BE541781A

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Publication number: BE541781A
Authority: BE

Description


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   La présente invention se rapporte à des suspensions aqueuses de pénicilline perfectionnées, et, plus particulièrement, des solutions aqueuses de pénicilline contenant des acides inositolphosphoriques ou des sels non toxiques de ces acides. 



   L'utilisation en médecine de suspensions aqueuses de sels insolubles de pénicilline par voie buccale ou en injection est bien connue. Pendant la période où de   telles        préparations ont pu être obtenues, on a rencontra des .difficultés procurer des préparations qui, à la conservation, ne   précipitent.   ni ne forment de flocons et qui soient aisément rendues à   l'état   de dispersion complète, sans grumeaux. Le seul moyen convenable ,   à la   portée d'un médecin au chevet du malade pour atteindre ce résultat est l'agitation à la main du produit.

   Le but de l'in- - vention est de procurer un procédé non toxique'et peu   coûteux   tel qu'une simple et courte agitation manuelle rétablisse un 

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 état de dispersion complète et uniforme de ces suspensions aqueuses utiles de sels insolubles de pénicilline, même après une conservation prolongée. Un autre but de l'invention est de procurer des suspensions aqueuses de pénicilline de présentation meilleure que celles obtenues actuellement. 



   Les buts de l'invention ont été atteints grâce à la découverte, suivant la présente invention, d'une suspension aqueuse comportant un sel thérapeutiaue de pénicilline insoluble dans l'eau et un composé choisi dans le groupe comportant les acides inosi-   tolphosphoriques   et leurs sels non toxiques. 



   L'inositol, cyclohexane-hexol, C6H6(OH)6, peut'se présenter théoriquement sous sept formes inactives, deux formes   optiquement   actives et une forme racémique, oui diffèrent par la position relative des groupes hydroxyles dont l'un est lié à chaque atome de carbone. Les deux formes optiquement actives et la forme racémique sont connues ainsi que plusieurs formes inactives.

   L'acide inositolhexaphosphorique (C6H18O24P6) est connu sous le nom d'acide phytique; ainsi que ses sels, l'acide phytiaue a été isolé de sources naturelles, par. exemple la liqueur de macération du mais, transformé en divers sels, par exemple les sels de fer, cuivre, calcium, magnésium, manganèse, sodium, potassium et   ammonium,   et transformé en inositol et en d'autres      acides inositolphosphoriques comme les   acides'inositolphosphorique-   et   inôsitoltétraphosphorique.   Parmi ces inositols phosphorylés et leurs sels non ,toxiques qui sont utiles pour la présente invention, on préfère utiliser environ 0,1 à 2,0% de phytate de sodium. Les mélanges s'avèrent également utiles.

   On -préfère les sels non toxiques solubles dans   l'eau.   L'acide phytique et ses sels ont été utilisés pour séquestrer le cuivre, le   manga-   nèse et le fer, pour rendre les jus de fruits déshydratés non- hygroscopiques, pour inhiber l'oxydation des mercaptans en présence de certains métaux, pour empêcher la formation de tartre par l'eau ,,dure, dans l'industrie du papier et pour -procurer une source de 

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 phosphore organique'et de calcium commeappolnt diététique par l'administration par vle buccale, à l'honme, du sel, de calciun> magnésium. 
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  'On peut arriver 4 une compréhension plms oouosée de l'invention en se référant aux exemples suivants qui sont   unioue.   ment illustratifs et ne constituent pas la seule forme d'exécu- tion de l'invention- EXEMPLE 
Les véhicules suivants ont été préparés   et\   mélangeant les ingrédients, en réglant éventuellement le pH, en faisant 
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 passer le mélange dans un autoclave à 15 livres (6'i95 kg) pendant 15 minutes, en l'agitant jusqu'au moment où il atteint la température ordinaire et en allongeant avec de l'eau distillée. 
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  Matières <SEP> Numéro <SEP> des <SEP> véhicules
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<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 7 <SEP> 8 <SEP> 9
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<tb> Lécithine, <SEP> g <SEP> -- <SEP> -- <SEP> 3,5 <SEP> -- <SEP> -- <SEP> 2,1 <SEP> 2,1 <SEP> 2,1 <SEP> 2,1
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 Tween 40 'If ¯:. z 4,65 # 2, 79 29 2 99 9 Sp-ST- ig6q/=à)E5 # 0,99 '0, 99- â 99- 0,99 0,'4- Citrate de sodium USP g. 2,852,85 2,85 1, 71 1, 71 1,71 1, 71 1, 71 li,71 8uty1' Paraben g.

