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La présente invention concerne des compositions thérapeutiques et un nouveau procès -} pour les préparer.
Le procédé actuel de préparation de la phénothia- zine comme décrit dans de nombreux brevets, implique l'al- coylation de la phénothiazine ou des phénothiazines substi- tuées sur le noyau avec un halogénure d'aminoalcoyle ter- tiaire. La réaction est en général conduite de façon à peu près invariable dans un solvant hydrocarboné du type aroma- tique, en particulier benzène, toluène, xylène, ce dernier étant apparemment le solvant' préféré La réaction est favo- risée par un agent fixateur d'acide en général l'amidure de sodium.
Dans la conduite des procédés connus, on a trouvé en général qu'on doit faire réagir l'amidure de sodium d'abord avec le composé de phénothiazine dissous dans le xylène. On es propose par cette réaction de replacer l'hy- drogène en position 10 par un métal alcalin formant le dérivé
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sodé sous la forme d'une masse insoluble épaisse de complexe.
A ce complexe épais ainsi formé on ajoute l'halogénure d'aminoalcoyle en petites quantités réglées et en agitant.
Une telle réaction doit être conduite à des températures relativement élevées.
La demanderesse a notablement amélioré le procédé antérieur, grâce à la découverte d'un agent de condensation supérieur et d'un milieu liquide pour la réaction. On a trouvé que l'emploi d'un hydrure d'un métal alcalin avec la diméthyl et la diéthyl-formamide seule ou en mélange avec d'autres solvants à la place des hydrocarbures aroma- tiques, améliore le rendement en produit désiré ou permet d'opérer à des températures de réaction moins brutales. En outre, l'emploi de dialcoyl-formamide simplifie le procédé étant donné que la formation de complexe d'un métal alcalin ' n'est plus nécessaire ou désirable.
On a trouvé aussi que la dialcol-formamide présente une utilité avec les amidures de métaux alcalins quoique l'on préfère, comme on l'a indi qué ci-dessus, les hydrures alcalins.
De plus bien que, dans la technique antérieure, on précise que, dans les réactions mettant en jeu la phéno- tiazine, on peut employer des hydrures de métaux alcalins comme agent fixateur d'acide avec les solvants organiques proposés, on a -trouvé que l'hydrure de sodium en fait, n'agit pas comme agent fixateur d'acide ou agent de conden- sation lorsqu'on emploie des solvants aromatiques. D'autre part, la réaction se produit aisément et on obtient d'excel- lents rendements lorsqu'on utilise les hydrures de sodium, potassium ou calcium en présence de dialcoyl-formamide.
Parmi ces hydrures, on préfère l'hydrure de sodium parce qu'il est disponible dans le commerce et relativement bon marché
Bien que le nouveau milieu réactionnel soit de préférence la dialcoyl-formamide seule, on peut obtenir de
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bons résultats lorsqu'on emploie des mélanges de solvants
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organiques contenant des quantités asssi faibles que 10 %$ en volume, de Illami-de. Ainsi, on obtient des résultats satis- faisants même lorsque le milieu liquide comprend seulement 10 à 15 % de dialcoyl-formamide et 85 à 90 te en volume de so2-ya,,7ït hjdrocarboa6 aromatique.
On préfère employer la dialcoyl-formamîde seule plutôt qu'en mélange avec d'autres solvants paras que!, avec un solvant composé essentiellement en totalité d'amide, la réaction se produit dans un. domaine de températures plus basses que lorsque l'amide est présent en quantité mineure.
Dans le premier cas, on peut opérer à une température de
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l'ordre de 25 à 80*3 environ, l'intervalle de 25 4 50 (la étant l'intervalle (le température le plus convenable et
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préfère. D'un autre c6tdp lorsque l'amide représente essen- tiellement moins de 50 % en. VOUJ11e il faut opérer à une température de 80 C ou allant àueîqî-llb la tenpérature de reflux du mélange de solvants.
Ainsi, suivant l'invention 9 on fait réagir un cou
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posé de phênothîazîne avec un halogénure deaPinD-alcoyle tertiaire en présence d'un agent de acadensation alcalin de préférence l'hydrure de sodium., potassium ou. calcium, et plus particulièrement l'hydrure de sodium.
Le milieu liquide ou solvant pour la réaction implique l's1I!PlOi d'une dialcoyl- formanîdep par exemple la. diméthyl- ou diéthyl-formamide, le milieu réactionnel étant constitué soit en totalité par l'amide ou. comprenant au moins environ 10 % mais de préfé- rence pas moins de 15 % en volume, d'amide, le solvant pré-
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féré étant la dixné.tliyl¯formamide en proportion majeure., La température de réaction, tout en étant maintenue à une valeur basse, peut être comprime entre environ 25 c et la tempéra- ture de reflux du milieu solvant. Lorsque l'on opère avec
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l'amide en quanti-té majeure, la réaction se produit à une température comprise entre 25 et 50 c environ.
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Le composé de phénotahazine mis en réaction a de préférence la formule générale :
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dans laquelle X peut représenter 1 à 3 sustituants tels que l'hydrogène, un halogène tel que le chlore ou le brome ou un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou acyle inférieur. Ces substituants ne doivent en aucune manière interférer avec la réaction. Par le terme inférieur, on dési- gne des composés aliphatiques ne comportant pas plus de 7 ato mes de carbone dans la chaîne.
