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La demanderesse a trouvé que l'on pouvait obtenir de nouveaux dérivés d'hydrazones répondant à la formule générale 1
EMI1.1
(dans laquelle le substituant R désigne le reste C@@ H@@ O@ Ses' acides podophylli- que ou picro-podophyllique stéréo-isomères, R un atome d'hydrogène ou un groupe alcoylique inférieur et R2 un reste hétérocylique ou un groupe alcoylique, aral- coylique, alcoylarylique ou un groupe arylique pouvant être substitué par un halo- gène, un groupe hydroxylique, alcoxylique ou par un groupe sulfonylique ou un grou- pe aminé primaire, secondaire ou tertiaire, ou bien dans laquelle les substituants R1 et R2 forment avec l'atome de carbone qui les relie un reste alicyclique ou--' hétérocyclique bivalent)
en faisant réagir les hydrazides stéréo-isomères de for= mule générale 2 R-NH-NH2 (2) (dans laquelle R possède la signification indiquée pour la formule 1), avec des composés carbonyliques de formule générale 3
EMI1.2
(R1 et R2 ayant les significations indiquées).
On savait- déjà M.G. Kelly et J.L. Hartwell, J. Nat. Cancer Inst.
14, 967 (1954) ) que la podophyllotoxine (voir formule 4a annexée) possédait une activité antimitotique. De même, il était établi jusqu'ici que la picro-podophyl- line (formule 4b annexée), qui se forme lorsqu'on traite la podophyllotoxine par des alcalis faibles, était totalement dépourvue de cette activité. Jusqu'à pré- sent, cette dernière substance n'offrait donc un intérêt que du point de vue chi- mique ; cependant la podophyllotoxine et la picro-podophyllineprésentent l'une par rapport à l'autre une diastéréo-isomérie ou épirémiè en C3. En effet, le groupe lactone est en position trans dans la podophyllotoxine et en position cis dans la picro-podophylline. La picro-podophylline n'a offert jusqu'à maintenant aucun intérêt en thérapeutique du fait de son absence d'activité et n'a même re- çu aucune autre application.
Dans l'utilisation en thérapeutique de substances du groupe de la podophyllotoxine, la toxicité de ces substances est un facteur d'importance ca- pitale. Pour la podophyllotoxine elle-même, le rapport de l'activité à la toxi- cité est très défavorable, au point que l'on ne peut pratiquement pas appliquer cette substance. On avait donc déjà cherché antérieurement de meilleurs dérivés qui soient applicables en thérape.utique et l'on avait découvert en particulier le glucoside de podophyllotoxine (A. Stoll, J. Renz et A. von Wartburg, J. Amer.
Chem. Soc. 76,3103 (1954) 1. Pour une efficacité analogue, ce glucoside se distin- gue de la podophyllotoxine par une meilleure solubilité dans l'eau et par une toxicité plus faible. Mais le glucoside ne représente que 10% tout au plus de l'extrait de drogue doué d'activité ,.-,,antimitotique, de sorte que la majeure par- tie de la fraction totale de podophyllotoxine est inutilisable.
Or, la demanderesse a trouvé que l'on pouvait arriver à de nouveaux dérivés antimitotiques des hydrazides de l'acide podophyllique ou picro-podophyl- lique stéréo-isomères de formules la et 1b annexées en faisant réagir les hydra- zides de formule 2 avec des composés carbonyliques de formule 3 selon les méthodes en elles-mêmes connues. Les dérivés d'hydrazones de formules la et 1b obtenus selon le présent procédé exercent une activité antimitotique sensiblement aussi prononcée que celle de la podophyllotoxine. On pensait jusqu'à maintenant que l'action antimitotique des composés de la série de la podophyllotoxine dépendait
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de la presence du noyau lactonique intact.
On a trouvé, au contraire, que les dérivés de là podophyllotoxine à noyau de lactone ouvert pouvaient également em- pêcher la caryocinèse ou division cellulaire indirecte.
