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L'invention est relative à la fabrication de pyrido- xine (vitamine B6) par un procédé nouveau, selon lequel cette fabrication se fait en partie en passant par d'autres produits intermédiaires que dans le cas des synthèses antérieures de la pyridoxine partant de dérivés du furfuranne.
La matière de départ pour la synthèse de la pyridoxine suivant la présente invention est un dérive connu du furfuranne, qui a pour formule générale :
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dans laquelle Z est'un groupe d'acyle. Tout dérivé acylé quel- conque peut être employé puisque l'unique fonction du groupe d'acyle est de protéger le groupe amino pendant les phases suivantes du procédé faisant l'objet de l'invention.
Parmi les groupes d'acyle appropriés, on peut mentionner les groupes d'al- kanoyle inférieurs (par exemple les groupes d'acétyle,propionyle et butyryle), les groupes d'aroyle (par exemple les groupes de benzoyle et naphtoyle et les dérivés de substitution de ces groupes), les groupes d'aràlkanoyle (par exemple les groupes ss pro d' Ó-toluyle et, ss -phénylpionyle et ,les dérivés de substitu- tion de ces groupes) et, enfin, des groupes de cyclo-alkanoyle; les groupes d'acyle préférés sont ceux qui dérivent d'un acide organique avec moins de 10.atomes de carbone.
Suivant un mode d'application du procédé faisant l'objet de l'invention, le 2-( Ó -acylamido-éthyl) -furfuranne se transforme en les composés nouveaux, qui représentent les amides de la formule générale Ici-dessous:
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Avec une solution acide,¯on obtient directement les sels, formés par addition,. d'acide, des amides de la formule générale I. Dans la formule indiquée, R est de l'hydrogène ou Z, et Z a la signification donnée plus haut; R1 est de l'hydro- gène ou Y, et Y ést un alkyle (de préférence un alkyle inférieur, tel que le méthyle, l'éthyle, le propyle et le butyle) ou un cyclo-alkyle (de préférence un cyclo-alkyle inférieur,.tel que le cyclopentyle ou le cyclohexyle).
Cette transformation peut se faire par réaction du 2-( Ó -acylamido-éthyl)- furfuranne
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avec un éthyne-dicarboxylate tel qu'un dialkylester ou un dicy- clo-alkylester; dans le cas mentionné en premier lieu, on em- ploie dé préférence des asters avec groupe d'alkyle à faible poids moléculaire. Le composé se produisant dans ce cas a la
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.Formule II ci-dessous formule 0 1 H¯CH3 \7 NHZ YOOC COOY II dans laquelle Z et Y ont la signification donnée plus haut. Par réduction du composé ayant la formule II, on obtient un composé nouveau ayant la formule III ci-dessus :
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dans laquelle Z et Y ont la signification donnée.
Si l'on sou- met alors le composé ayant la formule III à la pyrolyse, de l'éthylène est séparé et on obtient le composé ayant la formule
I, dans laquelle R.= Z' et R1= Y (composé Ia).
Bien que ce procédé puisse être appliqué par phases ou échelons, avec isolement de chacun des produits intermédiai- res II et III, en vue d'une augmentation sensible du rendement en le produit final désiré Ia, la transformation en les composés
II et III et la pyrolyse du composé mentionné en dernier lieu se font cependant, de préférence, in situ,, sans isolement des produits intermédiaires.
On peut alors transformer le composé la en la pyrido- xine en passant par les produits intermédiaires connus, les
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2-( '0( -acylamido-éthyl)-3,.bis(acyloxymêthyl). furfurannes au même nom (cfr brevet belge du 30 novembre 1951), une réduction sélective
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du composé 1 étant faite directement ou, de préférence, en pas- sant par la; ¯phases intermédiaires suivantes, d'où. l'on obtient des composés ayant la formule IV. Ici, l'un au moins des radi- caux R et R1 est del'hydrogène (comparer les composés Ib, le et Id); les phases sont ici schérllatiquement rendues comme suit :
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Ici, HX est un acide, de préférence un acide minéral , tel que l'acide chlorhydrique, et comme anhydride d'acide, on emploie de préférence un anhydride d'un acide organique à faible poids moléculaire, comme l'acide acétique.
Fabrication du composé I
Les 2-( -acylamino-éthyl)-furfurannes,qui sont em- ployés comme matières de départ dans le procédé faisant l'objet de l'invention, peuvent, selon la méthode qui est décrite par lauson-Kaas, Elming et Tyle dans "Acta Chem.Skand., 9, 1-8 (1955), être obtenue, par acylation de.furfuranne en position 2 au moyen d'anhydride acétique en.présence d'étherérate de trifluo- rure de bore et transformation du groupe céto, qui se trouve dans la position, du substituant en position 2 du noyau de furfuranne, en un groupe CHNH2, par exemple par transformation du groupe céto en un groupe d'oxime au moyen d'hydroxylamine et- réduction subséquente, après quoi le groupe amino peut être protégé par acylation.
Les 2-( ' -acylamido-éthyl)-furfurannes convenant comme matières de départ sont,' entre autres, les
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-allcanoylaiii:Ldo-6-UIiyl)-furfurarineu, de préférence ceux qui ont un groupe dl'allcanoyle inférieur, tels que le 2-( ( 0( -acéta- iiiicto-dthyl)- furfuranne et le 2-(CC -n-propionylataiào-ét?iyl)- furfuranne;
los 2-(oC -<iro..rylacnicïa-ëthyl)- furfurann#, de pré- ceux dans lesquels le résidu d'aroyle est celui d'un acide carboxylique avec moins de 10 atomes de carbone,tels que
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le 2-( cXµ -benzaiaifo-éthyl)-furi'uranne et le 2-( C*l -naphtoyla- 'mido-éthyl)- furfuranne; les 2-(OC -aralkanoylamido-éthyl)-
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furfu.raniiQ5, de préférence ceux dans lesquels le r,ésidu d'aral- kanoyle est celui d'un acide carboxylique avec moins de 10 ato- mes de carbone, tels que le 2-( Ó -phénylacétamido-éthyl)-- pro
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furfuranne et le 2-( 0( 3 -phényl"pionyl/amido-éthyl)- furfuranne, 'et les 2-( 1>± -cyc10-alkanoylamidoëthyl)... fur- furannes, de préférence ceux dans lesquels:
,le radical de cyclo- alkanoyle provient d'un acide carboxylique avec moins de 10 atomes de carbone.
La réaction du 2-( Ó -acylamido-éthyl) - furfuranne
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avec 7, ëth,yne-dicarboxylat e se fait par chauffage en présence ou, de préférence, en l'absence d'agents solvants. Si le dialkyl (ou dicyclo-alkyl)-ester de l'acide.3,6-endoxo-3-( OC -acylaiiido- éthyl)-3,6-dihydrophtalique (composé II) qui se produit doit être isolé, le produit de la réaction est dissous dans un agent solvant approprié, par exemple de l'éther. Après évaporation d'une partie de l'agent solvant et maintien de la solution à basse température, on obtient le composé II sous .forme de beaux cristaux.
Le composé II, qu'il ait été formé in situ ou après isolement, est alors réduit au moyen d'hydrogène gazeux, en pré- sence d'un catalyseur, par exemple d'un catalyseur de palladium tel que du palladium sur du sulfate de baryum ou du carbonate de calcium ou du charbon de bois.
La réaction est de préférence' menée dans un agent solvant organique. Le mélange qui est obtenu
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lors de la réaction du 2-( Ó -acylamido-éthyl)- furfuranne avec un éthyne-dicarboxylate est dissous dans un agent solvant organique ou bien on dissout le composé II, après isolement dans un agent solvant tel que l'acétate d'éthyle, l'acétone ou la méthyléthyicétone. Si la quantité théorique d'hydrogène, c'et-à-dire la quantité qui est nécessaire à la saturation d'une double liaison (1 mole par mole de matière de départ),a . été absorbée, le catalyseur est séparé par filtration et l'agent solvant est enlevé par évaporation, de préférence sous vide.
Le résidu peut alors être cristallisé, par exemple à partir d'éther, et donne alors un dialkyl (ou dicyclo-alkyl)-ester pur de l'a- cide 3,6-endoxy-3- Ó-acylamino-éthyl)-3,4,56-tétrahydrophtali- que. Le résidu impur obtenu peut cependant aussi être employé directement dans la phase de réaction suivante.
Le composé III,.avec ou sans purification préalable, est pyrolyse par chauffage' pendant une heure à une température élevée; il en résulte que de l'éthylène; est dissocié et que le composé désiré Ia est formé. Ce composé peut être ciistalli- sé à partir d'éther et donne des cristaux blancs.
Le composé II est de préférence produit avec un fai- blé excès, par exemple de 5%,.de l'éthyne-dicarboxylate. La réaction peut être menée à toute température quelconque située entre 500C et 125 C, pendant une ou plusieurs heures et, de préférence, à environ 90-100 C. pendant 3 heures environ. La réac* tion peut également se faire en-présence d'agents solvants, tels que du benzène, de l'éther ou du tétrahydrofurfuranne.
La réduction du composé II se fait de/préférence sous une pression d'hydrogène d'environ 1 atmosphère, bien que des pressions plus élevées ou plus basses puissent être appliquées.
La température n'est pas critique mais de bons résultats sont .obtenus à la température du local.. La réduction peut également se.faire à température plus élevée, par exemple à la température de reflux de l'agent solvant.
