<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
La présente invention vise la production, à partir de vinyl-3-ionol' de composés de la série du 3 -ionylidène-éthylidène.
Dans les derrières années;, il a été décrit un grand nombre de procédés pour la synthèse de composés renfermant le radical du -ionyli-4èlie-éthyli- dène (I) de formule :
EMI1.2
L'intérêt que la recherche porte à la synthèse de composés de la série de/3 -ionylidène n'est pas surprenant, car beaucoup de substances naturelles qui jouent un rôle dans l'alimentation de l'homme ou dans la physiologue, renferment ce radical,.(I),par exemple un grand nombre de carotionides, comme le /3 - carotène et la vitamine A.
EMI1.3
Dans les procédés connus (voir par exempt O.Islerg Chimia, tome 4 (1950), p.116 suivo; HoH, Inhoffen et F. Bohlmanne Fortschritte chemischer Forschung 1 (1949), pp. 175 - 210; Fo Bohlmann, Angewo Ehemie 6 (1950), pp.4-7; E. Vogel et H. Knobloch "Chemie und Technik der Vitamine", 3è Ed. (1950), tome
EMI1.4
¯19 ppo 18 - 150; J.S.N. Jones, Chem. Prodo chema News 13 (1950), p.206; J.G.
Baxter, Fortschritte der chemie org. Naturstoffe, Springer-Verlag, Wien, tome (1952), p. 78; H.H. Inhoffen et Ho Siemer, loco cit., pp. 17; H.O. Huisman et collab., Rec. des Trav. Chimo des Pays-Bas, tome 71 (1952), p. 911; N.A.Milas "The Vitamins", volo 1 Academic Press Soc. Publishers, New York (1954), PP.4-58; O.Isler, Angew. Chemo¯68 (1956), pp. 547-553 et 0. lçler et M.
Montavon Chimia 12 (1958), pol, on utilise, comme matières de départ pour la synthèse de compo- sés de la série de ss -ionylidène-éthylène, soit le 6 -isomère pur du cyclocitral (II) ou de l'ionone' (III), soit des composés de la formule générale (IV) ou (V)
EMI1.5
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
L'expérience a montré que lq,/3 -cyclocitral ne constitue pas une ma-
EMI2.2
tière de départ économiquement utilisable pour la synthèse de carotiomides (sous le terme générique "'carofira.oieles" on entend ici et par la suite également la vitamine A et ses dérivés fonctionnels) ou de produits au stade antérieur de la préparation de ca0timGides.
Il a aussi été souvent décrit des synthèses de composés dû type Iii et Il qui sont toutefois trop compliquées pour une mise en oet-vre industrielle et n'ont, de ce fait, pas été utilisées en pratique.
On pea ainsi dire, pour résumer, que jusqu'à présent, la 13' -ionone (III), facile"à01iJtemir du point de vue technique et fabriquée en fortes quantités comme m'atièe,odoTaxte5 constitué la matière de départ privilégiée pour la synthèse decomposés de la série du /3 -ionylidème-éthylidène (voir par exemple la synthèse technique de la vitamine A et du/3 -carotène, qui a fait l'objet d'
EMI2.3
un exposé réoapitilatif de O.Isler dans aZei-schrift fur angewandte Chemié" 68 (1956), p.547).
La présente invention s'est proposé comme but de présenter une méthode particulièrement intéressante pour la production de composés renfermant le
EMI2.4
radical da fi -ionyMNte#éthylidène. Elle vise en outre à préparer des colorants pour deée1:: 'alimètaires, biologiquement efficaces
On a trouvé qu'on peut obtenir les composés susmentionnés de façon avantageuse, avec d'excellents rendements et à l'état très pur, en faisant réa-
EMI2.5
gir du (triméthy.'-6'-6' cyclohegè.e-l' yl-l')-5 méthyl-3 pentadiège-1-4 0l-3 (vinyl-13 -ionol)-(Vl) (voir par exemple W.Oroshnik, G.Karmas et AoMelt'ans, Joàmo Chem. Soc. (15) P-300) avec une triarylphosphine et un donneur de protons ou un hydrosel dire triarylphosphine, d'une part, et avec un oxo-dérivé par 1' intermédiaire d'un accepteur de protons, d'autre part.
Comme donneurs de protons conviennent, de préférence, des acides mi-
EMI2.6
néraux assez forts, notamment les hydracides halogénés et les ox,5ré,cides du soufre et du phosphore n'exerçant pas d'effet oxydant ou réducteur dans les conditions de la réaction.
On peut,.en outre, utiliser tous les acides qui forment avec les triaryl-phosphines des sels de formule suivante:
EMI2.7
dans laquelle R désigne des'radicaux aromatiques identiques ou différents, X
EMI2.8
le radical d'ian aeide. minéral ou d'un acide organique fort, par exemple de l'acide trichloiaeétiqàe oa de l'acide benze.e-s,7.fon3que Il convient de relever que l'expression dommewr de protons" comprend tous les'composés libérant des protoms que le spécialiste, apès avoir pris connaissance de la présente description,considérera Gomme appropriés .pour le procédé suivant la présente invention. pr Comme-7 .!içaeptemrs de protons, on désigne ici des substances oonstitwan
<Desc/Clms Page number 3>
des agents fixant les acides ou agissant comme tels ;
eux, il faut citer
EMI3.1
les bases .minérales, comme les hydroxydes de métaux alcalins et alcalino-terreuxg les-amides de métaux alcalins et alcalino-terreux et l'ammoniaque. Parmi les bases organiques, conviennent, par exemple, les amines basiques fortes, comme la pipéridine ou la diéthyl-amine ; également appropriés les alcoolates et
EMI3.2
les cétoênolates alcalins et alcalino-terreux et, dans certains cas, également des composés organo-métalliques, tels que le méthyliithium;le méthylsodium, le phénylsodium, le phényllithium, le'butyllithium, l'acétylure de sodium, l'indènepotassium et les composés de Grignard, telq-que le bromure-d"éthylmagnési?4m.
Des oxo-dérivés appropriés pour le procédé suivant la présente invention sont des composés qui renferment dans la molécule au moins une fois un groupe carbonyle. Par groupe carbonyle, on entend le groupe
EMI3.3
0=C ¯' sur lequel sont fixés, chacun par l'intermédiaire d'un atome de carbone, deux radicaux organiques ou un hydrogène et un radical organique.
