylidène)-hydrazide podophyllique de sa solution benzénique par additidn d'éther. ([alpha])D = - 240 (c = 0,5 dans le chloroforme).
EXEMPLE 42
Avec l'hydrazide picro-podophyllique et la 1-méthyl-4-pipéridone, on obtient, selon l'exemple 41, le (l-méthyl-4-pipéridylidène)-hydrazide picro- podpphyllique, qui cristallise dans le mélange chloroforme-méthanol. Point de fusion 233-234 . ([alpha])D = - 34,4 (c = 0,6 dans le mélange chloroforme-méthanol 1 :1).
EXEMPLE 43
On fait boùillir pendant 2 heures à reflux 2,23 g d'hydrazide picro- podophyllique et 700 mg d'acéto-phénone dans 5 cm3 de méthanol. On évapore à siccité sous pression réduite et on fait cristalliser le (l-phényl-éthylidène)- hydrazide picropodophyllique dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle.
Point de fusion 212-213 . ([alpha])D = - 59,8 (c = 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 44
On chauffe, sur u bain-marie bouillant, 9g d'hydrazide podophyllique avec 3 g d'aldéhyde caprylique (octanal) dans 10 cm3 de benzène jusqu'à dissolu- tion (environ 2 à 3 minutes) puis pendant encore 10 minutes. On ajoute encore 10 cm3 de benzène, on refroidit à la température ordinaire et on précipite le produit de condensation, par addition de 50 cm3 d'éther et 50 cm3 d'éther de pétrole, sous la forme d'une résine qui se transforme rapidement en une poudre blanche amorphe.
Le n-octylidène-hydrazide podophyllique ainsi obtenu à l'état pur montre, après séchage à 100 dans un vide élevé, le pouvoir rotatoire spécifique ([alpha])D = - 234 (c = 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 45
Par condensation de 9 g d'hydrazide podophyllique avec 3,5g d'aldéhyde caprique (décanal) selon l'exemple 44, on obtient le n-décylidène-hydrazide po- dophyllique. (a)D = - 215 (c = 0,5 dans l'éthanol).
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EXEMPLE 46
Avec 9g d'hydrazide podophyllique et 4 g d'undécanal, on obtient, se- lon l'exemple 44, le n-undécylidène-hydrazide podophyllique. (OE)D 216 (c = 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 47.
Avec 9g d'hydrazide podophyllique et 4 5g d'aldéhyde laurique (dodé- canal), on obtient, selon l'exemple 44, le n-dodécylidène-hydrazide podophyllique.
(a)D = - 208 (c = 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE48
Avec 9 g d'hydrazide podophyllique et 5 g de tridécanal, on obtient, selon l'exemple 44 le n-tridécylidène-hydrazide de l'acide podophyllique.
([alpha])D = - 188 (c = 0,5 dans l'éthanol)o EXEMPLE 49.
Avec 9g d'hydrazide podophyllique et 5,5 g d'aldéhyde myristique (té- tradécanal), on obtient, selon l'exemple 44, le n-tétradécylidène-hydrazide podo- phyllique. (OE)D = - 198 (c = 0,5 dans l'éthanol)o EXEMPLE 50.
On chauffe pendant 12 minutes au bain-marie 9 g d'hydrazide podophyl- lique dans 15 cm3 de benzène avec 6,2 g d'aldéhyde palmitique (hexadécanal) fraî- chement distillé. On obtient le n-hexadécylidène-hydrazide podophyllique, sous la forme d'une poudre blanche amorphe, par précipitation de sa solution benzénique à l'aide d'éther. ([alpha])D = - 202 (-c = 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 51
Selon l'exemple 50, on obtient le n-octadécylidène-hydrazide podophyl- lique avec 15 g d'hydrazide podophyllique et 11,4 g d'aldéhyde stéarique (octadé= canal) dans 25 cm3 de benzène puis précipitation avec de l'éther de pétrole.
([alpha])D = - 195 (c = 0,5 dans l'éthanol).