   Ot7D5 0;ID5 0,1D5 o,0E3 0,063 0/:h3 0,063 0,063 0,063 Phytate de sodium 5 0 5, 0 5, 0 3, 0 3,0 3, 0 -- xci lN' ce -- -- 1., 6 n,o 11, 7 -- -- NAOR IN cc -- -- 0,45 0 il 3 lu -- -- pH avant passage dans l'autoclave 10, 10,0 9,9 7eu 7,0 7,0 x x x 
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<tb> pH <SEP> après <SEP> passage <SEP> @
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 dans l'autoclave 10,5 '0,8 9,5 6,9 6,95 7,0 x x x Eau distillée , q .s. ad cc 500 500 v 500 300 300 300 300 300 ¯ 300 
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 x Non mesuré. Le pH après le mélange des véhiculés -avec la pénicilline et le chlorhydrate de   procalhe   est de 6,0 à   7,5   environ. 



   On ajoute une quantité de 173-182 cm3 environ de chaque véhicule   (9,5 ad   250 cc) à un mélange composé de péncilline procaine   (60,3 5   g) micronisée et revêtue de lécithine, de péni- 
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 cilline procai'n (20,125 g) pulvërisée et revêtue de lécithine, et de chlorhydrate de   procalne   (5,0 g) soigneusement mélangés,   ..et   on donne au mélange le numéro du véhicule. 

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   Les échantillons ci-dessus sont vergés et conservas pendant deux moisi à 37 C, dans des flacons de 10 cc enduits de silicone, et l'examen donne les résultats repris dans le tableau suivant : 
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 ne de la Fraction, Fraction<a= , Tes y¯ eips, .A:ppa:" et de 
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<tb> prépara- <SEP> en <SEP> % <SEP> appa- <SEP> matières <SEP> so- <SEP> en <SEP> secon- <SEP> en <SEP> sec.

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 3 10 bzz 112 blanche 0 
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<tb> fluide
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<tb> 7 <SEP> 50% <SEP> Totalité <SEP> de <SEP> 10 <SEP> 2 <SEP> 15 <SEP> jaune <SEP> 15,1
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<tb> 
<tb> 
<tb> la <SEP> suspension
<tb> 
 
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 33% n 10 >15 >15 jaune .1fi,2 9 .. ' 50% " 10 l 15 >15 , j aune z, 5 

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 EMI5.1 
 36 glisse-en T.#rMc qui se disperse instantanément EXEMPLE II 
On ajoute, dans les conditions de stérilité, 5,0 g de citrate de sodiumanhydre, 0, 5 g de   carboxyméthylcellulose   sodique et 0,35 g de phytate de sodium à 50 cc d'eau;

   on mélange      avec un agitateur   de   laboratoire jusqu'à ce que la 'solution soit complète. On verse 25 cc de cette solution dans un bêcher de 100 ce 
 EMI5.2 
 et on ajoute 16,5' g de pénicilline-procalhe (puissance d'environ 1000 unités/milligrammes; passe par un crible de 200 mailles). Le volume est ajusté pour atteindre 50 ce avec la solution de citrate- 
 EMI5.3 
 carboxyméthylcellulose-phytate et la suspension est soigneuse- ment mélangée. On règle le pH de la suspension à   6,5   par de l'acide citrique. La suspension, après conservation prolongée, à 37 C par exemple, présente une   facilité*plus grande   de resuspension et une plus belle présentation pharmaceutique que le même produit sans phytate de sodium. 
 EMI5.4 
 



  ' Il.l%- L" ;li-z.....' 
On reproduit la formule   4   de l'exemple l, mais sans chlorhydrate de procaïne; Cette suspension présente, à la con- servation, une plus grande facilita de suspension et une meilleure   présentation   pharmaceutique que le produit ne contenant pas de phytate de   sodium:.   



