BE561273A

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Publication number: BE561273A
Authority: BE

Description


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   L'invention concerne de nouvelles compositions pharmaceuti- ques et, plus particulièrement, de nouvelles compositions pharma- ceutiques contenant des dérivés de guanidine qui possèdent des propriétés thérapeutiques convenant spécialement pour le traitement d'affections allergiques et inflammatoires. 



   La présente invention procure de nouvelles compositions pharmaceutiques dans lesquelles l'ingrédient actif consiste en au moins un composé de guanidine de formule : 

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 où R1 représente un radical aryle pouvant facultativement être substitué R2 représente de l'hydrogène ou un radical hydrocarboné pouvant facultativement être substitué, et   R   représente un radical hydrocarboné ou un radical hétérocyclique pouvant facultativement être substitué, à condition que, lorsque R3 représente un radical hétérocyclique, R2 représente de   l'hydrogène,   et où R2 et R3 peuvent être joints l'un à l'autre et à l'atome dé carbone   voisin,   pour former un noyau homocyclique ou hétérocyclique, ou un de ses gels. 



   Comme sels appropriés des composés de guanidine, on peut, par exemple, mentionner des sels d'acides minéraux, par exemple les chlorhydrates, et des sels d'acides organiques   usuels,   par exemple les acétates et salicylates. 



   Comme sels appropriés ayant la formule   ci-dessus,   on peut mentionner, par exemple, les composés décrits dans des brevets de même date de la Demanderesse intitulés"Nouveaux composés 
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 orbaniauests, par exemple la NZ-5:6:7: $- tétrahydro-2-naphty3- 2-isobutylîdène--aminogumiidïne, la Nl-4-méthylphénylNz--3I--i-ndolylm.éthylêne-aminoguanidine, la N -4-méthylphénylN2¯2'-thiénylméthylène- minogUanidine, la N-4-méthylphényl-N-pdiméfaylaminocinnazylidéne-aminoguanidine, la N-4-métàylphénylN-3l-hydroxybutylidène-aminoguanidine, la N-2:4-diméthylphényl-N- éthyliàène-eminognamidine, la N1-.-chlorophényl-N2-41-azabenzylidène-am3.noguanidine , la N -4-acétamldophényl-N -1 -méthylbutylidënea1minoguanidme, la N1-?:

  .-diméthylphényl-N-sec. butylidèneaminoguanidine , la N-4-méthylphényl-N-isopropylidène-aninoguanidine, la Nl-5:fr':-tétrahydro-2-naphtyl-N2-cyclohexylidène-a¯minoguanidine, la Nl-2:-diméthylphényl-N2-11 méthyl-!l-diéthylaminobut ylidène-amino guanidine , la N-5:6:7:8-tétrahydro-2-naphtyl-N-sec. 

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 butylidène-aminoguanidine, la Nl-3:/-dianéthylphényl-N-isopropyl3.dèd ne-inoguanidine, la Nl-,-chlorophényl-N - tra.ns--21.-décalyli.dèneaminoguanidine , la Nl¯2:4:5-triméthYlphényl-N2-cyclohexylidène-aminoguanidine, la Nl¯4-éthYlphényl-N2-isopropylidène aminoguanidine, la Nl-?:

  !-dieh3.orophényl-N2-cyclohexylidène-aminoguanidine, le méthiodure de Nl-4-dimé çhylarninophényl--NZ-.l-.éth.ylbutylidènea.minoôu.anid3ne, la -thylsulfonylph,ny,¯N2¯11¯méthylbutyli¯ dène- ninoguanidine, la Nl¯4-fluorophénYl-N2-isopropYlidène-aminOgLlanidine, la Nl-4-diméthYlaminOphénYl-N2-isopropylidène-aminoguanidine la N' 'bromophénYl-N2-isoproPYidène-a."1li.nogUanidine, la NlphénYl-N2-l1-méthYl-41¯diéthYlaminobutYlidène-aminoguanidine, la Nl¯phényl-N2-benzylidène-aminoguanidine, la N-2:±-dimétlzylphényl-N2-benzylidêne-ami.noguanidine, la Nl¯2:4-diméthylphénylN2-.-méthylbenzylidène-aminoguanidine, la Nl¯phényl-N2-4-diméthYlaminobenzylidène-a<mi.noguanidine, la Nl-3-méthylphényl-N2-4l-acétamidobenzylidène-.a,a.inoguamidine, la Nl-3:

  4-diméthylphényl-N¯-!,l-. diméthylaminobenzylidène-..minoguanidine, la Nl-4-méthYlPhényl-N2- 4l-diméthYlnObenZYlidène-&inoguanidine, la Nl-4-méthylphényl-N2- 31:/1-- éthylênedio.ybenzylidène-a.minoguanidine, la N-2:4diméthylphényl-N2-G,,l-;.éthoxybenzylidène-a.uninoguan3dine, la Nl- -chlorophényl-NZ-31:,1-.éthylènedioxybenzylidène-aninoguanidine, la Nl-.-:éthoxyphényl-N2-ll-diméthyla.ino'hnzylïdène--aninobu.anidine, la Nl-!Y-ciilorophényl-N2-l-ayétamidobenzylidène-aminoguanidine, la Nl-5:6:7:$-tétrahydro-2-naphtyl-N2-.l-diméthylaminobenzylidèneoeminoguanidine, la Nl-3-méthYl-4-ChlorophénYl-N2-41-diméthYlaminobenzylidène-aminoguanidine, la Nl-?:

  .-diméthylphényl-N2-..1nitrobenzyl.dène-ninoguanidine, la Nl-4-méthylthiophénYI-N2-3lhydroÀ7benzylidène-aminoguanidine et la Nl-4-acétamidophénYl-N2- 4l-diméthylaminobenzYlidène-&JinOgUanidine. 

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   Les.compositions pharmaceutiques qui font l'objet de la présente invention peuvent se présenter sous des formes convenant pour l'administration par voie orale, pour des usages topiques- ou pour des buts d'injection. 



   Des compositions orales appropriées peuvent, par exemple être présentées sous la forme de comprimés, enrobés ou non de suspensions aqueuses ou   huileuses,de   granules susceptibles de se disperser, d'émulsions ou de capsules dures ou molles. 



   Dans ces comprimés, l'ingrédient actif est mélangé aux excipients pharmaceutiques connus, se prêtant à la préparation de comprimés.Des excipients pharmaceutiques appropriés peuvent, par exemple être des diluants inertes, par exemple du carbonate ou du phosphate de calcium, des agents de granulation et de désagrégation, par exemple l'amidon de mais et des agents lubrifiants,: par exemple le stéarate de magnésium. Les comprimés peuvent ne pas être enrobés, ou bien   l'étre   par des procédés connus, afin de retarder leur désagrégation, en présence de suc gastrique, et exercer ainsi plus longtemps une action soutenue. 



   Les compositions de comprimés peuvent être formulées de manière--que., pour 100 parties en poids de la composition il y ait entre environ 25 parties en poids et environ 95 parties en poids du composé de guanidine approprié ou d'un de   ses'sels.,   et, de préférence, entre environ 50 parties et environ 90 parties en poids du composé de guanidine ou d'un de ses sels. 



   Les suspensions aqueuses peuvent être préparées en partant de sels appropriés peu soblubles des composés de guanidine, par exemple le salicylate de N2-isopropylidèneamino-N1-p-tolyl- guanidine dans un milieu aqueux édulcoré, par exempie une solution aqueuse de saccharose contenant un agent de suspension, par exempt la carboxyméthylcellulose de sodium, l'alginate de sodium ou      la polyvinylpyrrolidone, et un agent de dispersion-. Des agents 
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 Se c'i .

   Ppsop. petteri.' ar exemplep ét e mi phospf. 

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 de naturel, par exemple la lécithine ou des produits de condensation d'oxyde d'éthylène a.vec des acides gras tels que le stéarate de polyoxyéthylène, ou des alcools gras tels   l'heptadéca-     éthylêneoxycétanol,   ou avec des esters partiels dérivés des acides gras usuels et d'un hexitol, par exemple le mono-oléate de poly-   oxyéthylène   sorbitol, ou avec des esters partiels dérivés des acides gras usuels et d'anhydrides d'hexitol, par exemple des hexitanes dérivés du sorbitol, par exemple le mono-oléate de polyoxyéthylène sorbitan. Les suspensions ainsi obtenues peuvent contenir des agents de conservation appropriés et également, si on le désire, un arôme. 



   Les granules susceptibles de se disperser pour usage oral,contiennent l'ingrédient actif mélangé à un agent de dispersion et à un agent de suspension, en présence d'agents de conservation appropriés. Des agents de dispersion et de suspension appropriés sont ceux mentionnés plus haut. 



  Des excipients auxiliaires, par exemple des agents édulcorants tels que le saccharose et des arômes de colorants peuvent être présents. 



   Les suspensions huileuses pour usage oral peuvent être préparées en mettant en suspension l'ingrédient actif dans une huile végétale appropriée, par exemple l'huile d'arachide, l'huile de   sésame   ou l'huile de coprah, en présence d'un épaississant, par exemple de la cire d'abeille. On peut ajouter des agents ulcorants, par exemple du sucre à glacer et de la saccharine de   sodium.,   et des arômes, par exemple du caramel, pour former une préparation orale d'un goût agréable. 



