BE554124A - - Google Patents
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Description
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L'invention est relative à un nouvel antibiotique chloro-oléandomycine (dénommé initialement chloro-amimycine) @ et certains de ces sels d'acides ainsi qu'à des procédés pour leur préparation ; elle concerne, plus particulière- ment, les sels d'acides de la chloro-oléandomycine à l'état dilué, sous forme de concentrais bruts et à l'état cristalli- sé pur puisque ce sont les formelles plus utiles de l'antibio- tique. Ces produits sont utiles pour combattre les micro-or- ganismes pathogènes,- plus particulièrement les micro-organis-
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mes gram-positifs ainsi que les mycobactéries.
La chloro-oléandomycine est préparée en traitant l'antibiotique PA 105, auquel qn a donné le nom générique d'oléandomycine (initialement amimycine) avec un chlorure 'd'hydrogène anhydre dans un solvant anhydre' tel que le propanol, l'isopropanol, l'acétone, le méthyl éthyl cétone, le diisopropyl cétone, le méthyl isobutyl cétone, l'acétate d'éthyle, l'-acétate de propyle et autres. L'oléandomycine a été décrite en détail et ses propriétés ont été indiquées dans une demande de brevet français déposée le .19 mai 1954 au même nom sous le titre : "Perfectionnements apportés aux procédés de fabrication d'antibiotiques".
La chloro-oléandomycine n'est pas très stable et il convient de séparer le composé d'avec sa solution sous forme d'un sel d'acide en traitant la solution de chloro-oléandomycine avec un acide. La solution de chloro-oléandomycine est avantageusement préparée en traitant l'oléandomycine avec du chlorure d'hydrogène anhydre dans un solvant organique anhydreLe mélange obtenu de chlorhydrate d'oléandomycine et de chlorhydrate de chloro-oléandomycine peut être séparé en ayant re-
<Desc/Clms Page number 2>
cours a la Méthode de distribution Craig à contre-courant.
Plusieurs systèmes de solvant peuvent être utilisés pour la séparation- Convient très bien, comme système solvant, celui formé par du méthyl isobutyl cétone, de lf acétone et un tampon au phosphate-citrate pour un pH=7 Pour ce pH, l'oléandomycine ainsi que la chloro-oléandomycin e, existent sous leurs formes basiques et peuvent être aisément séparés, puisque le coefficient de distribution de'la chloro-oléandomycine est de 2,0 et le coefficient de distribution de l'oléandomycine est 0,51. La solution de chloro-oléandomycine, qui est obtenu finalement en ayant recours à cette méthode, est constituée par de la chloro-oléandomycine dissoute dans du méthyl isobutyl cétone.
En traitant cette solution de chloro-oléandomcine avec l'acide approprié, plusieurs sels d'acides de la chlorooléandomycine sont obtenus. Ges sels d'acides comportent des sels dérivés d'acides inorganiques et d'acides organiques, les acides organiques contenant de un à douze atomes de carbone. Ces acides organiques comportent l'acide formique, acétique, butyrique, laurique, benzoïque, p-nitro benzoïque, Ó naphtoique et d'autres. On a découvert qu'il est avantageux de préparer ces sels dans des conditions sensiblement anhy- dres à la température ambiante et au-dessous de celle-ci en se servant de quantités équimoléculaires de l'acide et de la chloro-oléandomycine.
Quand on utilise la solution de chloro oléandomycine décrite plus haut, les sels d'acides minéraux précipitent généralement hors do la solution à mesure qu'ils sont formés mais, dans la plupart des cas, il est nécessaire d'enlever le solvant pour isoler les sels d'acides organiques-
Des sels d'acides représentatifs de la chloo-oléand ' mycine, préparés en utilisant le procéda décrit plus haut, sont le chlorhydrate, le phosphate et le nitrate de chloro-ol
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andomycine. Quand ces sels d'acides sont mis en. suspension dans une pastille de bromure de potassium, ils présentent un nombre de sommets caractéristiques dans la région de l'infrarouge et parmi lesquels les plus importants sont indiqués dans le tableau I.
