BE564781A

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Info

Publication number: BE564781A
Authority: BE

Description


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   La présente inventionse rapporte à de nouveaux composés organiques et particulièrement à de nouveaux dérivés de la pipéridi- ne qui possèdent d'intéressantes propriétés thérapeutiques. 



   La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la pipéridine répondant à la formule : 
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 où R représente de l'hydrogène ou un radical alkyle ou alkényle Inférieur, facultativement substitue, R1 et R2 représentent des radicaux méthyle et R3 représente un radical alkyle inférieur, et 

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 leurs sels d'addition   d'acides   et leurs sels quaternaires non toxiqaes acceptables en pharmacie. 



   Il est évident que les substituants R, R1, R2 et R3, pris ensemble, contiennent au moins 4 atomes de carbone. 



   Comme substituants appropriés, on peut mentionner, par exemple, des radicaux méthyle, éthyle, n- et iso-propyle et allyle 
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 et leurs dérivés tels que les radicaux l3-hydroxyéthyle et l3-chlor- éthyle. 
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  Des composés particuiiérenent intéressants auxquels se rapporte la présente invention sont : la 1-éthyl-2-.2-.6-tri- méthylpipéridine, la 2:2-diméthyl-6-isonropylpinéridine, la 1:2:2:6-tétraméthylpipéridine, la 1-allyl-2:2:6-triwéthylpipéridine, l'iodure de 1:1: 2:2:6-pentaméthylpipéridmium, la 2:2-diméthyl-6- éthylpipéridine, la 1-p-chloréthyl-2:?:6-triméthylpipériàine et la 6-éthyl-1:2:2-triméthylpipéridinee et, parmi ceux-ci, le composé préféré est la 1-éthyl-2:2:6-triméthylpipéridine. 



   A titre d'exemples de sels d'addition d'acides appropriés, non toxiques, acceptables en pharmacie, on citera les chlorhydrates, sulfates, phosphates, succinates, maléates, lactates et   tartrateset     @   
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 des sélJ'quatenia>e3 appropriés peuvent être, par exemple, les méthiodures. 



   L'invention a également pour objet un procédé de prépara- tion de certains des nouveaux dérivés de la pipéridine dans lequel on réduit les composés correspondants de la formule : 
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 où R, R1, R2 et R3 ont la signification donnée plus haut.. 



   'Cette réduction peut être exécutée par tout procédé connu, par exemple par le procédé de Clemmensen qui consiste en un chauffage avec du zinc amalgamé et de l'acide chlorhydrique ou par 

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 le procédé de   Wolff-Kishner   qui consiste en un chauffage du dérivé correspondant de l'hydrozone avec de l'éthylate de sodium ou de potassium ou avec de   l'hydroxyde   de sodium ou de potassium en pré- sence d'un diluant ou d'un solvant inerte par exemple le di- ou le   triéthylène   glycol. 



   L'invention a également pour objet un procédé pour prépa- rer les nouveaux dérivés de la pipéridine où R est un radical autre que l'hydrogène, qui consiste soit à alkyler un composé de la   formule :    
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 où R1, R2 et R ont la signification donnée plus haut, soint à réduire un composé de la formule : 
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 où R1, R2 et R3 ont la signification donnée plus haut et   où   R4 représente un radical acyle ou un radical alkényle. 



   Ce procédé d'alkylation peut être exécuté à l'aide d'un halogénure ou d'un sulfate d'alkyle ou   d'alkényle,   par exemple le bromure d'allyle ou un sulfonate d'alkyle tel que le   p-toluè-   ne-sulfonate de méthyle, de préférence en présence d'un agent fixa- teur d'acide tel que l'hydroxyde de-lithium et d'un diluant ou solvant ine.rte tel que l'éthanol. En outre, quand R représente un radical méthyle, le procédé d'alkylation peut être exécuté par l'utilisation de formaldéhyde aqueux ou d'un mélange de   formai-,   déhyde aqueux et d'acide formique, et quand R représente un radical ss-hydroxyéthyle, l'alkylation peut être effectuée à l'aide d'éthylène chlorhydrine.

   Ce procédé de réduction, quand R4 représente 

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 un radical acyle, peut être exécuté à l'aide d'hydrure d'aluminium- lithium comme réducteur, et, quand R4 représente un radical   alkényle,   à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur de plati- ne d'Adams. 