   Les compositions pharmaceutiques renseignées plus haut peuvent également être présentées sous forme d'émulsions convenant pour une administration par voie orale. Ces émulsions sont de préférence des émulsions du type huile dans l'eau, qui contiennent de préférence l'ingrédient actif sous forme d'un sel approprié, par exemple l'oléate, dissous dans la phase huileuse.

   

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 Des agents émulsifiants convenables peuvent être des gommes naturel, les, par exemple la gomme acacia ou la gomme adragante, des phosphatides naturelles, par exemple la lécithine de soya et des esters ou esters partiels d'acides gras usuels, par exemple des acides laurique, palmitique, stéarique et oléique, et des anhydrides   d'hexitol,   par exemple des hexitans ou hexides dérivés du sorbitol, par exemple le mono-oléate de sorbitan et les produits de condensation correspondants de ces esters partiels avec de l'oxyde d'éthylène, par exemple le mono-oléate de polyoxyéthylène sorbitan.

   La phase aqueuse peut contenir un agent édulcorant, par exemple un poly-alcool, par exemple la glycérine ou, le sorbitol, et une base huileuse convenable qui peut, par exemple être une base végétale, par exemple l'huile d'arachide. 



   Les compositions pour capsules pour usage oral, peuvent par exemple, être présentées sous forme de capsules de gélatine dure, dans.lesquelles l'ingrédient actif est mélangé à un diluant solide inerte, par exemple du carbonate de calcium, ou sous forme de capsules en gélatine molle, dans lesquelles l'ingrédient actif, sous forme de sel convenable, par exemple l'oléate, est dissous dans un milieu huileux, par exemple l'huile d'arachide. 



   En outre, les compositions pharmaceutiques peuvent être présentées ,sous forme de crèmes, onguents ou pâtes pour usage topique, dans lesquels l'ingrédient actif est mélangé à des excipients pharmaceutiques connus comme convenant à la préparation de ces crèmes, onguents ou pâtes. Ces crèmes existent sous forme d'émulsions huile dans l'eau ou eau dans l'huile, dans lesquelles l'ingrédient actif se trouve de préférence, à l'état de suspension ou de solution dans la phase huileuse. 



  Des excipients pharmaceutiques convenables sont, par exemple des mélanges convenablés de bases huileuses ou grasses, par'exemple' des hydrocarbures de pétrole, par exemple de la paraffine liquide, des graisses végétales, par exemple d'huile d'arachide,- des alcools ou acides aliphatiques à longue chaîne, par exemple 

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 l'alcool cétylique ou l'acide stéarique, des agents d'émulsions, par exemple des produits de condensation d'oxyde d'éthylène avec des alcools aliphatiques à longue chaìne, par exemple l'heptadéca-   éthylènoxycétanol,   et des agents humectants, par exemple des polyal- cools tels que la glycérine.

   Ces crèmes peuvent être préparées de manière que, pour 100 parties en poids de la composition, il y ait entre environ 0,1 partie en poids et environ 10 parties en poids du composé de guanidine approprié, ou   d'un.   de ses sels, et de préférence entre environ 1 partie et 3 parties en poids du composé de guanidine ou d'un de ses sels. Ces onguents ou pâtes sont tels que le ou les ingrédients actifs sont dissous ou dispersés dans une base grasse anhydre, par exemple des graisses animales ou végétales, ou une base de paraffine. Les crèmes, onguents ou pâtes peuvent contenir aussi, si on le désire, un agent de conservation et/ou un antioxydant appropriés. 



   Comme on le dit plus haut, les compositions pharmaceutiques peuvent également prendre une forme se prêtant aux injections. 



  Ces compositions injectables peuvent, par exemple, être des   suspen-   sions aqueuses ou huileuses stériles, des poudres stériles pour la préparation de solutions injectables et des poudres stériles susceptibles de dispersion pour la préparation de suspensions aqueuses injectables. 



   Les compositions sous forme de poudres susceptibles de se disperser dans l'eau, auxquelles on peut ajouter un milieu aqueux pour former des suspensions aqueuses convenant pour l'administration      parentérale, peuvent être préparés à partir de sels appropriés peu solubles, par exemple le salicylate de N2-isopropy- 
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 .idèneamino-N1-p-tolylguanidine, en présence d'agents de sus- pension et de dispersion assimilables par voie parentérale.