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La pyrolyse constituant la phase finale peuv avoir lieu à tente
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pr;-wion habituelle ou sous vide, par exemple cuus un vide d'c- jecteur hydraulique (10-30 mm. Hg) et . une teupe.ratnre comprise entre environ 150 C. 'et environ z25 C., de prcfurence à une ter,i- pcrabure de ;4UO'C.eiiviron, soit en présence, soit en l'absence d'un agent solvant. Après l'évaporation de l'agent solvant -s'il en a été employé un - le produit de la pyrolyse peut être cris- tallisé à partir d'éther ou de tout autre agent solvant.
Les exemples suivants illustrent le procédé faisant l'objet de l'in- vention, le premier exemple concernant un mode dtapplication du
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procédé selon lequel le 2-( 0(, -acétamidoéthyl)- furfuranne est transformé en 2-( oC -acétamido-éthyl)-3e4 carbéthoxyfurfuran. ne, sans que les produits intermédiaires ne soient isolés; les quatre exemples suivants illustrent une variante du procédé 'selon laquelle chacun des produits intermédiaires, les composés
II et III, sont isolés.
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EXE14PLE Fabrication de 2-(ot,-acétamido-éthyl)-3,4 ######dicarbéthox furfuranne.
On mélange 17,2 gr. (0,112 mole) du 2-(cc-acétamito- éthyl)-furfuranne et 20,1 g. (0,118 mole) du dicarboxylate diéthylacétylénique et on chauffe à 100 0 pendant 3 heures 1/2.
Après refroidissement, on dissout le mélange de réaction dans 120 ml. d'acétone et on secoue alors avec un cataly-
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seur palladium-charbon de bois à 20o (0,42 gr. + 0,20 gaz) à la température du local, sous une pression d'hydrogène de 1 at- mosphère jusqu'à ce que 2.470 ml. d'hydrogène (environ 100%)
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aient été absorbés. Après filtration, l'usent solvant est,éva- poré sous vide et le résidu brun clair est chauffé'dans un bain d'huile à 1.90-200 ., à une pression de ,.3 mm Hg, pendant une heure. Le mélange de réaction est cristallisé à partir d'éther.
Le rendement est d'environ 19,4 gr. du 2-( 0( -àcétamido-élt'hyl) 3,4-dicarbéthoxyfurfurnnne, se présentant sous forme de cristaux blancs ayant un point de fusion d'environ 51-530C. (appareil Hershberg, corrige).
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Analyse
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Pour CH6UV( UC2H5 ') 2 . COCH3) ( 297, 3 ) Calculé ': 0 = 56,6; H = 6s4; N 4,7 U02H5 ' 30,3 ; GOGH3 . 7.4,5 Trouvé : C = 56,9; H = 6P4; N = 4,'7i UC2H5 3oe5; CUCH3 la 14,6 La liqueur mère des 19,4 gr. de 2-( 0(-acétamUoéthyl).
34-dicarbéthoxyfurfuranne est distillée au moyen d'un bain d'elle. La fraction principale (environ 6 gr. aivec un point d'ébullition de 178-18600. à 0,1 mm. Hg) est cristallisée à par- tir d!éther.'Le rendement additionnel est .d'environ 2,59 gr. de 2-( C,-acétamido-éthyl)-3,4-dicarbétÈoxyfurfuranne (cristaux blancs, point de'fusion d'environ 49-51"C.).
Trouvé : 0= 5633; H = 632; N = 4,6; OC2il 5 '3oe3; GOGH3 = 14,6.
Le rendement total.en 2-( 0(acétamido-éthyl)-3,4- dicarbéthoxyfurfuranne est ainsi d'environ 22 gr. (environ 66%)
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EXEMPLE 2 Fabrication de diéthyl-ester de l'acide 3,6-endoxo-3-
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-( 0(-acétamido-éthyl)-3j6-dihydrophtalique.
(Composé 113 Y = 02H5; Z = CH3CO)
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On mélange 4,6 gr. (0,030'mole) de 2-( ,acétamido- . éthgl)-furf.uranne et 5,35 gr. (0,0315 mole) de diéthYléthYne-
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dicarboxylate et on chauffe ensuite à 100 C pendant 3 heure% Après refroidissement, le mélange de réaction est cristallisé .
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à partir d'éther. Le rendement est d'environ 4,33 gr. (environ 45%) du composé II (Y = 2H5; 2i CH 3CO)s se présentant sous forme de cristaux blancs, qui fondent à environ 1?129 C.
(appareil Hershbe,rg., corrigé). Après une nouvelle cristallisa- tion à.partir.d'éther, le point de fusion du composé II est d'en' viron 119-l30 C. ' G,OHIO'N 8 3 (OC2H,)2' (GOGH3 Calculé z C = 59,4; H = 6,6; N ; 4,3; OC2H5 . 27,9; COCH3 13,3 Trouvé : C 59,,5; H = 6,3; N m 4,7;..OGHS ç 27.8; COCH3 * 13,
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EXEMPLE 3 Fabrication du composé II (Y=C2H5; Z = CH3CO)
On met dans un ballon rond 4;6 gr. (0,030 mole) de 2- (Ó-acétamido-éthyl)-furfurannet 35 5,35 gr. (0,0315 mole) de diéthyléthyne-dicarboxylate et on chauffe au bain-marie. Pendant le.chauffage, le mélange de réaction prend une teinte brune.
Après refroidissment, on y ajoute 200 ml. d.éther et on chauffe le mélange jusqu'à ébullition. Celui-ci est alors filtré et con- centré par évaporation à un volume de 100 ml. Après maintien à la température de local et refroidissement subséquent à 0-10 C., de beaux cristaux du composé II ( Y= C2H5; Z = CH3CO) se sépa- rent. Les cristaux sont lavés à l'éther'froid. Après séchage du produit pendant 1 heure à 50 C, et sous une pression de 0,1mm.
Hg,on établit un'point de fudion de 128-129 C.
EXEMPLE
Fabrication de diéthyl-ester de l'acide 3,6-endoxo-3- ( -acétamido-éthyl)-3,4,5,6-tétrahydrophtalique
Composé III, Y = C2H5;Z= CH3CO).
Un mélange de 3,71 gr. de diéthyl-ester de l'acide
3,6-endoxo-3-(Ó -acétamido-éthyl)-3,6-dihydrophtalique fabri- qué suivant l'exemple 2, ou 3,5 ml. d'acétate d'éthyle et 0,5 gr d'un catalyseur palladium-sulfate de baryum sont secoués à la température du local, sous une pression d'hydrogène de 1 atmos-, phère, jusqu'à ce que 285 ml. d'hydrogène (environ'100%) aient' été absorbés. Après filtration; l'agent solvant est évaporé sous vide et le résidu donne, après cristallisation à partir d'éther, environ.,3,02 gr. du composé III (Y= C2H5: Z = CH3CO) sous forme de cristaux blancs, qui fondent à environ 107-109 C.
Après une nouvelle cristallisation, le point de fusion s'élève . à environ 109-110 C.
On obtienb encore 0,30 gr. du composé IIII (Y = C2HO5;
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Z = CHjCO) ayant un point de fusion d'environ 107-10j C. de la liqueur mère¯de la première cristallisation; le rendement total en ce produit est donc de 3,32 gr. (environ 89%).
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ClOHlOD.3N {OC2H5)Z (COGH3).
Calcule : C = 59jl; H = 7,1; N = 4,3; OCZH5 = 27t7; COCH 3 = 13,2. Trouvé : C = 59,9; H = '7,1; N = 4,7; OCZHS = 27,6; COCH3 = 13,2.
' EXEMPLE 5 Fabrication de 2-( oC -acétamido-éthyl)-3,4-dicarbéthoxyfurfu-
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rdhe. .(Composé Ia, CH3COi Y = GZH5). ' On chauffe 1,90 gr. de diéthyl ester de l'acide 3,6-
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endoxo-3-( .-acétamido-éthyl)-3,4,5,6.-tétrahydrophtalique, fabriqué suivant l'exemple 4, pendant 1.'heure, -en -vase ouvert,
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dans un bain d'huile ayant une .température de 1?O-200 G. Le mé- lange de réaction est cris'tallisé à partir d'éther. On obtient environ 1,34 gr. (approximativement 77%) de 2-( Ó -acétamido- ,éthyl)-3,4-dicanbéthoxyfurfuranne, sous forme de cristaux blancs, ayant un point de fusion d'environ 50-52 C.
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C9H603ï1 (OCZH5)2 (COCH3).
Calculé : C = 56,6; H 6,4; N = 4,7; 0025 = 30,3; COCH3 = 14,5.
Trouvé C = 56,7; H 6,5; N = 4,9; OCZH5 =.30,4; COCH3 = 14,8.
En remplaçant le 2-(oC -amidoéthyl)-furfuranne des exemples 1, 2 et 3, par d'autres 2-(Ó -acylamido-éthyl)-furfurannes, on obtient, de façon analogue, les 2-( Ó -aylamido-
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ét?iyl)-3,Y-dicarbéthoxyfurfuralinei Ainsi, le 2-( K -propionyla- mido-éthyl)-furfuranne donne le 2- ( oC, -propionylaido-éthyl)- 3,4-dicarbéthoxyfurfuranne et le 2-( oC. -benzamido-éthyl)-furfu- ranne donne le 2-( OC -benzamido-éthyl)-3,4-carbéthpxyfnfuran- ne. De plus, si l'on prend d'autres esters de l'acide dicarbona- cétylénique au lieu du diéthylester du procédé selon les exemples 1,2 ou 3, les diesters correspondants du 2-( Ó -acébamido-éthyl) -3,4-dicarboxyfurfuranne sont formés.