Par ailleurs, on a également reconnu, de façon surprenante, que même les dérivés de l'acide picro-podophyllique exerçaient une action antimitotique.
Ce résultat ne pouvait être prévu, alors que la picro-podophylline ainsi que tous ses dérivés connus étaient considérés jusqu'ici comme n'ayant aucune activité physiologique. Cette action pharmacologique n'offre pas seulement un intérêt thérapeutique mais représente la première possibilité d'application jusqu'à mainte nant connue de la picro-podophylline.
Ces nouveaux dérivés des acides podophylliques et picro-podophyllique se distinguent des lactones de départ par leur toxicité particulièrement faible et cette absence de toxicité constitue un avantage essentiel par rapport à la podophyllotoxine et à la picro-podophylline.
Les deux hydrazides stéréo-isomères de formules 2a et 2b servant de substances de départ dans les réactions selon l'invention peuvent être obtenus à partir des deux lactones correspondantes, à savoir, la podophyllotoxine de formule 4a d'origine naturelle, et son épimère en C3, la picro-podophylline de formule 4b qui se forme par traitement aux alcalis, par ouverture du noyau lac- tonique sous l'action de l'hydrazine. Cette réaction avait déjà été réalisée par W. Borsche et J. Niemann (Ann.
Chem. 499, 59 (1932)) qui obtinrent à partir des deux lactones, comme seul produit de réaction, le composé appelé " hydrazide de l'acide podophyllique". Enapprofondissant l'étude de cette réaction, la de- manderesse a trouvé qu'il se formait, avec un rendement-.presque quantitatif, une substance ayant sensiblement les propriétés indiquées par Borsche et Niemann, dans l'ouverture de la-molécule de picro-podophylline par l'hydrazine.
Cette substance est dénommée dans ce qui suit, pour raison de stéréo-isomérie hydrazide de 1!acide picro-podophyllique 2b. Cet hydrazide se forme également lors du traitement de la podophyllotoxine par l'hydrazine car une partie de la lactone est isomérisée, dans les conditions de réaction alcalines, en picro- podophylline, laquelle est ensuite scindée en hydrazide correspondant.
Mais on peut en outre caractériser encore un second hydrazide stéréo-isomère directement formé à partir de la podophyllotoxine, sans épimérisation, et que l'on appelle, pour cette raison, hydrazide de l'acide podophyllique 2a.
La demanderesse a trouvé que ce produit se formait presque seul si l'on effectuait la scission de la podophyllotoxine par l'hydrazine en présence d'une certaine quantité d'un agent-acide, ce qui réduit l'alcalinité du milieu de réaction et ainsi la transposition de la forme podophyllotoxine en forme pi- cro-podophylline. Un mode de réalisation préféré de ce type de scission en pré- sence d'acide acétique comme agent " tampon " se trouve à l'exemple 2 de cette description. L'exactitude des idées émises sur la stéréo-chimie des deux hydra- zides a pu être démontrée par leur transformation en lactones de départ corres- pondantes .
On procède en mettant en contact l'hydrazide, de préférence dissous dans un solvant inerte tel que par exemple un alcool aliphatique, à la température ordinaire ou à chaud, avec au moins la quantité molaire du composé carbonylique; la condensation est ordinairement achevée en peu.1:de temps. Il peut être avanta- geux, dans certains cas, d'utiliser comme solvant pour la réaction le composé oarbonylique lui-même. Les produits formés peuvent être isolés à l'état pur de la façon usuelle, par exemple par évaporation de la solution et cristallisation ou précipitation dans des solvants appropriés.
Ces nouveaux dérivés des hydrazides podophyllique et picro-podophyl- lique stéréo-isomères sont à la température ordinaire des composés solides; amor- phes ou cristallisés. Ils peuvent être utilisés en thérapeutique.
Les exemples suivants illustrent le présent procédé de préparation,
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sans aucunement limiter l'invention. Dans ces exemples, les points de fusion sont donnés corrigés.