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The Applicant has found that it is possible to obtain new hydrazone derivatives corresponding to the general formula 1
EMI1.1
(in which the substituent R denotes the residue C @@ H @@ O @ Ses' stereoisomeric podophyllic or micro-podophyllic acids, R a hydrogen atom or a lower alkyl group and R2 a heterocyl residue or a group alkyl, aralkyl, alkylaryl or an aryl group which may be substituted by a halogen, a hydroxyl group, an alkoxylic group or by a sulfonyl group or a primary, secondary or tertiary amine group, or else in which the substituents R1 and R2 form with the carbon atom which connects them an alicyclic or - 'divalent heterocyclic residue)
by reacting the stereoisomeric hydrazides of the formula = general mule 2 R-NH-NH2 (2) (in which R has the meaning given for formula 1), with carbonyl compounds of general formula 3
EMI1.2
(R1 and R2 having the meanings indicated).
We already knew M.G. Kelly and J.L. Hartwell, J. Nat. Cancer Inst.
14, 967 (1954)) that the podophyllotoxin (see appended formula 4a) possessed antimitotic activity. Likewise, it was heretofore established that picro-podophylline (attached formula 4b), which is formed when podophyllotoxin is treated with weak alkalis, is completely devoid of this activity. Until now, the latter substance was therefore of interest only from a chemical point of view; however, podophyllotoxin and picro-podophyllin present one with respect to the other a diastereoisomerism or epiremia in C3. Indeed, the lactone group is in the trans position in the podophyllotoxin and in the cis position in the picro-podophyllin. Until now, picro-podophyllin has offered no therapeutic value because of its lack of activity and has not even received any other application.
In the therapeutic use of substances from the podophyllotoxin group, the toxicity of these substances is a factor of major importance. For podophyllotoxin itself, the ratio of activity to toxicity is very unfavorable, so much so that it is practically impossible to apply this substance. We had therefore previously sought better derivatives which are applicable in therapeutics and we had discovered in particular the podophyllotoxin glucoside (A. Stoll, J. Renz and A. von Wartburg, J. Amer.
Chem. Soc. 76,3103 (1954) 1. For similar efficacy, this glucoside is distinguished from podophyllotoxin by better water solubility and lower toxicity. But the glucoside is only at most 10% of the drug extract endowed with antimitotic activity, so that most of the total podophyllotoxin fraction is unusable.
Now, the Applicant has found that it is possible to arrive at new antimitotic derivatives of the hydrazides of podophyllic or picro-podophyllic acid stereoisomers of formulas la and 1b appended by reacting the hydrazides of formula 2 with carbonyl compounds of formula 3 according to the methods known per se. The hydrazone derivatives of formulas la and 1b obtained according to the present process exert an antimitotic activity substantially as pronounced as that of podophyllotoxin. Until now, the antimitotic action of compounds of the podophyllotoxin series was thought to depend on
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the presence of the intact lactone nucleus.
It has been found, on the contrary, that the podophyllotoxin derivatives with an open lactone nucleus can also prevent karyokinesis or indirect cell division.
On the other hand, it has also surprisingly been recognized that even picro-podophyllic acid derivatives exert an antimitotic action.
This result could not be predicted, whereas picro-podophyllin as well as all its known derivatives were heretofore considered to have no physiological activity. This pharmacological action is not only of therapeutic interest but represents the first possibility of application until now known of picro-podophyllin.
These new derivatives of podophyllic and picro-podophyllic acids are distinguished from the starting lactones by their particularly low toxicity and this absence of toxicity constitutes an essential advantage over podophyllotoxin and picro-podophyllin.
The two stereoisomeric hydrazides of formulas 2a and 2b serving as starting substances in the reactions according to the invention can be obtained from the two corresponding lactones, namely, the podophyllotoxin of formula 4a of natural origin, and its epimer in C3, picro-podophyllin of formula 4b which is formed by treatment with alkalis, by opening of the lactonic nucleus under the action of hydrazine. This reaction had already been carried out by W. Borsche and J. Niemann (Ann.
Chem. 499, 59 (1932)) who obtained from the two lactones, as the only reaction product, the compound called "hydrazide of podophyllic acid". By deepening the study of this reaction, the applicant found that there was formed, with an almost quantitative yield, a substance having substantially the properties indicated by Borsche and Niemann, in the opening of the picro molecule. -podophylline by hydrazine.