Ainsi, le diméthylcétylène-
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dicarboxylate donne le 2-( cX...aétaiClo-ëthyl)-,4-dicarbor.n- '??ÎoXYfurfuraniie, eL le dicyclohexylf1 cétylène-dicnrb#;:ylé.'..tc dont .'
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ne le 2¯(eG -acétamido-éthyl)-J,4-dicarbocyclohexyloxyfurfuranne.
Fabrication du composé TV Pour la fabrication de pyridoxine à partir du diester
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du :2-( o(. ¯acylamido-êthyl)-34-dicarboxyfurfuranne (composé la) il est nécessaire de réduire tout d'abord ce composé, de préférence avee.de l'hydrure de lithium-aluminium, pour former,
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de'cette façon, le 2-( oC -acylamido-éthyl)-3,4-bis (hydroxymé4 thyl) -furfuranne correspondant. On acyle de préférence ce der- hier composé et on l'isole alors sous la forme du 2-( Ó -acyl-
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amido-éthyl)-3,4-bis(e.ylxyméthy7.)-furfuranne (composé IV).
Com- du o;,I,,.54 . ' me l'indique le brevet belge antérieur/, le composé mentionné en dernier lieu peut être oxydé en solution alcoolique, pour donner
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le 2,5-dihydro-2,5-dialkoxyfurfuranne correspondant, qui peut être transformé en pyridoxine, par hydrolyse en milieu neutre ou acide, éventuellement après saponification préalable en milieu alcalin.
Dans cette synthèse de la pyridoxine, la réduction du diester du 2-( Ó -acylamido-éthyl)-3,4-dicarboxyfurfuranne s'est avérée être la phase de réaction critique, si bien qu'il est nécessaire d'employer des agents de réduction sélectifs pour la réduction du diester du 2-( Ó -acylamido-éthyl)-3,4- dicarboxyfurfuranne. L'expression "agents de réduction sélec- tifs" englobe tout agent qui réduise le groupe de diester plus rapidement que le groupe acylamido et il va de soi,que le meil- leur agent de réduction sélectif serait en agent qui ne réduirait que les groupes d'ester et non les groupes acylamido dans les .conditions de réaction données.
Comme agents dé réduction sélec- tifs, on peut employer les hydrures d'aluminium et de métaux âlcalins et aicalinoterreux et les hydrures de'bore et de mé- taux alcalins et alcalino-terreux, tels que l'hydrure d'alu- minium et de sodium ,l'hydrure d'aluminium et de lithium, l'hy- drure de bore et de lithium et l'hydrure de bore et de calcium.
)
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Une hydratation catalytique ne donne qu'une réduction sélective moins marquée-,'bien qu'il soit possible d'obtenir une réduction sélective, en particulier des groupes.de carboxyle, même dans ce cas, par le choix de catalyseurs appropriés, par exemple de - catalyseurs du groupe vertical VIII du système périodique ayant été¯partiellement "intoxiqués" par exemple par des composés du plomb ou du bismuth-,, ou de certains composés métalliques, tels . que le chromite de cuivre.
Lors de la fabrication du composé I, telle qu'elle a été décrite précédemmtn, on doit employer, comme réactif pour le 2-(Ó -aminométhyl)-furfuranne, un composé dont le groupe amino/soit protéfé parun résidu acylé,'et, comme réactif pour , l'acide acéthylène-dicarboxylique, un diester de-l'acide dicar- boxy-acétylénique, pour éviter toutes réantions secondaires in- désirables. Par suite, le.produit de formation primaire est tou- jouies un diester du 2-( Ó-acylamido-éthyl)-3,4-dicarboxyfurfu- ranne.
Ce composé (composé la) peut, tel qu'il est formé, être employé pour la transformation directe en le 2-( Ó -acylamido- éthyl)-3,4-bis(acyloxyméthyl)-furfuranne (composé.IV), le pro- duit intermédiaire dans la synthèse de la pyridox@ne, comme il est expliqué dans l'exemple 6.
On a cependant trouvé que le rendement en composé IV pouvait être notablement accru par hydrolyse sélective du com- posé Ia, qui donne de cette façon le diester correspondant du
2-(Ó-amino-éthyl)-3,4-dicarboxyfurfuranne (composé Id). Par hydrolyse sélective, on entend ici une réaction hydrolytique par laquelle le groupe acylamido est hydrolyse notablement plus vite et plus complètement que ,le groupe d'ester, et le meilleur agent d'hydrolyse serait un agent qui n'hydrolyserait que les groupes acylamido et non-les groupes d'ester.
Les agents dthy- drolyse alcalins n'exercent aucun effet d'hydrolyse sélectif tel, tandis que les agents d'hydrolyse acides hydrolysent dans
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une plus ou moins grande mesure le groupe acylamido plus rapide- ment et plus -complètement que les groupes d'ester. On obtient' des résultats particulièrement bons quand on procède à l'hydro- lyse dans un milieu alcoolique ne contenant de l'eau qu'en une 'quantité suffisante précisément pour le procédé d'hydrolyse.
Dans ces conditions, l'hydrolyse des groupes d'ester est une réaction-réversible si bien que les groupes d'ester ne sont séparés que dans une mesure relativement faibles,' en particu- lier quand on utilise des quantités relativement grandes d'al- cool. L'hydrolyse du groupe acylamido est par contre, dans ces conditions également., une réaction irréversible et, par consé- quent, si la réaction est menée pendant un temps suffisamment long, l'hydrolyse de ce groupe est pratiquement complète. On peut par exemple citer, comme agents d'hydrolyse appropriés, les acides anorganiques forts, ,tels 'que l'acide chlorhydrique, l'a- cide sulfurique et l'acide'nitrique, et, ainsi qu'il est usuel dans les réactions d'hydrolyse, l'acide ne peut être employé qu' en des quantités catalytiques.
Comme autres agents d'hydrolyse appropriés, on peut citer des acides, organiques .forts, en par- ticulier l'acide benzène-sulfonique, l'acide naphtalène-sulfo- nique, l'acide methane-sulfinique et les acides de Lewis, par exemple l'éthérate de fluorure de bore en solution alcoolique.
Suivant un mode de mise en oeuvre, constituant varjante et préféré, du procédé appliqué pour la fabrication du composé IV à partir du composé Ia, on saponifie tout d'abord les groupes d'ester de même que les groupes aoylamido, de préférence en milieu alcalin, du 2.-( Ó -amino-éthyl)-3,4-dicarboxyfurfuranne .(composé Ib) étant ainsi formé.
Ce procédé de saponification donne d'es rendements quantitatifs approchés en composé Ib, qui peut être transformé en 1',ester correspondant (composé Ic dont ' ,les composants alcooliques, peuvent être différents de ceux de' la matière de départ du, composé La ou correspondants à reux-ci),
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à,l'aide d'une solution acide (HX), par exemple d'une solution d'acide chlorhydrique dans de l'alcool anhydre, YOH, par exemple dans du méthanol anhydre.
Quand on utilise une telle solution acide dans un alcool-anhydre, on obtient des.rendements quanti- .tatifs approchés en diester du 2-( Ó -amino-éthyl)-3,4-dicar- boxyfurfuramie, sous forme d'un sel, avec un acide, par exemple de.l'acide chlorhydrique (composé Ic); ce composé peut être transi formé en la base libre (composé Id), à l'aide d'une solution al- coolique anhydre d'un alcoolate de métal alcalin, par exemple de méthoxyde' de sodium ou d'éthoxyde de sodium.
Pour la réduction ctest-à-dire la transformation des groùpes d'ester en les grou- pes d'hydroxyméthyle, le mieux est d'utiliser la base libre, par exemple le composé Id, bien qu'il soit également possible d'uti- liser le sel de la base avec un acide, par exemple de l'acide -chlorhydrique, comme pour le composé Ic. Lorsqu'on emploie cette matière de départ, le produit est mis en réaction avec un alcools te de métal alcalin dans une solution alcoolique anhydre, par exemple du méthoxyde de sodium dans du méthanol anhydre. Après cela, la solution est évaporée, le résidu est entrait au moyen d'éther anhydre et la solution d'éther résultante de la base libre est employée pour la réduction'suivante, qui est faite au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium par exemple.
Le produit de la réduction est isolé le plus avantageusement après acylation, par exemple acétylation avec un.: anhydre d'acide, le
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composé IV, c'est-à-dire le 2-( oC ¯.-acylamido-éthyl ).-3,r-acylo.Yy méthylfurfuranne, étant ainsi formé.
Les exemples suivants illustrent la méthode de trans- formation du dieter du 2-( 06 -acy.amido-éthyï)-3t-dicarboxyfur furanne. (composé la) en le 2-( oC -aCYlaido-éthyi)-3,4-bis(acYIOt xyméthyl)-furfuranne (composé IV); l'exemple 6 illustre une transformation directe et les.exemples 7,8,9,10 et 11 illustrent le mode de travail préféré, avec.emploi des produits intermédi-.
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aires, notamment des composés Ib, le, et Id.
EXEMPLE 6
Fabrication de 2-(Ó -acétami'do-éthyl)-3,4-bis (acé- toxyméthyl)-furfuranne.
(Composé IV, A = CH3CO).
EMI16.1
On dissout 2,97gr. de 2-( <?C acétamido-éthyl)-3,- dicarbéthoxyfurfuranne dans 20 ml. de diméthylcellosolve et on ajoute, en remuant, un mélange de 0,40 gr. d'hydrure de lithium et d'aluminium et de 20 ml. d'éther. On évapore le mélange de réaction jusqu'à dessiccation et on bout alors, sous reflux, pendant un demi-heure , avec 25 ml. d'anhydride acétique. Après refroidissement à la température du local, on ajoute 100 ml. d'éther puis on filtre le mélange. Le filtrat est évaporé et distillé sous vide et on obtient 1,94 gr. d'une huile jaune clair ayant un point d'ébullition de 183-189 , ,sous 0,1 mm.