EXEMPLE 1.
On fait bouillir pendant 1 heure sur un bain-marié 50g de picro-po- dophylline dans 100 cm3 de méthanol avec 10 cm3 d'hydrazine anhydre. On évapore ensuite la solution siccité puis on fait cristalliser le résidu dans 20 fois sa quantité d'eau bouillante. L'hydrazide de l'acide picro-podophyllique est obte- nu à l'état pur comme unique composé ; forme des plaquettes rhombiques de point de fusion 152-154 . ([alpha])D = - 106 (c =0,4 dans l'alcool). Un court chauffage avec une petite quantité d'acétone forme l'iso-propylidène-hydrazide de l'acide pi- cro-podophyllique. Après recristallisation dans un mélange eau-acétone, ce compo- sé.fond à 128-130 . (a)D = - 98 (c = 0,4 dans le chloroforme): EXEMPLE 2.
On chauffe 1 heure au bain-marie 50g de podo-phyllotoxine dans 50 cm3 de méthanol avec 10 cm3 d'acide acétique cristallisable et 10 cm3 d'hydrazide an - hydre. On évapore ensuite la solution à siccité à pression réduite puis on fait cristalliser le résidu dans 20 fois sa quantité de méthanol. Le composé ainsi obtenu est l'hydrazide podophyllique stéréo-chimiquement bien défini, sous forme de prismes fondant à 198-199 . ([alpha])D = - 202 (c = 0,4 dans l'alcool). En procé- dant comme dans l'exemple 1, on obtient, à partir de cet hydrazide et d'acétone, l'isopropylidène-hydrazide podophyllique qui fond à 128-130 . ([alpha])D = - 246 (c = 0,4 dans le chloroforme).
EXEMPLE 3.
On chauffe 1 heure au bain-marié 2,23 g d'hydrazide picro-podophylli- que dans 5cm3 de méthanol avec 700 mg de benzaldéhyde. Après évaporation sous vide, on obtient, par cristallisation dans le méthanol, le benzylidene-hydrazide picro-podophyllique qui fond à 218-220 .
EXEMPLE 4.
A partir d'hydrazide podophyllique et de benzaldéhyde, on prépare, selon le mode opératoire décrit à l'exemple 3, le benzylidène-hydrazide podpphyl- lique que l'on obtient à partir d'une solution benzénique, par précipitation à l'éther, sous forme d'une poudre blanche fondant à 142-144 .
EXEMPLE 5.
A partir de 2,23g d'hydrazide picro-podophyllique et 700 mg d'aldéhyde anisique, on prépare, selon le mode opératoire décrit à l'exemple 3, l'anisylidène- hydrazide picro-podophyllique. Ce composé, obtenu à partir d'une solution benzé- nique, par précipitation à l'aide d'éther, fond à 130-132 . (ce.)]) = - 82,1 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 6.
On fait bouillir pendant 1 heure au bain-marie 2,23 g d'hydrazide- picro-podophyllique avec 800 mg de phényl-acétaldéhyde dans 5 cm3 de méthanol.
Après évaporation, on fait recristalliser le résidu dans du benzène. Le phényl- éthylidène-hydrazide picro-podophyllique fond à 205-206 .
EXEMPLE 7.
A partir de l'hydrazide podophyllique et de phényl-acétaldéhyde, on forme, selon le mode opératoire décrit à l'exemple 6, le phényl-éthylidène-hydra- zide podophyllique que l'on obtient par précipitation à l'éther d'une solution benzénique sous la forme d'une poudre amorphe.
EXEMPLE 8.
On chauffe 2 heures au reflux 2,23 g d'hydrazide podophyllique et
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720 mg d'aldéhyde para-toluique dans 5 cm3 de méthanol. On évapore sous pression réduite, on dissout le résidu dans du benzène, on extrait en secouant avec de l'acide chlorhydrique 2-n puis avec une solution de bicarbonate de sodium, on concentre la solution benzénique à un faible volume puis on précipite, par addi- tion d'éther, le 4-méthyl-benzylidène-hydrazide de l'acide podophyllique sous forme d'une poudre blanche amorphe. ([alpha])D = - 3190 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 9.