Le réactif halogénure d'amino- alcoyle tertiaire peut être représenté par la formule
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dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, en parti- culier le chlore ou le brome, le premier étant préféré et "aie" représente un radical alcoy ene inférieur di valent comportant de 2 à 6 atomes de carbone nuis de préférence comportant de 3 à 4- atomes de carbone,R1 et R2 représentent des radicaux alcoyles inférieurs, de préférence des radicaux méthyle, éthyle ou isopropyle qui peuvent être condensés de façon former un radical hétérocyclique avec l'atome d'azote, de préférence un radical pyrrolidino ou pipéridino. Le terme "inférieur" a la même signification que précédemment.
Les composés formés, par le procédé ci-dessus ont
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pour formule : / VNN- ale - 1 N /R, ruz les désignations X, alc R1 et R2 ayant les significations ci-dessus. Ces. composés soit sous forme de base, soit sous forme de sels quaternaires ou de sels d'addition d'acide non
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toxique ont des actions pha:rmco1.ogiques, en particulier des actions an ti.his taminiq 1.72, antiémétique et calmante mar- qu4 es. les sels de la base phé4otîazine utilisables sont
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ceux qui ne sont pas toxiques à la dose thérapeutique et, qui lorsqu'on doit les utiliser dans des compositions sèches,
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ne sont pas hygrû5&opiqu.es.
Un sel préféré,, possédant cette
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dernière caractéristique tout en n'étant pas toxique, est
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le chlorhydrat3 - D'autres sels peuvent évidemment être uti-
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lises suivant le type particulier des compositions envisa-
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gées. On a préparé les sels suivants de la 10-amEta-dimet- lamin.opropy1) -phénotbia.'ine
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Sels, R&BL&Lt.
Sulfate 3.. 65-5 Glycolate .a'. 124-5 NicotiNate B...A.. 127-30 Fumarate B &. 130-2 Oxalate B. 181-5 4-4t-Biphéldisulfonate 8,.. 229-232 p-smiaobenzoate & &# 123-4 1-Sydroxy-a-Naphtoate Bol 161-3 d-tartrate Beau 141-2 Naléate BIA. 153-4 ?n ?2ytzrorbonoa B.A. 162-5 phosphate 3.. se rnol.? .:L 75 ohlorhydrate -boa.* 178-180
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Pour les préparations à absorber par voie bucalee on fabrique desioichets ou comprimes ne contenant pas moins de 10 mg de composé actif point de vue thérapeuthiqlit. Du
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fait que le composé actif est relativement non toxique., on
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peut préparer des cachets ou compriméa qui contiennent des quantités aussi élevées que 200 ml,7 du dérivé de phéno"thiazi-
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ne. De préférence, les composes convenables contiennent de 25 à 100 mg environ de produit actif.
A côté du produit
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.act.1±. le comprimé peut e=t6nir -&s3 excipients ou. dJ1hwmt:a 'hdJ.:ùt.tue1l:B ,aj..#iL que !Les .agents de désagrégation.
Pour préparer un comprimé, il est nécessaire
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da.bo3. de .!faire des granulés .de base contenant du saccha- rose en pourde du. :Lactose pulvérulent, de 1'* amidon de mats en poudre,, du sulfate de calcium pulvérulent (déshydrata) ou des combinaisons de ces substances. Si on le désire on peut incorporer un colorant en même temps en le dissolvant dans une partie de la solution pour granulés ou sous forme de poudre impalpable sèche avant humidification avec la gélatine, l'acacia, etc..
La matière humidifiée de façon uniforme est ensuite tamisée grossièrement (1,68 à 4,76 mm) (suivant les proprié- tés de la masse humidifiée), soupoudrée sur des plateaux en mince couche et séchés à 50-65 c environ. Lorsqu'elle est sèche, la masse est tamisée davantage, à une dimension particulaire de 0,84 ou 1,19 mm.
On mélange ensuite le dérivé de phénothiazine, sous forme d'une poudre fine uniforme, avec un agent lubrifiant tel que le stéarate de calcium ou de magnésium et un agent de désagrégation, par exemple de l'amidon de maïs pulvérulent et resséché. Une fois le mélange terminé, on l'ajoute enauite aux granulés de base, comme précédemment décrit, et on presse ensuite la substance mélangée pour former le comprimé.
En ce qui concerne les compositions devant être utilisées par voie parentérale*on peut les préparer soit sous forme lyophilisée ou séchée pour la reconstitution avec de l'eau pour préparer la solution désirée ou sous la forme d'une s olutmon aqueuse pour l'emploi immédiat. On a constaté que le sel de phénothiazine est facilement détruit à la fois par la lumière et par la chaleur et pour protéger le produit actif, il est nécessaire d'employer des agents stabilisants.
L'agent stabilisant le meilleur est le sulfoxylate sodique de formaldéhyde. Bien que l'on puisse utiliser l'acide ascor-
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bique comme agent stabilisant, i'est pas aussi efficace que le sulfoxylate ci-dessus. Le sulfoxylate peut être utilisé en quantité de l'ordre d'environ 0,05 à environ Or5 % en poids, calculé sur la composition totale, la valeur optimum étant au voisinage d'environ 0,2 %
En plus du stabilisant, il est nécessaire aussi de prévoir un agent tampon capable de maintenir un pH de l'ordre d'environ 4,5 sans dépasser environ 5,8.
Comme agent tampon, on a constaté que le citrate de sodium avec de l'acide citrique est supérieur à tous les autres agents tampons bien connus que l'on peut utiliser dans le, composi- tion. La quantité trouvée la plus convenable pour apporter l'effet tampon et la- stabilité est d'environ 0,25 à 0,45% en poids, calculée sur la composition totale.