   Des agents de suspension appropriés sont, par exemple, la 
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 carboxyméthyleellulosé de sodium, l'alginate de sodium ou la   polyvinyl-pyrrolidone.   Des agents de dispersion convenables Peuvent être des phosphatides naturels par exemple la lécithine 

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 de soya ou des produits de condensation d'oxyde d'éthylène avec des acides gras, par exemple le stéarate de   polyoxyéthylène   ou des alcools gras, par exemple   l'heptadéca-éthylène-oxycétanol,   ou des esters partiels dérivés des acides gras usuels et d'un hexitol, par exemple le mono-oléate de   polyoxyéthylone   sorbitol, ou des esters partiels dérivés des acides gras usuels et d'anhydrides d'hexitol, par exemple des hexitanes dérivés de sorbitol,

   par exemple le mono-oléate de polyoxyéthylène sorbitol* On peut incorporer dans ces poudres susceptibles de se disperser, des agents de conservation tels que le phydroxybenzoate de méthyle et de propyle. 



   Des suspensions aqueuses à usage parentéral peuvent être préparées directement par dispersion d'un sel de guanidine approprié peu soluble, par exemple le salicylate de N2-isopropyli- 
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 ,dèneamiiio-N 1-p-tolylguanidîne dans un milieu aqueux stérile contenant un agent de dispersion et un agent de suspension convenables. Des agents de suspension convenables peuvent être la   carboxyméthylcellulose   de sodium,   l'alginate   de sodium 
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 ou la polyvinyl-pyrrolidone.-et des agents de dispersion peuvent être des phosphatides naturels, par exemple la lécithine de soya ou les produits de condensation d'oxyde d'éthylène décrits ci-dessus et utilisés pour préparer des poudres stériles susceptibles de se disperser. 



   Des compositions injectables sous forme de suspensions dans des milieux huileux, peuvent être préparées par dispersion de l'ingrédient actif dans un milieu huileux approprié, par exemple une huile végétale telle que l'huile d'arachide. Ces suspensions peuvent, si on le désire contenir   un   agent de gélification, par exemple du stéarate d'aluminium, pour retarder l'absorption et prolonger l'action de la matière active. 



   Des poudres stériles servant à la préparation de solutions injectables, peuvent être préparées à partir d'un sel soluble dans l'eau approprié, par exemple un chlorhydrate tel que 

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 le chlorhydrate de Nl-p-chlorophény.-N2,pent-2-ylidêne=aan.inoguani- dine. Ces poudres contiennent, de préférence., un agent bactériostatique tel qu'un sel quaternaire à longue chaîne., par exemple le chlorure de   cétyl-triméthylammonium,   de manière à permettre l'utilisation des poudres dans des récipients à doses multiples, et également des sels inorganiques, par exemple le chlorure de sodium, pour former des solutions aqueuses isotoniques aux liqueurs salines normales. 



   Comme on le dit plus haut, les compositions pharmaceutiques de la présente invention possèdent des propriétés thérapeutiques intéressantes pour le traitement d'affections allergiques ou   inflammatoires,   par exemple l'asthme, le rhume des foins et les eczémas et purpuras allergiques. 



   Les exemples qui suivent, dans lesquels les parties représentent des poids, illustrent l'invention sans la limiter. 



  EXEMPLE 1.- 
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 On.mélange 250 parties de N2¯4-diméthylaminobenzylid%eneamino  N1-phénylguanidine avec   47   parties d'amidon de mats, et on comprime le mélange résultant en morceaux . Ceux-ci sont ensuite broyés en granules en les faisant passer à travers un tamis de 16 mesh puis on les mélange à 3 parties de stéarate de magnésium. 



  Finalement, on presse le mélange ainsi obtenu en comprimés convenant pour l'administration par voie orale à des fins thérapeutiques. 



  EXEMPLE 2.-
On granule un mélange de 250 parties de   N2¯cyclohexylidène-   
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 amino-Nl-.2r1-diméthylphénylguan3.dïne, 25 parties de mars et 22 parties de phosphate de calcium, en y mélangeant une quantité suffisante de méthanol.   On   tamise les granules sur un tamis de 16 mesh, on les sèche à 50 C puis on les mélange avec 3 parties de stéarate de magnésium.   On   presse finalement le mélange en comprimés convenant pour l'administration par voie orale à des fins thérapeutiques. 

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    EXEMPLE 3.-   
On peut par dès procédés connus, pourvoir d'un enrobage entérique les comprimés préparés par l'un ou l'autre des procédés des exemples 1 et 2. On baratte les comprimés dans une auge d'enrobage de comprimés et on ajoute une quantité suffisante d'une solution de 1 partie d'alcool   cétylique,   de 1 partie d'acide stéarique, de 2 parties de gomme laque et de 6 parties d'alcool éthylique. Quand on a obtenu une consistance convenable, on saupoudre les comprimés par addition de la quantité nécessaire d'un mélange de 1 partie de talc et de 1 partie d'acide stéarique. 



