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La Demanderesse a trouvé que beaucoup de N-salfonyl-N'acylurées, répondent à la formule générale R - S0 - NFI .- ,CO - NH -CO -Hl, '('dans laquelle R désigne un reste phénylique dont .un ou deux atome d'hydrogène sont éventuellement substitués par des restes alcoyliques ou alcoxyliques comportant au plus 8 atomes de carbone dans le groupe alcoylique, ou par des atomes d'halogène,, un reste
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naphtyZique ou 5,6,7,8-tétrahydronaphtylique ou.'bJi@ja.tMd9.
reste 'hydrocarboné aliphatique Gij¯cycloaliphatique e6nitenant, au plus
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8 atomes de carbone, et R 1représente un reste hydroc&-rbo4 é,>, abaissent la glycémie tandis que toutes les urées ci-avant mention/ nées sont des produits intermédiaires précieux utilisables pour la préparation de sulfonylurées provoquant une diminution de la glycémie.
La présente invention concerne aussi un procédé de préparation de N-sulfonyl-N'-acylurées répondant à la formule ciavant indiquée, procédé selon lequel on fait réagir des sulfonylurées de la formule
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R - S02 - NH - G 0 - NH' dans laquelle R a la signification précédemment donnée, en présence de catalyseurs, avec un excès d'anhydrides d'acides carboxyliques ou d'anhydrides mixtes d'acides carboxyliques ou d'halogénures d'acides carboxyliques.
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On sait préparer la N-benzëne-sulfonyl-N'-benzylurée à partir d'isocyanate de benzoyle et de benzène-sulfamide (compa- rer Bluffer, Ber. dtsoh. ohem. Ges. 36, 5218, (1903) ) ou bien à partir d'isocyanate de benzène-sulfonyle et de benzamide (comparer Billeter, Ber. dtsch. chem. Ges. 37, 690, (1904) ). Ce dernier article décrit aussi l'obtention de la N-benzène-sulfonyl-
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NI-aoétylurée à partir d'isocyanate de benzène-sulfonyle et d'aoétami'de.
L'application générale des méthodes décrites dans les articles ci-avant mentionnés à la préparation industrielle de
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N-benzène-sulfonyl-191-acylurées à partir .d'isocyanates de sulfo- nyle entraine les inconvénients suivants. D'après Billeter,on prépare les isocyanates de sulfonyle à partir d'halogénures de sulfonyle et de cyanate d'argent. Dans ce procédé, la quantité , requise de oyanate d'argent est relativement grande à cause du haut poids moléculaire. G'est pourquoi,la méthode n'est pas intéressante pour l'obtention de plus grandes quantités d'isooya-
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nates de sulfonyle.
Héceniment, on a' élaboré un autre procédé
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d'obtention d'iscoyanates sulfonyliques, procédé selon lequel on part de sulfamides et on les transforme avec du phosgène en isocya- nates de sulfonyle (comparer le brevet allemand No. 817.602 en date du 30 août 1951.) Ce procédé est compliqué aussi car l'utilisation du phosgène.oxique exige des mesures de précaution spéciales et, de plus, étant donné que le produit réactionnel, à cause de la,haute température de phosgénation, renferme des quantités non négligeables de sulfochlorures, il est nécessaire, comme l'ont mon- tré des essais industriels, de purifier ce produit réactionnel par distillation.
En outre, l'utilisation d'isocyanates de sulfonyle entraîne encore d'autres difficultés dues à la réactivité connue -de ces composés. L'isocyanate de benzène-sulfonyle réagit, par exemple, déjà avec l'humidité atmosphérique et se transforme ainsi en benzène-sulfamide. Il est donc nécessaire d'effectuer sa pré- paration et son traitement ultérieur strictement à l'abri de l'humidité.