En plus des réactifs ci-dessus, on prévoit aussi un agent de comservation qui peut être choisi parmi les agents bien connus dans cette technique. Un agent de conser- vation préféré est le Thimerosal qui non seulement semble efficace comme agent anti-bactérial irais aussi présente une action anti=oxydante ou stabilisatne L'agent de conser- vation est en général présent à l'état de traces allant de 0,005 à 0,01 % en poids.
En revenant sur l'agent stabilisant à savoir le sulfoxylate sodique de formaldébyde, l'action de cette subs- tance est quelque peu augmentée lorsqu'on l'emploie en même temps que .la thiourée. Lorsqu'on emploie cette dernière substance, en plus du sulfoxylate, elle peut être présente dans la composition approximativement dans la même propor- tion que l'agent de conservation.
A titre illustratif et non limitatif de l'invention, on donne les exemples ci-après : Exemple 1.
On dissout 199 g (1 mol de phénothiazine dans 300 cm3 de diméthyl-formamide à 25 On agite le mélange
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mécaniquement et on le maintient sous atmosphère d'azote.
On ajoute par portions 26,4g (1,1 mol) d'hydrure de sodium, de préférence sous forme d'une dispersion à 50 % dans l'huile minérale. La. température monte et il est nécessaire de refroidir, pour maintenir la température au-dessous de 35 c Ces laisse réagir le mélange pendant 1 heure, et à la. fin de cette période, on ajoute une solution de 135,6 g (1,1 mol) de chlorure de N.N-diméthylamino-n-propyle dans 300 cm3 de toluène, en 1 heure. Au début, il semble à peine y avoir réaction, mais le solide passe en solution, et il est nécessaire de refroidir pour maintenir la température au-dessous de 35 .
On continue à agiter pendant une heure après que l'on a constaté la cessation du dégagement de chaleur. On détruit, avec précaution, l'excès d'hydrure de sodium à l'aide de méthanol et on verse le produit de réao- - tion dans 1 litre d'acide acétique 1:1. On rejette la couche de toluène et on lave la partie aqueuse avec du toluène .
On ajoute ensuite du toluène à la partie aqueuse et on rend le mélange basique à l'aide d'une solution d'hydrosyde de sodium. On sèche la couche de toluène avec du carbonate de potassium, on la concentre, on la distille sous vide et on recueille le produit, à savoir la 10-(3'-diméthylaminopro pyl)-phénothiazine, passant dans l'intervalle 195-205 c sous une pression absolue de 2-3 mm de mercure.
Exemple 2.
Dans un flacon de 1 litre muni d'agitateur, d'un thermomètre et d'un tube d'introduction d'azote, on dissout 199 g (1 mol) de phénothiazine dans 300 cm3 de diméthyl-for- mamide sèche. La phénothiazine est presque complètement soluble. A cette solution, on ajoute 275 cm3 d'une solution 4 N de chlorure de 3-diéthylaminopropyle dans le toluène.
On chauffe le mélange à 50 c et on ajoute par frac- tions, 26 g (1,08 Mol d'hydrure de sodium en maintenant la température à 50-60 c L'addition doit prendre environ 1 heure.,
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On continue Baiser le mélange pendant 3 heures à 50-60 c On détruit, l'excès éventuel d'hydrure en ajoutant, avec précaution, 10 cm3 de méthanol et on verse le mélange réac- . tionnel dans 800 car d'acide acétique à 20 %.
On sépare la couche toluénique et on la soumet à
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l'extradion avec 150 OM3 d'acide acétique à 20 fi et on la rejette. On réunit les solutions acides et on les lave une fois avec du toluène. On rejette le toluène. On ajoute du toluène frais (200 cm3 et une solution basique, en refroidissant et en agitant jusqu'à ce que le pH ait une valeur de 9 ou davantage. On sépare la couche toluénique.
On soumet à l'extraction la couche aqueuse une fois de plus avec 75 cm de toluène et on la rejette. On réunit les extraits toluéniques, on ajoute une petite quantité d'eau de lavage et on concentre. On distille le résidu et on
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recueille 240 g (77 %) de I0-(3'#diéthylaminopropyle)--phé- nothiazine.
Exemple 3.
On suit le mode opératoire de l'exemple 2 mais en employant 275 cm3 d'une solution 4 N de l-diméthylamino-3- ohlorubutane dans le toluène au lieu du composé halogène
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indiqué et on ohtient 214 g (72 j} de 10-(3'-diméthylamJ-ao- 3r-.méthyl--n--propyl}-phênothiaz.n.e distillant à l'S-13 C sous environ 0,05 mm dépression.
Exemple 4.
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais
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en utilisant 241 g de 2-aoéty3.-phénothi azïne et 275 on,3 d'une solution 4 N de l-diBiéthylamino-2-ohloropropane dans le toluène, on dissout le produit de réaction obtenu comme résidu dans environ 400 cm3 d'acétone et on ajoute 116 g d'acide maléique dans 250 cm3 d'acétone. On chauffe le mélan- ge réactionnel à ébullition, on refroidit et on fait cris-
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talliser le produit désiré, à savoir le maléate de 10-(2"-
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méthyl-2'-diméthylaminoéthyl )-2-aoétyl-phénothiaz ine., à partir de la solution.
On filtre le sel, on le lave à, l'acétone et on le sèche,.; point de fusion 121-122 c Exemple 5
On suit le processus de l'exemple 2, mais en uti lisant 241 g de 20acétyl-phénothiazine et 275 cm3 ,d'une solution 4 N de chlorure .de 3-aiméthyl aminopropyle -.dans le toluène; on obtient 180 g (55 % de 10-(3'-diméthyl aminopropyl)-2-aoétyl-phénothiazine distillant à 225-240 c sous 0,3-0,5 mm de pression.