TABLEAU I.Fréquences d'absorption importantes dans l'infra-rouge en
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crri 1 - pastille de KBr
EMI3.2
<tb>
<tb> Phosphate <SEP> de <SEP> Nitrate <SEP> de <SEP> Chlorhydrate
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<tb>
EMI3.3
60 860 860
EMI3.4
Le chlorhydrate de chloro-olédndomycine peut être préparé non seulement par la méthode
décrite plus haut mais aussi directement à partir de l'oléandomycine en ajoutant une.. quantité suffisante d'acide chlorhydrique anhydre pour convertir à la fois l'oléandomycine en chloro-oléandomycine et la
<Desc/Clms Page number 4>
chloro-oléandomycine en chlorhydrate de chloro-oléandomycine.
Cette réaction alieu, le plus avantageusement, dans un solvant organique anhydre quelconque, tel que l'acétate d'éthyle, l'acétate de propyle et d'autres, hors duquel il est formé. La réaction se fait généralement à la température ambiante, mais un léger chauffage est parfois avantageux.
Le tableau II montre d'autres propriétés physiques caractéristiques de ces sels. A cause de l'effet tampon produit par l'acide phosphorique, il n'est pas possible de déterminer un équivalent de neutralisation ou une valeur de pK pour le phosphate de chloro-olédndomycine.
TABLEAU II. -
EMI4.1
<tb>
<tb> Phosphate <SEP> de <SEP> Nitrate <SEP> de <SEP> Chlorhydrate
<tb> chloro-oléan- <SEP> chloro-oléan- <SEP> de <SEP> chloro-olé.
<tb> domycine <SEP> domycine <SEP> andomycine
<tb> absorption <SEP> maximum <SEP> dans
<tb>
EMI4.2
1 t u. v. {0,7.; 'eOH) 286-289 mu 286-289 mu 286-289 mu rotation onti4ue Id D5 -81,3 -71,3 -?9 3 (0,1)01VIeOIi) --
EMI4.3
<tb>
<tb> . <SEP> Analyses <SEP>
<tb> Carbone <SEP> 52,10 <SEP> 54,63 <SEP> 56,39
<tb>
EMI4.4
Hydrogène 8,53 8357 8, L'r9
EMI4.5
<tb>
<tb> Azote <SEP> 1,70 <SEP> 3,66 <SEP> 2,07
<tb> Chlore <SEP> (total) <SEP> 4,25 <SEP> 4,40 <SEP> 9,52
<tb> Chlore <SEP> (ionique) <SEP> 0,00 <SEP> 0,000 <SEP> 4,93
<tb> non-ionique <SEP> 4,26 <SEP> 4,40 <SEP> 4,59
<tb> Oxygène <SEP> par <SEP> différence....
<SEP> 28,74 <SEP> 25,25
<tb> Equivalent <SEP> neutre <SEP> (titrage) <SEP> 770 <SEP> 739
<tb> pK <SEP> dans <SEP> 50% <SEP> et <SEP> OH <SEP> 8,5 <SEP> 8,5
<tb>
EMI4.6
Point de fusion 152-15. 13o,r-139 151 , 6-153 , 2
Le phosphate de chloro-oléandomycine a une activité élevée contre une grande variété de micro-organismes. Comme dit plus haut, toutefois, il est particulièrement remarquable pour son action contre les organismes gram-positifs. Alors
<Desc/Clms Page number 5>
qu'il a une certaine activité contre les.organismes gram-po négatifs, cette activité est généralement d'un ordre un peu inférieur. Le tableau III montre le spectre antibiotique du phosphate de chloro-oléandomycine contre une variété de micro- organismes gram-négatifs et gram-positifs et contre les myco- bactéries.
Ces essais ont été faits par ensemencement d'un bouillon nutritif contenant diverses concentrations de l'anti- biotique pur avec les organismesparticuliers spécifiés. La
EMI5.1
concentration inhibitoire minimum ( C. T.lï. ) indiquée dans le tableau III est la concentration minimum de l'antibiotique en microgrammes par millilitre (mcg/ml). pour laquelle la croissance du micro-organisme cesse. Comme la concentration la plus élevée, utilisée pour cet essai, est 100 mcg/ml, la CIM n'est pas indiquée avec précision quand ces concentrations dépassent 100 mcg/ml. Les essais sont faits .dans les condi-
EMI5.2
tiens ordinaires. L'indication "ip" signifie winklibitioii partielle".