   L'invention a également pour objet un procédé pour prépa- rer les nouveaux dérivés de la pipéridine où R représente un radical alkyle contenant du chlore comme substituant terminal, dans lequel on chlorure les composés correspondants où R représente un radical alkyle contenant un groupe hydroxy terminal. 



   Comme agent de chloruration approprié, on peut mention- ner, par exemple, le chlorure de thionyle. Le procédé peut être avant tageusement exécuté en présence d'un diluant ou d'un solvant   inerte-   par exemple le benzène. 



   L'invention a également pour objet un procédé pour pré- parer ceux des nouveaux dérivés de la pipéridine qui sont des sels quaternaires, procédé qui consiste à quaterniser les bases tertiai- res correspondantes par des procédés connus. 



   Ce procédé de quaternisation peut -être réalisé en utili- sant un halogénure d'alkyle, par exemple l'iodure de méthyle, en présence d'un diluant ou d'un solvant inerte, par exemple l'éther. 



   Comme on l'a indiqué ci-dessus, les nouveaux'dérivés de la pipéridine et.l eurs sels d'addition d'acides non toxiques, acceptables en pharmacie possèdent d'intéressantes propriétés thérapeutiques et en particulier des propriétés de blocage des ganglions et des propriétés hypotensives qui les rendent intéres- sants pour le traitement de l'hypertension. 



   Ces composés se comparent favorablement avec le médica- ment connu, la mécamylamine, appliqué dans le traitement de l'hypertension. Ils peuvent être utilisés en combinaison avec des médicaments connus tels que le méprobamate, la réserpine ou ' l'aspirine. Les bases et leurs sels d'addition d'acides ont généra- lement une action prolongée et ils conviennent particulière- ment pour le traitement d'états hypertensifs, tandis que les sels 

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 quaternaires sont extrêmement actifs, mais d'àction courte, et ils conviennent mieux pour l'hypotension contrôlée dans des processus chirurgicaux. 



   L'invention est illustrée, mais non limitée, par les exemples suivants, dans lesquels les parties sont exprimées en poids. 



    EXEMPLE 1.-   
On chauffe au reflux un mélange de   7,75   parties de 2:2- 
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 di.éthyl-6-éthyl-4-pipéridone, de 5,1 parties d'hydrate d'hydrazi- de aqueux à 60%, de 5 parties d'hydroxyde de potassium et de   44   par- ties de diéthylène glycol. On sépare la vapeur condensée en deux couches, on rejette la couche aqueuse inférieure et on   renvois     la -   couche supérieure au mélange de réaction. La température interne du mélange de réaction est portée graduellement en 5 heures à environ   50 C   et quand il n'y a plus de séparation d'eau du condensat, on le recueille, on le refroidit, on le lave à l'eau et on le dessèche sur de l'hydroxyde de potassium.

   On le distille ensuite sous la pres sion atmosphérique et on obtient ainsi la 2:2-diméthyl-6-éthyl- pipéridine, point d'ébullition   164-168 C.   Le chlorhydrate peut être préparé en ajoutant une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther à une solution éthérée de la base. Cristallisé dans l'acétone, il a un point de fusion de 200-201 C. 



   On peut, d'une façon semblable, préparer les   pipéridines      suivantes en utilisant la pipéridone appropriée : la2:2-diméthyl-6-     n-propylpipéridine,   point d'ébullition   185 C,   et son chlorhydrate, 
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 point de fusion 196 C, à partir de la 2:2-dbiéthyl-6-nlrqpfl-4-#péàidone;" la   2:2-diméthyl-6-iso-propylpipéridine,   point d'ébullition 177 C, et son chlorhydrate, point de fusion 164-166 C, à partir de la   2:2-diméthyl-6-iso-propyl-4-pipéridone.   



  EXEMPLE   2.-   
On chauffe au reflux pendant 24 heures un mélange de 10 par 
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 ties de 2:2-.dünéthyl-6-isopropyl--.-pipéridone, de 60 parties de zinc amalgamé et de 60 parties d'acide chlorhydrique aqueux à 18%. 

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  On refroidit ensuite le mélange de réaction, on le filtre et on rend le filtrat fortement alcalin à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. On extrait à l'éther la base libérée et on sèche l'extrait éthéré sur de l'hydroxyde de potassium. On le distille sous la pression atmosphérique pour obtenir la 2:2-dimé- thyl-6-isopropylpipéridine, point d'ébullition 176-178 C. Le chlorhydrate, cristallisé dans l'acétone, a un point de fusion de 164-166 C. 