This substance is referred to in the following for the hydrazide stereoisomerism of picro-podophyllic acid 2b. This hydrazide is also formed during the treatment of podophyllotoxin with hydrazine because part of the lactone is isomerized, under alkaline reaction conditions, into picro-podophyllin, which is then split into the corresponding hydrazide.
However, it is also possible to further characterize a second stereoisomeric hydrazide directly formed from podophyllotoxin, without epimerization, and which is called, for this reason, hydrazide of podophyllic acid 2a.
The Applicant has found that this product is formed almost by itself if the cleavage of the podophyllotoxin by hydrazine is carried out in the presence of a certain amount of an acid-agent, which reduces the alkalinity of the reaction medium and thus the transposition of the podophyllotoxin form into the pi- cro-podophyllin form. A preferred embodiment of this type of cleavage in the presence of acetic acid as a "buffering" agent is found in Example 2 of this description. The exactness of the ideas put forward on the stereochemistry of the two hydrazides could be demonstrated by their transformation into the corresponding starting lactones.
The procedure is carried out by bringing the hydrazide, preferably dissolved in an inert solvent such as for example an aliphatic alcohol, at room temperature or hot, with at least the molar amount of the carbonyl compound; the condensation is usually completed in a short time. It may be advantageous in some cases to use the arbonyl compound itself as the solvent for the reaction. The products formed can be isolated in the pure state in the usual manner, for example by evaporation of the solution and crystallization or precipitation in suitable solvents.
These new derivatives of the stereo-isomeric podophyllic and picro-podophyllic hydrazides are solid compounds at ordinary temperature; amorphous or crystallized. They can be used therapeutically.
The following examples illustrate the present method of preparation,
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without in any way limiting the invention. In these examples, the melting points are given corrected.
EXAMPLE 1.
50 g of picro-po-dophylline in 100 cm3 of methanol with 10 cm3 of anhydrous hydrazine are boiled for 1 hour on a water bath. The dry solution is then evaporated off and the residue is then crystallized from 20 times its quantity of boiling water. The hydrazide of picro-podophyllic acid is obtained in the pure state as the only compound; forms rhombic platelets of melting point 152-154. ([alpha]) D = - 106 (c = 0.4 in alcohol). Short heating with a small amount of acetone forms the isopropylidene hydrazide of pi- cro-podophyllic acid. After recrystallization from a water-acetone mixture, this compound melts at 128-130. (a) D = - 98 (c = 0.4 in chloroform): EXAMPLE 2.
50 g of podo-phyllotoxin in 50 cm3 of methanol are heated for 1 hour in a water bath with 10 cm3 of crystallizable acetic acid and 10 cm3 of anhydrous hydrazide. The solution is then evaporated to dryness at reduced pressure and the residue is then crystallized from 20 times its quantity of methanol. The compound thus obtained is the stereochemically well-defined podophyllic hydrazide, in the form of prisms melting at 198-199. ([alpha]) D = - 202 (c = 0.4 in alcohol). By proceeding as in Example 1, podophyllic isopropylidene hydrazide is obtained from this hydrazide and acetone, which melts at 128-130. ([alpha]) D = - 246 (c = 0.4 in chloroform).
EXAMPLE 3.
2.23 g of picro-podophyllic hydrazide in 5 cm3 of methanol with 700 mg of benzaldehyde are heated for 1 hour in a water bath. After evaporation in vacuo, by crystallization from methanol, picro-podophyllic benzylidene hydrazide is obtained, which melts at 218-220.
EXAMPLE 4.
Starting from podophyllic hydrazide and benzaldehyde, according to the procedure described in Example 3, the benzylidene-hydrazide podhyl- lique is prepared, which is obtained from a benzene solution, by precipitation with ether. , in the form of a white powder, melting at 142-144.
EXAMPLE 5.