TABLEAU III.-'
EMI5.3
tt.....!W!U.J##"""..####'-..#### 'Spectre du phosphate de chloro-ol6andomvcîiie
EMI5.4
<tb>
<tb> Organismes <SEP> Concentration <SEP> inhibitoire
<tb>
EMI5.5
Ox;az,smes üxar;..a#"s. minimum de la chloro-olêan- .¯.,-:-.......... .¯....¯.... dorn c .zzo et nica/mI.
. 9zox.ckta coli 100 Aerobaotep aerogenes 100 Salmonella typhosa 100 paoudomoxigo aorugliioga 100 Promeus vulgaris zou0 Hemophilus ,zitotaa 1,6 Neisaeria gonorrheae 100 Brucella bxozac8cpb.Lca l'd, LI rwinia ainylovora 100
EMI5.6
<tb>
<tb> Klebsiella <SEP> pneumonies <SEP> 100
<tb> Shigella <SEP> sonnei <SEP> 100
<tb> Vibrio <SEP> 100
<tb>
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TABLEAU III (Suite)
EMI6.1
<tb>
<tb> Organismes <SEP> Con <SEP> centration <SEP> inhibiteurs
<tb> minimum <SEP> de <SEP> la <SEP> chloro-oléando-
<tb>
EMI6.2
Organismes gram-positifs-- mycine en mc/m1
EMI6.3
<tb>
<tb> Micrococcus <SEP> pyogenes <SEP> var.aureus <SEP> n <SEP> 5 <SEP> 1,5 <SEP> ip
<tb> Streptococcus <SEP> pyogenes <SEP> 8668 <SEP> 0.78
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> A <SEP> 121 <SEP> 12,
5
<tb> Diplococcus <SEP> pneumoniae <SEP> I <SEP> 0.78 <SEP> ip
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ' <SEP> 0,78
<tb>
EMI6.4
Listeria monocytogenes 12,5
EMI6.5
<tb>
<tb> Corynebacterium <SEP> diphtheriae <SEP> 25
<tb> Erysipelothrix <SEP> thusiopathiae <SEP> 1,56 <SEP> ip
<tb> Bacterium <SEP> ammoniagenes <SEP> 12,5
<tb> Fongi
<tb> Saccharomyces <SEP> cerevisiae <SEP> 100
<tb> Candida <SEP> albican's <SEP> n <SEP> 8 <SEP> 100
<tb> Mycobacteries
<tb>
EMI6.6
.lycobacterium 607 12,5
Plusieurs des microorganismes du tableau III sont connus comme étant des agents d'infection pour une grande variété de maladies d'animaux d'importance clinique.
Par exempl le micro-organisme gram-positif Listeria monocytogenes provoque .La maladie dénommée Listeriosis qui affecte le système ne veux central des animaux domestiques, tels que les bovins, les moutons, les chèvres et les lapins, co qui les fait marcher en cercle. Cette maladie est particulièrement important dans l'élevage des lapins, pour lequel le seul traitement né cessaire consistait à sacrifier l'animal intacte avant que les autres animaux soient touchas.
EMI6.7
Un a découvert que la chloro-o16anc1omycinc est efficace pour combattre cette1 mil 1 tld1t;.. La manière préférée pour administrer l'antibiotique se fait par la bouche sous forme d'une solution aqueuse. L'antibiotique pout également être administré en mélange avec la nourriture des animaux. De
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toute manière; la dose préférée est comprise entre 25 et 200 mg par kilogramme du poids de l'animal et par jour et le traitement est continué jusqu'à cc que toutes les manifestations de la maladie aient disparu.
Les exemples ci-dessous ne sont donnés qu'à titre illustratif et n'ont aucun caractère restricitf, ni limitatif, de nombreuses cariantes étant possibles sans sortir des limites de protection de l'invention.