  EXEMPLE   3. -   
On chauffe pendant 3 heures au reflux sur un bain de vapeur, un mélange de 12,7 parties de 2:2:6-triméthylpipéridine, de 9,5 parties d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 35% et de 11,8 parties-d'acide formique à 98%. On refroidit le mélange de réaction, on le rend alcalin à l'aide d'une solution aqueuse d'hydro- xyde de sodium, on l'extrait à l'éther et on dessèche l'extrait éthéré sur de l'hydroxyde de potassium solide. On le distille sous la pression atmosphérique pour obtenir la 1:2:2:6-tétraméthyl- pipéridine, point d'ébullition   168-170 C.   On cristallise le chlorhy- drate dans l'acétone aqueuse; il a un point de fusion de 199 C. 



   D'une façon semblable, en utilisant la même proportion moléculaire de la pipéridine appropriée, on obtient également le chlorhydrate de 6-éthyl-1:2:2-triméthylpipéridine, point de fusion   195-196 C,   et le chlorhydrate de   6-isopropyl-l:2:2-triméthyl-   pipéridine, point de fusion 170 C. 



  EXEMPLE 4.- 
On chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange de 6,35 parties de   2:2:6-triméthylpipéridine   et de'15 parties d'anhy- dride acétique. On distille ensuite sous vide le mélange de réaction pour obtenir la 1-acétyl-2:2:6-triméthylpipéridine, point d'ébullition 135-139 C sous 32 mm. On ajoute 4,23 parties de ce pro- duit à une suspension agitée de 0,62 partie d'hydrure de lithium- aluminium dans 70 parties d'éther et on chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure et on l'agite ensuite à la température ordinaire 

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 pendant 16 heures. On dilue ensuite le mélange de réaction avec de l'eau et une solution d'hydroxyde de sodium diluée et on filtre le mélange.

   On distille la solution éthérée sous la pression atmosphé- 
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 rique et on obtient ainsi la 1-éthyl-2:2:6-triméthylpipéridine;''"   @   point d'ébullition 180-182 C. Le chlorhydrate peut être cristallisé dans l'acétone; il a un point de fusion de 206-207 C. 



    EXEMPLE 5.-    
On chauffe au reflux pendant 11/2 heure un mélange de 12,7 parties de   2:2:6-triméthylpipéridine,   de   24,2   parties de bromu- re d'allyle, de 4,2 parties d'hydroxyde de lithium monohydraté et de 90 parties   d'éthanol   et on le refroidit ensuite en 16 heures à la température ordinaire. On filtre le mélange de réaction et on acidifie le filtrat à l'aide d'une solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique. On l'évapore ensuite à siccité et on traite le résidu par une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. 



  On sépare la couche huileuse supérieure et on la distille sous la   @   
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 pression atmosphérique pour obtenir l'a 1-allyl-2:2:6-triméthyl- pipéridine, point d'ébullition 198-200 C. On prépare le chlorhydrate en ajoutant à la base une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther. 



  Ce chlorhydrate peut être cristallisé dans l'acétone et il a un point de fusion de 145-146 C. 



  EXEMPLE   6 . -   
On agite une suspension de 0,5 partie d'un catalyseur- de platine d'Adams dans 20 parties d'éthanol dans une atmosphère d'hydrogène à 25 C et sous la pression atmosphérique jusqu'au moment où il n'y a plus d'absorption d'hydrogène. On ajoute ensuite une solution de 4,2 parties de   l-allyl-2:2:6-triméthylpipéridine   dans 20 parties d'éthanol et on agite le mélange de réaction sous hydrogène comme décrit précédemment jusqu'au moment où il n'y a plus d'absorption d'hydrogène. On filtre ensuite le mélange de réaction et on distille le filtrat sous la pression atmosphérique 
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 pour obtenir la 1-propyl-2:2:6-triméthylpipéridine, point d'ébulli tion 182-184 C.

   Le chlorhydrate peut être préparé en ajoutant une 

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 solution éthérée d'acide chlorhydrique à une solution de la base dans l'éther. Le chlorhydrate est cristallisé dans l'acétone; il a un point de fusion de 231-232 C. 