Exemple 6.
On conduit l'opération comme dans l'exemple 2, sauf le changement suivant' :on dissout le chlorhydrate du chlorure de N.N'-diméthylanmino-n-propyle dans l'eau et on rend basique pour libérer la base libre sous forme d'une huile. Au lieu d'extraire l'huile à l'aide de toluène ou de :xylène et d'utiliser cet extrait pour la réaction, on sépare de la couche aqueuse la base libre huileuse, on la sèche et on ajoute 1,1 mol de chlorure de N,N-diméthylamino- n-propyle essentiellement anhydre à la phénothiazine dans la diméthlformamide On maintient les conditions de réac- tion comme indiqué dans l'exemple 2 et on travaille le produit comme dans l'exemple 1 pour obtenir la 10-(3'-dimé- thylaminopropyl )phénothiazine. ' Exemple 7.
En suivant le processus de l'exemple 2 mais en utilisant 241 g de 2-acétyl-phénothiazine et 275 cm3 d'une solution 4 N de chlorure de 2-diméthylaminoéthyle dans le toluène, on obtient la 10-2-diméthyl-aminoéthyl-2-acéthyl phénothiazine sous forme d'une huile rouge distillant à 230-240 0 sous 0,5 mm de pression environ. L'oxalate acide obtenu sous forme de prismes jaunes, fond à 192-195 c et, après reoristallisation, à 196-198 c aveo décomposition.
Certains procédés décrits ci-dessus, notamment
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ceux dans lesquels X représente soin de l'hydrogène soit un groupe acyle et dans lequel "aie" représente' une chaîne alcoylène avec 3 atomes de carbone,sont utiles dans les conditions d'excitation due à la décharge hypothalamique,, comme produit pour la relaxation des muscles et pour le soulagement de la tension mentale. On a constaté en parti- culier que les compositions sont fortement efficaces pour le traitement des alcooliques et des psychosiques agités. Il faut noter que les compositions contenant les composés dé- crits dans le brevet Charpentier des Etats-Unis d'Amérique
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n 2.30.41 .au 2....Novsrbre...190, , , .: ne possèdent pas ces actions thérapeutiques.
Les compositions de la présente invention, au con- traire des compositions contenant des dérivés halogénés de
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la pé2othiazine comme par exemple la "chlorpromazine" sont relativement et essentiellement moins toxiques et ont une action plus longue . Ces compositions sont moins préjudicia- bles pour le foie et leuxs effets sur le système hématopoié- tique sont moins nocifs.
En outre, tandis que la "chlorpro- mazine" sous forme d'injection parentérale est excessivement douloureuse lorsqu'on l'utilise en l'absence d'anesthésique local et provoque une inflammation locale, les compositions de la présente invention ne provoquent aucune inflammation, n'exigent aucune anesthésie locale, ne provoquent aucune douleur ou malaise notable, qu'on les utilise en injection
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intra-muscufiaire ou intra-veineuse.
Comme on l'a indiqué précédemment, les composés préparés par le nouveau procédé sont utiles dans le domaine de la thérapeutique, étant donné qu'ils présentent sous forme de basa libre ou sels de celle-ci les actions précédemment notées. Les composés peuvent être utilisés en compositions Simples avec des excipients sous forme de comprimés, cachets, poudres ou compositions liquides, ou bien on peut les utili-
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ser en combinaison avec d'autres composés ayant une activité au point de vue médical, si on le désire .
Une formule type pour comprimés peut être: par exem ple la suivante :
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15 mg de chlorhydrate de 10-(gaiBma-méthyl-éthylamino-n- prpl la.ënothiazine .
226,7 mg de sulfate de calcium granulé dihydraté 3,2 mg de stéarate de magnésium 30,5 mg d'amidon de mais pulvérulent, resséché.
Une formule type pour une composition pour injec- tion parentérale est la suivante :
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10-(gancia-dimé-aiylaiaino-ii-propyl}-pliénothiazine-H01 5t 00 mg
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<tb> citrate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> du <SEP> Codex <SEP> 3,60 <SEP> mg
<tb>
<tb> acide <SEP> citrique <SEP> du <SEP> Codex <SEP> 0,75 <SEP> mg
<tb>
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sulfoxylate sodique de formaldébyde (type parentéral) 1,00 mg "thierosal" 0,05 mg
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<tb> thiourée <SEP> (type <SEP> analyse) <SEP> 0,05 <SEP> mg
<tb>
<tb> eau <SEP> (déminéralisée, <SEP> déionisée) <SEP> 1,00 <SEP> cm3
<tb>
La composition ci-dessus peut être utilisée sous forme lyophilisée ou sous forme d'un produit final aqueux.
Dans la formule donnée, on peut diminuer la quantité de sel de phénothiazine jusqu'à une valeur aussi faible que 10 mg ou augmenter cette quantité dans l'intervalle précédemment indiqué.
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R E V E-I1¯:Q }- qA T ION S -
1 Procédé de préparation de dérivés de phénothia- zine, comprenant la réaction d'un composé phénothiazinique de formule :
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dans laquelle X représente un membre du groupe formé par l'hydrogène, les halogènes, les radicaux alcoylè inférieurs, les radicaux alcoxy inférieurs et les radicaux acyles infé rieurs avec une alcoylamine halogénée de formule :
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dans laquelle "Hal" représente un atome d'halogène du groupe comprenant le chlore et le brome, "aie" représente un radi- cal alcoylène inférieur divalent comportant de 2 à 4 atomes de carbone, R1 et R2 représentant un membre du groupe compre- nant les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle pouvant être condensés pour former un membre du groupe comprenant la pyrrolidine, et la pipéridine, la réaction étant conduite dans un solvant organique comprenant au moins environ 10 % de dialcoylformamide et en présence d'un agent de condensa- tion alcalin.