  On répète l'opération jusqu'à ce qu'on obtienne des comprimés se désagrégeant dans un délai approprié dans ces sucs gastriques et   intestinaux. artificiels.   Les comprimés à enrobage entérique ainsi obtenus sont finalement enrobés d'un sucre qui peut si on le désire contenir des colorants. Les comprimés ainsi obtenus se prêtent à l'administration par voie orale à des fins thérapeutiques. 



  EXEMPLE 4. -
On prépare une solution en dissolvant 1,5 partie de phydroxybenzoate de méthyle, de   0,2   partie de   p-hydroxybenzoate   de propyle et de 250 parties de saccharose dans 1000 parties d'eau. On ajoute 150 parties de salicylate de N2-isopropylidèneamino-N1-p-tolylguanidien et 1,1,partie de lécithine de soya purifiée, et on traite ensuite le mélange dans un broyeur à boulets pendant 4 heures. Au bout de ce temps, on ajoute 5 parties de carboxyméthylcellulose de sodium de viscosité moyenne et 2 parties   d'arôme   de framboise, et on poursuit le traitement dans   le   broyeur à boulets jusqu'à ce que le mélange soit homogène. 



  On obtient ainsi une suspension aqueuse se prêtant à l'administration par voie orale à des fins thérapeutiques. 



  EXEMPLE 5. -
On agite un mélange de 100 parties de sucre à glacer, de 2 parties de gomme adragante et de 5 parties de N2-p-diméthylami- 

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 nobenzylidèneamino-N-3t4-diméthylphénylguaniàine, dans un mélan- geur classique, au cours de l'addition   d'une   solution de 0,23 partie de p-hydroxybenzoate de méthyle, de 0,023 partie de phydroxybenzoate de propyle et de 0,10 partie d'un condensat d'alcool cétylique-oxyde de polyéthylène dans 4 parties d'alcool éthylique. On poursuit le mélange et on ajoute une quantité suffisante d'alcool éthylique aqueux à   50%   en volume pour former une masse convenant à la granulation. On granule la masse dans un granulateur usuel, et, après séchage à   40-50 C,   on tamise les granules séchés sur un tamis de 12 mesh.

   On charge les granules ainsi obtenus dans un mélangeur approprié, et, après addition de 1 partie d'un arôme approprié de fraises et 1 heure de mélange., on obtient des granules susceptibles de se disperser et qui ajoutés à des milieux aqueux, forment 'des préparations qui conviennent pour l'administration par voie orale à des fins thérapeutiques. 



    EXEMPLE 6.-  
On ajoute, sous agitation, une solution de 5 parties d'acide 
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 oléique, de 5 parties de N2¯p-dimêthylaminobenzylîdeneamino-Ni- phénylguanidine, de 0,2 partie de p-hydroxybenzoate de propyle et de   0,04   partie d'acide   nordihydroguariarétique   dans 230 parties d'huile d'arachide à une solution de 90 parties de mono-oléate de   polyoxyéthylène-sorbitan   et de 60 parties de mono-oléate de sorbitan dans 180 parties de glycérine. On ajoute ensuite lentement, sous agitation, une solution de 1 partie de phydroxybenzoate de méthyle dans   420   parties d'eau. On rend le mélange obtenu homogène en le traitant dans un homogénisateur classique.

   En y ajoutant en outre des arômes et agents édulcorants appropriés, on obtient une émulsion qui convient pour l'administration par voie orale   à,des   fins thérapeutiques. 



  EXEMPLE   7.-  
On fait fondre ensemble, par chauffage à 70-80 C, 20 parties d'huile de coprah, 78 parties d'huile d'arachide et 2 parties de cire   d'abeille,   et on y ajoute en agitant 0,07 partie de 

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   gallate   de propyle. On poursuit l'agitation jusqu'à dissolution complète. On mélange ensemble dans un mélangeur classique 5 
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 parties dliodhydrate de Nfpactamidophnyl-N2-o-mthyïbutylid- ne-aminoguanidine,   40   parties de sucre à glacer et 0,6 partie de saccharine de sodium, et on y ajoute la solution huileuse lentement, en agitant continuellement jusqu'à ce qu'on obtienne un produit   homogène.

   Apres   addition d'un arôme approprié, on obtient une suspension huileuse qui convient pour l'administration par voie orale à des fins thérapeutiques. 



    EXEMPLE   8.- 
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 On dissout une partie de N-cyclohexylidéneamino-N-2:4- diméthylphénylguanidine et 1,1 partie d'acide oléique dans 100 parties d'huile d'arachide, On verse la solution dans des capsules et on obtient des capsules molles convenant pour l'administration par voie orale à des fins thérapeutiques. 



  EXEMPLE 9. - 
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 On mélange 100 parties de N2¯p-N-diméthylaminobenzYlidène amino-Nl-3:4-diméthylphénylguanidine avec 100 parties de carbonate de calcium. On verse le mélange dans des capsules de gélatine dure, et on obtient ainsi 'des 'capsules dures, qui conviennent pour l'administration par voie orale à des fins thérapeutiques. 