Comme composés ré-
EMI3.4
pondant à cette définition, on peut citer des aldéhydes et des cétones alipha- tiques ët aromatiques et des esters de l'acide formiqueo
A titre d'exemples d'oxo-dérivés appropriés pour la réaction, on peut citer les aldéhydes et cétones suivantes :
aldéhyde formique, aldéhyde acétique,
EMI3.5
aldéhyde propionique, aldéhyde butyrique, aldéhyde isobutyrique, acroléineeo(-méthacroleinegaldéhyde crotonique, hexadiénal, octatriénal, aldéhyde benzoïque, aldéhyde cinnamique, aldéhyde phénylacétique, phénylpentadiénal, acétone, butyrone, méthyléthyloétone, cital, cyclocitral, acide glyoxyliqueg-ester de l'aci- de glyoxylique, glyoxal, aldéhyde glycolique, aldéhydes glycoliques éthérifiées et estérifiées, ester acétylacétique, ester oxomalonique, ester oxalacétique,
EMI3.6
f3 -alcoxyacroléines, tables que/3 -étnoxyacroléine etc(-méthyl-/3-éthoxyacroléine, o( -méthyl-13 -acétoxyacroléine, o(-méthyl-/3 -chloroacrolei.e, vinylméthylcétone, /3 -chlorovinylméthylcétone,
/3 -méthoiyvinylméthyloétone aldéhyde chlor- acétique, acide/3 -formylacrylique, aldéhyde propargylique, butynone, aldéhyde tétroliqueg dialdéhyde maléique, diméthyl-2-7 octadiène-2-6 yne-4 dial-1-8, di- méthyl-2-7 octatriène-2-4-6 dial-1-8, aldéhyde tiglinique, alcool/3 -formyloro-
EMI3.7
tylique, ester de 1 'alcool 0 -formycrotyliquee acide/3 -formylcrotonique et ses esters, alcoxy-1 méthyl-3 butène-2 al-4, carboxy-5 méthyl-4 pentadiène-2-4 al-1, carbalcoxy-5 méthyl-4 pentadiène-2-4 al-1, méthoxy-5 méthyl-4 pentadiène-2-4 al-
EMI3.8
1, méthyl-4'hexadiène-2-4 al<1, carboxy-7 diméthyl-2-6 heptatriène-2-4-6 al-1, carbalcoxy-7 diméthyl-2-6 hepàtriène-2-4-6 al1, alcoxy- 8 diméthyl-2-6 octatriène-2-4-6 ail-1,
carboxy-11 triméthyl-2-5-10 undécapentaène-2-°-6-8-13 al-lo
On péut, suivant la présente invention, également transformer les esters de l'acide formique, en obtenant d'excellents rendementso
Comme il ressort de cette énumération qui n'est donnée qu'à titre explicatif mais nullement limitatif, le groupe carbonyle peut porter les substituants les plus diverso Ces substituants peuvent être constitués non seulement par des radicaux d'hydrocarbures, mais également par des radicaux portant de 1' oxygène, du soufre, de l'halogène, de l'azote et/ou d'autres atomes; pour le spécialiste, il va sans dire que les substituants sur les groupes carbonyle ne doivent pas renfermer des radicaux qui pourraient perturber la réaction ;
est en outre entendu que le poids moléculaire des oxo-dérivés ne doit pas être si élevé qu'ils ne se dissolvent pas suffisamment bien dans les conditions de la réaction.
D'une façon générale, on peut dire que pour la réaction suivante la présente invention on utilisera, de préférence, des aldéhydes et des dialdéhydes qui portent au moins une liaison carbone-carbone non saturée conjuguée avec la double liaison carbonyle et, lorsqu'ils sont ramifiés, avantageusement des radicaux méthyle ou éthyle comme radicaux latéraux. Les groupes terminaux de ces aldéhydes privilégiées peuvent être des radicaux d'hydrocarbures, des groupes
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
hydroxyle, éther, carboxyle, ester ou amine.
Le nomBre de liaisons carbone-carbone non saturées dans les aldéhydes et les dialdéhydes privilégiées me doit pas dépasser 8. Le nombre total des atomes de carbone dans les oxo-dérivés - sans compter les atomes de carbone des
EMI4.2
radicaux éther, ester owamino éventuellement présents - ne doit pas être sapé- rieur à 30.
Par triarylphosphine, on désigne ici tous les composés appropriés pour la réaction, dams la molécule desquelles sont fixés, sur chaque atome'de phosphore, trois noyaux aromatiques. Comme noyaux aromatiques, on entend en pre-
EMI4.3
mier lieu des royaux benzéniques ainsi que des noyaux benzéniques substitués par des radicaux d'hydroLoarbures.par exemple le radical du toluène.
Les réactions sont effectuées dans des solvants organiques qui sont liquides dans les conditions de la téaction. Le choix du solvant dépend dans une large mesure de l'oxo-dérivé et des donneurs et accepteurs de protons utili- sés; il n'est pas nécessaire, dans tous les cas, d'opérer en l'absence d'eau.
Comme exemples de solvants, on peut diter des éthers, tels que l'é-
EMI4.4
ther diéthyliqtxe, le tétrahydrofurane, le diméthyltétrahydrofurane, le doxane, des hydrocarbures, comme le benzène, le toluène, le xylène, le cyclohexane, le cyclooctane5 l'is0ctame, des alcools, par exemple le méthanol, l'éthaaol, l'isopropanol, le propanol, le butanol et l'alcool benzyliqueo
On utilisera, de préférence, des solvants fortement polaires, par exemple la diméthylformamide, l'acétonitrile, la N-méthylpyrrolidone, l'acétate d'éthyle, le nitrobenzène et,le méthanol. Des mélanges de différents solvants sont également appropriés.
Les températures de réaction peuvent varier dans de larges limites,
EMI4.5
par exemple de -50 à +10000; elles dépendent, entre autres, du point de fusion ou d'êbullition du solvant En général, il est indiqué d'opérer à des températures comprises entre Oe-0 et environ +500 0-
Les rapports dans lesquels on utilise les matières de départ, notamment le rapport entre vinyl ss -ionol (VI), triarylphosphine et donneur de protons
EMI4.6
ou hydrosel d'une triarylphosphine, seront, pour des raisons pratiques, avantageusement environ stoeohiométriques; il en est de même pour l'oxo-dérivê à trans- former.
Toutefois, lorsqu'il s'agit de faire réagir des dioxo-composés des
EMI4.7
deux c8tése, "e proportion plus faible d'un des composants peut souvent être avantageuse. Les accepteurs de protons sont, eux aussi, le plus souvent utili- sés en quantités équivalentes; toutefois, dans beaucoup de cas, un multiple de l'équivalent peut .être indiqué, par exemple lorsque l'un des composants de la
EMI4.8
réaction est wu acide oxocaibvxyliqae ou que le donneur de protons a été utilisé en excès.
Lorsque il se trouve, dans le mélange réactionnel, du vï.yl,- (3 iomolg de la triarylphosphine et un donneur de protons, les oxo-dérivés et l'accepteur de protons peuvent être ajoutés dans un ordre quelconque. On peut aussi d'abord réunir. le viryl- j3s ioo1' les oxocomposés, puis la triarylphosphine et le donneur de protons, ou bleu le donneur de protons et la triarylphosphine ou l'hydrosel de la triarylphosphine, et ajouter ensuite le tout aux accepteurs de protonso
Dams certains cas, on peut encore améliorer les rendements en pro- tégeant le mélange réactionnel d'une arrivée d'air par emploi d'un gaz inerte ou peu réactif, tels que l'azote ou l'argon.
-Il est à souligner que l'invention n'est pas limitée à un choix dé- terminé de quantités de matières de départ, à des triarylphosphines, des solvants
EMI4.9
'ou des µémpératares déterminées ou encore à d'autres facteurs que le spécialiste, après avoir prie q9mmaissmoe de la présente description, peut établir li-même
<Desc/Clms Page number 5>
ses qu'il en résulte une invention spécialeo La présente description ne four- ' nit donc que quelques prescriptions à titre explicatif, mais nullement limitatif..
, La réaction, sur laquelle est basée la présente invention et dont le mécanisme n'est pas encore éclairci dans tous ses détails, sera expliquée ciaprès par quelques transformations caractéristiques.
On obtient, par exemple, l'acétate de vitamine A (VIII) par transformation de vinyl-/3 -ionol (VI) avec de l'acétate/3 -formylcrotylique (VII)o
Pour plus de simplicité, on utilise, dans les schémas suivants, de la triphénylphosphine comme triarylphosphine, de l'acide chlorhydrique comme donneur de protons, du méthylate de sodium comme accepteur de protons et de la diméthylformamide domme solvant .
EMI5.1
On obtient, par exemple, un colorant isoprénoide, très intéressant, non toxique, pour denrées alimentaires (X) qui présente les propriétés de la vitamine A, à partir de VI et de carboxy-7 diméthyl-2-6 heptatriëne-2-4-6 al-1 (IX)
EMI5.2
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
Pas r.cim, de 2 moles de VI avec 1 mole de djjpéthy 1-2-7 ootatrieme" 2-4-6 dial-1-8 (XI), o obtient le S -carotène qui présemte de l'imtérêt comme provitamine A et c&#ma aoelorant naturel (XII)
EMI6.2
EMI6.3
'Par rfactiom de VI avec du,formiate d'éthyle, on obtient l'éther énnàjàe de l'aldéhyde dit j3 -C16 (XIII), produit intermédiaire très apprécié pour la synthèse dia/3 -carotène d'après 0. Isler (voir Amgew.