   Comme sel thérapeutique de pénicilline   insoluble-   
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 dans l'eau, on préfère utiliser la benzylpénieilline-procalne, mais on peut également employer avec succès la pénicilline 1- élahsgnamine, la dipénieilline N,N'dibenSY1éthy1ènedi niD:e, la pénicilline dêhydroatitylam3r.e la dipénhilline N,N'- bis (déhydrOabiéty1)ithYlène diamine, la pénicilline N-benzyl-bfta phénéthylamine G, la pénicilline dibenzylamine G. etc.

   Avec un tel se âmin4 -dé i4KiéfiiiÀà Gon peut, ma.is 6e' n'est pas l-,, indispensable, employer de 0,5   à     5,0,   et de préférence 2,0% d'un sel soluble dans l'eau, injectable, et ionisé de l'aminé qui est combinée à la pénicilline, par exemple la pro- 

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   caîne   dans l'exemple   uretère,   sous la forme de la base libre, du phesphate, de l'acétate, du chlorhydrate, du citrate etc.. 



   Si on le désire, on peut ajouter un   aent   tampon comme 0,25 à 5,0% en poids, et, de préférence 0,5% de citrate de sodium ou 1,0 à 7,5% de phosphate de sodium et de préférence 2,6% de phosphate monosodiaue et 2,4% de phosphate bisodique pour faire un total de 5% en poids de la composition totale.Quand cela s'avère utile, comme dans le cas de la présence d'un excès de base libre de procaïne on peut tamponner la suspension en ajoutant des acides libres, par exemple l'acide citrique ou l'a- cide phosphorique. L'emploi   d'un   tampon n'est cependant pas essentiel à la stabilité ou à l'efficacité thérapeutique des composés de la présente invention. , 
Si on le désire, on peut ajouter des agents de   suspen-   sion ou de dispersion pour améliorer la présentation pharmaceu- tique.

   Comme agent de suspension ou de dispersion, la carboxy-   méthylcellulose   sodique s'est avérée extrêmement satisfaisante, mais la   carboxyméthylcellulose,   l'alcool polyvinylique, la poly- vinylpyrrolidone, la gomme adragante, la gélatine, la pectine, les alginates de sodium, le   dextrare,,   la gomme Karaya etc. sont également utiles. La quantité de l'agent de suspension varie dans une certaine mesure,' mais on en emploie habituellement de 0,2 à 5,0% environ, de préférence de 0,5 à 2,5 environ, et tout chimiste ou pharmacien expérimenté peut apporter des modifications entre ces limites, selon l'usage envisagé du composé. Ainsi, la concentration de la polyvinylpyrrolidone peut varier de 0,1% à   25,   mais on préfère en employer 10% environ.

   La concentration de dextrane peut varier de 0,1% à 20%, mais on préfère en   employer   10% environ. La concentration de pectine peut varier entre   0.,le,   et 0,5%, mais on préfère en employer 0,2% environ. La concentration de   gomme.adragante   peut varier de 0,5% à 2%, mais on préfère en employer 1% environ, on peut y ajouter 5% de chlorure de sodium. 



   Les mots "agent de suspension" et "agent de dispersion" 

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 sont employés de manière interchangeable pour décrire les addi- tifs comme le   carboxymthylcellulose   sodique, la   lécithine.,   les Spans et Tweens qui améliorent le comportement pharmaceutique de ces préparations,notamment en rendant plus aisées l'injection et la resuspension après précipitation.

   D'autres agents de sus- pension et de dispersion comprennent la lécithine, le   Falba,   le cholestérol,le Span 20, le Span 40, le Span 60, le Span 80, les Tweens, les Amerchols, l'alginate de sodium, l'alginate de po- tassium, l'alginate d'ammonium, l'alginate de calcium, l'acide alginique, l'alginate de propylène glycol, les dérivés poly- oxyalkylènes des esters d'acides gras du sorbitol, l'urée et le   p-aminobenzoate   de sodium. 