Si l'on prépare des N-benzène-sulfonyl-N'-acylurées à partir de benzène-sulfamide et d'isocyanates d'acides oarboxy- liques il se présente des inconvénients semblables. La préparation d'isocyanates d'acyle à partir de chlorures d'acides carboxyliques et de oyanate d'argent ne s'effectue que d'une manière compliquée et, abstraction faité de la sensibilité de ces composés et, plus partioulièrement, de leur sensibilité à l'eau, ils présentent encore l'inconvénient de se polymériser relativement facilement.
Ces deux procédés connus n'entrent donc pas en consi- dération pour la préparation industrielle de N-sulfonyl-N'-acylurées
L'industrie est, par conséquent, interessée au développement d'au- tres procédés de préparation de ces composés.
Il est connu de préparer des N,N'-diacylurées dont les deux restes aoyliques sont des restes d'acides carboxyliques, entre autres à partir de monoaoylurées (R-CO-NH-CO-NH2) et de
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chlorures d'acide en présence d'un catalyseur (comparer Stroughton J. of Org. Chem. 2, 514, (1938) ). Dans ce bat, on applique le procédé suivant. On chauffe pendant 5 - 6 heures la monoacylurée avec une quantité presque équivalente de chlorure d'acide et des quantités catalytiques d'acide sulfurique tout en ajoutant du benzène dans lequel l'urée n'est pas soluble. Au cours de la réaction,, il se forme une solution dans laquelle on précipite le produit réactionnel avec de l'éther de pétrole.
Cependant, on ne pouvait s'attendre à ce que des sulfonylurées (R-S02-NH-CO-NH2) puissent également être soumises à une acylation directe effectuée avec des chlorures ou des anhydrides il$acides carboxyliques et conduisant à la formation de N-sulfonyl-N'-acylurées; car ces composés constituent sans doute une classe de corps particulière et on ne peut faire un simple parallèle entre eux et les acylurées.
C'est déjà leur préparation qui s'effectue par des méthodes tout à fait différentes. On peut transformer des urées en acylurées par chauffage simple en présence d'anhydrides ou de chlorures d'acides carboxyliques. Si l'on cherche à préparer une sulfonylurée de manière analogue à partir d'un sulfochlorure et d'une urée,on obtient des produits qui sont des dérivés du cyanamide (comparer Kurzer, Chem. Rev. 50, 4, (1952) ). Il y a aussi de grandes différences entre ces deux groupes de composés en ce qui concerne leurs réactions. Contrairement aux acylurées, les sulfonylurées sont des acidesfaibles qui sont déjà solubles dans l'ammoniaque à 1% et qui forment des sels presque neutres avec des aloalis. Leur partie susceptible d'entrer facilement en réaotion, c'est l'hydro gène contenu dans le groupe de sulfamide.
De plus, le comportement de sulfonylurées vis-à-vis d'anhydride acétique n'est pas le même que celui d'acylurées. Si l'on cherche à acétyler de la toluène-sulfonylurée, par exemple en la chauffant pendant deux heures avec de l'anhydride acétique, le groupement d'urée se décompose et on isole de l'acétyl-toluène-sulfamide. Dans ces
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conditions,l'acétylurée n'est pas changée et après refroidissement elle se sépare à l'état cristallin. La littérature technique n'indique nulle part qu'une acylation directe des sulfonylurées ait été tentée.
Dans le'procédé de la présente invention, on peut modifier les conditions de réactions dans une large mesure. D'abord on peut utiliser, pour l'acylation, des anhydrides, des halogénures et des anhydrides mixtes d'acides carboxyliques. Il y a avantage à faire réagir les corps participant à la réaction dans un excès d'anhydride ou d'halogénure avec ou sans addition d'un solvant organique. On -peut réaliser la réaction à une température qui peut varier dans de larges limites. On peut appliquer la température ambiante ainsi qu'une température élevée, l'application d'une température modérément élevée étant avantageuse. Comme cata', lyseurs,on utilise de préférence des acides forts, l'acide sulfu-- rique, l'acide perchlorique et l'acide phosphorique convenant particulièrement bien.