EMI7.1
.lU F{iJS L1 ,1.Préparation d'une solution de eliloro-ol6aiidoiiiv CL ne.-
On prépare 10 g d'un mélange contenant 60% de .chlor-' hydrate d'oléandomycine et 40% de chlorhydrate de chloro-oléandomycine en traitant de l'oléandomycine dans du méthyl isobutyl cétone anhydre avec du chlorure d'hydrogène anhydre dans du méthyl isobutyl cétone anhydre et en soumettant l'ensemble à une distribution à contre-courant Craig avec 79 tubes de transfert. Le système solvant utilisé est constitué par 20 parties de méthyl isobutyl cétone, 1 partie d'acétone et 20 parties d'un tampon avec citrate phosphate pour un pH=7, en volume. Les phases supérieures des tubes 50 à 69 contien-
EMI7.2
nent 1,18 9; de chlorn-oléandomycine essentiellement pur sous sa forme basique.
Les phases supérieures mélangées, après avoir été séchées sur du sulfate de sodium anhydre pendant 15 minutes, constituent la solution fondamentale de chloro-oléandomycine.
EXEMPLE II.-
EMI7.3
Préparation du chlorhydrate do chloro-ol'2andomycÍl10 A lu millilitres d'une solution de chloro-oléandomycine (contenant 390 rang de chl.oro-ol.=.andoruyc.ine ) , préparée comme décrit dans l'exemple 1) on ajoute lentement 5 ml d'aci de chlorhydrique 0, lN dans du méthyl i.-;obtityl Ci'toue* Le mélange est filtré après un repos de 20 minutes. tin p1'C i.pi:I',A
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recueilli est lavé avec du méthyl isobutyl cétone froid et est ensuite séché sous vide sur du pentoxyde de phosphore pendant 4 heures. Le rendement est de 320 mg de chlorhydrate de chloro-oléandomycine. Les constantes physiques sont indiquées dans le tableau II.
EXEMPLE III-
EMI8.1
Préparation du phosphate de chloro-oléand¯3e.-
A 13 ml de la solution de chloro-oléandomycine, préparée comme décrit dans l'exemple I, on ajoute lentement 5 ml d'acide phosphorique 01N dans du méthyl isobutyl cétone.
Après repos pendant 10 minutes, le mélange est filtré . Le précipité est recueilli et lavé avec du méthyl isobutyl cétone froid et, ensuite, séché sous vide sur du pentoxyde phosphoreux pendant 4 heures. Le rendement correspond à 211 mg de phosphate de chloro-oléandomycine. Les constituantes physiques sont indiquées dans le tableau II.
EMI8.2
E;i:PI :LV. Préparation du nitrate de chloro-oléandomyclne.A 13 ml de la solution de cliloro-oléandomycine, pré- parée comme décrit dans l'exemple I, on ajoute lentement 5 ml d'acide nitrique 01N dans du méthyl isobutyl cétone. Anrès un repos pendant 30 minutes, le mélange est filtré. Le précipité est recueilli et lavé avec du méthyl isobutyl cétone froid et ensuite séché sous vide sur du pc-ntoxyde phosphoreux pendant 4 heures. Le rendement correspond à 163 mg de nitrate de chloro-oléandomycine. Les constantes physiques sont indiquées dans le tableau II.
EMI8.3
l!;.;#lIiP 1.,[.; V.
Préparation du chlorhydrate de cllioro-oléundomycine.-
A une solution de 131 g d'oléandomycine dans 1,5 li- tre d'acétate d'éthyle, on ajoute lentement, en agitant, 200 ml d'acide chlorhydrique anhydre 1,3311 1,8équivalent). Un peu du chlorhydrate ne sépare sous l'orme de cristaux pendant'
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l'addition de l'acide. Après un repos pendant deux heures à la température ambiante, on ajoute 35 ml de HC1 anhydre (ce qui frit en tout 2 équivalents). Après un autre repos de 30 minutes à la température ambiante, on ajoute 10 ml d'éthanol à 50% en 5 portions pendant une période de 20 minutes.
Après un nouveau repos de 30 minutes, le gâteau épais de cristaux, qui s'est formé, est filtré avec aspiration et séché sous vide à 6 pendant 3 heures. L'analyse montre une teneur totale de 8,77% alors que la théorie donne 9,52% Le rendement est de 116,3 g.
Le produit susindiqué (71 g) est ajouté à 190 ml d'isopropanol à 50-60 en agitant pendant une période d'environ 15 minutes. Une solution d'acide chlorhydrique 1,33 N dans 12,5 ml d'acétate d'éthyle est ajoutée. Ceci correspond à un excès de 10% d'acide chlorhydrique par rapport à la déficience en chlore calculée sur la base de la différence entre la teneur réelle et la teneur théorique en chlore du produit.