Chemw68 (1956), po 547), le triméthyl-2'-6'-6' cyclohee1 yl-i'-6 méthyl-4 éthoxy-1 hexatrième-1-3-5 (XIII)
EMI6.4
EMI6.5
XIII
EMI6.6
D'mme façoN. générale, les réactions décrites plus haut et qui font l'objet de la présemte taveatiem, fo+1nissent des composés de la série ommi-tram -iomlidérae--bhrlid.é.e; cepe,da,r-9 lorsqu'on évite, pendant le traitememt -1térier, #6a%e inlte,c isomérisaate, telle que lumière, acides ou halogènes, on pe1!l.t -Ggale[n-t1s"ç;Lér'des composés cis. Les composés relativemeNt stables de '6'
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
la série 9-cis ne se sont jamais formés en quantités notables.
Le grand intérêt technique et économique qu'offrent les composés de
EMI7.2
.la série du /3 -ionylidène-éthylidène, qui a déjà été mentionné au début de la présente description, a encore été souligné par le choix des composés représentés par leur formule. Le nouveau procédé, objet de la présente invention, peut être mis en oeuvre de façon bien plus simple que les procédés connus jusqu'ici.
Il exige un plus faible nombre de stades ; peut même préparer en un seul stade des composés renfermant le radical du/3 -ionylidène-éthylidène.
Un autre avantage de la présente invention réside dans la grande pu- reté des substances finales qu'on peut facilement obtenir sous forme cristallineo La nouveauté du procédé et sa supériorité par rapport aux anciens procédés grâce au plus faible nombre de stades, aux meilleurs rendements, et, notamment, grâce à l'état pur et cristallin des produits finals dans la configuration omnitrans,apparaissent, par exemple, nettement lorsqu'on compare le nouveau procédé
EMI7.3
avec le procédé connu par les brevets US Noso 206740621 du 3010019°7 et 2.789-131 du 220401953 dans lesquels une des matières de départ est également du vinyl-/3 -ionol ou de l éthr.yl 3 -ionolo L'invention permet ainsi de réaliser de note, bles et intéressants progrès techniques.
Il est également important que la matière de départ, le vinyl-/3-ionol, puisse être préparé, de façon simple, par éthynylation de /3 -ionol et hydrogénation partielle du/3 -éthynyl-ionol ainsi obtenu. Les avantages du nouveau procédé sont particulièrement évidents lorsqu' on effectue une comparaison avec le procédé décrit dans le brevet français
EMI7.4
Oo 699.574 u 23 septembre 1955.
Non seulement, l'alcool/3 -iomylidène-éthyli- que, indiqué dans ce brevet comme matière de départ, est de préparation coûteuse et compliquée, par exemple au départ de/3 -ionone, mais la réaction ultérieure, décrite dans ce brevet, exige des dépenses sensiblement plus élevées et des prodédés d'épuration très compliqués jusqu'à obtention du produit final, qui, dans le cas considéré, est du/3 -carotène ou du 15,15! -déhydro-/3 -carotène;
les rendements sont en outre plus faibles que ceux obtenus par le procédé suivant la présente invention,,
Le fait que la présente invention conduise aux composés désirés, notamment aux composés de la série de la vitamine A, est particulièrement frappant
EMI7.5
si l'on tient compte de oë que le vinyl-/3 -ionol est extrêmement senséµble aux acides, notamment aux hydracides halogénés, et se transforme presque spontanée' ment, avec séparation d'eau, en composé rétro (triméthyl-2'-6'-6' cyclohexème-
EMI7.6
2' ylidène-1l)-5 méthyl-3 pentadiène-1-3 (v.
par exemple Eo0oEaismann et âlo Recotravochimo des Pays-Bas tome 71 (1952) p.911. Le déroulement de la réaction même est, comme on peut'le concevoir après des exàmens approfondis, extrêmement compliqué.
Les composés pouvant être obtenus par le procédé suivant la présente invention, par exemple la vitamine A et ses dérivés, sont biologiquement très efficaces et, par suite de leur activité physiologique, ils présentent de l'in-
EMI7.7
tér3t comme additions aux denrées alimentaires et aux produits de fourrage. L'ho- mo-isopréno-vitamine-A-acide (X) par exemple, de même que'ses esters, est d'une très forte activité biologiqueo Dans les tests sur rats il présente, par exemple, une haute efficacité de vitamine Ao Son importance particulière réside dans sa stabilité relativement élevée et sa coloration intense.
L'hom-iso-préno-vi-
EMI7.8
tgEmine-A-aoide et ses esters conviennent, de ce fait, particulièrement bien comme colorants non toxiques, possédant une bio-affinité pour denrées alimentaires et pour produits de fourrage L'invention est également des plus importante pour
EMI7.9
'la production de composés déjà connus, le/3 -carotène et le 15-.5 -déhydro-3 carotène présentant par exemple, par suite de leur activité physiologique, une
EMI7.10
grande importance comme additions aux denrées alimentaires, qui a encore awgnen- té ces derniers temps du fait qu'on les utilise, dans une mesure de plus en plus grande, comme additions pour produits de fourrage et comme colorants pour denrées alimentaires.
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
Les exemples suivants qui me servent qu'à titre illustratif, font
EMI8.2
ressortir l'importance particulière de l'invention pour la production de compo-
EMI8.3
sés qui rerlérme;ll.j;: le système à double liaison de la vitamine A et qui, de ce fait, sont 1iiQièremem1i sensibles.
EMI8.4
Les parties indiquées dans les exemples suivants sont des parties
EMI8.5
en poids;
les parues en volume se rapportent aux parties en poids comme le litre au kilogramme'6-'-
EMI8.6
EXEMPLE 1
EMI8.7
OR brasse pendant 6 hernies à température ordinaire, dams 200 parties d'alcool abss&y, 70 parties de chlorhydrate de triphénylphosphine avec 44 parties de, ,imêxyl2'-6' 6' cyclohexène-1' yl-l')-5 méthyl-3pentadiène-1-4 os- 3o On introduit 14i solution ainsi obtenue à -15 C, en atmosphère d'azote, si- -maltanément avec à0Ù parties d'une solution méthanolique à 31 de méthylate de sodium, gO'lI:lite. à. goutte dams une solution, de 30 parties d'acide/3 -formyl-crotoxique dams 50 pitiés d'aloool absolu.
On brasse ce mélange pendant encore 1/2 heure À-15QQ Puis on l'acidifie à +5 C, avec 250 parties d'acide phosphoriq7a-e 1,5 1 On sépare par filtration les cristaux précipités, on les lave avec de l'eaa et clti méthanol et on les sèche sons vide On obtient 42 parties de vitamime-A-acide %rai, d'an point de fusion de 1700 C, qui, après une seule recristallisat:hox dams.JL- mêrha.ol, présente un point de fusion de 178 C, Max 350-35. mi'- t- - 42.000. max
EMI8.8
EXEMPLE 2
EMI8.9
Ox sse pendant 6 heures à 'température ordinaire, 70 parties de chlorhydrate de iphêz.ylphosphime avec 44 parties de (triméthyl-2'-6'-6' cyclohexèie-1' yl-1')" méthyl-3 pentadiène-1-4 ol-3 dans 150 parties d'alcool absolu.
On ajoute sette ebletioug à -15" C, en atmosphère d'azote, simultanément avec 70 parties d'inné solution méthanolique à 31 $ de méthylate de sod3um9,à..
EMI8.10
solution de 25 parties d'aldéhyde tiglique dans 25 parties d'alcool absolu., puis
EMI8.11
on brasse le àél t réactionnel pendant 1 heure à -15 C et ensuite pendant 12 heures à 200 Co t)m acidifie ensuite la solution avec 75 parties d'acide chlorhydrique 311 pais' o. extrait avec de l'éther de pétrole On lave les extraits d'éther de,péti-elt aveo de l'eau jusqu'à réaction neutre, puis on les sèche sur dn sulfate de sodia±1 Après avoir réparé l'éther de pétrole par distillatiom, il reste40 partial â.'m.. résidu huileux qui se solidifie lors du refroidissement en 'bain glacée e fermant des cristaux. On fait digérer ces cristaux avec mi peu d'acéfiéài%r1Àµ, pais on filtre.