A partir de 2,23 g d'hydrazide picro-podophyllique et d'aldéhyde para toluique, on obtient, de la façon décrite à l'exemple 8, le 4-méthyl-benzylidène- hydrazide de l'acide picro-podophyllique sous la forme d'une poudre blanche amor- phe. (a)D = - 80,4 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 10.
A partir de 2,23 g d'hydrazide podophyllique et de 1,18 g d'aldéhyde vératrique, on obtient, comme à l'exemple 8, le 3.4-diméthoxy-benzylidène-hydrazi de l'acide podophyllique sous la forme d'un produit blanc amorphe. (a)D = - 255 (c = 0,4- 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 11.
A partir de 2,23 g d'hydrazide picro-podophyllique et de 1,18 g d'al- déhyde vératrique, on obtient, comme à l'exemple 8, le 3.4-diméthoxy-benzylidène- hydrazide de l'acide picro-podophyllique.([alpha])D = - 105 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 12.
A partir de 2,23 g d'hydrazide podophyllique et de 940 mg de 2-naphta déhyde, on obtient, de la façon décrite à l'exemple 8, le 2-naphtyl-méthylène- hydrazide podophyllique sous la fomme d'un produit blanc amorphe, ([alpha])D = - 329 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 13 .
Le 2-naphtyl-méthylène-hydrazide picro-podophyllique, préparé comme à l'exemple précédent à partir de l'hydrazide picro-podophyllique, cristallise dans l'acétate d'éthyle et fond à 223 - 225 . ([alpha])D = - 58,1 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 14.
A partir de 2,23 g d'hydrazide podophyllique et de 840 mg de 2-chloro benzaldéhyde, on obtient de la façon décrite à l'exemple 8 le 2-chloro-benzylidè- ne-hydrazide podophyllique sous la forme d'un produit blanc amorphe. ([alpha])D = - 310 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 15.
Le 2-chloro-benzylidène-hydrazide picro-pôdophyllique, obtenu selon l'exemple 14 à partir de l'hydrazide picro-podophyllique et de 2-chloro-benzal- déhyde cristallise dans l'acétate d'éthyle et fond à 202-203 . (a)D = - 70,2 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 16 .
En procédant comme à l'exemple 14, on obtient, à partir de l'hydrazide podophyllique et de la 3-chloro-benzaldéhyde, le 3-chloro-benzylidène-hydrazide podophyllique. ([alpha])D = -295 (c = - 0,4 - 0,5 dans l'éthanol). Substance amorphe.
EXEMPLE 17.
Le 3-chloro-benzylidène-hydrazide picro-podophyllique, obtenu selon l'exemple 14 avec l'hydrazide picro-podophyllique et la 3-chloro-benzaldéhyde cris tallise dans l'acétate d'éthyle et fond à 205-206 . ([alpha])D = - 81,6 (c = 0,4 -
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0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 18.
Le 4-chloro-benzylidène-hydrazide podophyllique, obtenu selon l'exem- ple 14 avec l'hydrazide podophyllique et la 4-chloro-benzaldéhyde, est une substan- ce amorphe. ([alpha])D = -'302,8 (c = 0,4 - 0,5 dans- l'éthanol).
EXEMPLE 19.
Le 4-chloro-benzylidène-hydrazide picro-podophyllique, obtenu selon l'exemple 14 à partir de l'hydrazide picro podophyllique et de la 4-chloro-ben- zaldéhyde, est une substance amorphe. ([alpha])D = - 68,7 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol) EXEMPLE 20.
Le furfurylidène-hydrazide de l'acide podophyllique, obtenu selon l'exemple 8 à partir d'hydrazide podophyllique et de 580 mg de furfurol,,- est une substance amorphe. ([alpha])D = - 347 ( c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 21.