From 2.23 g of picro-podophyllic hydrazide and 700 mg of anisic aldehyde, picro-podophyllic anisylidene hydrazide is prepared according to the procedure described in Example 3. This compound, obtained from a benzene solution, by precipitation with the aid of ether, melts at 130-132. (cc.)]) = - 82.1 (c = 0.4 - 0.5 in ethanol).
EXAMPLE 6.
2.23 g of picro-podophyllic hydrazide with 800 mg of phenylacetaldehyde in 5 cm3 of methanol are boiled for 1 hour in a water bath.
After evaporation, the residue is recrystallized from benzene. The picro-podophyllic phenyl ethylidene hydrazide melts at 205-206.
EXAMPLE 7.
From podophyllic hydrazide and phenylacetaldehyde, according to the procedure described in Example 6, podophyllic phenyl-ethylidene-hydrazide is formed, which is obtained by precipitation with ether of a benzene solution in the form of an amorphous powder.
EXAMPLE 8.
2.23 g of podophyllic hydrazide are heated for 2 hours at reflux and
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720 mg of para-toluic aldehyde in 5 cm3 of methanol. Evaporated under reduced pressure, the residue is dissolved in benzene, extracted by shaking with 2-n hydrochloric acid and then with a solution of sodium bicarbonate, the benzene solution is concentrated to a small volume and then precipitated by addition of ether, 4-methyl-benzylidene-hydrazide of podophyllic acid as a white amorphous powder. ([alpha]) D = - 3190 (c = 0.4 - 0.5 in ethanol).
EXAMPLE 9.
From 2.23 g of picro-podophyllic hydrazide and para-toluic aldehyde, as described in Example 8, 4-methyl-benzylidene-hydrazide of picro-podophyllic acid is obtained under the form of an amorphous white powder. (a) D = - 80.4 (c = 0.4 - 0.5 in ethanol).
EXAMPLE 10.
From 2.23 g of podophyllic hydrazide and 1.18 g of veratric aldehyde, as in Example 8, 3.4-dimethoxy-benzylidene-hydrazi of podophyllic acid is obtained in the form of an amorphous white product. (a) D = - 255 (c = 0.4-0.5 in ethanol).
EXAMPLE 11.
From 2.23 g of picro-podophyllic hydrazide and 1.18 g of veratric aldehyde, one obtains, as in Example 8, 3.4-dimethoxy-benzylidene-hydrazide of picro- acid. podophyllic. ([alpha]) D = - 105 (c = 0.4 - 0.5 in ethanol).
EXAMPLE 12.
From 2.23 g of podophyllic hydrazide and 940 mg of 2-naphtha dehyde, as described in Example 8, 2-naphthyl-methylene-hydrazide podophyllic is obtained in the form of a product amorphous white, ([alpha]) D = - 329 (c = 0.4 - 0.5 in ethanol).
EXAMPLE 13.
The picro-podophyllic 2-naphthyl-methylene-hydrazide, prepared as in the previous example from the picro-podophyllic hydrazide, crystallizes from ethyl acetate and melts at 223-225. ([alpha]) D = - 58.1 (c = 0.4 - 0.5 in ethanol).
EXAMPLE 14.
From 2.23 g of podophyllic hydrazide and 840 mg of 2-chloro benzaldehyde, in the manner described in Example 8, 2-chloro-benzylidene-hydrazide podophyllic is obtained in the form of a product amorphous white. ([alpha]) D = - 310 (c = 0.4 - 0.5 in ethanol).
EXAMPLE 15.
The picro-pôdophyllic 2-chloro-benzylidene-hydrazide, obtained according to Example 14 from picro-podophyllic hydrazide and 2-chloro-benzaldehyde crystallizes in ethyl acetate and melts at 202-203 . (a) D = - 70.2 (c = 0.4 - 0.5 in ethanol).
EXAMPLE 16.
By proceeding as in Example 14, podophyllic 3-chloro-benzylidene hydrazide and 3-chloro-benzaldehyde is obtained from podophyllic hydrazide and 3-chloro-benzaldehyde. ([alpha]) D = -295 (c = - 0.4 - 0.5 in ethanol). Amorphous substance.
EXAMPLE 17.