L'axérophtène br-tt ainsi obtenu présente Vu point de ft.ot de 67 C ; fi bzz 325 m g1, é = 450000 (dans du cyclohexane); après une éW1e recristallisation dans de l'acétonitrile, il présente le point de fusion d:1n produit pur = 760 C, fi = 325 - 326 mu - 5000000 .. - \ EXEMPLE 3
EMI8.12
On- 'brasse pendant 3 heures, entre 20 et 25 C, 70 parties de chlor-
EMI8.13
hydrate- de 1#iph..lphosphi1ae, 44 parties de (triméthyl-2'-6'-6' cyclohexène-11 yl-l',5- mé.-h1-3< pelludiène-l-4 ol-3 dans 200 parties d'alcool absolu. On introdin% eè'te'setio1, en atmosphère d'azote, entre -30 et -40 C, simultanément avec la soltiOJilide 9 parties de sodium dans 100 parties d'alcool, goutte à goutte çr.s ¯ î solution de 34 parties de/3 -formylcrotonate d'éthyle.
On brasse ce mélange, pendant 1/2 heure à -10 C et ensuite pendant 2 heures à +20 puis on acid.âie,vaec' de l'acide chlorhydrique 0,2 N et on extrait avec de l'éther,de pâtroleô OR lave l'extrait d'éther de pétrole jusqu'à réaction neutre, puis on le J}.è6heis11r da slÜ#ate de sodium.
Après avoir séparé par distillation l'éther clè'peetzole 41 reste 50 parties d'ester éthylique de la vitamine-A-acide r
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
brut ; max 352 mu (dans du méthanol)9 3005000
EXEMPLE 4 On brasse pendant 2,5 heures à -5 C et ensuite pendant 16 heures à
EMI9.2
-0 C, 68 parties de bromhydate de triphénylphosphine, 44 parties de (triméthyl- 2'-6'6' oeclohezone-11 yl-1')-5 méthyl-3 pentadiène-1-4 ol-3 et 150 parties de ' diméthylformamidéo On refroidit ensuite le mélange à -q.0 Co Après addition de 42 parties de/3 -fdrrny.1-crotona;
te,d'éthyle, on ajoute, goutte à goutte, 36 parties d'une solution méthanolique à 31 % de méthylate de sodium.' Au bout de 20 minutes,on élimine le bain de réfrigérationet on continue à brasser le mélange jusqu'à ce qu'il ait atteint une température de +10 Co Après avoir acidifié avec 100 parties d'acide sulfurique à 10 %, on extrait la solution avec de l'éther de pé- troleo On lave les extraits d'éther de pétrole avec de l'eau et une solution de bicarbonate de-sodium jusqu'à réaction neutre, puis on sèche sur du sulfate de so- dium.r Après avoir séparé par distillation l'éther de pétrole, il reste 50 parties d'un résidu huileux qu'on distille sous vide poussé;
on obtient ainsi 33
EMI9.3
parties d'ester éthylique de la vitamine-A-acide sous forme d'une huile jaune d'un point d'ébullition 0,1 = 168 - 1720 c9 a ma = 351 - 352 mf ' ± = 380000 (dans du méthanol).
EXEMPLE 5
On brasse pendant 6 heures, entre 20 et 25 C, 70 parties de chlor-
EMI9.4
hydrate de triphénylphosphine, 44 parties de (triméthyl-2'-6'-6' eyclohexène-1' yl-l')-5 méthyl-3 pente,diène-1-4 ol-3 et 200 parties de tétrahydrofuraae absoIV. On refroidit la solution à mq.0 C en atmosphère d'azote, et on fait arriver en même temps, goutte à goutte, 35 parties de/3 -formylerotonate d'éthyle et 70 parties d'une solution méthanolique à 31 % de méthylate de sodium.
On brasse pendant 1/2 heure à -30 C, puis pendant 18 heures à 20 Ce,on acidifie
EMI9.5
avec 150 parties d'acide phosP4orique à la jÉ et on extrait la solution acide avec de l'éther de pétrole Après avoir lavé l'extrait d'éther de pétrole jusqu'à réaction neutre, et après avoir chassé l'éther de pétrole par distillation, il reste un résidu de 45 parties.
Par distillation sous vide poussé, on obtient 26 parties d'ester éthylique de la vitamine-A-acide, d'un point d'ébullition
EMI9.6
0,1 = 165 - 1700C- EXEMPLE 6
On ajoute à +5 C, en brassant énergiquement, la solution de 450 parties d'acide chlorhydrique dans 6400 parties de méthanol 3140 parties de triphénylphosphine, 20640 partées de vinyl-/3-ionol et 800 parties de méthanolo On brasse le mélange pèndant encore 2 heures à +5 C, puis pendant 20 heures à température ordinaireo On le verse ensuite à -20 C, simultanément avec une solution de 800 parties d'hydroxyde de potassium dans 4800 parties de méthanol, lentement, dans un mélange de 1850 parties de/3 -formylorotonate de méthyle et de 1800 parties de méthanol,
en atmosphère d'azoteo On porte le mélange réac- tionnel à 0 C, puis on brasse pendant encore 5 heures Il se sépare un préoi- pité.-cristallin. On essore celui-ci par succion, on le lave soigneusement avec de l'eau, puis on le sèche. On obtient ainsi 1860 parties d'ester méthylique
EMI9.7
de la vitamine Aacide qui après une seule recristallisation dans du méthanol/ acétone, présente.un point de fusion de 55 Co
On extrait le filtrat de la solution réactionnelle plusieurs fois avec de l'éther de pétroleo On lave les extraits d'éther de pétrole mélangés avec de l'eau jusqu'à réaction neutre,on sépare par filtration du précipité séparé, puis on sèche sur du sulfate de sodiumo après avoir chassé l'éther de pétrole par distillation, il reste un résidu de 2030 parties d'huile,
constituée à raison de 50 % d'ester méthylique de la vitamine-A-acide, qu'on épure par distillation fractionnée dans une colonne de faible parcourso Point d'ébullition
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
0',005 135 - 1370 Q, iiltd.emeJ1t 920 parties.,
Le rendement total s'élève à 2780 parties., EXEMPLE 7
On ajoute, à 20 C, la solution de 3,7 parties d'acide chlorhydrique dans 80 partiels de méthanol à 22 parties de vinyl-ss -ionol et 26 parties
EMI10.2
de triphénylphospbjbMo On brasse ce mélange pendant 20 heures, puis on l'intro- duit à 30 C, en atmosphère d'azote, simultanément avec la solution de 16 parties de méthylate de sodium dams 45 parties de méthanol, dams une solution de
EMI10.3
18 parties d'acide.
/3 -fermylcrotoriliq11le dans 40 parties d'alcool. On cesse ensuite de refroidir. Dès qme le mélange réactionnel'a atteint une température de +15 C, on zeste 70 parties d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3Bô Après 15 heures, on sépare par filtration d1!l précipité forméo 0n lave soigneusement le résida. avec de l'eau et on le sèche sous vide. On obtient 14 parties de vitamime--acide brut.