Hg.,
EMI16.2
qui contient le 2-( c>C -acétamido-éthyl)-3,4-bis(acétoxyméthyl)- furfuranne, qui peut être transformé en pyridoxine (vitamine B6) selon un brevet belge déposé le 30 novembre 1954 au même nom.
EXEMPLE 7
EMI16.3
Fabrication de 2-( ol -amino-éthyl)-394-dicarboxyfurfu- rarine (Composé Ib).
On chauffe à reflux, pendant 24 heures, 10 gr. de 2-
EMI16.4
( oC -acétamido-éthyl)-3,4-dicârboxyiururanne,(003. mole) et 115 ml. d'hydroxyde de sodium trois fois normal (0,34 mole).
Après refroidissement, le mélange est porté au pH 6,7, par addi- tion d"acide chlorhydrique concentré. Une petite quantité d'un précipité blanc volumineux est retirée par filtration et rejetée.
Le filtrat est alors amené au pH .5. par une nouvelle addition d'acide chlorhydrique concentré. Le précipité blanc formé est enlevé par filtration et séché. Le rendement est d'environ 5,42
EMI16.5
gr. de 2-( Cl -amino-éthyl)-3,@-dicarboxyùrùranne, se présen-, tant sous forme de cristaux blancs ayant un point de fusion
<Desc/Clms Page number 17>
de 292-296 C (décomposition) après coloration foncée à environ 2@0 C (appareil de Kofler, corrigé).
EMI17.1
CsH<) 5N (19.) Calculé :C = 482,; H.= 4,6; N = 7 Trouvé :C = 48,3; H = 4,6; N = 7.
La liqueur mère des 5,42 gr. mentionnés du composé Ib est concentrée à environ 60 ml.; on obtient alors 0,56 gr. en- core du composé Ib sous forme de cristaux blancs, le point de fusion étant d'environ 291-294 C (décomposition) après colora- tion foncée à environ 280 C.
EMI17.2
Trouvé;C = 4,; . H = 4,$; . N = 7,1.
Le rendement total en composé Id est ainsi d'environ 5.98 gr. (approximativement 90%).
EXEMPLE 6
EMI17.3
Fabrication de chlorhydrate de 2-(OC -amino-éthy1)-' 3,4-dicarboxyfurfuranne. 1
On mélange 199 mgr.de 2-( Ó -amino-éthyl)-3,4-di- carboxyfurfuranne (0,001 mole) et 7,5 ml. dtacide chlorhydrique 0,2 fois normal (0,0015 mole) et on chauffe. La .solution est évaporée sous vide,, le résidu 'est dessous dans du méthanol an- hydre et la solution est filtrée. La précipitation au moyen d'éther anhydre donne environ 210 mgr. (approximativement 89%) - de chlorhydrate de 2-(Ó -amino-éthyl)-3,4-dicarboxyfurfuranne, se présentant sous forme de cristaux blancs ayant un point de fusion d'environ 195-200'Ce (décomposition) (appareil de Hersh- berg, corrigé).
C8H10O5NCl (235,6)
EMI17.4
Calculé : C = JOF3; H = bzz3; . N = 5,9; Cl = 15 Trouvé : G 40,7; H = 4,4; N = 6, 2;col = 14,5.
EXEMPLE 9 Fabrication de chlorhydrate de 2-( Ó -amino-éthyl)-
EMI17.5
3,4'-dicarbomGthoxyi'urfuranne
<Desc/Clms Page number 18>
(Composé Ic, Y = CH3; X = Cl).
EMI18.1
On mélange 5,93 gr. de 2-( o arnino-éthyl)-3,4d.car- boxyfurfuranne et 95 ml. de méthanol anhydre et on traite le mélange au gaz chlorhydrique jusqu'à absorption de 4,5 gr. La 'solution jaune ciair est bouillie sous reflux pendant 10 heures.
-Après refroidissement, on y ajoute du sulfate de calcium anhydre, on secoue le mélange pendant 2 heures puis on sépare le sulfate de calcium par filtration. Le méthanol et le gaz chlorhydrique en excès sont enlevés sous vide et le résidu est alors laissé dans une dessiccateur sous vide sur de l'hydroxyde de potassium, jusqu'à ce qu'il, soit tout à fait sec. La dissolution dans du méthanol anhydre (15 ml. ) et la précipitation au moyen d'éther anhydre donnent environ 7,1 gr. (à peu près 90%) de chlorhydra-
EMI18.2
te de 2-( ( 0(. -amino-éthyl)-3,r-d.carbométnoxyfurfuranne, sous forme de cristaux blancs. Le point de fusion est- d'environ 167-
169 C. (décomposition).
EMI18.3
08H803NOJ (OOH,3)2 ' (263,7).
Calculé i C =45,5; H= 5,4; N = 5,3:'; OCH ¯ 3,5 Trouvé : C = 45,8; H = 5,7; N = 5,5; OCH = 23,5; chlore = 13,6.
EXEMPLE 10
EMI18.4
Fabrication d2-( oC, -amino-éthyl)-3,4-dicarbométhyxyfurfuranne (composé Id, Y = CH3).
A 264 mgr. de chlorhydrate de 2-(Ó -aminométhyl)-
1 3,4-dicarbométhoxyfurfuranne (0,0010ml.), dissous dans/ml. de méthanol anhydre, on ajoute, goutte à goutte, une solution de méthoxyde de sodium dans du méthanoi, obtenue à partir de sodiur (28 mgr., 0,00.12 mole) et de méthanol (4ml.). On évapore le mélange sous vide, en un bain d'eau/20*0,, et on traite ensuite le résidu avec de l'éther anhydre. On filtre le résidu et le filtrat est évaporé sous vide (au moins à 0,1 mm. Hg), en un bain d'eau à 20 C. Le rendement se chiffre à environ 210 mgr.
<Desc/Clms Page number 19>
EMI19.1
(à peu près 93) du 2-( 'C -aniino-àthyl)-3,4-dicarbométhoxyùrù- ranne (huile incolore, nD25 1.4952).
EMI19.2
C07 03N (OCH3)Z (277,2) Calculé ; C = 52,9; 'H = 5,8: N = 6,2; OCH3 = 27,3.
EMI19.3
-Trouvé ; C = 52,9; H = 5,7; N = 6j5; OCHj z71. ' EXEIiPLL 11 Fabrication de 2-( < -aoëtamido-éthyl)-3,4-bis(acétoxyméthyl)-' furfuranne.
(Composé IV, A = CH3CO).
EMI19.4
On traite 3,27 gr. de 2-( c( -amino-éthyl)-3,4-dicarbd- méthçxyfurfuranne (0,0124 mole), dissous dans 12 ml. de méthanol anhydre, avec du méthoxyde de sodium obtenu partir de sodium (0,35 gr) (0,0152 mole) et de méthanol (6 moles), et on travail- 'le le mélange de réaction comme il a été indiqué dans l'exemple
10. Le résidu est dissous dans 25 ml. d'éther anhydre et on ajoute la solution, en 15 minutes, en agitant, à un mélange de 0,94 gr. d'hydrure de lithium et d'aluminium (0,025 mole) dans
40 ml. d'éther anhydre. L'agitation est poursuivie pendant 1 heure et le mélange est alors chauffé pendant 1 heure sous re- goutte à goutte de flux. Après refroidissement, on y ajoute/40 ml. d'anhydre acé- tique, en agitant, à 20 C.
L'éther est enlevé par évaporation et le résidu est chauffé sous reflux pendant 30 minutes. Après refroidissement, on ajoute 150 ml. d'éther, on filtre le mélan-- ge et on le distille à partir d'un bain d'huile. Le rendement
EMI19.5
se chiffre à environ 2,21 r. ('approximativement 60'j) de 2-(o(. acétamido-éthyl)-3,4-bis (acëtoxyméthylfurfuranne.' (Liquide jaune clair, point d'ébullition, sous environ 0,1 mm. Hg, de lOV-1gV tro, nÉ5 1.y91y>,. c8li 1003N (COCH 3)3 (297,3) Calculé ; C 56,6; H = 6,4;' i =.4,7; 00011 3 = 43e4 Trouvé : 0 = 56,6; H = (D'e7; N ; 4,9; Gr-IC,11 3 = iz,7.
<Desc/Clms Page number 20>
EMI20.1
La cristallisation à partir dt6ihcr, donne des G"ïs.rx blancs; leur .point (le, fusion est d' exiviron 1.51>-91 G. 1'ae pni rt de fusion du avec un échantillon authentique est d'environ 88-91 C.
EMI20.2
'Trouve : C 561c); H = 0,4; M 4,8; È LiI3 = 43,6.
En employant des diesters d'autres 2-( ( -acylrILIlido- étli51)-,1-- dicarboxyfurfuraiii-ics que le 2-( eXl -acétamido-étliyl)- 3,4-dicarboxyfurfuranne du procédé indiqué dans 1 t exemple 7, on obtient, de façon analogue, le même produit que celui qui est obtenu selon cet exemple . De plus, quand on utilise d'autres anhydrides d'acides (par exemple de l'anhydride propioni.que) au lieu de l'anhydride acétique du procédé indiqué dans l'exemple 6 et dans celui-ci, on obtient les 2-( Ó -acylamido-éthyl)-
EMI20.3
3,4-bi(acyloxyméthyl)-furfurannes, par exemple le 2-( cL -pro- 'pionylamido-éthyl)-3,4-bis (propionyloxyméthyl)-furfuranne.