On peut également utiliser d'autres cata- lyseurs acides,tels que le chlorure de zinc et le chlorure d'aluminium. La sulfonylurée se dissout en quelques minutes, surtout si-l'on chauffe légèrement, dans l'anhydride ou l'halogénure en excès .qui contient le catalyseur, de préférence de l'acide sul- furique et, dans la plupart des cas, le produit réactionnel se sépare- directement à l'état cristallin lors du refroidissement, ou bien on peut le séparer par précipitation avec un solvant orga- nique approprié ou par déc-omposition de l'anhydride ou de l' halo- génure en excès au moyen d'eau glacée.
Comme composantes de réac- tion,on mentionnera, à titre'd'exemple : la benzène-sulfonylurée, "la 4-méthyl-benzène-sulfonylurée, la 3,4-diméthyl-benzène-sulfonyl- urée,,la 4-isopopyl-benzène-sulfonylurée, la 4-chlorobenzène- sulfonyloree, la 3,4 dichlorobenzène-sulfonylurée, la 4-méthyl-3- chlorsbenzene-sulfonylurée, la cyclohexane-sulfonylurée, la 4-
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méthoxy-benzène-sulfonylurée et la naphtalène-sulfonylurée. Tour réaliser l'acylation)on peut se servir avant tout d'anhydride acétique, de chlorure d'acétyle, d'anhydride butyrique, des chlo- rures des acides butyrique, isobutyrique, capronique, crotonique, sorbique, cyclohexane-carboxylique, benzoque, toluique, phénylacé- tique, cinnamique,etc.,
ainsi que de bromures d'acides et de anhydrides mixtes correspondants.
. Le procédé objet de l'invention est d'une importance industrielle particulière car, premièrement il part des sulfonylu- rées qui sont facilement préparables selon des procédés connus, les secondes composantes de réaction utilisées étant les anhydri- des ou les halogénures d'acides carboxyliques, simples ou mixtes, corps qui sont facilement accessibles, deuxièment le procédé peut être réalisé sur une échelle industrielle, troisièmement on évite l'emploi des isocyanates de sulfonyle ou d'acyle dont la prépara- tion (utilisation de oyanate d'argent ou de phosgène) et l'appli- cation (très grande sensibilité à l'humidité) présentent des in- convénients;
quatrièmement il n'est pas besoin d'appareils spéciaux et la réaction peut être effectuée en très peu de temps et cinquiè- mement les produits préparables selon l'invention se séparent dans la plupart des cas directement à l'état cristallin du mélange réac- tionnel, ils ont une grande pureté, on les obtient avec d'excellents( rendements et on peut les.soumettre immédiatement à l'utilisation ultérieure.
Certains des produits de l'invention ont eux-mêmes des propriétés hypoglycémiantes, ou bien ils sont d'interro@sants produits intermédiaires pour la préparation de composés pharma- ceutiques, et plus particulièrement de produits pharmaceutiques hypoglycémiants administrables par voie bucale Ils peuvent être administrés tels quels ou en mélange avec des supports pharmaceu- tiques usuels,tels que l'amidon, le lactose, la gomme adragante ou le stéarate de magnésium, sous forme de préparations appropriées
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et plus particulièrement de comprimés au de dragées.
Par l'acylation et surtout par l'acétylation de sulfonylurées selon le procédé de l'invention,on réussit à convertir, par exemple, la toluène-sulfonylurée en une forme très réactive qui, lors de la réaction avec, par exemple, la n-butylamine,conduit à la formation de la N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-N'-n-butylurée connue avec un très bon rendement,tandis que les rendements sont beaucoup plus mauvais si l'on emploie la toluène-sulfonylurée non substituée.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans t(utefois la limiter.
EXEMPLE 1
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N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-N'-aeétylurée.