A partir de la solutiom.-mère on peut ipbrtemire par addition d'eaut encore 7 parties de vitamime-A-acide brut-à l'état cristallin. Les 21 parties de vitamine7à-acide obtenues au total sont recristallisées dans à méthanol; on obtient 18 parties dxom.3-trara.s-vitami.e-A acide pur d'un point de fusion compris entre 179 et 180 - C. ,max (méthanol) 350 - 351 m . , = 43a0000
EXEMPLE 8 On brasse pendant 2 heures à O C, puis pendant 10 heures à +20 C,
EMI10.4
68 parties de 'bromhydrae de trîphémylphosphiifte, 44 parties de vinyl-/3 -ionol et 150 parties dediméthylformamideo On ajoute ensuite 36 parties de diméthyl- 2-6- oçtatr3.èn.e-2 .-6 al-1 acide-8 (obtenu par saponification de l'ester éthylique, point de,f1!ls!em.
dams de 1 eanmétha.nol 193 - 1940 C, voir brevet anglais' mG '8°628 d1!l 17 janvier 1956, on brasse jusqu'à dissolution à température modéréme.t él,e¯vée, après' 1!loi on refroidit à 0 C. On ajoute ensuite rapidement 100 parties d'une section de méthylate de sodium dans du méthanol renfermant 25 parties' de mélate de sodium. Il se produit une réaction violente qu'on tempère par refroidissement. On brasse pendant encore 30: minutes, on refroidit à O C, puis on acidifie avec de l'acide sulfurique à 10 % qu'on ajoute goutte
EMI10.5
à goutte, j1!lsq1!l' réaction acide au papier como L'homo-iso-préno-vitamines A-acide se sépare alors sous forme cristalline.
On l'essore par succion, on le lave avec de l'eau et on le recristallise dans de l'isopropa.olo Aiguilles rouge orangé; point de fusion 180 - 1820 C. # (cyclohexane) 408 m u, #
EMI10.6
a 55.l00. Le rendement s'élève à 51 parties. max EXEMPLE
On brasse pendant 6 heures à +25 C, 70 parties de chlorhydrate de
EMI10.7
triphénylphosphine avec 44 parties de vinyl-,p -ionol dans 150 parties d'alcool absolu. On ajoute ensuite 36 parties de diméthyl-2-6 octatriène-2-4-6 al-1 acide 8, dissoutes dans 100 parties d'isopropanol, puis on fait arriver assez rapidement, en refroidissant, à 0 C, le@ parties d'une solution d'hydroxyde de sodium dans de l'éthanol, renfermant 18 parties d'hydroxyde de sodium.
Lorsque la réaction violente 4 Bris fin, on brasse pendant encore 1 heure, on refrodit à 0 C, puis on procède comme décrit dans l'exemple 8 Le rendement s'élève à 42 parties.
EXEMPLE 10
Dams 400 parties de diméthylformamide, on met en suspension 220 par-
EMI10.8
ties de vi-.11- p.io.Gl et 300 parties de chlorhydrate de triphênylphospM.ne;, puis on brasse pendant 12 het!l.I'9sà +10 C On introduit ensuite dans la solution limpide, à partir de deux récipients séparés, simultanément 174 parties d'une
<Desc/Clms Page number 11>
solution méthanolique à 30 % de méthylate de sodium et une solution de 160 par-
EMI11.1
ties d'aldéhyde 0 -acéto3W-o(-méthylorotonique (6int d'é'6ullitionl5 95 - 970 c) dans 110 parties de d.méthylformamideo On aintient là solution réactionnelle par refroidissement entre -5 et 100 0, On continue à brasser pendant 5 heures à 0 C, puis on acidifie avec de l'acide phosphorique dilué.
La suspension huileuse d'un jaine clair est extraite avec de l'éther dz pétrole. On lave l'extrait d'éther de pétrole avec de l'eau, on le sèche sur du sulfate de sodium, on le filtre et on concentre le filtrat à un volume d'environ 400 parties. On filtre cet extrait d'éther de pétrole dans une-colonne d'oxyde d'aluminium.
(activité 2 à 3 d'après Brockmann)o On débarrasse ensuite le filtrat, en atmosphère d'azote, sous vide9 de l'éther de pétrole et, dans une installation de ; distillation à faible parcours, à 70 C et sous 0,0001 mm/Hg des constituants à bas point d'ébullition. Le résidu, s'élevant à 150 parties, présente un in-
EMI11.2
dice x = 324 - 325 m p- , ±, = 330000 (isopropanol). Le concentrât de vitaminé-A-acétate ainsi obtenu peut être épuré davantage par adsorption chro- matographiqueo 50 parties sont dissoutes dans 75 parties d'hexane et sont chromatographiées sur de l'oxyde d'aluminium (activité d'après Brockmann : 3 à 4).
Après un produit de tête constitué principalement de matière de départ non
EMI11.3
transformée on sépare par élution de 1 omni-trans-vitamiA-acétate pur, qui, lorsqu'on l'abandonne dans un peu de méthanol à +5 C, se sépare en partie à l'état cristallin. ' Point de fusion 57 - 58 09 = 325 m 9 = 4700000 Le rendement s'élève à 32 parties.
EXEMPLE 11
Oh dissout 220 parties de vinyl-/3 -ionol dans 700 parties de diméthylformamide, puis, après addition de 330 parties de bromhydrate de triphénylphosphine, on brasse pendant 36 heures à température ordinaire, en faisant passer de l'azote. Après addition de 100 parties d'[alpha] -méthyl-acroléine, on refroidit à 0 C, puis on fait arriver rapidement, goutte à goutte, une solution de 34 parties de méthylate de sodium dans 180 parties de méthanol. On continue à brasser pendant 3 heures à température ordinaire, on recouvre avec 300 parties d'éther de pétrole, puis on ajoute 150 parties d'acide phosphorique à 10 %.
Après avoir mélangé énergiquement, on sépare la solution d'éther de pétrole de couleur jaune. On répète cette opération 3 fois, on lave plusieurs fois soigneusement avec de l'eau les solutions d'éther de pétrole mélangées, puis on sèche à -5 C, pendant 12 heures, sur du sulfate de sodium, Après filtration on dis-
EMI11.4
tille. On obtient 167 parties de (triméthyl-2'-6'-6' cyclohexèae-1' yl-ll)-8 diméthyl-2-6 octatétraène-1-3-5-7 d'un point d'ébullition O05 compris entre 134 et 1380 C9 (hexane) 319 m u 9 440000, sous forme d'une huile jaune clair, fortement autoxydable.
EXEMPLE 12 On brasse pendant 36 heures, à température ordinaire, 110 parties
EMI11.5
de (iméthylmc^'-6 6' cyclohexène-2'ylidène-1l)-5 méthyl-3 pentadiène-1-3 dans 200 parties de diméthylformamide avec 140 parties de triphénylphosphieo On ajoute ensuite 18 parties d'acide chlorhydrique dissoutes dans 100 parties de méthanol (teneur en HCl déterminé titrimétriquement) -puis on brasse pendant encore 3 heures. Il se forme -une solution,limpide qui, après addition de 40 parties de formiate d'éthyle, est refroidie à 0 C, puis est additionnée rapidement d'une solution de 30 parties de méthylate de sodium dans 100 parties de méthanolo Oh continue à brasser pendant 12 heures à température ordinaire, on recouvre avec 250 parties d'éther de pétrole, puis on procède comme décrit dans l'exemple 11.
EMI11.6
On obtient 52 parties de (trinéthyl-2'-6'-6'cyclohexène-1' yl-l')-6 éthoxy-1 méthyl-4 hexatriène-1-3-5, d'un point d'ébullition - - de 110 à 1130 Co
<Desc/Clms Page number 12>
EXEMPLE 13 . - On additionne 110 parties de vinyl- p -ionol de 150 parties de chlor-
EMI12.1
hydrate de trphélphosphine9 puis on brasse, après addition de 200 parties de dfméthylformam1e, pendant 48 heures à température ordinaire. On refroidit à +5 C la splutiem limpide, puis on faittàrriver, goutte à goutte, une solution de 60 parties d'( -méthyl-3 -éthoxy-acroléine dans 60 parties de diméthyl-formamide et, séparéeents une solution renfermant 28 parties de méthylate de sodium dans 90 parties, de méthanol.