Fabrication de pyridoxine
Bien que la pyridoxine puisse être obtenue à partir
EMI20.4
du 2- 0<... -acylamido-ét hyl ) -3 , 4-bis (acyloxyméthyl)-furfural1ne par l'un quelconque des procédés décrits dans le brevet belge
1954 déposé le 30 novembre/au même nom, on a donné plus loin, pour être complet, un exemple illustrant une méthode nettement préférée pour la transformation du 2-( Ó -acétamido-éthyl)- 3,4-bis (acétoxyméthyl)-furfuranne en pyridoxine.
EXEMPLE 12
EMI20.5
On mélange 595 gr. '4e 2-( 0{ -ac étainid o- éthyl ) - 3 , 4- bis '(acétoxyméthyl)-furfuranne '(0,020 mole) et 67 ml. d'hydroxy- de de sodium 3 fois normal (0,02 mole), et on'chauffe à reflux pendant 24 heures: Après refroidissement, la solution brun clair' est soumise à 'extraction continue à l'éther pendant 3 jours.
L'extrait est distillé à partir d'un bain d'huile. Le résidu
EMI20.6
est constitué par environ 3',0.2 gr. (approximativement 88,,') du 2- d... -amino..éthyl) -3 ,4...bis '( hyd)oxymét-,hyri ) - iurùi%am>e (liqui de" jaune clair.à point d 1 dbiilli-t,'ion , sous 0,05 rnm. H, de l65- 171 C nD25 1.5304).
<Desc/Clms Page number 21>
C3H13O3N (171,2)
EMI21.1
Calculé : C = 56,1; H = 7/7; H = 8,2 Trouvé : C = 56,3; H = 7,9 ; N =8,5.
Pour l'oxydation qui suit, il n'est pas nécessaire de distiller le 2-( Ó -amino-éthyl)-3,4-bis (hydroxyméthyl)-fur- furanne, puisqu'il est possible d'employer le résidu ohtenu après évaporation de l'éther. Ce résidu est dissous dans un . mélange de 5 ml. de méthanol et de 15 ml. d'eau. Le mélange est refroidi dans un bain de refroidissement a 20 C. et 0,85 ml. de chlore sont ajoutés (mesuré à 80 C. 0,020 mole), en 10 minu-. tes. On ajoute 10 ml. d'eau et on bout le mélange pendant 20 minutes, dans un vase ouvert, puis on évapore sous vide en vue de la dessiccation.
La cristallisation à partir d'alcool à 99% id donne environ 2,49 gr. de chlorhydrate de proxine sous forme de cristaux blancs ayant un point de fusion de 207-209 G. ( dé- composition).
C8H12O3NCl (205,6)
EMI21.2
Calculé : C =46,7; H = 5,9; N = 6,s; Cl = 17,2 Trouvé : C = 46,8; H = 5,9; N = 6,9; Cl'= 17,3.
De la liqueur. mère, on obtient 0,40 gr. de chlorhydra- te de pyridoxine sous forme de cristaux blancs ayant un point de 'fusion d'environ 206-208 C. (décomposition).
EMI21.3
Trouvé : C = .6, 7; H ='6; N 6e8; CI = 17,2.
Le rendement total en pyridoxine est ainsi d'environ
EMI21.4
2.G99 (approximativement 70% sur base de 2-( < -acétamido-éthyl) -3,4-bis (acétoxyméthyl)-furfuranne. :
Le rendement total en chlorhydrate dé pyridoxine, basé
EMI21.5
sur le 2-( 0( -aéétaniido-éthyl)-3,4-dicarbéthoxyùrfuranne employé est ainsi approximativement de 34%.
L'invention peut être appliquée de façon différente, pour autant que cette application :entre dans le cadre des re- vendications qui suivent.
<Desc / Clms Page number 1>
EMI1.1
<Desc / Clms Page number 2>
The invention relates to the manufacture of pyridoxine (vitamin B6) by a new process, according to which this manufacture is carried out in part by passing through other intermediates than in the case of previous syntheses of pyridoxine starting from derivatives. furfuran.
The starting material for the synthesis of pyridoxine according to the present invention is a known derivative of furfuran, which has the general formula:
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
wherein Z is an acyl group. Any acyl derivative whatsoever can be employed since the sole function of the acyl group is to protect the amino group during the following phases of the process which is the object of the invention.
Among suitable acyl groups, there may be mentioned lower alkanoyl groups (for example acetyl, propionyl and butyryl groups), aroyl groups (for example benzoyl and naphthoyl groups and derivatives. substitution of these groups), aralkanoyl groups (for example the ss pro Ó-toluyl and, ss -phenylpionyl groups and, the substitution derivatives of these groups) and, finally, cyclo groups. alkanoyl; preferred acyl groups are those derived from an organic acid with less than 10 carbon atoms.
According to one mode of application of the process forming the subject of the invention, 2- (Ó -acylamido-ethyl) -furfuran is transformed into the new compounds, which represent the amides of the general formula below:
EMI3.2
With an acid solution, ¯ one directly obtains the salts, formed by addition ,. acid, amides of the general formula I. In the given formula, R is hydrogen or Z, and Z has the meaning given above; R1 is hydrogen or Y, and Y is alkyl (preferably lower alkyl, such as methyl, ethyl, propyl and butyl) or cyclo-alkyl (preferably cyclo-alkyl). lower, such as cyclopentyl or cyclohexyl).
This transformation can be done by reaction of 2- (Ó -acylamido-ethyl) - furfuran
<Desc / Clms Page number 4>
with an ethyne-dicarboxylate such as a dialkyl ester or a dicyclo-alkyl ester; in the first case mentioned, asters with low molecular weight alkyl group are preferably employed. The compound occurring in this case has the
EMI4.1
Formula II below formula 0 1 H¯CH3 \ 7 NHZ YOOC COOY II in which Z and Y have the meaning given above. By reduction of the compound having the formula II, a new compound having the above formula III is obtained:
EMI4.2
where Z and Y have the given meaning.
If the compound having the formula III is then subjected to pyrolysis, ethylene is separated off and the compound having the formula is obtained.
I, in which R. = Z 'and R1 = Y (compound Ia).
Although this process can be applied in phases or stages, with isolation of each of the intermediates II and III, in view of a substantial increase in the yield of the desired end product Ia, the conversion to the compounds
II and III and pyrolysis of the last-mentioned compound, however, preferably takes place in situ, without isolation of the intermediates.
The compound 1a can then be converted into pyridoxine by passing through the known intermediates, the
EMI4.3
2- ('0 (-acylamido-ethyl) -3, .bis (acyloxymethyl). Furans with the same name (cf. Belgian patent of November 30, 1951), a selective reduction
<Desc / Clms Page number 5>
of compound 1 being made directly or, preferably, by passing through the; Next intermediate phases, hence. compounds having the formula IV are obtained. Here at least one of the radicals R and R1 is hydrogen (compare compounds Ib, Ie and Id); the phases are shown here schematically as follows:
EMI5.1
Here, HX is an acid, preferably a mineral acid, such as hydrochloric acid, and as the acid anhydride, an anhydride of a low molecular weight organic acid, such as acetic acid, is preferably employed.
Manufacture of compound I
The 2- (-acylamino-ethyl) -furfurans, which are used as starting materials in the process which is the object of the invention, can, according to the method which is described by Lauson-Kaas, Elming and Tyle in "Acta Chem. Skand., 9, 1-8 (1955), be obtained by acylation of surfuran in position 2 with acetic anhydride in the presence of boron trifluoride etherate and transformation of the keto group. , which is in the position, of the substituent at position 2 of the furfuran ring, into a CHNH2 group, for example by transformation of the keto group into an oxime group by means of hydroxylamine and subsequent reduction, after which the group amino can be protected by acylation.
Suitable starting materials 2- ('-acylamido-ethyl) -furfurans are, among others,
<Desc / Clms Page number 6>
EMI6.1
-allcanoylaiii: Ldo-6-UIiyl) -furfurarineu, preferably those which have a lower alkanoyl group, such as 2- ((0 (-acéta- iiiicto-dthyl) - furfuran and 2- (CC -n -propionylataiào-et? iyl) - furfuran;
los 2- (oC - <iro..rylacnicïa-ethyl) - furfuran #, of those in which the aroyl residue is that of a carboxylic acid with less than 10 carbon atoms, such as
EMI6.2
2- (cXµ -benzaiaifo-ethyl) -furi'uran and 2- (C * 1 -naphthoyla- 'mido-ethyl) -furan; 2- (OC -aralkanoylamido-ethyl) -
EMI6.3
furfu.raniiQ5, preferably those in which the aralkanoyl residue is that of a carboxylic acid with less than 10 carbon atoms, such as 2- (Ó -phenylacetamido-ethyl) - pro
EMI6.4
furfuran and 2- (0 (3 -phenyl "pionyl / amido-ethyl) - furfuran, 'and 2- (1> ± -cyc10-alkanoylamidoethyl) ... furans, preferably those in which:
, the cycloalkanoyl radical originates from a carboxylic acid with less than 10 carbon atoms.
The reaction of 2- (Ó -acylamido-ethyl) - furfuran
EMI6.5
with 7, eth, yne-dicarboxylate is effected by heating in the presence or, preferably, in the absence of solvents. If the dialkyl (or dicyclo-alkyl) ester of 3,6-endoxo-3- (OC -acylaiiido-ethyl) -3,6-dihydrophthalic acid (compound II) that occurs is to be isolated, the product of the reaction is dissolved in a suitable solvent, for example ether. After evaporating part of the solvent agent and maintaining the solution at low temperature, compound II is obtained in the form of beautiful crystals.