2) Procédé suivant 1 caractérisé par le fait que l'on fait réagir une phénothiazine comportant un substituant acyle avec une alcoylamine halogénée..
3) Procédé suivant 1 caractérisé par le fait que l'on fait réagir la-phénothiazine avec une alcolamine halo- gênée .
4) Procédé suivant une' quelconque des revendications 1 2 ou. 3, caractérisé par le fait que le solvant organique contient de la diméthylformamide en quantité majeure.
5) Procédé suivant une quelconque des revendications 1,2 ou 3, caractérisé par le fait que "ale" représente le radical n-propylène.
6) Composition thérapeutique sous forme de produit pharmaceutique caractérisé par le fait qu'il comprend un sel d'un dérivé de la phénothiazine dont la base a la formule
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suivante : 5 R1 &lc - N / "R
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dans laquelle X représente de l'hydrogène ou un radical acyle, "alo" représentant un radical alcoylene possédant de 3 à 4 atomes de carbone, et dans laquelle R1 et R2 représen- tent chacun un -radical alcoyle inférieur du groupe compre- nant les radicaux méthyle, éthyle, et is opropyle qui peuvent être condensés pour former un membre du groupe comprenant la pyrrolidine et la pipéridine, le sel étant combiné avec un agent stabilisant et un support.
7) Composition suivant la revendication 6 caracté- risée par le fait qu'elle contient aussi un agen tampon.
8) Composition suivant les revendication 6 et 7 caractérisée par le fait qu'elle contient le sel de phéno- thiazine en quantité allant de 10 à 200 mg, l'agent stabili- sant en quantité comprise entre 0,05 et 0,2% et l'agent tampon en quantité représentant 0,25-0,45 %
9) Composition suivant les revendications 6, 7 et 8 caractérisée par le fait qu'elle contient, comme agent stabilisant, le sulfoxylate sodique de formaldéhyde.
10) Composition thérapeutique sous forme dosée, utilisable comme agent calmant, caractérisée par le fait qu'elle comprend un sel d'un dérivé de la phénothiazine de la formule :
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dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un radical méthyle) éthyle, isoprppyle ou des radicaux alcoyle qui peuvent être condensés pour donner un radical de pyrrolidine ou de pipé- ridine, ce sel étant combiné avec un support.
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The present invention relates to therapeutic compositions and a novel process for preparing them.
The current process for the preparation of phenothiazine as described in numerous patents involves the alkylation of the phenothiazine or ring-substituted phenothiazines with a tertiary aminoalkyl halide. The reaction is generally carried out almost invariably in a hydrocarbon solvent of the aromatic type, in particular benzene, toluene, xylene, the latter apparently being the preferred solvent. The reaction is promoted by a fixing agent. acid in general sodium amide.
In carrying out the known processes, it has generally been found that the sodium amide must first be reacted with the phenothiazine compound dissolved in xylene. It is proposed by this reaction to replace the hydrogen in position 10 by an alkali metal forming the derivative.
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soda in the form of a thick insoluble mass of complex.
To this thick complex thus formed is added the aminoalkyl halide in small controlled amounts and with stirring.
Such a reaction must be carried out at relatively high temperatures.
Applicants have significantly improved the prior process with the discovery of a superior condensing agent and a liquid medium for the reaction. It has been found that the use of an alkali metal hydride with dimethyl and diethylformamide alone or in admixture with other solvents in place of the aromatic hydrocarbons, improves the yield of the desired product or allows. to operate at less abrupt reaction temperatures. Furthermore, the use of dialkyl formamide simplifies the process since the formation of an alkali metal complex is no longer necessary or desirable.
Dialcol-formamide has also been found to have utility with alkali metal amides although the alkali hydrides are preferred, as noted above.
In addition, although in the prior art it is specified that in reactions involving phenotiazine, alkali metal hydrides can be employed as an acid scavenger with the proposed organic solvents, it has been found that sodium hydride in fact does not act as an acid scavenger or condensing agent when aromatic solvents are employed. On the other hand, the reaction proceeds easily and excellent yields are obtained when the hydrides of sodium, potassium or calcium are used in the presence of dialkylformamide.
Of these hydrides, sodium hydride is preferred because it is commercially available and relatively inexpensive.
Although the new reaction medium is preferably dialkyl-formamide alone, it is possible to obtain
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good results when using mixtures of solvents
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organic products containing amounts as low as 10% by volume of Illami-de. Thus, satisfactory results are obtained even when the liquid medium comprises only 10-15% dialkyl-formamide and 85-90% by volume of aromatic so2-α 3, 7 β 4 -hydrocarbon.
It is preferred to employ the dialkylformamide alone rather than in admixture with other solvents other than with a solvent composed substantially entirely of amide, the reaction occurs in a. temperature range lower than when the amide is present in a minor amount.
In the first case, we can operate at a temperature of
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about 25 to 80 * 3, the interval of 25 4 50 (la being the interval (the most suitable temperature and
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prefer. On the other hand, when the amide is essentially less than 50% in. VOUJ11e it is necessary to operate at a temperature of 80 ° C. or up to the reflux temperature of the mixture of solvents.