Après un repos pendant 5 minutes à 50 , on ajoute 4 litres d'acétate d'éthyle froid. Le sel est précipité par l'addition de 10 ml d'eau pendant une période de 20 minutes et on obtient comme précipité le chlorhydrate d'oléandomycine. Les cristaux sont filtrés par succion, lavés avec 200 ml d'acétate d'éthyle et séchés sous vide à 60 pendant 2 heures. Le rendement est de 52 g de chlorhydrate de chloro-oléandomycine. Les constan- tes physiques sont indiquées dans le tableau II. La chromato graphie du nroduit montre seulement une tache, ce qui indique que le produit est très pur.
EMI9.1
HEVErlDiGA110N.-
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
Claims (1)
1.- Procédé pour préparer la chloro-oléandomycine et les sels de ce produit, ledit procédé consistant à traiter de l'oléandomycine avec du chlorure d'hydrogène anhydre dans un solvant organique anhydre en vue d'obtenir la chloro-oléan-
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domycine ainsi obtenue en contact avec un acide, afin d'obtenir le sel d'acide stable correspondant de la chloro-oléandomycine.
2. - Procédé suivant la revendication 1, dans lequel on utilise un acide minéral, de préférence l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique ou l'acide nitrique.
3. - Procédés pour la préparation de chloro-oléandomycine et de ses sels d'acides, en substance, tels que décrits Plus haut, notamment dans les exemples.
4.- Chloro-oléandomycine et ses sels, lorsqu'ils sont préparés par un procédé suivait l'une ou l'autre des revendications précédentes.
5. - Sels d'acides de chloro-oléandomycine, en particulier les sels d'acides minéraux de celle-ci.
6. - Chlorhydrate de chloro-oléandomycine, caractérisé en ce qu'il contient les éléments carbone, hydrogène, azote, chlore et oxygène sensiblement dans les proportions suivantes en noids ; carbone :56,39% hydrogène : 8,49% azote : 2,07%, chlore total : 9,52% chlore ionique : 4,93% oxygène : 25,25%, en ce qu'il présente une faible pointe d'intensi- té à environ 286-289 mu dans la région uktra-violette du spectre, et en ce qu'il présente, lorsqu'il est mis en suspension dans une boulette de bromure de potassium une absorption caractéristique dans la région infra-rouge aux fréquences sui- vantes exprimées en centimètres réciproques :
3390, 2940 1710, 1640, 1460, 1370, 1335 1290, 1250, 1190 1155, 1110, 1075, 1052, 1000, 860
7. - Nitrate de chloro-oléandomycine caractérisé en ce qu'il contient les élément carbone hydrogène azote, chlore et oxyène sensible méat dans les proportions suivantes en poids; carbone 54,63% hydrogène 8,57 azote : 3,65% chlore :
4,40% oxygène 28,74% en ce qu'il présente une
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faible pointe d'intensité à environ 286-289 mu. dans la région ultra-violette du spectre, et en ce qu';il présente,,lorsqu'il est mis en suspension dans, une boulette de bromure de potas sium une absorption caractéristique dans la région infrarouge aux fréquences suivantes, exprimées, en. centimètres réciproques :
3390, . 2940 1710 1640, 1460, 1370 1335, 1290, 1250, 1190, 1155,, 1110 1075, 1052 1000, 860
8.- phosphate de chloro-oléandomycine caractérisé en ce qu'il contient, les éléments carbone,,hydrogène,azote et chlore sensiblement dans les proportions suivantes en poids ;carbone : 52,10% hydrogène a 8,53% azote :
1,705 chlore :4,26% en ce qu'il présente une faible pointe d'in tensité à environ 286-289 mu dans la région ultra-violette du spectre et en ce qu'il présente, lorsqu'il est mis en suspension dans une boulette de bromure de potassium une absorp tion caractéristique dans la région infra-rouge aux fréquen- ces suivantes exprimées en centimètres réciproques : 3390, 2940 1710, 1640 1460 1370 1335, 1290, 1250, 1190, 1155, 1110, 1075, 1052, 1000, 860 '
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