Compound II, whether formed in situ or after isolation, is then reduced by means of hydrogen gas, in the presence of a catalyst, for example a palladium catalyst such as palladium on sulphate. barium or calcium carbonate or charcoal.
The reaction is preferably carried out in an organic solvent agent. The mixture that is obtained
<Desc / Clms Page number 7>
during the reaction of 2- (Ó -acylamido-ethyl) - furfuran with an ethyne-dicarboxylate is dissolved in an organic solvent agent or else the compound II is dissolved, after isolation in a solvent agent such as ethyl acetate , acetone or methyl ethyl ketone. If the theoretical amount of hydrogen, i.e. the amount which is necessary for the saturation of a double bond (1 mole per mole of starting material), a. been absorbed, the catalyst is filtered off and the solvent agent is removed by evaporation, preferably in vacuo.
The residue can then be crystallized, for example from ether, and then gives a pure dialkyl (or dicyclo-alkyl) ester of 3,6-endoxy-3- Ó-acylamino-ethyl) - acid. 3,4,56-tetrahydrophthalic. However, the impure residue obtained can also be used directly in the next reaction phase.
Compound III, with or without prior purification, is pyrolysis by heating for one hour at an elevated temperature; the result is that ethylene; is dissociated and the desired compound Ia is formed. This compound can be crystallized from ether and gives white crystals.
Compound II is preferably produced in a slight excess, eg, 5%, of the ethyne dicarboxylate. The reaction can be carried out at any temperature between 500C and 125C, for one or more hours and, preferably, at about 90-100 ° C for about 3 hours. The reaction can also be carried out in the presence of solvent agents, such as benzene, ether or tetrahydrofurfuran.
The reduction of compound II preferably takes place under a hydrogen pressure of about 1 atmosphere, although higher or lower pressures may be applied.
The temperature is not critical but good results are obtained at room temperature. The reduction can also take place at a higher temperature, for example at the reflux temperature of the solvent agent.
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The pyrolysis constituting the final phase can take place in tent
EMI8.1
usual pr; -wion or vacuum, for example cuus a hydraulic jet vacuum (10-30 mm. Hg) and. a teupe.ratnre between about 150 ° C. and about z25 ° C., preferably at a ter, i- prabure of; 4UO'C.eiiviron, either in the presence or in the absence of a solvent agent. After evaporation of the solvent agent - if one has been employed - the pyrolysis product can be crystallized from ether or any other solvent agent.
The following examples illustrate the method forming the subject of the invention, the first example relating to a mode of application of the invention.
EMI8.2
process according to which 2- (0 (, -acetamidoethyl) - furfuran is converted into 2- (oC -acetamido-ethyl) -3e4 carbethoxyfurfuran. ne, without the intermediates being isolated; the following four examples illustrate a variant of process' according to which each of the intermediates, the compounds
II and III, are isolated.
EMI8.3
EXE14PLE Manufacture of 2- (ot, -acetamido-ethyl) -3,4 ###### dicarbethox furfuran.
17.2 gr are mixed. (0.112 mol) of 2- (cc-acetamito-ethyl) -furfuran and 20.1 g. (0.118 mol) of the diethylacetylenic dicarboxylate and heated at 100 0 for 3 1/2 hours.
After cooling, the reaction mixture is dissolved in 120 ml. acetone and then shake with a catalyst
EMI8.4
palladium-charcoal at 20o (0.42 gr. + 0.20 gas) at room temperature, under a hydrogen pressure of 1 atmosphere until 2,470 ml. hydrogen (about 100%)
EMI8.5
have been absorbed. After filtration, the used solvent is evaporated in vacuo and the light brown residue is heated in an oil bath at 1.90-200., At a pressure of .3 mm Hg, for one hour. The reaction mixture is crystallized from ether.
The yield is approximately 19.4 gr. 2- (0 (-acetamido-elt'hyl) 3,4-dicarbethoxyfurfurnnne, in the form of white crystals having a melting point of about 51-530C. (Hershberg apparatus, corrected).
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EMI9.1
Analysis
EMI9.2
For CH6UV (UC2H5 ') 2. COCH3) (297.3) Calculated: 0 = 56.6; H = 6s4; N 4.7 UO2H5 '30.3; GOGH3. 7.4.5 Found: C, 56.9; H = 6P4; N = 4.77 UC2H5 3015; CUCH3 la 14.6 The mother liquor of 19.4 gr. of 2- (0 (-acetamUoethyl).
34-dicarbethoxyfurfuran is distilled by means of a bath from it. The main fraction (about 6 g with a boiling point of 178-18600. At 0.1 mm. Hg) is crystallized from ether. The additional yield is about 2.59 g. . of 2- (C, -acetamido-ethyl) -3,4-dicarbeteoxyfurfuran (white crystals, melting point about 49-51 "C.).
Found: 0 = 5633; H = 632; N = 4.6; OC21 5'303; GOGH3 = 14.6.
The total yield of 2- (0 (acetamido-ethyl) -3,4-dicarbethoxyfurfuran is thus about 22 gr. (About 66%).
EMI9.3
EXAMPLE 2 Manufacture of 3,6-endoxo-3- acid diethyl ester
EMI9.4
- (0 (-acetamido-ethyl) -3j6-dihydrophthalic.
(Compound 113 Y = 02H5; Z = CH3CO)
EMI9.5
4.6 gr are mixed. (0.030'mole) of 2- (, acetamido-. Ethgl) -furf.uran and 5.35 gr. (0.0315 mole) of diethYlethYne-
EMI9.6
dicarboxylate and then heated at 100 ° C. for 3 hours. After cooling, the reaction mixture is crystallized.
EMI9.7
from ether. The yield is approximately 4.33 gr. (about 45%) of compound II (Y = 2H5; 2i CH 3CO) s appearing as white crystals, which melt at about 1,129 C.
(Hershbe device, rg., corrected). After further crystallization from ether, the melting point of compound II is about 119-130 C. 'G, OHIO'N 8 3 (OC2H,) 2' (GOGH3 Calculated z C = 59.4; H = 6.6; N; 4.3; OC2H5.27.9; COCH3 13.3 Found: C 59.5; H = 6.3; N m 4.7; .. OGHS ç 27.8; COCH3 * 13,
<Desc / Clms Page number 10>
EXAMPLE 3 Manufacture of compound II (Y = C2H5; Z = CH3CO)
We put in a round balloon 4; 6 gr. (0.030 mol) of 2- (Ó-acetamido-ethyl) -furfurannet 35 5.35 gr. (0.0315 mole) of diethylethyne-dicarboxylate and heated in a water bath. During heating, the reaction mixture takes on a brown tint.
After cooling, 200 ml are added thereto. d. ether and heat the mixture to a boil. This is then filtered and concentrated by evaporation to a volume of 100 ml. After keeping at room temperature and subsequent cooling to 0-10 ° C., beautiful crystals of compound II (Y = C2H5; Z = CH3CO) separate. The crystals are washed with cold ether. After drying of the product for 1 hour at 50 ° C., and under a pressure of 0.1 mm.
Hg, a fudion point of 128-129 C.
EXAMPLE
Manufacture of 3,6-endoxo-3- (-acetamido-ethyl) -3,4,5,6-tetrahydrophthalic acid diethyl ester
Compound III, Y = C2H5; Z = CH3CO).
A mixture of 3.71 gr. diethyl acid ester
3,6-endoxo-3- (Ó -acetamido-ethyl) -3,6-dihydrophthalic made according to Example 2, or 3.5 ml. of ethyl acetate and 0.5 g of a palladium-barium sulfate catalyst are shaken at room temperature, under a hydrogen pressure of 1 atm, until 285 ml. hydrogen (approximately 100%) have been absorbed. After filtration; the solvent agent is evaporated off in vacuo and the residue gives, after crystallization from ether, approximately 3.02 gr. of compound III (Y = C2H5: Z = CH3CO) as white crystals, which melt at about 107-109 C.
After further crystallization, the melting point rises. at about 109-110 C.
Another 0.30 gr is obtained. compound IIII (Y = C2HO5;
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Z = CHjCO) having a melting point of about 107-10j C. of the mother liquor from the first crystallization; the total yield of this product is therefore 3.32 g. (about 89%).
EMI11.2
ClOHlOD.3N (OC2H5) Z (COGH3).
Calculate: C = 59jl; H = 7.1; N = 4.3; OCZH5 = 27t7; COCH 3 = 13.2. Found: C, 59.9; H = '7.1; N = 4.7; OCZHS = 27.6; COCH3 = 13.2.
EXAMPLE 5 Manufacture of 2- (oC -acetamido-ethyl) -3,4-dicarbethoxyfurfu-
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rdhe. (Compound Ia, CH3COi Y = GZH5). 'We heat 1.90 gr. 3,6- acid diethyl ester
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endoxo-3- (.-acetamido-ethyl) -3,4,5,6.-tetrahydrophthalic, produced according to Example 4, for 1 hour, -in an open vessel,
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in an oil bath having a temperature of 1 O-200 G. The reaction mixture is crystallized from ether. We obtain approximately 1.34 g. (approximately 77%) of 2- (Ó -acetamido-, ethyl) -3,4-dicanbethoxyfurfuran, as white crystals, having a melting point of about 50-52 C.
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C9H6031 (OCZH5) 2 (COCH3).
Calculated: C = 56.6; H 6.4; N = 4.7; 0025 = 30.3; COCH3 = 14.5.
Found C = 56.7; H 6.5; N = 4.9; OCZH5 = .30.4; COCH3 = 14.8.