Thus, according to invention 9, a neck is made to react
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posed of phenothîazîne with a deaPinD-tertiary alkyl halide in the presence of an alkaline acadensation agent, preferably sodium hydride, potassium or. calcium, and more particularly sodium hydride.
The liquid or solvent medium for the reaction involves the use of a dialkylformanidep eg 1a. dimethyl- or diethyl-formamide, the reaction medium consisting either entirely of the amide or. comprising at least about 10%, but preferably not less than 15% by volume, of amide, the pre- solvent.
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The reaction temperature, while being kept low, can be compressed to between about 25 ° C and the reflux temperature of the solvent medium, being the major proportion of dixne.tliyl¯formamide. When operating with
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the amide in major amount, the reaction takes place at a temperature of between 25 and 50 c.
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The phenotahazine compound reacted preferably has the general formula:
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in which X can represent 1 to 3 sustituants such as hydrogen, a halogen such as chlorine or bromine or a lower alkyl, lower alkoxy or lower acyl radical. These substituents must not in any way interfere with the reaction. By the lower term is meant aliphatic compounds having no more than 7 carbon atoms in the chain.
Amino-tertiary alkyl halide reactant can be represented by the formula
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in which Hal represents a halogen atom, in particular chlorine or bromine, the former being preferred and "aie" represents a di-valent lower alkyl radical comprising from 2 to 6 harmful carbon atoms, preferably comprising from 3 with 4- carbon atoms, R1 and R2 represent lower alkyl radicals, preferably methyl, ethyl or isopropyl radicals which can be condensed to form a heterocyclic radical with the nitrogen atom, preferably a pyrrolidino or piperidino radical . The term "lower" has the same meaning as above.
The compounds formed by the above process have
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for formula: / VNN- ale - 1 N / R, ruz the designations X, alc R1 and R2 having the meanings above. These. compounds either in the form of the base or in the form of quaternary salts or non-acid addition salts
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toxic have pha: rmco1ogic actions, in particular antiemetic and calming actions 1.72, marked antiemetic and calming. the salts of the phé4otîazine base which can be used are
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those which are not toxic at the therapeutic dose and which, when to be used in dry compositions,
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are not hygrû5 & opiqu.es.
A preferred salt, having this
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last characteristic while not being toxic, is
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hydrochloride3 - Other salts can obviously be used
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read according to the particular type of compositions envisaged
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aged. The following salts of 10-amEta-dimet-lamin.opropyl) -phenotbia.in were prepared:
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Salts, R & BL & Lt.
Sulphate 3.65-5 Glycolate .a '. 124-5 NicotiNate B ... A .. 127-30 Fumarate B &. 130-2 Oxalate B. 181-5 4-4t-Biphéldisulfonate 8, .. 229-232 p-smiaobenzoate & &# 123-4 1-Sydroxy-a-Naphtoate Bol 161-3 d-tartrate Beau 141-2 Naleate BIA . 153-4? N? 2ytzrorbonoa B.A. 162-5 phosphate 3 .. se rnol.? .: L 75 ohhydrochloride -boa. * 178-180
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For preparations to be absorbed by the oral route, desioichets or tablets containing not less than 10 mg of therapeutically active compound are produced. Of
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makes the active compound relatively non-toxic., we
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can prepare cachets or tablets which contain amounts as high as 200 ml, 7 of the pheno "thiazi- derivative.
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born. Preferably, suitable compounds contain from about 25 to 100 mg of active product.
Next to the product
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.act.1 ±. the tablet may be used as excipients or. dJ1hwmt: a 'hdJ.:ùt.tue1l:B, aj .. # iL que! Disaggregation .agents.
To prepare a tablet, it is necessary
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da.bo3. to.! make basic granules containing saccha- rose in powder. Powdered lactose, powdered corn starch, powdered calcium sulfate (dehydrata) or combinations of these. If desired, a dye can be incorporated at the same time by dissolving it in part of the granule solution or as a dry impalpable powder before moistening with gelatin, acacia, etc.
The uniformly moistened material is then coarsely sieved (1.68 to 4.76 mm) (depending on the properties of the moistened mass), sprinkled onto trays in a thin layer and dried at about 50-65 c. When dry, the mass is further sieved to a particle size of 0.84 or 1.19 mm.
The phenothiazine derivative is then mixed, in the form of a uniform fine powder, with a lubricating agent such as calcium or magnesium stearate and a disintegrating agent, for example powdered and re-dried corn starch. After mixing is complete, it is added enauite to the base granules as previously described, and the mixed substance is then pressed to form the tablet.
As to the compositions to be used parenterally * they can be prepared either in lyophilized or dried form for reconstitution with water to prepare the desired solution or as an aqueous solution for use. immediate. It has been found that the phenothiazine salt is easily destroyed both by light and by heat and in order to protect the active product it is necessary to use stabilizing agents.
The best stabilizing agent is sodium formaldehyde sulfoxylate. Although ascorbic acid can be used
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Although as a stabilizing agent, it is not as effective as the above sulfoxylate. The sulfoxylate can be used in an amount of the order of about 0.05 to about Or5% by weight, calculated on the total composition, the optimum value being in the vicinity of about 0.2%.
In addition to the stabilizer, it is also necessary to provide a buffering agent capable of maintaining a pH of the order of about 4.5 without exceeding about 5.8.
As a buffering agent, sodium citrate with citric acid has been found to be superior to all other well known buffering agents which can be used in the composition. The most suitable amount found to provide buffering and stability is about 0.25-0.45% by weight, calculated on the total composition.