On continue à brasser pendant 5 heures à tempéra- ture ordinaire, on recouvre avec 150 parties de benzène, on ajoute 100 parties d'eau, puis on sépare la couche benzéniqueo 'On extrait la phase aqueuse plusieur fois avec de l'éther de pétrole. On lave les solutions de benzène/éther de pé- trole, avec. de l'eau= on sèche pendant 12 heures sur du sulfate de sodium, puis on filtre sur¯une colonne d'oxyde d'aluminium de faible longueur (standardisée
EMI12.2
d'après Bro.<3kmann'. On sépare le filtrat par distillation sous vide pousséo On,obtient 65 parties de (triméthyl-2'-6'-6' cyclohene-l' yl-l')-8 diméthyl-2-6 éthoxy-1 octatétraène-1-3-5-7, d'un point d'ébullition 0,001 = 135 - 140 0,.
EXEMPLE 14
On dissout 110 parties de vinyl-/3 -ionol dans 250 parties en volume de diméthylformamide, puis on introduit 135 parties de triphénylphosphine et on brasse jusqu'à obtention d'une solution limpide. Après refroidissement à 0 C, on fait arriver, goutte à goutte, 150 parties en volume de méthanol dans lesquelles sont dissoutes 18 parties d'acide chlorhydrique gazeux, puis on brasse pen-
EMI12.3
dant 8 heures à 0m Co On ajoute 60 parties d'aldéhyd:e-méthyl- 1 -éthoxy-crotonique (préparé ±pr réaction d'acétal d'aldéhyde éthoxy-glycolique avec de 1' éther propényl-ëthyl3q;n.e en présence de chlorure de zinc, et hydrolyse acide du produit réagtne1;
nuilë incolore d'odeur un peu piquante, point d'ebu.iionl5 f4'à 78 C puis on fait arriver, goutte à goutte, assez rapidement, une solution de 3 parties d'éthylate de sodium dissoutes dans 100 parties d'ai- cool. On continue à brasser pendant encore 30 heures à température ordinaire,
EMI12.4
puis on 4Ueute 100 parties en volume d'acide sulfurique à 10 po Par extraction avec de l'éther de pétrole, on isole le produit réactionnel. On lave la solution d'éther de-, pétrole avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium, puis
EMI12.5
on filtre sur une8Qionne garnie d'oxyde d'aluminium (400 parties) (activité, d'après Br0ckmann 3).
On recueille du filtrat la proportion qui, par addition de trichlorure d'?a,ntimoine dans du chloroforme, lors de l'essai par touches, donne une teinte dun bleu bleuet pur.Après évaperation du solvant sous vide, on obtient une h.u.leTvi-squeuseyjaune or, qui est constituée d'éther éthylique de la vitamine A, fi" max 325 m /1 (hexane), /' = 310000; rendement o 47 partieso EXEMPLE 15 On dissout 110 parties de vinyl-ss -ionol dans 250 parties en volume de diméthylfrmamide et, après addition de 150 parties de chlorhydrate de
EMI12.6
triphénylphosphine, on brasse pendant 8 heures à +5 Co On ajoute 24 parties d'acétylure de so,dium, on refroidit à -5 f G et on brasse pendant 48 heures à cette température'. La solution prend une couleur violet corsé.
On ajoute ensuite 70 parties .e 3 -formvlcrotonate de méthyle dissoutes dans 100 parties de dimêthylformamidep puis on brasse pendant 12 eures à température oidinà9reo On recouvre avec -Êe-',lléther de pétrole, on ajoute 150 parties en volume d'acide phosphorique à 10 y et on sépare la solution d'éther Cte pétrole je foncé - On extrai la solution d'acide phosphorique encore plusieurs fois avec de l'éther de pétroile, et, après lavage avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium.
On sépare 1'éther de.pétrole par distillation sous vide, et on soumet le résidu à une distillationsous vide poussée On obtient 95 parties d'ester méthylique
EMI12.7
de l'omni-t:ransv±%afnine-A-acicle 2-li d'un point d'ébullition 0.001 = 138 - 142Co
<Desc/Clms Page number 13>
max (méthanol)351 - 352 m u, # = 3600000
EXEMPLE 16
On brasse pendant 10 heures, à environ'20 C, 70 parties de chlor- hydrate de triphénylphosphine, 44 parties de (triméthyl-2'-6'-6' cyclohexène-1' yl-l')-5 méthyl-3 pentadiène-1-4 ol-3 et 150 parties de méthanola On refroidit la solution jaune clair à -15 C, puis on fait arriver, à partir de deux réci- pients d'égouttement séparés, en atmosphère d'azote,
simultanément 70 parties d'une solution méthanolique à 31 % de méthylate de sodium et une solution de
34 parties d'aldéhyde ) -acétoxy-o(-méthylcrotonique dans 50 parties de métha- nolo On continue à brasser pendant 2 heures à -10 C et pendant 12 heures à environ 20 C. On acidifie la solution réactionnelle foncée avec 75 parties d'aci- de chlorhydrique 3N et on extrait avec de l'éther de pétrole. On lave les ex- traits d'éther de pétrole avec de l'eau jusqu'à réaction neutre et on sèche sur du sulfate de sodium.
Après addition de 0,3 partie d'[alpha] -tocophérol, on con- centre la solution d'éther de pétrole jaune clair, sous courant d'azote, jusqu'à environ 150 parties en volume, puis on filtre sur une colonne d'oxyde d'alumi- nium de faible longueur (activité 2 à 3 d'après Brockmann)o On débarrasse le filtrat, sous vide, de l'éther de pétrole. Dans une installation de distilla- tion à court parcours, on entraîne par distillation sous 0,0001 mm/Hg, à envi- ron 65 - 70 C, les constituants à faible point d'ébullition.
Le résidu s'élève à 71 parties et présente un indice 324 - 325 m u, # = 310500 (isopropanol)o max
En vue d'une épuration plus poussée, on dissout le concentrat de vitamine-A-acé- tate ainsi obtenu dans 60 parties d'hexane, puis on chromatographie sur de l'oxy- de d'aluminium(activité 3-4 d'après Brockmann)o Après un produit de tête, con- stitue principalement du produit de déshydratation du vinyl-ss -ionol, on sé- pare par élution l'omin-trans-vitamine-A-acétate pur, qui, lorsqu'on l'abandon- ne dans un peu de méthanol, à 5 C, cristallise partiellement, point de fusion
57 - 58 C, Q max 325 m u, # = 480000 (isopropanol)o
EXEMPLE 17
On brasse pendant 90 heures, à température ordinaire, 360 parties de chlorhydrate de triphénylphosphine,
220 parties de (triméthyl-2'-6'-6' cyclo- hexène-l' yl-1')-5 méthyl-3 pentadiène-1-4 ol-3 et 800 parties de méthanolo
On introduit cette solution, goutte à goutte, simultanément avec 370 parties de lessive de potasse méthanolique 6,2N, en.atmosphère d'azote, dans une solu- tion, refroidie à -40 C, de 150 parties de/3 -formyl-crotonate d'éthyle dans 160 parties deméthanol. On continue à brasser pendant 45 minutes à -30 C, puis pendant 4 heures à température ordinaire.
On ajoute 400 parties d'éther de pé- trole, puis on filtre le précipité séparéo On additionne le filtrat de 500 par- ties d'eau et on l'extrait avec de l'éther de pétroleo Les extraits d'éther de pétrole mélangés sont lavés,jusqu'à réaction neutre, avec de l'eau, de l'aci- de sulfurique à 5 %, une solution de carbonate de sodium, puis sont séchés sur du sulfate de sodium.