On met 5 g de N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-urée en suspension dans 50 cm3 d'anhydride acétique. On ajoute 30 gouttes d'acides sulfurique concentré. Pendant cette introduction, une partie de la substance se dissout et,peu de temps après,des cristaux se séparent de nouveau. Pour compléter la réaction,on chauffe le mélange réactionnel pendant 5 - 10 minutes environ au bain de vapeur ; la substance se dissout alors en donnant une solution légèrement jaune. Lors du refroidissement,la N-(4-méthyl-benzène-
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sulfonyl)-N'-acétylurée se sépare'à l'état cristallin. On essore, on lave ensuite avec de l'acétate d'éthyle froid et on sèche au bain de vapeur. On obtient 4,1 g de N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)N'-acétylurée fondant à 181-188 . Après recristallisation dans du méthanol, le point de fusion ne change plus.
Par décomposition avec de l'eau,on obtient de nouvelles quantités de substance à partir de la liqueur mère. Le rendement total s'élève à 85% environ.
On obtient le même produit avec un excellent rendement si l'on chauffe pendant 10 minutes au bain de vapeur 5 g de
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N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-urée, 30 cm3 d'anhydride acétique et 5 g de semihydrate o-phosphorique.
,On chauffe pendant 5 minutes à l'ébullition au reflux 5,4 g de N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-urée avec 15 cm3 de chlorure d'acétyle et 10 .gouttes d'acide sulfurique concentré. On laisse refroidir la solution qui s'est formée, on essore le produit cristal.- lin, on sèche et on obtient 5,8 g (90%) de N-(4-méthyl-benzène-
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sulfonyl)-N'- acétylurée fondant à 181-1820* Après recristallisa- tion dans du benzène,la substance fond à 182 . Afin de décomposer le chlorure d'acétyle,on introduit de la glace dans la liqueur mère et il se sépare encore un peu de produit réactionnel. On obtient
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encore 0,4 g de N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-NO-aodtylurée un peu moins pure.
De manière analogue,on obtient,à partir de N-(4-méthyl- benzène-sulfonyl)-urée et d'anhydride propionique ou de chlorure de propionyle, la N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-N'-propionylurée fondant à 122-124 .
EXEMPLE 2 ---------
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N- ( 4-méthyl-benzène-s ulf onyl ) N' .-utyrylur ée .
On chauffe pendant 10 minutes au bain de vapeur 5 g de N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-urée, 30 cm3 d'anhydride butyrique et 30 gouttes d'acide sulfurique concentré. On obtient une solution légèrement jaune,de laquelle 4,7 g de N-(4-méthyl-benzènesulfonyl)-N'-butyrylurée fondant à 135-137 se séparent après refroidissement à l'état cristallin. Par précipitation avec de l'éther de pétrole ou par décomposition de l'anhydride avec de l'eau,on retire encore, de la liqueur mère, une petite quantité de substance.
De manière analogue,on obtient, à partir de N-(4-êthy1benzène-sulfonyl)-urée et d'anhydride isobutyrique, la N-(4-méthyl
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benzène -sulfanyl)-N iisobutyrylurée fondant à 165-167 .
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De la même manière.on obtient, à partir de la N-(4-éthy1 benzène-sulfonyl)-urée et de l'anhydride butyriquela N-(4- éthyl-
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benzène-sulfonyl)-l71-bti,tyrylurée fondant à 137-139 .
En opérant également de cette manière,on obtient, b partir de N-beu.zène-sulfonylurée et d'anhydride butyrique, la N-(benzèneeulfonyl)-UI-butyrylurée fondant à 116-1180.
EXEMPLE 3 N-(4-methyl-benzène-sulfonyl)-N'-sorbinylurée.
On chauffe au reflux au bain de vapeur 5,4 g de N-(4-méthy
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b'enzèrné-sulfonyl)-arée avec 15 cm3 de chlorure de l'acide sorbique et 15 gouttes d'acide sulfurique concentré. Au bout de 10 minutes environ,l'urée s'est dissoute. On laisse refroidir, on ajoute un -'Peu de benzène afin de faciliter la séparation du produit réaction-
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nel, on essore et l'on bbtient 4,5 g de N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl N'-sorbinylurée fondant, après recristallisation dans du benzène, à 163-165 .