The picro-podophyllic 3-chloro-benzylidene hydrazide, obtained according to Example 14 with picro-podophyllic hydrazide and 3-chloro-benzaldehyde crystallizes in ethyl acetate and melts at 205-206. ([alpha]) D = - 81.6 (c = 0.4 -
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0.5 in ethanol).
EXAMPLE 18.
Podophyllic 4-chloro-benzylidene hydrazide, obtained according to Example 14 with podophyllic hydrazide and 4-chloro-benzaldehyde, is an amorphous substance. ([alpha]) D = -'302.8 (c = 0.4 - 0.5 in ethanol).
EXAMPLE 19.
The picro-podophyllic 4-chloro-benzylidene hydrazide, obtained according to Example 14 from the picro-podophyllic hydrazide and 4-chloro-benzaldehyde, is an amorphous substance. ([alpha]) D = - 68.7 (c = 0.4 - 0.5 in ethanol) EXAMPLE 20.
The furfurylidene hydrazide of podophyllic acid, obtained according to Example 8 from podophyllic hydrazide and 580 mg of furfurol ,, - is an amorphous substance. ([alpha]) D = - 347 (c = 0.4 - 0.5 in ethanol).
EXAMPLE 21.
The picro-podophyllic furfurylidene hydrazide, obtained according to example 20 from piero-podophyllic hydrazide and furfurol crystallizes from ethyl acetate and melts at 211 - 213 ([alpha]) D = - 92 , 4 (c = 0.4 - 0.5 in ethanol).
EXAMPLE 22.
Podophyllic thenylidene hydrazide, obtained according to Example 8 from podophyllic hydrazide and 680 mg of thiophene-2-aldehyde, is an amorphous substance. ([alpha]) D = - 340 (c = 0.4 - 0.5 in ethanol).
EXAMPLE 23.
The picro-podophyllic thenylidene hydrazide, obtained according to Example 22 from picro-podophyllic hydrazide and thiophene-2-aldehyde, is an amorphous substance, ([alpha]) D = - 91.9 (c = 0, 4 - 0.5 in ethanol).
EXAMPLE 24.
2.23 g of podophyllic hydrazide and 650 mg of pyridine-2-aldehyde in 5 cm3 of methanol are heated for 2 hours at reflux, then evaporated under reduced pressure, the residue is dissolved in benzene and the 2 precipitated. -pyridyl-methylene hydrazide of podophyllic acid, by addition of ether, in the form of a white amorphous powder. ([alpha]) D = - 316 (c = 0.4 - 0.5 in ethanol).
EXAMPLE 25.
The picro-podophyllic 2-pyridil-methylene-hydrazide, obtained according to Example 24 from picro-podophyllic hydrazide and of pyridine-2-aldehyde, crystallizes from benzene and melts at 200-201. ([alpha]) D = - 59.4 (c = 0.4 - 0.5 in ethanol).
EXAMPLE 26.
Podophyllic acid 3-pyridyl-methylene hydrazide, obtained according to Example 24 from podophyllic hydrazide and pyridine-3-aldehyde, is an amorphous substance. ([alpha]) D = - 305 (c = 0.4 - 0.5 in ethanol).
EXAMPLE 27
According to Example 24, from picro-podophyllic hydrazide and pyridine-3-aldehyde, picro-podophyllic 3-pyridyl-methylene-hydrazide is obtained which crystallizes in benzene and melts at 209- 210. ([alpha]) D = - 69.5 (c = 0.4 - 0.5 in ethanol).
EXAMPLE 28.
According to Example 24, from podophyllic hydrazide and pyridine-4-aldehyde, podophyllic 4-pyridyl-methylene-hydrazide is obtained, which crystallizes in methanol and melts at 142-1440. ([alpha]) D = - 3220 (c = 0.4 - 0.5 in ethanol
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EXAMPLE 29
The picro-podophyllic 4-pyridil-methylene-hydrazide, obtained according to Example 24 from picro-podophyllic hydrazide and pyridine-4-aldehyde, is an amorphous substance and can be precipitated from its solution in
EMI6.1
a mixture of benzene and methanol, by addition of ether: (o) -n = - 659 (c = 0.4 - 0.5 in ethanol).