Le furfurylidène-hydrazide picro-podophyllique, obtenu selon l'exem- ple 20 à partir d'hydrazide piero-podophyllique et de furfurol cristallise dans l'acétate d'éthyle et fond à 211 - 213 ([alpha])D = - 92,4 (c = 0,4 - 0,5 dans l'étha- nol).
EXEMPLE 22.
Le thénylidène-hydrazide podophyllique, obtenu selon l'exemple 8 à par- tir d'hydrazide podophyllique et de 680 mg de thiophène-2-aldéhyde est una sub- stance amorphe. ([alpha])D = - 340 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 23.
Le thénylidène-hydrazide picro-podophyllique, obtenu selon l'exemple 22 à partir d'hydrazide picro-podophyllique et de thiophène-2-aldéhyde est une substance amorphe, ([alpha])D = - 91,9 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 24.
On chauffe pendant 2 heures au reflux 2,23 g d'hydrazide podophyllique et 650 mg de pyridine-2-aldéhyde dans 5cm3 de méthanol puis on évapore sous pres- sion réduite, on dissout le résidu dans du, benzène et on précipite le 2-pyridyl-mé thylène hydrazide de l'acide podophyllique, par addition d'éther, sous la forme d'une poudre blanche amorphe. ([alpha])D = - 316 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 25.
Le 2-pyridil-méthylène-hydrazide picro-podophyllique, obtenu selon l'exemple 24 à partir d'hydrazide picro-podophylliqué et de pyridine-2-aldéhyde, cristallise dans le benzène et fond à 200-201 . ([alpha])D = - 59,4 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 26.
Le 3-pyridyl-méthylène-hydrazide de l'acide podophyllique, obtenu se- lon l'exemple 24 à partir d'hydrazide podophyllique et de pyridine-3-aldéhyde, est une substance amorphe. ([alpha])D = - 305 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 27
Selon l'exemple 24, on obtient, à partir d'hydrazide picro-podophylli- que et de pyridine-3-aldéhyde, le 3-pyridyl-méthylène-hydrazide picro-podophylli- que qui cristallise dans du benzène et fond à 209-210 . ([alpha])D = - 69,5 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 28.
Selon l'exemple 24, on obtient, à partir d'hydrazide podophyllique et de pyridine-4-aldéhyde, le 4-pyridyl-méthylène-hydrazide podophyllique,qui cristal- lise dans le méthanol et fond à 142-1440. ([alpha])D = - 3220 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthano
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EXEMPLE 29
Le 4-pyridil-méthylène-hydrazide picro-podophyllique, obtenu selon l'exemple 24 à partir d'hydrazide picro-podophyllique et de pyridine-4-aldéhyde, est une substance amorphe et peut être précipité, à partir de sa solution dans
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un mélange de benzène et de méthanol, par addition d'éther: (o)-n = - 659 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 30.
On obtient, selon l'exemple 24, à partir de l'hydrazide podophyllique
EMI6.2
et de 900 mg de 4-diméthylamino-benzaldéhyde, le 4-diméthylamino-benzylidéne-hyàm zide podophyllique sous la forme d'une substance amorphe que. l'on .précipite, de sa solution dans un mélange de chloroforme et de méthanol, par addition d'éther.
([alpha])D = -316 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 31.
EMI6.3
On obtient selon l'exemple 24, à partir d'hydrazide Ficjo-podhylli# que et de 4-diméthylamino-benzàldéhyde, le 4-diméthylamino-benlidp.pe-ydrazidè' picr9pmdDphylllique, qui cirstallise à partir d'un mélange de chloroforme et de méthanol, par-addition d'acétate d'éthyle puis concentration de la solution.
Point de fusion 200-203 . (a)D = - 101 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 32.