De-manière analogue,on obtient, à partir de N-(4-méthyl-
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benzène-salfonyl)-aTée et de chlorure de l'acide undécylénique, la N-(4=p'éthyl-benzène-sulònyl)-N'-andécylénylurée fondant à 102-105 .
EXEMPLE 4
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N'-(4-méthyl-benzène-sulÔonyl)-Il'-hexahydrobenzoylurée.
On chauffe au bain de vapeur 5 g de N-(4-méthyl-benzèneulfonyl)-Ilrée, 30 cm3 de chlorure d'hexahydrobenzoyle et 30 gouttes d'acide sulfurique concentré. Au bout de 2 - 3 minutes,une solution ' s'est formée avec dégagement de gaz. Peu de temps après, une cris- tallisation spontanée se produit. On laisse refroidir le tout, on
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essore les cristaux de x-(4-aéthyl-benzéne-sulfonyl)-N'-hexahydro- benzoylurée ainsi obtenus;-puis on lave avec un peu d'éther. On obtient 7,4 g du composé ci-avant mentionné qui fond à 180-181 . Après recristallisation dans du dioxanele point de fusion de la
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substance est de 182-183 .
De manière analogue,on obtient, à partir de N-(4-méthyl- benzène-sulfonyl)-urée et de chlorure de l'acide isovalérique, la N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-N'-isovalérylurée fondant à 155-157 .
On obtient également de cette façon, à partir de N-(4méthyl-benzène-sulfonyl)-urée et de chlorure de l'acide valérique, la N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-N'-valérylurée fondant à 115,5-117
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A partir de N-(4-méthyl-benzène-sulfonylkurée et de chlorure de l'acide capronique, on obtient la N-(4-méthyl-bonzène-sul- fonyl)-N'-capronylurée fondant à 104-106 . EXEMPLE 5
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N- ( 4-méthyl-benzène-sulfonyl ) -N'-benzoylurée.
On chauffe au bain de vapeur 5 g de N-(41éthyl-benZène- salfonyl-urée, 30 cm3 de chlorure de benzoyle et 30 gouttes d'acide sulfurique concentré. Au bout de 4 à 5 minutes)tout ,est dissous et une cristallisation spontanée commence. On laisse refroidir le tout,
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on essore la N-(4méthyl-benzène-sulfonyl)-N'-benzoylurée qui s'est formée et on lave avec de l'éther. La quantité obtenue par cristallisation directe s'élève à 5,7 g (point de fusion 184 ). On peut obtenir une nouvelle quantité de substance à partir de la liqueur mère en y ajoutant de l'éther de pétrole. Après reoristallisation dans un mélange de méthanol et de dioxane,la substance fond à 196-197,5 .
EXEMPLE ¯6
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N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-lilphénacétylaréee On chauffe pendant 10 minutes au bain de vapeur 5 g de N-(4-méhyl-benzène-sulfonyl)-urée, 30 cm 3 de chlorure phénylacéti- que et 30 gouttes d'acide sulfurique concentré. Du gaz se dégage et il se forme une solution. On laisse refroidir le tout, on ajoute de la glace à la solution et l'on obtient un précipité semi- solide,auquel on ajoute, après décantation de l'eau, de l'éther
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diisopropyliqae. Il se sépare une substance cristalline qui est essorée et recristallisée dans de l'acétate d'éthyle.
La'N-(4-méthYl-be;èèUlfOnyl)-N'-PhénacétYlUrée ainsi obtenue fond à 167-169 .
EXEMPLE¯7
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iT-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-N'( z. -phényl-propionyl)- urée.
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On chauffe au bain de vapeur 5 g de N-(4-méthyl-benzènesulfonyl)-urée, 30 cmS de chlorure de l'aoide hydrocinnamique et 30 gouttes d'acide sulfurique concentré. Au bout de 3 minutes,une solution s'est formée avec dégagement de gaz, solution dans laquelle une minute plus tard la N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-N'-( ss phényl-propionyl)-urée se sépare spontanément à l'état cristallin.