  EXEMPLE 10.-
On ajoute à un mélange agité de 1 partie de N2-cyclohexyli 
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 déneawino-N-2:4-diméthylphénylguanidine, de a, 5 partie d'alcool   cétostéarylique   et de 20 parties d'acide stéarique, chauffé à 65- 70 C, une solution de 8 parties de glycérine et de 1,2 partie de triéthanolamine dans 70 parties d'eau, préalablement chauffée à 60 C. On agite le mélange jusqu'à ce qu'il soit froid, puis on le traite dans un homogénisateurclassique   1.   On obtient ainsi une crème absorbante convenant pour des applications topiques à des fins thérapeutiques,. 



    EXEMPLE   11.-   ,   On forme une pâte à l'aide de 1 partie de chlorhydrate de N2 

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 sec.butyl:Ldéneamino-Nl-2:l-diméthylphénylguanidïne et de 5 parties de paraffine liquide. On ajoute la pâte à 94 parties de paraffine blanche molle, chauffée à   45-50 C.   On agite ensuite le mélange jusqu'à ce qu'il soit froid. On obtient ainsi un onguent qui convient pour des applications topiques à des fins thérapeutiques. 



  EXEMPLE 12.-
On forme une pâte à l'aide de 10 parties de N2-cyclohexy- 
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 lidèneaminor-N 1-904-diméthylphénylguanidine et de 50 parties de paraffine liquide. On ajoute la pâte à   940   parties de paraffine blanche molle,chauffée à 45-50 C. On agite ensuite le mélange jusqu'à ce qu'il soit froid. On obtient ainsi un onguent qui convient pour des usages topiques à des fins thérapeutiques. 



  EXEMPLE 13.-
On dissout 1,36 partie   d'iodhydrate   de N1-p-a-acétamidophényl- 
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 N2-a-méthylbutYlène-funoguanidine dans une .solution de 6 parties de glycérine, de 0,2 partie d'un produit de condensation d'alcool cétylique avec du polyoxyéthylène et de 0,16 partie de p-hydroxybenzoate de méthyle dans 100 parties d'eau. On ajoute., en agitant une solution de 0,54 partie de salicylate de sodium dans 2 parties d'eau, et.on ajoute la suspension ainsi obtenue, en agitant à une solution de 6 parties de paraffine liquide, de 8 parties d'alcool   cétostéarylique,   de 1,8 partie d'un produit de condensation d'alcool cétylique-polyoxyéthylène, de 0,04 partie de 2:6-   ditert.butyl-4-méthylphénol   et de 12 parties d'huile   d'arachide, ,   chauffée à 60 C.

   On agite lé mélange ainsi obtenu jusqu'à ce qu'il soit froid et on le traite ensuite dans un homogénisateur classique. On obtient ainsi une crème qui convient pour des applications topiques à des fins thérapeutiques. 



  EXEMPLE 14. -
On ajoute à un mélange intime de 1,25 partie de chlorure de cétyl triméthylammonium stérile et de 25 parties de chlorure 

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 de sodium stérile, 100 parties de chlorhydrate de   N-p-chloro-   
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 phényl-N2-pent-2-ylidène-aminoguanidine stérile. On agite le .mélange   jusqu'à   ce qu'il soit homogène, et on obtient une poudre qui convient pour remplir des récipients à doses multiples qu'on peut servir à la préparation extemporanée de solutions stériles pour injection à des fins thérapeutiques. 



    EXEMPLE 15.-   
On prépare une solution en dissolvant 1,5 partie de p-hydroxybenzoate de méthyle, 0,2 partie de   p-hydroxybenzoate   de propyle, 8 parties de polyvinylpyrrolidone et   1,1   partie de lécithine de soya raffinée dans 1000 parties d'eau distillée. On stérilise le véhicule aqueux obtenu par chauffage dans un autoclave sous une pression de 0,7 - 1,05 kg/cm2 pendant 30 minutes. On ajoute alors au véhicule aqueux refroidi 150 parties de salicylate de N2- 
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 isopropylidène am.no--PIl-p-tolylguanidine stérile, micropulvérisé et on traite le mélange obtenu dans un broyeur à boulets pendant 15 minutes. On obtient ainsi une suspension qui convient pour l'administration parentérale à des fins thérapeutiques. 



  EXEMPLE   16.-  
On dissout dans 300 parties   d'éther,   0,5 partie de mono- 
 EMI14.3 
 oléate de polyoxyéthyléne-sorbitan et 3,5 parties de lécithine de fèves de soya, et on filtre la solution sur un filtre stérile. 