    EXEMPLE 7.-    
On ajoute 10 parties d'iodure de méthyle à une solution de 1 partie de   :2:2:6-tétraméthylpipéridine   dans 10 parties d'éther diéthylique et on maintient le mélange à 25 C pendant 
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 18 heures. On sépare par filtration l'iodure de 1:1:2:2:6-pentaméthyl pipéridinium solide et on le lave à l'éther. Il fond à 276 C avec décomposition. 



  EXEMPLE 8.- 
On agite et on chauffe au reflux dans un bain d'huile à 150 C, un mélange de   25,4   parties de 2:2:6-triméthylpipéridine et   de 16   parties d'éthylène chlorhydrine. On porte en 5 heures la te   érature   à 190 C. On refroidit ensuite le mélange de réaction et on l'agite avec de l'hydroxyde de sodium aqueux et on sépare la couche supérieure. On la distille sous pression réduite pour obte- nir la 1-p-hydroxyéthyl-2:2:6-triméthylpipéridine, point d'ébulli- tion   138-141 C   sous 26 mm. 



  EXEMPLE 9.- 
On fait passer de l'acide chlorhydrique anhydre dans une 
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 solution de 17,1 parties de 1:p-hydrocyé.thyl-2:2:6-triméthylpipéridi- ne dans   84   parties de benzène jusqu'au moment où il n'y a plus de précipitation de matière solide. On ajoute 33 parties de chlorure de thionyle et on chauffe pendant 1 heure la solution résultante au reflux. On chasse ensuite le solvant par distillation sous pression réduite et on cristallise   ie   résidu dans le benzène. On 
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 obtient ainsi le chlorhydrate de 1-p-chloréthyl-2:2:6-tri iéthylpi- péridine, point de fusion   182-184 C.   



  EXEMPLE 10.- 
On chauffe sur un bain de vapeur pendant   4   heures à 95-100 C, un mélange de 25,4 parties de 2:2:6-triméthylpipéridine et de   15e4   parties de sulfate diéthylique. On le refroidit à 

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 18 C et on le laisse reposer pendant 15 heures jusqu'au moment où la couche huileuse inférieure se solidifie. On sépare ensuite par décantation la couche liquide supérieure et on la distille. On 
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 obtient ainsi la 1-éthyl-2:2:6--trimn;hylpipéridine, point d'ébulli- tion 178-184 C / 740 mm. On la transforme en son chlorhydrate en ajoutant une solution éthérée d'acide chlorhydrique à une solution éthérée de la base. On cristallise le chlorhydrate dans l'acétone; il a un point de fusion de   204-205 C.   



    EXEMPLE 11.-    
On refroidit dans un bain de glace jusqu' au monent où cesse la réaction   isothermique,   un mélange de   25,4   parties. de   2:2:6-triméthylpipéridine   et de 18,6 parties de   p-toluène-sulfonate   de méthyle. On chauffe ensuite le mélange de réaction sur un bain de vapeur pendant 2 heures, on le refroidit et on le rend alcalin à l'aide de 50 parties d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodiun à 40%. On sépare l'huile et on extrait la couche aqueuse à l'aide de 35 parties d'éther. On combine l'huile et l'extrait éthéré, on sèche le mélange sur de l'hydroxyde de potassium'et on chasse l'éther par distillation. On distille l'huile résiduelle et on recueille la fraction bouillant à   167-171 C   sous 738 mm.

   On la dissout ensuite dans l'éther et on traite la solution obtenue par une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther pour obtenir le 
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 chlorhydrate de l:2:2:6-tétraméthylpipéridine. Le chlorhydrate a un point de fusion de 193-195 C après cristallisation dans l'acétone. 



    REVENDICATIONS.    

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

1.- Nouveaux dérivés de la pipéridine de formule : EMI9.3 où R représente de l'hydrogène ou. un radical alkyle ou alkényle inférieur, facultativement substitue, R et R2 représentent des <Desc/Clms Page number 10> radicaux méthyle et R3 représente un radical alkyle inférieur, et leurssels d'addition d'acides et leurs sels quaternaires non toxiques, acceptables en pharmacie.

2. - Sels d'addition d'acides suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont les chlorhydrates, sulfates, phosphates, succinates, maléates, lactates ou tartrates.