EXAMPLE 30.
One obtains, according to Example 24, from podophyllic hydrazide
EMI6.2
and 900 mg of 4-dimethylamino-benzaldehyde, 4-dimethylamino-benzylidene-hyàm zide podophyllique in the form of an amorphous substance. precipitated from its solution in a mixture of chloroform and methanol, by addition of ether.
([alpha]) D = -316 (c = 0.4 - 0.5 in ethanol).
EXAMPLE 31.
EMI6.3
According to Example 24, from hydrazide Ficjo-podhylli # that and 4-dimethylamino-benzàldéhyde, 4-dimethylamino-benlidp.pe-ydrazidè 'picr9pmdDphylllique, which crystallizes from a mixture of chloroform and of methanol, by addition of ethyl acetate and then concentration of the solution.
Melting point 200-203. (a) D = - 101 (c = 0.4 - 0.5 in ethanol).
EXAMPLE 32.
According to Example 8, from 2.23 g of hydrazide podophyl-
EMI6.4
lic and 740 mg of salicylic aldehyde, salicylidene hydrazide of podophyllic acid, in the form of an amorphous substance. (a) D = - 216 (c = 0.4 - 0, in ethanol).
EXAMPLE 33
According to Example 32, from picro-podophyllic hydrazide and salicylic aldehyde, picro-podophyllic salicylidene hydrazide is obtained in the form of an amorphous substance. ([alpha]) D = - 151 (c = 0.4 - 0.5 in ethanol).
EXAMPLE 34.
2.23 g of podophyllic hydrazide and 1 g of sodium benzaldehyde-3-sulfonate in 5 cm3 of methanol are heated for 3 hours at reflux. By adding isopropanol to the reaction solution, the sodium 3-sulphonyl-benzylidene-hydrazide of podophyllic acid is precipitated in the amorphous state. After dissolution
EMI6.5
and reprecipitation in a mixture of methanol and isopropanol, a '. White powder. (a) D = - 259 (c = 0.4 - 0.5 in Itethanal).
EXAMPLE 35
According to Example 34, from hydrazide picro-padophylli-
EMI6.6
and sodium benzaldehyde-3-sulfonate, picro-podophyllic acid sodium 3-sulfonyl-benzylidene-hydr $ zide, in the form of an amorphous white substance. (a) D = - 43.7 (c = 0.4 - 0.5 in ethanol) o EXAMPLE 36
According to Example 8, from 2.23 g of hydrazide-podophyllic and 820 mg of anisic aldehyde, anisylidene-hydrazide podophyllic, is obtained,
EMI6.7
in the form of an amorphous substance. (cL) p = # 311 (c = 04 - 0.5 in ethanol).
EXAMPLE 37
2.23 g of podophyllic hydrazide are heated for 2 hours at reflux with 1 cm3 of n-caproic aldehyde in 5 cm3 of methanol. Evaporated to dryness under reduced pressure, the residue is dissolved in benzene, there is no. extract it. solution, by shaking, with 2-n hydrochloric acid and then with sodium bicarbonate solution, the mixture is concentrated to a small volume and the hexyliden is precipitated
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hydrazide of podophyllic acid by addition of ether. An amorphous white powder is obtained. ([alpha]) D = - 259 (c = 0.5 in ethanol).
EXAMPLE 38
According to Example 37, from picro-podophyllic hydrazide and n-caproic aldehyde, the hexylidene hydrazide of picro-podophyllic acid, which crystallizes in ethyl acetate, is obtained. ; melting point 187 - 188. ([alpha]) D = - 72.1 (c = 0.5 in ethanol).
EXAMPLE 39
According to Example 37, from podophyllic hydrazide and cyclo-hexanone, podophyllic cyclo-hexylidene hydrazide is obtained, which is precipitated from a benzene solution using ether, in the form of a white amorphous powder. ([alpha]) D = - 250 (c = 0.5 in ethanol).
EXAMPLE 40
According to Example 37, picro-podophyllic hydrazide and cyclohexanone are obtained from picro-podophyllic cyclohexylidene hydrazide which crystallizes from a mixture of chloroform and methanol. Melting point 226-227. ([alpha]) D = - 29.9 (c = 0.6 in 1: 1 chloroform-methanol mixture).