Après avoir séparé l'éther de pétrole par distillation, il reste 220 parties d'ester éthylique brut de la vitamine-A-acide, sous forme d'une huile jaune; # max = 353 m u (dans du méthanol), ±.. == 2906000
EXEMPLE 18
On mélange 52 parties de triphénylphosphine et 52 parties de vinyl- /3 -ionol, puis on fait arriver, goutte à goutte, à +5 C, en atmosphère d'azote, /150 parties en volume d'acide sulfurique méthanolique 1,4No On brasse pendant
10 heures à température ordinaire, on ajoute 45 parties de/3 -formylcrotonate de butyle, dissoutes dans 60 parties de méthanol, puis on fait arriver goutte à goutte, à 0 C,
200 parties en volume d'une solution ammoniacale méthanolique
3No Après avoir brassé pendant 40 heures à température ordinaire, on extrait en continu avec de l'éther de pétrole, jusqu'à ce que l'extrait n'est plus co-
<Desc/Clms Page number 14>
loré avec le réactif Carr-Price. On lave soigneusement l'éther de pétrole avec de l'eau, on le sèche sur du sulfate de sodium, puis on sépare l'éther de pétrole par distillation sous vide. On obtient 38 parties d'ester butylique brut
EMI14.1
de la vitamine':"'A-aeide; 353-.m , G = 16.000.
On saponifie une prise d'essai en milieu alcalin, elle fournit l'omni-trans-vitamine-A-acide d'un point de fusion de 179 180 0 (dans du clohexane,o
EXEMPLE 19
On mélange 45 parties de vinyl-ss -ionol, 51 parties de triphénylphosphine et 70 parties de méthanol,. puis on introduit le:mélange, goutte à goutte, +10 - +12 C, dans 150 parties en volume d'une solution méthanolique
EMI14.2
1,3N d'acide p-t.ozne-su7.foniquea On 'brasse pendant 24 heures à température ordinaire, on ajoute 25 parties de/3 -formylorotonate.de méthyle et ensuite 18 parties de pipéridine. Il se produit une réaction exothermique; lorsque la réaction a pris fin, on brasse pendant encore 8 heures à température ordinaire.
On 'additionne la solution réactionnelle de 45 parties d'eau et on extrait en continu avec de l'éther de pétrole. On lave l'extrait d'éther de pétrole avec de l'eau, on le sèche sur du sulfate de sodium et on fait évaporer le solvant sous vide. Le résidu est constitué d'ester méthylique de la vitamine-A-acide,
EMI14.3
point d'ébullîtion- 09005 150 - 1550 C; rendement 17 parties.
EXEMPLE 20 On introduit goutte à goutte, à 0 C, 225 parties en volume d'acide chlorhydrique méthanolique 1,4N dans un,,mélange de 70 parties de vinyl-ss -ionol et 78 parties de triphénylphosphineo On brasse ce mélange pendant 5 heures à température ordinaire, puis on le fait arriver, à -25 C goutte à goutte, simultanément avec la suspension de 12 parties d'hydroxyde de'calcium dans 90 par- ties de méthanol, à la solution de 45 parties de p -formylcrotonate de méthyle dans 50 parties de méthanol. On brasse la'solution réactionnelle pendant encore 16 heures à température ordinaire, puis on extrait plusieurs fois avec de l'éther'de pétrole. On lave les extraits d'éther de pétrole mélangés avec de l'eau et on les sèche sur du sulfate de sodium.
Après avoir séparé par distillation l'éther de pétrole, -il reste un résidu huileux de 30 parties d'ester méthylique
EMI14.4
brut de la v3tamine-A ac.de, max = 354 m u m 1902000
EXEMPLE 21
On dissout 100 parties de vinyl- ss -ionol dans 250 parties de diméthylformamide, on ajoute 200 parties d'iodhydrate de triphénylphosphine (préparé à partir de triphénylphosphine et d'acide iodhydrique), et on brasse pendant 4 heures à +5 C. On ajoute ensuite une solution de 50 parties de glyoxylate d'éthyle dans 50.parties en volume de diméthylformamide, on-refroidit à 0 C, puis on ajoute rapidement 87 parties en volume d'une solution méthanolique à ,30 % de méthylate de sodium.
On continue à brasser pendant 5 heures à température ordinaire, en ajoute 100 parties en volume d'une solution à 10 % d'acide phosphorique et ou extrait jusqu'à épuisement avec de l'éther de pétroleo On
EMI14.5
lave la sC)1.,,"tion "'éther de pétrole avec de l'eau, une solution de thiosulfate de sodium à 5 %, puis encore avec de l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium, on sépare l'éther de pétrole par distillation soùs vide et on soumet le résidu à un fractionnement sous vide poussé.
On obtient 60 parties d'ester é-
EMI14.6
thylique de l'acide-1 (triméthyl-2'-2'-6' cyclohexène-11 yl-l')-7-méthyl-5 heptatriène-2-4-6, dnn point 0,05 110 - 1120 Co
EXEMPLE 22 .Dans 200 parties d'acétate d'éthyle, on met en suspension 110 par-
EMI14.7
ties de viVl-/3 --io-nol avec 180 parties de bromhydrate de triphénylphosphine, puis on biaeae podawfl 20 heures à température ordinaire. Sans isoler le sé-
<Desc/Clms Page number 15>
diment qui a précipité9 on sépare par distillation l'ester acétique et on met en suspension dans 250 parties en'volume d'éther absolu, le résidu en partie cristallin. OH refroidit à 0 C la suspension et on ajoute, en brassant énergiquement, lentement une solution de 60 parties de phényllithium dans 250 parties en volume d'éther absolu.
La solution éthérée d'un violet corsé terne, est ensuite additionnée d'une solution de 30 parties d'aldéhyde glycolique dans 80 parties de benzène absolu. Il se produit une violente réaction exothermique et la couleur violette disparaît presque complètement On continue à brasser pendant 5 heures,on verse sur de la glace etssur de l'acide phosphorique à 10 % en excès. On sépare la solution éthérée, on la lave avec de l'eau et, après séchage sur du sulfate de sodium, on la débarrasse du solvant sous vide. Le résidu est mis en suspension dans 200 parties en volume d'éther de pétrole, puis est laissé au repos pendant 12 heures, à -5 C, après quoi on le sépare par filtration de l'oxyde de triphosphine précipité et on distille le filtrat.
A un point d'ébullition 0,001 ' 120 C, on obtient 48 parties de (triméthyl-2'-6'-6' cyclohexène-1' yl-l')-7 méthyl-5 heptatriène-2-4-6 ol-la L'ester de cet alcool et de l'acide ss -anthraquinone-carboxylique, préparé de la façon habituelle, forme des cristaux jaunes (dans de l'acétone), d'un point de fusion de 152 à.154 C.
EXEMPLE 23
On'met en suspension, dans 200 parties d'acétonitrile, 110 parties de'vinyl-/3 -ionol et 180 parties de bromhydrate de triphénylphosphine, puis on brasse pendant 5 heures, à température ordinaire, jusqu'à obtention d'une solution limpide? On sépare l'acétonitrile par distillation sous videet on met le résidu sirupeux en suspension dans 200 parties en volume de benzène.
On introduit dans cette suspension goutte à goutte, à +5 C, une solution de 65 parties de bromure d'éthylmagnésium dans 200 parties d'éther absoluo On brasse pendant 36 heures à température ordinaire, puis on ajoute une solution de 60 parties d'aldéhyde tiglique dans 60 parties de benzèneo Après avoir laissé au repos pendant une nnit, on verse sur de la glace et sur de l'acide phospiorque en excès, puis on isole le produit réactionnel de la façon connueo On obtient 105 parties d'axérophtène, d'un point d'ébullition0,001 = 132 - 135 C.
EXEMPLE 24
On met en suspension, dans 200 parties d'acétonitrile, 55 parties de vinyl- ss -ionol avec 90 parties de bromhydrate de triphéylphosphine et on brasse jusqu'à obtention d'une solution limpide. On fait évaporer ensuite l'acétonitrile sous vide et on met en suspension, dans du benzène absolu, le résidu huileux et visqueux, On ajoute à cette suspension une suspension d'amide de sodium finement pulvérisée (15 parties) dans du benzèneo On'continue à brasser pendant 48 heures à température ordinaire, à l'abri de l'humidité et en atmosphère d'argon.
On filtre ensuit la suspension d'un violet terne en atmosphère d'argon, et on ajoute au filtrat 30 parties de ss -formyl-crotonate de méthyle, dissoutes dans 50 parties en volume de benzèneo On brasse pendant 5 heures, on verse sur de la glace et sur de l'acide phosphorique en excès et on isole, de la façon connue, l'ester méthylique de la vitamine-A-acide qui s'est formé.