In addition to the above reagents, there is also provided a sealing agent which may be selected from agents well known in the art. A preferred preservative is Thimerosal which not only appears effective as an anti-bacterial agent but also exhibits an antioxidant or stabilizing action. The preservative is generally present in trace amounts ranging from 0.005 at 0.01% by weight.
Returning to the stabilizing agent, namely sodium sulfoxylate of formaldehyde, the action of this substance is somewhat enhanced when it is used together with thiourea. When the latter substance is employed, in addition to the sulfoxylate, it may be present in the composition in approximately the same proportion as the preservative.
By way of illustration and without limitation of the invention, the examples below are given: Example 1.
199 g (1 mol of phenothiazine are dissolved in 300 cm3 of 25 dimethylformamide. The mixture is stirred
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mechanically and kept under a nitrogen atmosphere.
26.4 g (1.1 mol) of sodium hydride are added in portions, preferably in the form of a 50% dispersion in mineral oil. The temperature rises and it is necessary to cool, to keep the temperature below 35 ° C. The mixture is allowed to react for 1 hour, and at the. At the end of this period, a solution of 135.6 g (1.1 mol) of N.N-dimethylamino-n-propyl chloride in 300 cm3 of toluene is added over 1 hour. At first there hardly seems to be a reaction, but the solid goes into solution, and it is necessary to cool to keep the temperature below 35.
Stirring is continued for one hour after the cessation of heat is observed. The excess sodium hydride is carefully destroyed with methanol and the reaction product is poured into 1 liter of 1: 1 acetic acid. The toluene layer is discarded and the aqueous part is washed with toluene.
Toluene is then added to the aqueous part and the mixture is made basic with sodium hydroside solution. The toluene layer is dried with potassium carbonate, concentrated, vacuum distilled and the product, 10- (3'-dimethylaminopro pyl) -phenothiazine, passing in the 195-205 range, is collected. c under an absolute pressure of 2-3 mm of mercury.
Example 2.
In a 1 liter flask fitted with a stirrer, a thermometer and a nitrogen introduction tube, 199 g (1 mol) of phenothiazine are dissolved in 300 cm 3 of dry dimethyl formamide. Phenothiazine is almost completely soluble. To this solution, 275 cm 3 of a 4 N solution of 3-diethylaminopropyl chloride in toluene are added.
The mixture is heated to 50 ° C. and 26 g (1.08 mol of sodium hydride are added in portions, keeping the temperature at 50-60 ° C. The addition should take about 1 hour.
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The mixture is continued to kiss for 3 hours at 50-60 c. Any excess hydride is destroyed by carefully adding 10 cm3 of methanol and the reaction mixture is poured. tional in 800 car of acetic acid at 20%.
The toluene layer is separated and subjected to
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extradited with 150 OM3 of 20% acetic acid and discarded. The acid solutions are combined and washed once with toluene. Toluene is rejected. Fresh toluene (200 cm3 and a basic solution is added, cooling and stirring until the pH is 9 or more. The toluene layer is separated.
The aqueous layer was extracted once more with 75 cm 3 of toluene and discarded. The toluene extracts are combined, a small amount of washing water is added and the mixture is concentrated. The residue is distilled and
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collects 240 g (77%) of 10- (3 '# diethylaminopropyl) -phenothiazine.
Example 3.
The procedure of Example 2 is followed but using 275 cm3 of a 4 N solution of 1-dimethylamino-3-ohlorubutane in toluene instead of the halogen compound.
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indicated and there are 214 g (72 d} of 10- (3'-dimethylamJ-ao-3r-.methyl - n-propyl} -phenothiaz.n.e distilling at S-13 C under approximately 0.05 mm vacuum).
Example 4.
By following the procedure of Example 2, but
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using 241 g of 2-aoethylamino-2-ohloropropane in toluene and 275 oz. 3 of a 4 N solution of 1-diBiethylamino-2-ohloropropane in toluene, the reaction product obtained as a residue is dissolved in about 400 cm3 of acetone and 116 g of maleic acid in 250 cm3 of acetone are added. The reaction mixture is heated to a boil, cooled and crisped.
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tallize the desired product, namely the 10- (2 "- maleate
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methyl-2'-dimethylaminoethyl) -2-aoetyl-phenothiaz ine., from solution.
The salt is filtered, washed with acetone and dried. melting point 121-122 c Example 5
The procedure of Example 2 is followed, but using 241 g of 20acetyl-phenothiazine and 275 cm3 of a 4N solution of 3-aimethyl aminopropyl chloride in toluene; 180 g (55% of 10- (3'-dimethyl aminopropyl) -2-aoetyl-phenothiazine are obtained, distilling at 225-240 ° C. under 0.3-0.5 mm of pressure.
Example 6.
The operation is carried out as in Example 2, except for the following change: the hydrochloride of N. N'-dimethylanmino-n-propyl chloride is dissolved in water and made basic to release the free base in the form of an oil. Instead of extracting the oil with toluene or xylene and using this extract for the reaction, the oily free base is separated from the aqueous layer, dried and 1.1 mol of N, N-dimethylaminopropyl chloride essentially anhydrous to phenothiazine in dimethlformamide The reaction conditions are maintained as indicated in Example 2 and the product is worked up as in Example 1 to obtain 10- (3'-dimethylaminopropyl) phenothiazine. 'Example 7.