   La suspension de la pénicilline-procaine peut avoir n'importe quelle puissance de 10,000 à 600,000 unités environ par millilitres, de préférence de 100,000 à   400,000   unités environ, par millilitre. Ordinairement, une suspension de   pnicilline-G   procaïne ayant une puissance d'environ   300,000   unités par Millilitre est optimum et s'avère entièrement satisfaisante. La puissance de la pénicilline-procaïne ne doit pas être interprétée comme un facteur de limitation, et les diverses activités sont simplement mentionnées pour indiquer que de la   pénicilline-G   procaïne d'activités diverses convient pour être incorporée dans la composition 'de la présente invention, tenant compte à nouveau de l'application envisagée de la suspension aqueuse. 



   La composition n'est pas limitée aux seuls ingrédients mentionnés et à l'exclusion de tout autre, puisque divers autres ingrédients peuvent être éventuellement ajoutés. Par exemple, on peut employer une petite quantité d'agent de conservation, comme le Phénol USP, le   Crsol   USP, le Méthyl Paraben (ester méthylique de l'acide p-oxybenzoïque), l'Ethyl Paraben (ester éthylique de l'acide p-oxybenzoïque), le   Bentyl   Paraben (ester butylique de l'acide   p-oxybenzoloue)   ou le Propyl Paraben (ester propylique de l'acide p-oxybenzoïque).

   On peut considérer également comme 

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 avantageuse, l'addition d'une petite auartit4 d'un vasocontr1ctu et quels que soient les ingrédients additionnels employés, leur quantité globale ne peut dépasser environ 10% en poids, et, de 
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 pr(f4rençe, environ 50, en poids, de la composition-  '"' - - :....... -.,. } ,1'....: '. .........- D'autres ingrédients qui améliorent le taux sanguin, les   propriétés   de manipulation, et de stabilité peuvent être ajoutes. Des exemples de tels ingrédients sont la   lécithine,   le Falba, le   cholestérol     ,le   Span 20, le Span 40, le Span 60, le Span 80, le Tween 20, le Tween 60, le Tween 80, le Tween 85, les Amerchols, l'urée et 
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 le para-amino benoate de sodium. 



  Bien que la présente invention ait Ètô décrite en fe - référant particuliérenent à la pénicilline G procaihe, il est compréhensible que les sels de procaine d'a.utres pénicillines entrent également dans le domaine de la présente   invention.   Par      exemple, les pénicillines G, F, X, 0, les dihydro F et K, et les mélanges de deux de 'ces pénicillines, ou davantage, particulière- 
 EMI8.4 
 ment'les='mélanges conteïW1t au moins. 85¯ë. giâ...il...é G, éntrent   @   dans le -cadre de l'invention. 



   Les préparations de la présente invention présentent une grande stabilité à la conservation et donnent; l'injection, des taux sanguins satisfaisants chez l'homme. 



  EXEMPLE   IV.        



   On forme diverses préparations de pénicilline aqueuse, 
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 contenant toutes 0,5f-1,5i de carboxyméfhylcellulose sodique, environ 0,56% de citrate de sodium, des agents de conservation comme le   benzoate   de sodium ou les Parabens, des agents édulcorants comme la saccharine soluble ou le sucre 22-60 mg par cm3 de péni- 
 EMI8.6 
 cilline 1-éphénar.tiné, et là o'E ils sont indiqués en tant que stabilisateurs, soit 0, 5-5,0 r de rhytate de sodium, soit 2, 5-12  d'acide   phytinue   titré Dar rapport au sel de sodium, et aucun autre Ingrédient de   conséouence.   
 EMI8.7 
 Ces nrparations sont conservées à z0 et exm'rimentees b3ologiqUement avec lés résultats renris- dans les #&blesutf 1' et II.