EXAMPLE 41
2.23 g of podophyllic hydrazide and 650 mg of 1-methyl-4-piperidone are heated for 2 hours at reflux with 5 cm3 of methanol. It is evaporated to dryness under reduced pressure and then the podophyllic (1-methyl-4-piperidylidene) -hydrazide is precipitated from its benzene solution by adding ether. ([alpha]) D = - 240 (c = 0.5 in chloroform).
EXAMPLE 42
With picro-podophyllic hydrazide and 1-methyl-4-piperidone, one obtains, according to Example 41, (l-methyl-4-piperidylidene) -hydrazide picro-podpphyllique, which crystallizes in the chloroform-methanol mixture. . Melting point 233-234. ([alpha]) D = - 34.4 (c = 0.6 in 1: 1 chloroform-methanol mixture).
EXAMPLE 43
2.23 g of micropodophyllic hydrazide and 700 mg of aceto-phenone in 5 cm3 of methanol are boiled for 2 hours at reflux. It is evaporated to dryness under reduced pressure and the (1-phenyl-ethylidene) -picropodophyllic hydrazide is crystallized from a mixture of methanol and ethyl acetate.
Melting point 212-213. ([alpha]) D = - 59.8 (c = 0.5 in ethanol).
EXAMPLE 44
9 g of podophyllic hydrazide are heated over a boiling water bath with 3 g of caprylic aldehyde (octanal) in 10 cm 3 of benzene until dissolved (approximately 2 to 3 minutes) and then for a further 10 minutes. A further 10 cm3 of benzene is added, cooled to room temperature and the condensation product is precipitated by addition of 50 cm3 of ether and 50 cm3 of petroleum ether, in the form of a resin which is rapidly transformed. into an amorphous white powder.
The podophyllic n-octylidene hydrazide thus obtained in the pure state shows, after drying at 100 in a high vacuum, the specific optical rotation ([alpha]) D = - 234 (c = 0.5 in ethanol).
EXAMPLE 45
By condensation of 9 g of podophyllic hydrazide with 3.5 g of capric aldehyde (decanal) according to Example 44, n-decylidene hydrazide is obtained polophyllic. (a) D = - 215 (c = 0.5 in ethanol).
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EXAMPLE 46
With 9 g of podophyllic hydrazide and 4 g of undecanal, according to Example 44, podophyllic n-undecylidene hydrazide is obtained. (EO) D 216 (c = 0.5 in ethanol).
EXAMPLE 47.
With 9 g of podophyllic hydrazide and 45 g of lauric aldehyde (dodechannel), according to Example 44, podophyllic n-dodecylidene hydrazide is obtained.
(a) D = - 208 (c = 0.5 in ethanol).
EXAMPLE 48
With 9 g of podophyllic hydrazide and 5 g of tridecanal, according to Example 44, n-tridecylidene hydrazide of podophyllic acid is obtained.
([alpha]) D = - 188 (c = 0.5 in ethanol) o EXAMPLE 49.
With 9 g of podophyllic hydrazide and 5.5 g of myristic aldehyde (tetradecanal), according to Example 44, podophyllic n-tetradecylidene hydrazide is obtained. (EO) D = - 198 (c = 0.5 in ethanol) o EXAMPLE 50.
9 g of podophyllic hydrazide in 15 cm3 of benzene are heated for 12 minutes in a water bath with 6.2 g of freshly distilled palmitic aldehyde (hexadecanal). Podophyllic n-hexadecylidene hydrazide is obtained in the form of an amorphous white powder by precipitation of its benzene solution with ether. ([alpha]) D = - 202 (-c = 0.5 in ethanol).
EXAMPLE 51
According to Example 50, the podophyllic n-octadecylidene hydrazide is obtained with 15 g of podophyllic hydrazide and 11.4 g of stearic aldehyde (octaded = channel) in 25 cm3 of benzene then precipitation with ether. of oil.
([alpha]) D = - 195 (c = 0.5 in ethanol).