By replacing the 2- (oC -amidoethyl) -furfuran of Examples 1, 2 and 3, by other 2- (Ó -acylamido-ethyl) -furfurans, we obtain, in a similar way, the 2- (Ó -aylamido -
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et? iyl) -3, Y-dicarbethoxyfurfuralini Thus, 2- (K -propionylamido-ethyl) -furfuran gives 2- (oC, -propionylaido-ethyl) - 3,4-dicarbethoxyfurfuran and 2- (oC -benzamido-ethyl) -furfuran gives 2- (OC -benzamido-ethyl) -3,4-carbethpxyfnfurane. In addition, if other esters of dicarbonacetylenic acid are taken instead of the diethyl ester of the process according to Examples 1, 2 or 3, the corresponding diesters of 2- (Ó -acébamido-ethyl) -3, 4-dicarboxyfurfuranne are formed.
Thus, dimethylketylene-
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dicarboxylate gives 2- (cX ... aétaiClo-ethyl) -, 4-dicarbor.n- 'ÎoXYfurfuraniie, and dicyclohexylf1 cetylene-dicnrb # ;: yl.' .. tc of which. '
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ne 2¯ (eG -acetamido-ethyl) -J, 4-dicarbocyclohexyloxyfurfuran.
Manufacture of compound TV For the manufacture of pyridoxine from the diester
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of: 2- (o (. ¯acylamido-ethyl) -34-dicarboxyfurfuran (compound la) it is necessary to first reduce this compound, preferably with lithium aluminum hydride, to form,
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in this way, the corresponding 2- (oC -acylamido-ethyl) -3,4-bis (hydroxymé4 thyl) -furfuran. This latter compound is preferably acylated and then isolated as 2- (Ó -acyl-
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amido-ethyl) -3,4-bis (e.ylxymethyl7.) - furfuran (compound IV).
Com- du o ;, I ,,. 54. '' indicates to me the previous Belgian patent /, the compound mentioned last can be oxidized in alcoholic solution, to give
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the corresponding 2,5-dihydro-2,5-dialkoxyfurfuran, which can be converted into pyridoxine, by hydrolysis in a neutral or acidic medium, optionally after prior saponification in an alkaline medium.
In this synthesis of pyridoxine, reduction of the 2- (Ó -acylamido-ethyl) -3,4-dicarboxyfurfuran diester has been found to be the critical reaction phase, so it is necessary to employ agents. Selective reduction agents for the reduction of the 2- (Ó -acylamido-ethyl) -3,4-dicarboxyfurfuran diester. The term "selective reducing agents" embraces any agent which reduces the diester group faster than the acylamido group, and it goes without saying that the best selective reducing agent would be one which reduces only the groups. ester and not acylamido groups under the given reaction conditions.
As selective reducing agents, there may be employed hydrides of aluminum and alkali and alkaline earth metals and hydrides of boron and alkali and alkaline earth metals, such as aluminum hydride and sodium, lithium aluminum hydride, lithium boron hydride, and calcium boron hydride.
)
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Catalytic hydration gives only a less marked selective reduction - although it is possible to achieve selective reduction, especially of the carboxyl groups, even in this case by the choice of suitable catalysts, for example. - catalysts of vertical group VIII of the periodic system having been ¯partially "intoxicated" for example by compounds of lead or bismuth- ,, or certain metal compounds, such. than copper chromite.
In the manufacture of compound I, as described above, as the reagent for 2- (Ó -aminomethyl) -furfuran, a compound in which the amino group / is protected by an acyl residue, 'and , as a reagent for, acethylene dicarboxylic acid, a diester of dicarboxy-acetylenic acid, to avoid any undesirable secondary reantions. Therefore, the product of primary formation is always a diester of 2- (Ó-acylamido-ethyl) -3,4-dicarboxyfurfuran.
This compound (compound Ia) can, as formed, be employed for the direct conversion into 2- (Ó -acylamido-ethyl) -3,4-bis (acyloxymethyl) -furfuran (compound IV), intermediate product in the synthesis of pyridoxine, as explained in Example 6.
It has, however, been found that the yield of compound IV can be significantly increased by selective hydrolysis of compound Ia, which in this way gives the corresponding diester of
2- (Ó-amino-ethyl) -3,4-dicarboxyfurfuran (compound Id). By selective hydrolysis is meant here a hydrolytic reaction by which the acylamido group is hydrolyzed significantly faster and more completely than the ester group, and the best hydrolysis agent would be one which hydrolyzes only the acylamido groups and non-ester groups.
Alkaline hydrolysis agents exert no such selective hydrolysis effect, whereas acidic hydrolysis agents hydrolyze in
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to a greater or lesser extent the acylamido group faster and more completely than the ester groups. Particularly good results are obtained when the hydrolysis is carried out in an alcoholic medium containing only water in an amount precisely sufficient for the hydrolysis process.
Under these conditions, the hydrolysis of the ester groups is a reversible reaction so that the ester groups are only separated to a relatively small extent, particularly when relatively large amounts of al are used. - cool. The hydrolysis of the acylamido group, on the other hand, is also under these conditions an irreversible reaction and, therefore, if the reaction is carried out for a sufficiently long time, the hydrolysis of this group is practically complete. There may be mentioned, for example, as suitable hydrolysis agents, strong inorganic acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid and nitric acid, and, as is customary in hydrolysis reactions, the acid can only be used in catalytic amounts.
Other suitable hydrolysis agents which may be mentioned are strong organic acids, in particular benzenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, methane-sulfinic acid and Lewis acids, for example boron fluoride etherate in alcoholic solution.
According to one embodiment, a variant and preferred constituent, of the process applied for the manufacture of compound IV from compound Ia, the ester groups are first of all saponified as well as the aoylamido groups, preferably in medium. alkali, 2 .- (Ó -amino-ethyl) -3,4-dicarboxyfurfuran (compound Ib) being thus formed.
This saponification process gives approximate quantitative yields of compound Ib, which can be converted into the corresponding ester (compound Ic, the alcoholic components of which may be different from those of the starting material of compound La. or corresponding to them),
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using an acid solution (HX), for example a solution of hydrochloric acid in anhydrous alcohol, YOH, for example in anhydrous methanol.
When such an acidic solution in an anhydrous alcohol is used, approximate quantitative yields are obtained as the diester of 2- (Ó -amino-ethyl) -3,4-dicarboxyfurfuramie, as a salt. , with an acid, for example hydrochloric acid (compound Ic); this compound can be converted to the free base (compound Id) with the aid of an anhydrous alcoholic solution of an alkali metal alcoholate, for example sodium methoxide or sodium ethoxide.
For reduction ie conversion of ester groups to hydroxymethyl groups, it is best to use the free base, for example compound Id, although it is also possible to use it. - Liser the salt of the base with an acid, for example -chlorhydric acid, as for compound Ic. When this starting material is employed, the product is reacted with an alkali metal alcohols in an anhydrous alcoholic solution, for example sodium methoxide in anhydrous methanol. After that, the solution is evaporated, the residue is entered by means of anhydrous ether and the resulting ether solution of the free base is employed for the subsequent reduction, which is made by means of lithium hydride and aluminum for example.
The reduction product is most advantageously isolated after acylation, for example acetylation with anhydrous acid, the
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compound IV, i.e. 2- (oC ¯.-acylamido-ethyl) .- 3, r-acylo.Yy methylfurfuran, being thus formed.
The following examples illustrate the method of converting the 2- (06 -acy.amido-ethyl) -3t-dicarboxyfuran dieter. (compound Ia) in 2- (oC -aCYlaido-ethyl) -3,4-bis (acYIOt xymethyl) -furfuran (compound IV); Example 6 illustrates a direct transformation and Examples 7,8,9,10 and 11 illustrate the preferred mode of work, avec.emploi of intermediate products.
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areas, in particular compounds Ib, Ic, and Id.
EXAMPLE 6
Manufacture of 2- (Ó -acetami'do-ethyl) -3,4-bis (acetoxymethyl) -furfuran.
(Compound IV, A = CH3CO).
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2.97gr are dissolved. of 2- (<? C acetamido-ethyl) -3, - dicarbethoxyfurfuran in 20 ml. of dimethylcellosolve and added, while stirring, a mixture of 0.40 gr. of lithium aluminum hydride and 20 ml. ether. The reaction mixture is evaporated to dryness and then boiled under reflux for half an hour with 25 ml. acetic anhydride. After cooling to room temperature, 100 ml are added. ether then the mixture is filtered. The filtrate is evaporated and distilled in vacuo to give 1.94 g. of a light yellow oil having a boiling point of 183-189,, under 0.1 mm.
Hg.,
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which contains 2- (c> C -acetamido-ethyl) -3,4-bis (acetoxymethyl) - furfuran, which can be transformed into pyridoxine (vitamin B6) according to a Belgian patent filed on November 30, 1954 with the same name.
EXAMPLE 7
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Manufacture of 2- (ol -amino-ethyl) -394-dicarboxyfurfurarine (Compound Ib).
Was heated at reflux for 24 hours, 10 g. from 2-
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(oC -acetamido-ethyl) -3,4-dicarboxyiuran, (003. mole) and 115 ml. of three times normal sodium hydroxide (0.34 mol).
After cooling the mixture is brought to pH 6.7 by addition of concentrated hydrochloric acid. A small amount of a bulky white precipitate is filtered off and discarded.
The filtrate is then brought to pH .5. by a further addition of concentrated hydrochloric acid. The white precipitate formed is removed by filtration and dried. The yield is about 5.42
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gr. 2- (Cl -amino-ethyl) -3, @ - dicarboxyurranne, occurring as white crystals having a melting point
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from 292-296 C (decomposition) after dark coloration at about 2 @ 0 C (Kofler apparatus, corrected).