On obtient selon l'exemple 8, à partir de 2,23 g d'hydrazide podophyl-
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lique et de 740 mg d'aldéhyde salicylique, le salicylidëne-hydrazide de l'acide podophyllique, sous la forme d'une substance amorphe. (a)D = - 216 (c = 0,4 - 0, dans l'éthanol).
EXEMPLE 33
On obtient selon l'exemple 32, à partir d'hydrazide picro-podophylli- que et d'aldéhyde salicylique, le salicylidène-hydrazide picro-podophyllique, sous la forme de substance amorphe. ([alpha])D = - 151 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 34.
On chauffe pendant 3 heures à reflux 2,23 g d'hydrazide podophyllique et 1g de benzaldéhyde-3-sulfonate de sodium dans 5 cm3 de méthanol. Par addition d'isopropanol à la solution réactionnelle,on précipite à l'état amorphe le 3-sul- fonyl-benzylidène-hydrazide sodique de l'acide podophyllique. Après dissolution
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et reprécipitation dans un mélange de méthanol et cllisopropanol, on obtient une '. poudre blanche. (a)D = - 259 (c = 0,4 - 0,5 dans Itéthanal).
EXEMPLE 35
On obtient selon l'exemple 34, à partir d'hydrazide picro-padophylli-
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que et de benzaldéhyde-3-sulfonate de sodium, le 3-sulfonyl-benzylidène-hydr$zide sodique de l'acide picro-podophyllique, sous la forme d'une substance blanche amo phe. (a)D = - 43,7 (c = 0,4 - 0,5 dans l'éthanol)o EXEMPLE 36
On obtient selon l'exemple 8, à partir de 2,23 g d'hydrazide-podophyl lique et de 820 mg d'aldéhyde anisique, l'anisylidène-hydrazide podophyllique,
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sous la forme d'une substance amorphe. (cL)p = # 311 (c = 04 - 0,5 dans l' étha- nol).
EXEMPLE 37
On chauffe pendant 2 heures à reflux 2,23 g d'hydrazide podophyllique avec 1 cm3 d'aldéhyde n-caproique dans 5 cm3 de méthanol. On évapore à siccité sous pression réduite, on dissout le résidu dans du benzène, on. extrait la. solu- tion, en secouant, avec de l'acide chlorhydrique 2-n puis avec une solution de bicarbonate de sodium,on concentre à un faible volume et on précipite l'hexylidèn
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hydrazide de l'acide podophyllique par addition d'éther. On obtient une poudre blanche amorphe. ([alpha])D = - 259 (c = 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 38
On obtient selon l'exemple 37, à partir d'hydrazide picro-podophylli- que et d'aldéhyde n-caproïque, l'hexylidène-hydrazide de l'acide picro-podophyl- lique, qui cristallise dans l'acétate d'éthyle; point de fusion 187 - 188 . ([alpha])D = - 72,1 (c = 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 39
Selon l'exemple 37, on obtient, à partir de l'hydrazide podophyllique et de cyclo-hexanone, le cyclo-hexylidène-hydrazide podophyllique que l'on préci- pite d'une solution benzénique, à l'aide d'éther, sous la forme d'une poudre blan- che amorphe. ([alpha])D = - 250 (c = 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 40
Selon l'exemple 37, on obtient, à partir d'hydrazide picro--podophyl- lique et de cyclohexanone, le cyclohexylidène hydrazide picro-podophyllique qui cristallise dans un mélange de chloroforme et de méthanol. Point de fusion 226- 227 . ([alpha])D = - 29,9 (c = 0,6 dans le mélange chloroforme-méthanol 1:1).
EXEMPLE 41
On chauffe pendant 2 heures à reflux 2,23 g d'hydrazide podophyllique et 650 mg de l-méthyl-4-pipéridone avec 5 cm3 de méthanol. On évapore à siccité sous pression réduite puis on précipite le (1-méthyl-4-pipéridylidène)-hydrazide podophyllique de sa solution benzénique par additidn d'éther. ([alpha])D = - 240 (c = 0,5 dans le chloroforme).