   

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 EMI9.1 
 ,-On conslate, d'après ces tableaux., que"! St±biliÉé des préparations ne contenant pas le phytate stabilisateur (tableau I) est sensiblement moindre que celles des préparations du tableau II, contenant un tel stabilisateur* EXEMPLE IV Tableau 1   Stabilité     d'une   suspension par voie buccale de pénicilline 1- 
 EMI9.2 
 éphéwnaùine sans Phytate Stabilisateur en 19 de perte de puissan- ce à la conservation à 37C... , 
 EMI9.3 
 
<tb> N  <SEP> du <SEP> lot <SEP> 'Tentas <SEP> en <SEP> mois <SEP> . <SEP> 
<tb> 
<tb> 



  1 <SEP> moi <SEP> s <SEP> 2 <SEP> mois <SEP> mois
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<tb> 1 <SEP> Il%' <SEP> 1311 <SEP> 28%
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<tb> 
 
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 3 9. (5)}'ff 22. (6?% 37. (6)' 13. (4) 9. (3) 39. (4)% 5 13.(5)% II.(6) 3I4 (2)%, 6 16. (3)%. --- 19. (1)% -31. (7)% 17. 5 fl 1G I . O , ..¯... 



  Moyennes 11. 6)% 15. (1)%' 39. (5) 
 EMI9.5 
 
<tb> 
<tb> 12% <SEP> 15% <SEP> 40%
<tb> 
 
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 Tableau II Exemple IV Stabilité de suspensions aqueuses par voie buccale de pénicilline- 1-Ephénanime avec Wtate stabilisateur en % de perte de puissance à la conservation   à   37 C. 
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  NO du lot Temnien mois lot 1 mois 2 mois 4 m6im -= moit tima 7'r . 8% 22. (1)' , 9 7% 5% . 12% 25. (9?%" -' 10 - -- 7% 6t 20. (1 # Il .. w . r.f 03T . 0% .8.' -<> . -..,... 13% - 12 1% 18% 17% 2?. {6}% 13 13% z 13% -- 28/ (3)1- i4 ' oct 8. (6)% 10. (1)% - 15 os 0fl 4.(5)% -- 
 EMI9.8 
 
<tb> 16 <SEP> 0% <SEP> 6. <SEP> (2)% <SEP> 16. <SEP> (3)% <SEP> --
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<tb> TABLEAU <SEP> II <SEP> (suite)
<tb> 
<tb> 
<tb> N  <SEP> du <SEP> lot <SEP> Temps <SEP> en <SEP> mois
<tb> 
<tb> 
<tb> 1 <SEP> mois <SEP> 2 <SEP> mois <SEP> 4 <SEP> mois <SEP> 6 <SEP> mois <SEP> 7 <SEP> mois <SEP> - <SEP> 
<tb> 
 
 EMI10.2 
 17 0% 0%' 5 . (1)6t -- 18 5% 8% 16%' 20%-- 19 6% 0%' 3' -- -- 20 2 .(3 0% - 5.

   (2)% 6. . , 9. 2 , .1 . $ 26.0 5%' - '6% 9fl 17% 26% 
Exemple   V   On prépare   1an   véhicule en mélangeant   40     g 'de   sucre, 
 EMI10.3 
 0,5 g carboxyméthy1ce111llose, 0, 2 g de lécithine, 0,57 g de ci- trate de sodium, 0,120 g de   Méthyl   Paraben, 0,012 g de Propyl Paraben, 1,0 g de phytate de sodium et de l'eau distillée q.s. ad 100 ce. Le pH est réglé à 6,5-7,0 avant la mise en autoclave. A 
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 90,0 g de pénicilline 1-'vphenamine G pulvp'ris4e et revêtue de lécithine, 0,03 g 4e-matiè colorante et 1,2 g d'anéthol, on ajoute le véhicule ci-dessus q.s. ad 1500 cc. On a '"linsi - procu1'"P dans 1' de phytate de sodium, une suspension aqueuse de 300G00 unités par cuillère à café (5 ce) de pénicilline l-nphénamine G. 