Apres refroidissement,on essore les cristaux, on lave avec de l'éther et l'on sèohe. On obtient 7,6 g du composé ci-avant indiqué,qui fond à 188-189 . Après recristallisation dans du méthanol,la substance fond à 189-191 .
EXEMPLE¯8
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N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-N ' -cinnanoylurée .
On chauffe au bain de vapeur 5 g de N-(4-méthyl-benzènesulfonyl)-urée, 30 g de chlorure de l'acide cinnamique et 30 gouttes d'acide sulfurique concentré. Au bout de 2-3 minutes,une solution. s'est formée avec dégagement de gaz. Au bout d'encore une minute ,
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la N-(4-méthyl-benzéne-salfowl)-N'-oinnaraoylurée se sépare à l'état cristallin. On essore, on lave avec de l'éther et on obtient 6 g .de produit fondant à 179-182 . Après recristallisation dans un mélange de méthanol et de dioxane,la substance fond à 192-194 .
EXEMPLE 9 --------- N-benzène-sulfonyl-N'-aoétylurée.
On chauffe 5 g de N-benzène-sulfonylurée, 30 cm3 d'anhy-
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dride acétique et 30 gouttes d'acide sulfurique concentré pendant 8 minutes au bain de vapeur. Au bout de 1-2 minutes,la substance s'est dissoute en donnant une solution légèrement jaune. On laisse
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refroidir le tout et l'on essore les cristaux de N-bexr.zène-sulfonyl N'-acétylurée qui se sont formés. La quantité obtenue est de 2 g, le point de fusion est compris entre 156 et 157 . Par décomposition de la liqueur mère avec de l'eau,on obtient encore 2,3 g de N-ben-
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zène-sulfonyl-NI-acétylurée ayant le même point de fusion. La sub- stance recristallisée dans du méthanol fond à 157-158 .
EXEMPLE 10 N-benzène-sulfonyl-N'-caproylurée.
On chauffe à reflux au bain de vapeur 10g de benzène-
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sulfonylarée avec 50 cm 3 de chlorure de l'acide 'caproique et 20 gout tes d'acide sulfurique concentré. Peu de temps après,une solution claire s'est formée qui,lors du refroidissement,ne donne pas de formation de cristaux. On ajoute de l'éther de pétrole, on abandonne le tout pendant quelque temps à la cristallisation et l'on
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essore. On obtient 10,5 g de N-benzène-sulfonyl N'-cagroylurée qu' après recristallisation dans un mélange d'éther de pétrole et de benzène,fond à 86-88 .
EXEMPLE 11
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i- ( 4-isopropyl-benzène-sulfonyl ) -N' -crotonylurée.
On chauffe pendant 5 minutes au bain de vaneur 5 g de N-4-isopropyl-benzène-sulfonylurée avec 13 cm5 de chlorure de l'acide crotonique et 10 gouttes d'acide sulfurique concentré.
Lors du refroidissement,le produit réactionnel se sépare à l'état cristallin de la solution claire. On essore et l'on obtient 4,5
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de N-(4-isopropyl-benzène-sulfonyl)-N'-crotonylurée fondant à e 175-177". Aprèslf-orlstallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau, la substance fond à 176-178 .
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liLi.,FLL 1 ? lI-(4-ùiéthoxy-benzène-sulfonyl)-31'-acétylurée.
On chauffe pendant 7 minutes au bain de vapeur 5 g de ïT-(4-mét:nexy-benéne-sulfonyl)-urée, 5C c2 d'anhydride acétique et 50 gouttes d'acide sulfurique concentré..u bout de 1-2 minutes, tout s'est dissous en donnant une solution légèrement jaune. On laisse refroidir et l'on fait couler sur de la glace la solution préalablement refroidie. On obtient des cristaux qu'on essore et
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qu'on recristallise dans du. méthanol. La li-(±3-méthoxy-beiizènesulfcny2.-hT'-acétylurée qu'on obtient avec un bon rendement fond 1SO-132'). ii'1 Gl,'..E.' .i¯. 1 ij ¯ ., Ta- ( 4¯méthoxy-benzène-sulf onyl ) -N' -butyrylur ée .