Le rendement s'élève à 22 partieso EXEMPLE 25
On brasse pendant 6 heures, à température ordinaire, 140 parties de chlorhydrate de triphénylphosphine avec 88 parties de (triméthyl-2'-6'-6' cyclohexène-1' yl-l')-5 méthyl3 pentadiène-1-4 ol-3 (vinyl- ss -ionoi) dans 400 parties d'alcool absolue On ajoute la solution ainsi obtenue, simultanément avec 200 parties en volume d'une solution méthanolique à 31 % de méthylate de
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
S1m, leniieme.nt,.à une solution de 22 parties d' omni-trans-di-méthyl-2-7 oc- tatriêne-2-6 dia .-8 dissoutes dans 300 parties ân volume de diméthylforma- ; mide.
On ait1ei,,- par refroidissement, une -température de réaction, comprise entre +5.et +100E 6i L'addition terminée, on continue à brasser pendant 1 heure à température 0rdire, puis on sépare par succion du /3 -carotène séparé. On obtient 27 artiea:dro.mb.i-trans- j3 -carotène qui, après une seule recristalli- sation dans :du meène/aleool, présente le point de fusion du produit pur: 179 à 1800 C, /1 a (dans de l'hexane) 452 mu ( = lq,.000) et 481 m 1: ( = É 137.000). 1-iaz I de la solution mère, on peut encore isoler 5 parties cllomnitrans- 3 -otèn1 ,lorsqu'on ajoute à cette solution de l'acide minéral dilué, puis qu'on Etttrâ>:1 ir a'\teG du benzène et qu'on fait bouillir la solution benzèneque avec un 1>e:l'l:{ "i0de, pendant 6 heures à reflux.
La solution benzènique d'un rouge foncé les% ensuite lavée avec de l'eau, avec une solution diluée de thiosulfate de sodium, puis encore avec de l'eau, après quoi on la concentre jusqu'à environ 20 parties en volume. Par addition d'un mélange de méthanol/alcool (4
EMI16.2
1) il se sépare, lorsqu'on laisse au repos, de l'vmni-trans- /3 -carotène. Le rendement total s'élève à 32 parties.
EXEMPLE; 26
On brasse pendant 5 heures, à 25 C, 140 parties de chlorhydrate
EMI16.3
de triphénylphosphine avec 88 parties de v3.p.yl- 3 -ionol dans 400 parties d'al- cool absolu,. On introditt cette solution, en même temps qu'une solutibn de 18 parties de sodium métallique dans 200 parties d'alcool absolu, lentement, dans
EMI16.4
une eolutiàz de,'2 parties de 4-cis-diméthyl-2-7 octatriène-2-4-6 dial-1-8 dans 200 parties de .c.iméthyl-formamide. On maintient la température de réaction à +5 C. Après avoir brassé pendant 3 heures dans l'obscurité, surtout à l'abri
EMI16.5
de la lumière o3,are au essore par succion.
On obtient 18 parties de 15,15' ' -ois-/3 -caroiènet sous forme d'aiguilles rouges, qui, après pecristallisation dans du ben7éne/mÉtlqaàol, fondent à 150 0, µµ max (dans de I'hean) 338 mfu ( C= 50.000); 44'm l ( É = 760000)o De la solution mère, on peut encore ob- tenir, après avoir traité de la façon 'décrite dans l'exemple 1, 17 parties d'omni-;brans- û -oor0.ène- f un point d'ébullition de 179 Co
EXEMPLE 27
On brasse pendant 2,5 heures à -5 C, puis pendant 16 heures à +20 Ci 136 parties de bromhydrate de triphénylphosphine, 88 parties de vinyl -ionol '
EMI16.6
et 300 parties dejliméthylformamide.
On ajoute ensuite 25 parties de diméthyl- 2-7 octatriène-2 -6 dial=1-84 puis on brasse jusqu'à obtention d'une solution limpide. 'Sans refroidissement extérieur, on ajoute ensuite rapidement, en brassant énergïtluement 108 parties en volume d'une solution méthanolique à 31 % de méthylate de sodium. Il y a réaction violente et la température dans le ré-
EMI16.7
cipient deéa.ctioJ1 s'élève jusqu'à 50 C. Sans refroidir davantage, on conti- nue à brasser pendant encore 1 heure, puis on refroidit à 0 Co Le/3-carotène formé cristallisent est essoré par succion. On lave avec un mélange d'alcool/
EMI16.8
méthanol (environ 1 -: 3). Les cristaux clé /-3 -carotène -"renfermant un peu de sel minéral sont reor-istallisés dans du benzène/méthanol.
On obtient ainsi 42 parties d'cni=trs-l'3 -carotène pur, d'un point de fusion compris entre 179 et 180 0. - Dans .la solution mère 11 cristallise encore un peu de /3 -carotène.
Après avoirs traité de la façon décrite dans l'exemple 1, on obtient encore 12
EMI16.9
parties d'omni-trans- f3 -carotène pur. Le rendement total s'élève à 54 parties.
EXEMPLE 28 ,On brasse pendant 3 heures à 0 C, puis pendant 12 heures à tempé-
EMI16.10
rature oràinaire,]136 parties de bromhydrate de triphénylphosphine, 88 parties de vinyl-/3 -ione et 300 pitiés de diméthylformamide. On ajoute ensuite 25 parties de ,dzmét--7 oc-tadiène-2-6 yne-4 dial-1-8, puis on continue à brasser àU4QU'à àissDµgé%iéqo Tout en brassant énergiquement, on ajoute ensuite ra-
<Desc/Clms Page number 17>
pidement 108 parties en volume d'une solution méthanolique à 31 % de méthylate de sodiumo La température-de réaction s'élève jusqu'à 50 C.
On brasse jusqu' à refroidissement, puis on ajoute 500 parties d'un mélange d'alcool/méthanol
EMI17.1
(1 i 3) et on abandonne pendant 5 heures à 0 Co On essore par succion le 15g15 Y -déhydro-/3 -carotène cristallisé et on le recristallise dans du benzène/méthanol; feuilles rouge vermillon point de fusion 154 , (hexane) 433 à 43 m f9 ( t == 115s000); 457 à 458 m u ( &j= 93.000); le rendement s'élève à 30 parties. /
De la solution mère on peut encore isoler d'autres quantités de 15,15'
EMI17.2
àéhyàro- j3 -carotène.
Dans les exemples qui prëgèdent, on a seulement expliqué l'emploi de la triphénylphosphine et de ses sels, du fait que cette triarylphosphine, qui est la plus simple, peut être préparée d'une manière particulièrempnt aiséeo L'invention n'est toutefois pas limitée à l'emploi de triphénylphosphine, car également d'autres trrarylphosphines, en particulier les trialcoylarylphosphinesq peuvent être obtenues facilement et sont aussi très bien appropriées pour les réactions décrites dans les exemples, ainsi que pour d'autres réactions suivant
EMI17.3
la présente inventiono Par trialcoylaryephosphinesq on entend des phosphines substituées par des radicaux aryle, notamment de radicaux phényle, qui sont substitués par des radicaux alcoyle inférieurs, par exemple par des radicaux méthyle ou éthyle.
REVENDICATIONS.
1. Procédé pour la production de composés renfermant le radical du
EMI17.4
G ionylidène-éthylène, caractérisé en ce qu'on fait réagir du (triméthyl-2 m6'- 6 cyclohexêne-l' yl-l')-5 méthyl-3 pentadiène-1-4 ol-3 (vinyl-/3 -ionol)o
EMI17.5
d'une part avec une triarylphosphne dont les radicaux aryl sont substitués ou non par des radicaux alcoyle, et avec un donneur de prétons bu un hydrosel d'une triarylphosphine du genre susmentionné et, d'autre part, avec un oxo-dérivé, par l'intermédiaire d'un accepteur de protons,.