    TABLEAU   I 
Concentration en sérum de pénicilline chez l'homme 
Suspension aqueuse de pénicilline G.   l-éphénanine   pour voie buccale Dose -- Une cuillère à café - 300,000 unités de pénicilline G 1- 
 EMI10.5 
 éphénamine. 



  Ternes, Nombre Taux Nombre tt deloatients Nombre de If, de pa- 
 EMI10.6 
 
<tb> en <SEP> heu- <SEP> de <SEP> pa- <SEP> san- <SEP> de <SEP> pa- <SEP> ayant <SEP> 0,03 <SEP> ou <SEP> patients, <SEP> tients <SEP> ayan
<tb> 
 
 EMI10.7 
 res.,adrès tients guin tients plus ayant 0,02 ou 
 EMI10.8 
 
<tb> l'admi- <SEP> moyen <SEP> ayant <SEP> 0,02 <SEP> ou <SEP> plus
<tb> 
<tb> nistra- <SEP> unités/ <SEP> 0,03 <SEP> ou <SEP> plus
<tb> 
<tb> tion <SEP> ml <SEP> nlus
<tb> 
 
 EMI10.9 
 1 zl a, 3 z, a.oa . zx .aa. 



  3 21 0, ?08 21 z 21- bzz 
 EMI10.10 
 
<tb> 20 <SEP> 0,058 <SEP> 14 <SEP> 70% <SEP> 17 <SEP> 85%
<tb> 
<tb> 18 <SEP> 0,016 <SEP> 4 <SEP> 22% <SEP> 28%
<tb> 
 
 EMI10.11 
 l' .. - " "" 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
Le tableau II ci-après résume les résultats obtenus par l'administration par voie buccale d'une cuillerée à café (5 ce) d'une formule semblable à celle utilisée ci-dessus, 
 EMI11.1 
 mais différant en ce que la pénicilline G 1-ph°nantine employée ci-dessus a été remplacée par le même nombre d'unités de péni- cilline potassique G et en ce qu'elle ne contient pas de phytate de sodium. 



  TABLEAU II 
Concentration de pénicilline dans   le.  sérum chez l'homme 
Pénicilline potassique G suspension aqueuse pour voie buccale. 



   Dose -- Une cuillerée à café - 300,000 unités de péni- 
 EMI11.2 
 
<tb> cilline <SEP> potassique <SEP> G
<tb> 
<tb> Temps, <SEP> Nombre <SEP> Taux <SEP> Nombre <SEP> %de <SEP> Nombre <SEP> de <SEP> $ <SEP> de
<tb> 
<tb> en <SEP> heu- <SEP> de <SEP> pa- <SEP> san- <SEP> de <SEP> pa- <SEP> patients <SEP> patients <SEP> patients
<tb> 
<tb> res <SEP> a- <SEP> tients <SEP> guin <SEP> tients <SEP> ayant <SEP> ayant <SEP> 0,02 <SEP> ayant <SEP> 0,02
<tb> 
<tb> près <SEP> ad- <SEP> moyen <SEP> avant <SEP> 0,03 <SEP> ou <SEP> ou <SEP> plus <SEP> ou <SEP> plus
<tb> 
<tb> ministra- <SEP> unités/ <SEP> 0,03 <SEP> ou <SEP> plus
<tb> 
<tb> tion <SEP> ml <SEP> plus
<tb> 
 
 EMI11.3 
 1 15 0, 793 15 100 15 100 
 EMI11.4 
 
<tb> 3 <SEP> 15 <SEP> 0,330 <SEP> 13 <SEP> 87% <SEP> 14 <SEP> 93%
<tb> 
 
 EMI11.5 
 6 1, 16 0,170 10 . 62% 13 8 1 10 13 O;

  A2 3 23% 5 38% 
 EMI11.6 
 
<tb> 
<tb> 
 
La comparaison de ces résultats révèle que l'emploi de cette suspension   aqueuse   stable de pénicilline G 1-éphénamine donne des taux sanguins qui sont presque aussi. élevés,   particuliè-   rement au cours des premières heures, que ceux obtenus 'avec des solutions aqueuses de pénicilline potassique qui doivent être préparées   extemporairement   et qui ne présentent qu'une'stabilité limitée après la préparation.