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CsH <) 5N (19.) Calculated: C = 482 ,; H = 4.6; N = 7 Found: C = 48.3; H = 4.6; N = 7.
The mother liquor of 5.42 gr. mentioned of compound Ib is concentrated to about 60 ml .; we then obtain 0.56 gr. again of compound Ib as white crystals, the melting point being about 291-294 C (decomposition) after dark staining at about 280 C.
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Found; C = 4 ,; . H = 4, $; . N, 7.1.
The total yield of compound Id is thus approximately 5.98 g. (approximately 90%).
EXAMPLE 6
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Manufacture of 2- (OC -amino-ethyl) - '3,4-dicarboxyfurfuran hydrochloride. 1
199 mg of 2- (Ó -amino-ethyl) -3,4-dicarboxoxyfurfuran (0.001 mole) and 7.5 ml are mixed. 0.2 times normal hydrochloric acid (0.0015 mol) and heated. The solution is evaporated in vacuo, the residue is below in anhydrous methanol and the solution is filtered. Precipitation with anhydrous ether gives about 210 mgr. (approximately 89%) - 2- (Ó -amino-ethyl) -3,4-dicarboxyfurfuran hydrochloride, occurring as white crystals having a melting point of about 195-200 ° C (decomposition) (apparatus by Hersh- berg, corrected).
C8H10O5NCl (235.6)
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Calculated: C = JOF3; H = bzz3; . N = 5.9; Cl = 15 Found: G 40.7; H = 4.4; N = 6.2; col = 14.5.
EXAMPLE 9 Manufacture of 2- (Ó -amino-ethyl) - hydrochloride
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3,4'-dicarbomGthoxyi'urfuran
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(Compound Ic, Y = CH3; X = Cl).
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5.93 gr are mixed. of 2- (o arnino-ethyl) -3,4d.car-boxyfurfuranne and 95 ml. of anhydrous methanol and the mixture is treated with hydrochloric gas until absorption of 4.5 g. The airy yellow solution is boiled under reflux for 10 hours.
-After cooling, anhydrous calcium sulfate is added thereto, the mixture is shaken for 2 hours and then the calcium sulfate is separated by filtration. The excess methanol and hydrochloric gas are removed in vacuo and the residue is then left in a desiccator under vacuum over potassium hydroxide, until it is quite dry. Dissolution in anhydrous methanol (15 ml.) And precipitation with anhydrous ether gives about 7.1 g. (about 90%) of chlorhydra-
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te of 2- ((0 (. -amino-ethyl) -3, r-d.carbomethoxyfurfuran, as white crystals. The melting point is- about 167-
169 C. (decomposition).
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08H803NOJ (OOH, 3) 2 '(263.7).
Calculated i C = 45.5; H = 5.4; N = 5.3: '; OCH ¯ 3.5 Found: C = 45.8; H = 5.7; N = 5.5; OCH = 23.5; chlorine = 13.6.
EXAMPLE 10
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Manufacture of d2- (oC, -amino-ethyl) -3,4-dicarbomethyxyfurfuran (compound Id, Y = CH3).
At 264 mgr. 2- (Ó -aminomethyl) hydrochloride -
1 3,4-dicarbomethoxyfurfuran (0.0010ml.), Dissolved in / ml. of anhydrous methanol, a solution of sodium methoxide in methanol, obtained from sodiur (28 mgr., 0.00.12 mole) and methanol (4 ml.) is added dropwise. The mixture is evaporated in vacuo, in a water / 20 * 0, bath and the residue is then treated with anhydrous ether. The residue is filtered and the filtrate is evaporated under vacuum (at least to 0.1 mm. Hg) in a water bath at 20 C. The yield is approximately 210 mgr.
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2- ('C -aniino-thyl) -3,4-dicarbomethoxyururan (ca. 93) (colorless oil, nD25 1.4952).
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C07 03N (OCH3) Z (277.2) Calculated; C, 52.9; 'H = 5.8: N = 6.2; OCH3 = 27.3.
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-Find ; C, 52.9; H = 5.7; N = 6j5; OCHj z71. 'EXEIiPLL 11 Manufacture of 2- (<-aoetamido-ethyl) -3,4-bis (acetoxymethyl) -' furfuran.
(Compound IV, A = CH3CO).
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3.27 gr are treated. of 2- (c (-amino-ethyl) -3,4-dicarbd-méthçxyfurfuran (0.0124 mol), dissolved in 12 ml. of anhydrous methanol, with sodium methoxide obtained from sodium (0.35 gr) (0.0152 moles) and methanol (6 moles), and the reaction mixture is worked up as indicated in Example
10. The residue is dissolved in 25 ml. of anhydrous ether and the solution is added over 15 minutes, with stirring, to a mixture of 0.94 g. lithium aluminum hydride (0.025 mol) in
40 ml. anhydrous ether. Stirring is continued for 1 hour and the mixture is then heated for 1 hour under drip flow. After cooling, there is added / 40 ml. acetic anhydrous, with stirring, at 20 C.
The ether is removed by evaporation and the residue is heated under reflux for 30 minutes. After cooling, 150 ml are added. of ether, the mixture is filtered and distilled from an oil bath. The yield
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is about 2.21 r. ('approximately 60'j) of 2- (o (. acetamido-ethyl) -3,4-bis (acetoxymethylfurfuran.' (Light yellow liquid, boiling point, at about 0.1 mm. Hg, of 10V- 1gV tro, nE5 1.y91y> ,. c8li 1003N (COCH 3) 3 (297.3) Calculated; C 56.6; H = 6.4; 'i = .4.7; 00011 3 = 43e4 Found: 0 = 56.6; H = (D'e7; N; 4.9; Gr-IC, 11 3 = iz, 7.
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Crystallization from alcohol gives white G "ïs.rx; their melting point is about 1.51> -91 G. the melting point of with an authentic sample is about 88- 91 C.
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'Found: C 561c); H = 0.4; M 4.8; È LiI3 = 43.6.
By employing diesters other 2- ((-acylrILIlido- étli51) -, 1-- dicarboxyfurfuraiii-ics than 2- (eXl -acetamido-ethyl) - 3,4-dicarboxyfurfuran from the process indicated in Example 7, the same product as that obtained according to this example is obtained in an analogous manner. In addition, when other acid anhydrides (for example propionic anhydride) are used instead of acetic anhydride of the process indicated in Example 6 and in this one obtains the 2- (Ó -acylamido-ethyl) -
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3,4-bi (acyloxymethyl) -furfuran, for example 2- (cL -pro- 'pionylamido-ethyl) -3,4-bis (propionyloxymethyl) -furfuran.
Manufacture of pyridoxine
Although pyridoxine can be obtained from
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2- 0 <... -acylamido-ethyl) -3, 4-bis (acyloxymethyl) -furfural1ne by any of the processes described in the Belgian patent
1954 filed November 30 / under the same name, an example is given below, for the sake of completeness, illustrating a clearly preferred method for the transformation of 2- (Ó -acetamido-ethyl) - 3,4-bis (acetoxymethyl) - furfuran to pyridoxine.
EXAMPLE 12
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595 gr are mixed. '4th 2- (0 {-ac tainid o-ethyl) - 3, 4- bis' (acetoxymethyl) -furfuran' (0.020 mole) and 67 ml. 3 times normal sodium hydroxide (0.02 mole), and refluxed for 24 hours: After cooling, the light brown solution is continuously extracted with ether for 3 days.
The extract is distilled from an oil bath. The residue
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consists of approximately 3 ', 0.2 gr. (approx. 88%) 2- d ... -amino..ethyl) -3, 4 ... bis' (hyd) oxymet-, hyri) - iurii% am> e (light yellow liqui. at the point of 1 dbiilli-t, 'ion, under 0.05 mmH, of 165-171 C nD25 1.5304).
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C3H13O3N (171.2)
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Calculated: C = 56.1; H = 7/7; H = 8.2 Found: C = 56.3; H = 7.9; N = 8.5.
For the oxidation which follows, it is not necessary to distill off 2- (Ó -amino-ethyl) -3,4-bis (hydroxymethyl) -fur-furan, since it is possible to use the residue obtained. after evaporation of the ether. This residue is dissolved in a. mixture of 5 ml. of methanol and 15 ml. of water. The mixture is cooled in a cooling bath at 20 ° C. and 0.85 ml. of chlorine are added (measured at 80 C. 0.020 mole), over 10 minutes. your. 10 ml are added. of water and the mixture is boiled for 20 minutes in an open cup, then evaporated in vacuo for drying.
Crystallization from 99% id alcohol gives about 2.49 gr. of proxine hydrochloride in the form of white crystals having a melting point of 207-209 G. (decomposition).
C8H12O3NCl (205.6)
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Calculated: C = 46.7; H = 5.9; N = 6, s; Cl = 17.2 Found: C = 46.8; H = 5.9; N = 6.9; Cl '= 17.3.
Liquor. mother, 0.40 gr is obtained. of pyridoxine hydrochloride as white crystals having a melting point of about 206-208 ° C. (decomposition).
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Found: C = .6.7; H = '6; N 6e8; CI = 17.2.
The total pyridoxine yield is thus approximately
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2.G99 (approximately 70% based on 2- (<-acetamido-ethyl) -3,4-bis (acetoxymethyl) -furfuran.:
The total yield of pyridoxine hydrochloride, based
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of the 2- (0 (-aetaniido-ethyl) -3,4-dicarbethoxyurfuran employed is thus approximately 34%.
The invention can be applied in a different way, provided that this application: falls within the scope of the following claims.