3. - A titre de composés chimiques nouveaux, la 1-éthyl- 2:2:6-triméthylpipéridine, la 2:2-diméthyl-6-isopropylpipéridine, la 1:2:2:6-tétraméthylpipéridine, la 1-allyl-2:2:6-triméthylpipéri- dine, l'iodure de 1:1:2:2:6-pentaméthylpipéridinium, la 2:2-dimé- thyl-6-éthylpipéridine, la 1-ss-chloréthy1-2:2:6-triméthylpipéridine et la 6-éthyl-1:2:2-triméthylpipéridine et leurs sels non toxiques, acceptables en pharmacie.

4.- Procédé pour préparer les nouveaux dérivés de la pipéridine suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit les composés correspondants de formule : EMI10.1 où R, R1, R2 et R3, ont la signification qui leur est donnée dans la revendication 1.

5.- Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction par le procédé de Clemmensen en chauffant avec du zinc amalgamé et de l'acide chlorhydrique.

6. - Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que la réduction est effectuée par le procédé de Wolff-Kishner en chauffant le dérivé correspondant de l'hydrazone avec de l'éthylate de sodium ou de potassium ou avec de l'hydroxyde de sodium ou de potassium, en présence d'un diluant ou d'un solvant inerte, par exemple le di- ou le triéthylène glycol.

7. - Procédé pour préparer les nouveaux dérivés de la <Desc/Clms Page number 11> pipéridine, suivant la revendication 1, où R représente -en radical alkyle ou un radical alkényle, facultativement substitué, carac- EMI11.1 térise en ce qu'on allcyle un composé de foinule : EMI11.2 où R1, R2 et R3 ont la signification qui leur est donnée dans la revendication 1, ou on réduit un composé de formule : EMI11.3 où R1, R2 et R3 ont la signification qui leur est donnée dans la re- vendication 1, et R4 représente un radical acyle ou alkényle.

8.- Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que l'agent d'alkylation est un halogénure ou un sulfate d'alkyle ou d'alkényle, par exemple le bromure d'allyle ou le sulfate de diéthyle, ou un sulfonate d'alkyle, par exemple le p-toluène- sulfonate de méthyle.

9.- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en.ce qu'on utilise 7un agent fixateur d'acide, par exemple l'hydroxyde de lithium, en présence d'un diluant ou d'un solvant inerte, par exemple l'éthanol.

10.- Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que le processus d'alkylation consiste en une méthylation à l'aide de formaldéhyde aqueux ou d'un mélange de formaldéhyde aqueux et d'acide formique. , Il.- Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que le processus d'alkylation consiste en une -hydroxyéthy- lation à l'aide d'éthylène chlorhydrine. <Desc/Clms Page number 12>

12. - Procédé suivant la revendication 7, où R4 représente un radical acyle, caractérisé en ce que la réduction est effectuée à l'aide d'hydrure de lithium-aluminium.

13. - Procédé suivant la revendication 7, où R4 représente un radical alkényle, caractérisé en ce que la réduction est effec- tuee en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur de platine Adams.

14.- Procédé pour préparer les nouveaux dérivés de la pipéridine suivant la revendication 1, où R représente un radical alkyle contenant du chlore comme substituant terminal, caractérisé en ce qu'on chlorure les composés correspondants où R représente un radical alkyle contenant un groupe hydroxy t erminal.

15. - Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que l'agent de chloruration est le chlorure de thionyle.

16. - Procédé suivant les revendications 14 et 15, caractérisé par la présence d'un diluant ou d'un solvant inerte, par - exemple le benzène.

17.- Procédé pour préparer les nouveaux dérivés de la pipéridine suivant la revendication 1, qui sont des sels quaternaires, caractérisé en ce qu'on quaternise les bases tertiaires correspon- dantes. " 18.- Procédé suivant la revendication 17, cqractérisé en ce que l'agent de quaternisation est un halogénure d'alkyle, par' exemple l'iodure de méthyle, en présence d'un diluant ou d'un solvant inerte, par exemple l'éther.

19. - Procédé pour préparer les nouveaux dérivés de la pipéridine suivant les revendications 4 à 18, en particulier comme décrit ci-dessus et avec référence spéciale aux exemples cités.

20. - Nouveaux dérivés de la pipéridine suivant les reven- dications 1 à 3, en particulier comme décrit ci-dessus et avec référence spéciale aux exemples cités.