   Comme on l'a déterminé   précédemment   et c'est un fait bien connu dans la littérature, des taux san- guins de pénicilline aussi élevés   au., cours   des premières heures après l'administration par voie buccale de solution ou de suspensions aqueuses ne peuvent être obtenus par l'emploi de$ sels aminés de pénicilline qui peuvent être rendus stables 
 EMI11.7 
 dans des compositions par exemple la pénicllline-G-procalhe, la pénicilline G-dlbenzylamine, la dipénieilline G-N,N'-djnenzyl 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 ét,,,iylènediajnïne- Ainsi, une dose par voie buccale de 300eOOO unités de dipénieilline G-N,N5-dibenzyléthylènediamine, en suspension aqueuse donne un taux sanguin inférieur à tout -moment., à 0,250-vnit4s/nl. ¯# La composition conanant de làD4nîéiIàine ù 1-éphé- namine avec dc.

   p Wtate de sodium procure pour la première fois pour l'administration par voie buccale un nroduit à la péni- cilline stable et aqueux qui procure des taux sanguins initiaux proches de ceux obtenus   jusqu'à,   présent uniquement par l'emploi 
 EMI12.2 
 de solutions de sels solubles de pénieilline., comme la pénicilline .sodique ou potassiques qui doivent être préparées extemporaire- ment et qui ne présentent qu'une stabilité limitée après la préparation. 
 EMI12.3 
 



  .1:--est- clair que sans sortir da'cadre de l'invention! diverses modifications peuvent être apportées aux pratiques spécifiques décrites.. Ces dernières sont uniquement illustratives et ne peuvent comporter aucun sens restrictif*, 
REVENDICATIONS. l.- Procédé d'amélioration de la facilité de resus- pension d'une suspension aqueuse d'un sel   thérapeutique   de pénicilline insoluble dans l'eau, caractérisé en ce qu'on y dissout un composé choisi dans le groupe comportant les acides 
 EMI12.4 
 inositolphosphoriques li>t leurs s.e7.ssr..toi.ctue,.s 2.- Procédé d'amélioration de la facilité 'de resuspension d'une suspension aqueuse de benzyl-pénicilline-procalne, caracte-   'risé en   ce qu'on y dissout un composé choisi. dans le groupe com- portant les acides inositol-phosphoriques et leurs sels non toxiques.

   

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

3. - Procédé d'amélioration de la facilité de resusppn- EMI12.5 sion d'une suspension aaueuse de benzyl-pénioillmne-1-éph4naÙine, caractérisé en ce qu'on y dissout un composé choisi dans le groupe comportant les acides inositol-phosphoriques et leurs sels *On toxiques. <Desc/Clms Page number 13>

4.- Procédé d'amélioration de la facilité de resusnen- EMI13.1 sion d'une suspension aqueuse de dibenzyl-pénicilline-N,N'-dibenwl- éthylènediamine, caractérisé en ce qu'on y dissout un composé choisi dans le groupe comporta.nt':..1s- s iÍlt.?l1;fllosprwr.:Qu.:, et leurs sels non toxiques- EMI13.2 5.- Procédé d'amélioration de la facilité de resuspension d'une suspension aqueuse de dipénicilline G-N,N'-bis-déhydroabiétyl- 4thylénediamine , caractérisé en ce qu'on y dissout un composé choisi dans le groupe comportant les acides inosîtol-phosphoriques et leurs sels non toxiques.

6.- Procédé d'amélioration de la facilité de resuspen- EMI13.3 sion d'une suspension aqueuse de pénicilline G-N-benzyl-b éta- phé*n4tylamiD.q., caractérisé en ce qu'on y dissout un composé choisi dans le groupe comportant les acides inositolphosphoriques et leurs sels non toxiques. EMI13.4

7.- Procédé d'amé73Qration de la facilité de resuspen- sion d'une suspension aqueuse de dIbénlaminpéniciIMne 6.... caractérisé en ce qu'on y dissout un composé choisi dans le groupe comportant les acides inositol-phosphorloues et leurs sels non toxiques.