  On ajoute le filtrat à 300 parties de salicylate de   N2-isopropy-   
 EMI14.4 
 lidèneamino-Nl-p-tolylguanidine stérile micropulvérisé. On agite le mélange dans un mélangeur classique jusqu'à évaporation complète de l'éther. On ajoute alors graduellement la'poudre sèche à un mélange agité de 3 parties de carboxyméthylcellulose de sodium stérile,de 0,9 partie de p-hydroxybenzoate de méthyle et de 0,1 partie de p-hydroxybenzoate de propyle, et on rend le mélange résultant homogène en le traitant dans un   micropulvérisa-   teur. On obtient ainsi une poudre susceptible de se disperser qui convient pour l'administration parentérale à des fins thérapeutiques. 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 



  EXEMPLE 17.- .On chauffe   lentement,   en   agitant '   une température de   120 C,   un mélange de 2 parties de stéarate d'aluminium et de 98 parties d'huile d'arachideo On maintient la température à ce niveau pendant 1 heure; la gélification est alors complète; on élève ensuite la température à   150 C   et on la maintient à ce niveau pendant 1 heure. On refroidit le gel et on y incorpore en agitant 15 parties   d'iodhydrate   de N1-p-acétamidophényl-N2- 
 EMI15.1 
 r-méthylbutylidène-â3.noguanidine stérile, micropulvérisée. 



  On obtient ainsi une suspension qui convient pour des injections intramusculaires à des fins thérapeutiques. 



   REVENDICATIONS'     
1.- Nouvelles compositions pharmaceutiques caractérisées en ce que l'ingrédient actif comprend.au moins un composé de   guani....   dine de formule: 
 EMI15.2 
 où R1 est un radical aryle pouvant facultativement être substitué, R2 représente de l'hydrogène ou un radical hydrocarboné pouvant facultativement être substitué et   R   représente un radical hydrocarboné ou un radical hétérocyclique, pouvant facultativement être substitué à condition que, quand R3 représente un radical   hétérocycli-   que, R2 représente de   l'hydrogène,   et où R2 et R3 peuvent être joints entre eux et avec l'atome de carbone voisin pour former un noyau homocyclique ou hétérocyclique, ou un de leurs sels.

Claims

2. - Sels des composés du guanidine suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont des sels dérivés d'acides minéraux; par exemple les chlorhydrates, et des sels d'acides organiques'usuels, par. exemple les acétates et les salicylates.

3.- Compositions suivant les revendications 1 et 2, caractérisées en ce qu'elles conviennent pour l'administration par voie orale, par exemple sous forme de comprimés enrobés <Desc/Clms Page number 16> ou non, suspensions aqueuses ou huileuses, granules susceptibles de se disperser, émulsions ou capsules dures ou molles.

4.- Compositions suivant la revendication 3, caractérisées en ce que les comprimés renferment l'ingrédient actif en mélange avec des excipients pharmaceutiques, par exemple des diluants inertes, tels que le carbonate de calcium ou le phosphate de calcium, des agents de granulation et de désagrégation par exemple de la pâte d'amidon de mars, et des agents lubrifiants, par exemple du stéarate de magnésium.

5.- Compositions pour comprimés suivant la revendication 4, caractérisées en ce que, pour 100 parties en poids de la composition, elles contiennent entre environ 25 parties en poids et environ 95 parties en poids de composé de guanidine ou d'un de ses sels, et, de préférence, entre environ 50 parties en poids et environ 90 parties en poids du composé de guanidine ou d'un de ses sels.

6.- Compositions suivant la revendication 3, caractérisées en ce que les suspensions aqueuses peuvent être préparées à partir de sels peu solubles, par exemple le N2-isopropylidèneamino-N1-ptolylaguanidine, dans un milieu aqueux édulcoré, par exemple une solution aqueuse de saccharose contenant un agent de suspension et un agent de dispersion.

7. - Compositions suivant la revendication 3, caractérisées en ce que les granules susceptibles de se disperser contiennent l'ingrédient actif mélangé à un agent de suspension et à un agent de dispersion.

8.- Suspensions huileuses suivant la revendication 3, caractérisées en ce que l'ingrédient actif est en suspension dans une huile végétale appropriée, par exemple l'huile d'arachide, l'huile de sésame ou l'huile de coprah, en présence d'un épaississant par exemple la cire d'abeilles.

9. - Emulsions suivant la revendication 3, caractérisées <Desc/Clms Page number 17> en ce qu'elles consistent en émulsions du type huile dans l'eau dans lesquelles un sel approprié,par exemple l'oléate est dissous dans la phase huile, en présence d'un-agent émulsifiant.

10. - Emulsions suivant la revendication 9, caractérisées en ce que la phase huile consiste en huile d'arachide.