Following the procedure of Example 2 but using 241 g of 2-acetyl-phenothiazine and 275 cm3 of a 4 N solution of 2-dimethylaminoethyl chloride in toluene, 10-2-dimethyl-aminoethyl- 2-Acethyl phenothiazine in the form of a red oil distilling at 230-240 0 under approximately 0.5 mm of pressure. The acid oxalate obtained in the form of yellow prisms, melts at 192-195 c and, after reoristallization, at 196-198 c with decomposition.
Certain methods described above, in particular
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those in which X represents either hydrogen or an acyl group and in which "aie" represents an alkylene chain with 3 carbon atoms, are useful under the conditions of excitation due to hypothalamic discharge, as a product for the release. relaxation of muscles and for the relief of mental tension. In particular, the compositions have been found to be highly effective in the treatment of alcoholics and agitated psychosics. It should be noted that the compositions containing the compounds described in the Charpentier patent of the United States of America
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n 2.30.41. to 2 .... Novsrbre ... 190,,,.: do not have these therapeutic actions.
The compositions of the present invention, in contrast to compositions containing halogenated derivatives of
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pe2othiazine such as "chlorpromazine" are relatively and essentially less toxic and have a longer action. These compositions are less harmful to the liver and their effects on the hematopoietic system are less harmful.
Further, while "chlorpromazine" in parenteral injection form is excessively painful when used in the absence of local anesthetic and causes local inflammation, the compositions of the present invention do not cause inflammation. , do not require local anesthesia, cause no noticeable pain or discomfort, whether used as an injection
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intra-muscular or intravenous.
As indicated above, the compounds prepared by the new process are useful in the field of therapy, since they exhibit in the form of free basa or salts thereof the actions previously noted. The compounds can be used in Single compositions with excipients in the form of tablets, cachets, powders or liquid compositions, or they can be used.
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be in combination with other compounds having medically activity, if desired.
A typical tablet formula can be: for example the following:
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15 mg of 10- (gaiBma-methyl-ethylamino-n-prpl la.enothiazine hydrochloride.
226.7 mg of granulated calcium sulfate dihydrate 3.2 mg of magnesium stearate 30.5 mg of powdered corn starch, re-dried.
A typical formula for a composition for parenteral injection is as follows:
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10- (gancia-dimé-aiylaiaino-ii-propyl} -plienothiazine-H01 5t 00 mg
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<tb> <SEP> sodium <SEP> <SEP> Codex <SEP> citrate <SEP> 3.60 <SEP> mg
<tb>
<tb> <SEP> citric acid <SEP> from <SEP> Codex <SEP> 0.75 <SEP> mg
<tb>
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sodium formaldehyde sulfoxylate (parenteral type) 1.00 mg "thierosal" 0.05 mg
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<tb> thiourea <SEP> (type <SEP> analysis) <SEP> 0.05 <SEP> mg
<tb>
<tb> water <SEP> (demineralised, <SEP> deionized) <SEP> 1.00 <SEP> cm3
<tb>
The above composition can be used in lyophilized form or as an aqueous end product.
In the given formula, one can decrease the amount of phenothiazine salt to a value as low as 10 mg or increase this amount within the range previously indicated.
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R E V E-I1¯: Q} - qA T ION S -
1 Process for the preparation of phenothiazine derivatives, comprising the reaction of a phenothiazine compound of the formula:
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in which X represents a member of the group formed by hydrogen, halogens, lower alkyl radicals, lower alkoxy radicals and lower acyl radicals with a halogenated alkyl amine of the formula:
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wherein "Hal" represents a halogen atom from the group consisting of chlorine and bromine, "aie" represents a divalent lower alkylene radical having from 2 to 4 carbon atoms, R1 and R2 representing a member of the group comprising omitting the methyl, ethyl, isopropyl radicals which can be condensed to form a member of the group comprising pyrrolidine, and piperidine, the reaction being carried out in an organic solvent comprising at least about 10% of dialkoylformamide and in the presence of a condensing agent - alkaline tion.
2) Process according to 1 characterized in that one reacts a phenothiazine comprising an acyl substituent with a halogenated alkyllamine ..
3) Process according to 1, characterized in that the -phenothiazine is reacted with a halogenated alkolamine.
4) A method according to any one of claims 1 2 or. 3, characterized in that the organic solvent contains dimethylformamide in a major amount.
5) Process according to any one of claims 1, 2 or 3, characterized in that "ale" represents the n-propylene radical.
6) Therapeutic composition in the form of a pharmaceutical product characterized in that it comprises a salt of a derivative of phenothiazine, the base of which has the formula
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next: 5 R1 & lc - N / "R
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in which X represents hydrogen or an acyl radical, "alo" representing an alkylene radical having from 3 to 4 carbon atoms, and in which R1 and R2 each represent a lower alkyl radical of the group comprising the methyl, ethyl, and is opropyl radicals which may be condensed to form a member of the group consisting of pyrrolidine and piperidine, the salt being combined with a stabilizing agent and a carrier.
7) Composition according to Claim 6, characterized in that it also contains a buffering agent.
8) Composition according to claims 6 and 7 characterized in that it contains the phenothiazine salt in an amount ranging from 10 to 200 mg, the stabilizing agent in an amount between 0.05 and 0.2% and the buffering agent in an amount representing 0.25-0.45%
9) Composition according to claims 6, 7 and 8 characterized in that it contains, as stabilizing agent, sodium formaldehyde sulfoxylate.
10) Therapeutic composition in dosage form, which can be used as a calming agent, characterized in that it comprises a salt of a phenothiazine derivative of the formula:
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wherein R1 and R2 each represent a methyl) ethyl, isoprppyl or alkyl radicals which can be condensed to give a pyrrolidine or piperidine radical, which salt is combined with a carrier.