On chauffe pendant 10 minutes au bain de vapeur 13 g de iI-(-à-céthoxy-benzène-sulfon3.1)-urée conjointement avec 30 ce de chlorure de l'acide butyrique et 20 gouttes d'acide sulfurique concentré. Il se forme une solution limpide dans laquelle le produit réactionnel précipite à l'état cristallin lors du refroidissement.
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On essore et l'on obtient 13,5 g de N-(4-méthoxy-benzène-su.lfonyl)- N'-buty.rylurée fondant à 127-128 . Apres recristallisation, la substance fond à 128-129 . A partir de la liqueur mère du mélange de pétrole, réactionnel, par précipitation avec de l'éther/on peut .obtenir encore 2 g de produit réactionnel d'une pureté un peu inférieure.
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El.îm, :IpLrtl-14- 11-(±-lalébiyl-6-chlorobenzéne-sulfon3Tl)-1"1'->cét3Tlarée. On met 5 g de N-(zl-in6thyl-5-ohlorobe.,lzène-salfonyl)-urée en suspension dans 30 cm3 d'anhydride acétique et on ajoute, tout' -en agitant, 30 gouttes d'acide sulfurique concentré. Pendant cette introduction,une partie du précipité initial se dissout. On chauffa pendant 10 minutes au bain de vapeur le réactionnel qui,
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quelques minutes plus tardée dilue spontanérnent..3 la température
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d'ébullition,on introduit de l'anhydride acétique jusqu'à ce que
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tout passe en solution,puL4%n laisse refroidir.
On essore la N-(4-méthyl-3-chlorobenzène-sulfonyl)-N'-acétylarée,qai se sépare à l'état cristallin sous forme d'aiguilles, et on la sèche sous pression réduite sur acide sulfurique. Quantité obtenue: 5,1 g; point de fusion 173-174 (avec décomposition).
EXEMPLE 15
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N-.(4-chlorobenzène-sulfonyl)-N'-acétylurée.
On met 4 g de N-(4.-ohlorobenzène-sulfonyl)-urée en suspen- sion dans 25 cm3 d'anhydride acétique et on ajoute, en agitant, 25 gouttes d'acide sulfurique concentré. Lors de l'introduction de l'acide suifurique,le précipité initial passe tout de suite en solution. On chauffe Le mélange réactionnel pendant 10 minutes au bain de vapeur, on laisse refrcidir et on introduit le tout,en agitant, dans un grand excès d'eau glacée. On essore le précipité qui s'est séparé, on le lave avec de l'eau jusqu'à neutralité, diluée on le dissout dans le l'ammoniaque/(1:50),on filtre la solution , puis on l'acidifie à chaud avec de l'acide chlorhydrique. On essore
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le précipité N-(4-chlorobenzène-sulfonyl)-11'-uaétylarée), on le lave avec de l'eau et on le sèche au bain de vapeur.
Quantité obtenue: 3,5 g ; point de fusion 158-160 .
EXEMPLE 16
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N-(naphtaléne-2-sulfonyl)-N'-acétylarée.
On met 5 g de napht;lène-2-salfonyluTée en suspension dans 30 cm3 d'anhydride acétique et on ajoute en agitant 30 gouttes d'acide sulfurique concentré. On chauffe le mélange réactionnel pendant, 15 minutes au bain de vapeur. Après refroidissement,on essore le précipité, on le lave avec de l'eau jusqu'à neutralité
EMI15.5
et l'on sèche la N-(nap:ntalène-2-sulfonyl) v'-acétylurée au bain de vapeur. Quantité obtenue: 5,2 g ; point de fusion 192-193 avec décomposition.
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Si l'on introduit la liquer mère dans de l'eau glacée, on peut obtenir encore 0,5 g du produit ci-avant mentionné, le rendement total s'élevant alors à environ 95%.