EXEMPLE 42
Avec l'hydrazide picro-podophyllique et la 1-méthyl-4-pipéridone, on obtient, selon l'exemple 41, le (l-méthyl-4-pipéridylidène)-hydrazide picro- podpphyllique, qui cristallise dans le mélange chloroforme-méthanol. Point de fusion 233-234 . ([alpha])D = - 34,4 (c = 0,6 dans le mélange chloroforme-méthanol 1 :1).
EXEMPLE 43
On fait boùillir pendant 2 heures à reflux 2,23 g d'hydrazide picro- podophyllique et 700 mg d'acéto-phénone dans 5 cm3 de méthanol. On évapore à siccité sous pression réduite et on fait cristalliser le (l-phényl-éthylidène)- hydrazide picropodophyllique dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle.
Point de fusion 212-213 . ([alpha])D = - 59,8 (c = 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 44
On chauffe, sur u bain-marie bouillant, 9g d'hydrazide podophyllique avec 3 g d'aldéhyde caprylique (octanal) dans 10 cm3 de benzène jusqu'à dissolu- tion (environ 2 à 3 minutes) puis pendant encore 10 minutes. On ajoute encore 10 cm3 de benzène, on refroidit à la température ordinaire et on précipite le produit de condensation, par addition de 50 cm3 d'éther et 50 cm3 d'éther de pétrole, sous la forme d'une résine qui se transforme rapidement en une poudre blanche amorphe.
Le n-octylidène-hydrazide podophyllique ainsi obtenu à l'état pur montre, après séchage à 100 dans un vide élevé, le pouvoir rotatoire spécifique ([alpha])D = - 234 (c = 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 45
Par condensation de 9 g d'hydrazide podophyllique avec 3,5g d'aldéhyde caprique (décanal) selon l'exemple 44, on obtient le n-décylidène-hydrazide po- dophyllique. (a)D = - 215 (c = 0,5 dans l'éthanol).
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EXEMPLE 46
Avec 9g d'hydrazide podophyllique et 4 g d'undécanal, on obtient, se- lon l'exemple 44, le n-undécylidène-hydrazide podophyllique. (OE)D 216 (c = 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 47.
Avec 9g d'hydrazide podophyllique et 4 5g d'aldéhyde laurique (dodé- canal), on obtient, selon l'exemple 44, le n-dodécylidène-hydrazide podophyllique.
(a)D = - 208 (c = 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE48
Avec 9 g d'hydrazide podophyllique et 5 g de tridécanal, on obtient, selon l'exemple 44 le n-tridécylidène-hydrazide de l'acide podophyllique.
([alpha])D = - 188 (c = 0,5 dans l'éthanol)o EXEMPLE 49.
Avec 9g d'hydrazide podophyllique et 5,5 g d'aldéhyde myristique (té- tradécanal), on obtient, selon l'exemple 44, le n-tétradécylidène-hydrazide podo- phyllique. (OE)D = - 198 (c = 0,5 dans l'éthanol)o EXEMPLE 50.
On chauffe pendant 12 minutes au bain-marie 9 g d'hydrazide podophyl- lique dans 15 cm3 de benzène avec 6,2 g d'aldéhyde palmitique (hexadécanal) fraî- chement distillé. On obtient le n-hexadécylidène-hydrazide podophyllique, sous la forme d'une poudre blanche amorphe, par précipitation de sa solution benzénique à l'aide d'éther. ([alpha])D = - 202 (-c = 0,5 dans l'éthanol).
EXEMPLE 51
Selon l'exemple 50, on obtient le n-octadécylidène-hydrazide podophyl- lique avec 15 g d'hydrazide podophyllique et 11,4 g d'aldéhyde stéarique (octadé= canal) dans 25 cm3 de benzène puis précipitation avec de l'éther de pétrole.
([alpha])D = - 195 (c = 0,5 dans l'éthanol).