11.- Émulsions suivant les revendications 9 et 10, caractérisées en ce que l'agent émulsifiant est une gomme naturelle, par exemple la gomme acacia ou la gomme adragante, un phosphatide naturel, par exemple la lécithine de soya, ou un. ester ou ester partiel dérivé des acides gras usuels, par exemple les acides laurique, palmitique, stéarique ou oléi- que, et des anhydrides d'hexitol, par exemple les hexitans et hexides dérivés de sorbitol, par exemple le mono-.oléate de sorbitan, et les produits de condensation correspondants de ces esters partiels avec de l'oxyde d'éthylène, par exemple le EMI17.1 mono-oléate de polyoxyéthylêne-sorb3.tan.

12.- Capsules dures suivant la revendication 3, caractéri- sées en ce que l'ingrédient actif est mélangé à un diluant solide inerte, par exemple le carbonate de calcium.

13. - Capsules molles suivant la revendication 3, caractérisées en-ce que dissous l'ingrédient actif, sous forme d'un sel approprié, par exemple l'oléate est dissous dans un milieu huileux, par exemple l'huile d'arachide.

14.- Compositions suivant les revendications 1 et 2, carac- térisées en ce qu'elles conviennent pour des applications topiques, par exemple sous forme de crèmes, onguents ou pâtes.

15. - Crèmes suivant la revendications 14, caractérisées en ce que l'ingrédient actif est en suspension ou dissous dans la phase huileuse.

16. - Crèmes suivant la revendication 15, caractérisées en ce que la phase huileuse contient des hydrocarbures de pétrole, par exemple la paraffine liquide, des graisses végétales, par exemple l'huile d'arachide, des alcools aliphatiques à longue <Desc/Clms Page number 18> chaîne, par exemple l'alcool cétylique ou des acides à longue chaîne, par exemple l'acide stéarique.

17. - Crèmes suivant les revendications 15 et 16, caracté- risées en ce que pour 100 parties de la composition, il y a entre? 0,1 et 10 parties en poids, de préférence entre 1 et 3 parties en poids, du composé du guanidine ou d'un de ses gels.

18.- Onguents ou pàtes suivant la revendication 14, caractérisés en ce que l'ingrédient actif est dissous ou en sus- pension dans une base grasse anhydre, par exemple une graisse animale ou végétale ou une base de paraffine.

19. - Compositions suivant les revendications 1 et 2, carac- térisées en ce qu'elles conviennent pour des injections, et se présentent sous la forme de suspensions stériles aqueuses ou huileuses, et de poudre stériles pour la préparation de. solutions et de suspensions aqueuses.

20.- Poudres stériles suivant la revendication 19, caractérisées en-ce qu'un sel approprié, peu soluble, par exemple un salicylate est mélangé à un agent de suspension et à un agent de dispersion.

21. - Suspensions aqueuses stériles suivant la revendication 19, caractérisées en ce qu'un sel approprié peu soluble, par exemple un salicylate, est en dispersion dans un milieu aqueux, stérile, en présence d'un agent de dispersion et d'un agent de suspension.

22. - Compositions suivant les revendications 6, 7, 20 et 21, caractérisées en ce que l'agent de suspension est la carboxyméthylcellulose de sodium, l'alginate de sodium ou la polyvinyl-pyrrolidone 23.- Compositions suivant les revendications 6, 7, 20 et 21, .caractérisées en ce que l'agent de dispersion est un phosphatide naturel par exemple la lécithine, ou des produits de condensation d'oxyde d'éthylène avec des acides gras, par exemple le stéarate de polyoxyéthylène, ou des alcools gras, par exemple l'heptadéca- éthylènoxycétanol, ou avec des esters partiels dérivés des acides <Desc/Clms Page number 19> gras usuels et un hexitol, par exemple le mono-oléate de polyoxyéthy- lène-sorbitol, ou avec des esters partiels dérivés d'acides gras usuels et d'anhydrides d'hexitol,

par exemple les hexitans dérivés de sorbitol, par exemple le mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitan.

24.- Suspensions huileuses suivant la revendication 19, caractérisées en ce que l'ingrédient actif est dispersé dans un milieu huileux approprié, par exemple une huile végétale, par exemple l'huile d'arachide, de préférence en présence d'un agent de gélification, par exemple le stéarate d'aluminium.

25. - Poudres stériles suivant la revendication 19, caractérisées,en ce qu'un sel approprié soluble dans l'eau, par exemple le chlorhydrate est mélangé avec un agent baétériosta- tique, par exemple un sel quaternaire à longue chaîne,par exemple le chlorure de cétyl-triméthylammonium, 26:.- Nouvelles compositions suivant les revendications 1 à 23, 'en particulier comme décrit ci-dessus et avec référence spéciale aux exemples cités.