EXEMPLE 17
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""'--=-CllQ-----'" N- ¯hexane-(1-sulfonyl -N'-aoétyluréeo
On met 1,75 g de N-hexane-(l)-sulfonylurée en suspension dans 11 cm3 d'anhydride acétique et on ajoute, en remuant, 10 gouttes d'acide sulfurique concentré. Pendant cette introduction,le précipité passe tout de suite en solution. On chauffe le mélange' pendant 5 minutes au bain de vapeur,puis on l'introduit, en agitant, dans un grand excès d'eau glacée. On essore le précipité qui s'est formé, on le lave avec de l'eau, on le reprend dans de l'ammoniaque diluée, on le filtre et l'on acidifie le filtrat clair de nouveau
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avec de l'acide chlorhydrique.
On essore la N- )¯hexane-(1)-sulfo; vy1 -N'-acétylurée qui se sépare à l'état cristallin, on la lave aveo de l'eau et on la sèche sous pression réduite sur acide sulfurique. Quantité obtenue: 1,7 g; point de fusion 189-191 .
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EXEMPLE 18 ,,N-cyclohexane-salfonyl-NI-acétylurée.
On chauffe pendant 5 minutes au bain de vapeur 10 g de N-cyclohexane-sulfonylurée, 60 cm3 d'anhydride acétique et 60 gouttas . d'acide sulfurique concentré. Au bout de 2 minutes,l'urée s'est dissoute et la solution prend une couleur légèrement jaune. On la laisse refroidir, on essore les cristaux de N-cyclohexane-sulfonyl- N'-acétylurée qui se sont formés et, après lavage à l'éther, on ' sèche. On obtient 8,2 g du composé précité qui fond à 152-154 .
Si l'on introduit de l'eau dans la liqueur mère, il se produit une
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vive réaction et, après refroidislment, on obtient encore 2,2 g de I'eyclohexane-sd5.ony.-N -acétyl urée fondant à 15&-154 o Après. recristall-isationdans du méthanol,la substance fond à153.i55 o
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EXEMPLE¯19 N-cyclohexane-sulf onyl-N'-butyrylurée.
On introduit 30 cm3 d'anhydride butyrique et 20 gouttes d'acide sulfurique concentré dans 10 g de cyclohexane-sulfonylurée puis on chauffe le tout au bain de vapeur. Peu de temps après, il s'est formé une solution limpide, de laquelle le produit réactionnei commence tout de suite à se séparer à l'état cristallin. On laisse refroidir, on essore, on lave dans un peu de benzène, on sèche et
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on obtient 9,5 g de N-cyclohexane-sulfonyl-N'-butyrylurée fondant à 119-120 . Après recristallisation, le point de fusion est de 119-121 . A l'aide d'éther de pétrole,on peut obtenir encore, à partir de la liqueur mère, 1,5 g de substance fondant à 119-120 .
Le rendement total s'élève à 89%.
RESUME
La présente invention comprend notamment :
1 ) A titre de produits industriels nouveaux, les N-sul- fonyl-N'-acylurées répondant à la formule générale
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R - S0 - NH - 00 - NH - GO - Rl , dans laquelle R désigne un reste phénylique dont un ou deux atomes d'hydrogène sont éventuellement substitués par des restes alcoyliques ou alcoxyliques comportant au plus 8 atomes de carbone dans le groupe alcoylique ou par des atomes d'halogène, un reste naphty-
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lique ou 5.6.7.8Ttétrahydronaphtylique ou bien un reste hydrocarboné aliphatique ou cycloaliphatique ayant au plus 8 atomes de carbone, et R1 représente un reste hydrocarboné.
8 ) Un procédé de préparation de sulfonylurées répondant à la formule générale
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R - 80 - NH - CO - NH - 00 - tl , dans laquelle R et R1 ont les significations indiquées sous 1 , procédé selon lequel on fait réagir des sulfonylurées répondant à
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la formule générale
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R - S0 - NH - 00 - NH , dans laquelle R a la signification déjà indiquée, en présence de catalyseurs, avec un excès d'anhydrides ou d'anhydrides mixtes d'acides carboxyliques ou d'halogénures diacides carboxyliques