8.- Procédé d'amélioration de la facilité de resuspen- sion d'une suspension aqueuse d'un sel thérapeutique de pénicilline EMI13.5 insoluble dana leeaue çaractérLj4,en,ce.qq"opgr digoodt¯$q;Qhytaté de sodium.

9.- Procédé d'amélioration de la facilité de resuspen- EMI13.6 sion de benzyl-pénicilline-procaihe, caractérisé en ce qu'on y dissout de 0,1 à 2,0% de phytate de sodium.

10. - Procédé d'amélioration de la facilité de resus- EMI13.7 pension du benzy1-pp.nicilline-procaine, caractérisé en ce qu'on y dissout 0,7% de phytate de .sodium.

11.- Procédé d'amélioration de la stabilité de la puissance antibiotique d'une suspension aoueuse de benzyl- EMI13.8 pri'line-2-éhénsnine, caractérisa en" ce qu'on-y élu-stout <Desc/Clms Page number 14> un composa choisi dans le groupe- comportant les'acides inositol- phosphoriques et leurs sels non toxiques.

12.- Procédé d'amélioration de la stabilité de la puissance antibiotique d'une suspension aoueuse de benzyl- EMI14.1 pnicillire-1-ûrhÂnanine, caractérise en ce qu'on y dissout du phytate de sodium.

13. - Procédé d'amélioration de la stabilité de la puissance antibiotique d'une suspension aaueuse de benzyl- EMI14.2 pnnicilline-1-Âthnnanine, caractérisé en ce qu'on y dissout de 0,1 à 2,0% de phytate de sodium.

14.- Procédé d'amélioration de la stabilité de la puissance antibiotique d'une suspension aqueuse de benzyl- EMI14.3 pniel11ine-l-éphffiamine.. caractérisé en ce au'on y dissout 1.0% de phytate de sodim.

15. - Suspension aqueuse caractérisée en ce qu'elle comporte un sel thérapeutique de pénicilline insoluble dans l'eau¯et un composa choisi dans le groupe comportant les acides inositol-phosphoriques et leurs sels non toxiques.

16.-,. Suspension aqueuse caractérisée en ce qu'elle EMI14.4 comporte de la henzg3: p n,clline-procaine et un composa choisi dans le groupe comportant les acides ino sitôt-phosphoriques et leurs sels non toxiques* 17. - Suspension aqueuse caractérisée en ce qu'elle EMI14.5 comporte de la ben2yl-Qcn.iliine..1-éghpnazine et un composa choisi dans le groupe comportant les acides inositol-,pho's-ohoriques et leurs selsnon toxiques.

18.- Suspension aqueuse caractérisée en ce qu'elle com- EMI14.6 porte de la dibenZYl-ppnici11ine-N,}f'-dibenzyl-thYlndia:!nine et un composé choisi dans le croupe comportant les acides inositol- L ' ' ' phosphoriques et leurs sels non toxiques.

19.- Suspension aqueuse caractérisée en ce au'elle com- EMI14.7 porte 'de la dipénicilline G h'rI' bis.-dhydrosbitr'i-éthy3,nA¯ 4diamine et un cômnosé choisidans le iroupe comnort---Lnt les acides <Desc/Clms Page number 15> inositol-phosphoriques et leurs sels non toxiques.

200- Suspension aoueuse caractérisée en ce qu'elle EMI15.1 comporte de la pénicilline G-N-benzyl-beta-phenethylanine et un compose choisi dans le groupe comportant les acides inositol- phosphoriques et leurs sels non toxiques.

21.- Suspension aoueuse caractérisée en ce qu'elle com- porte de la dibenzylamine-pénicilline G et un composé choisi dan EMI15.2 le groupe comportant les acides inositiol-phopshorioues et leurs sels non toxiques. EMI15.3

22.- Suspension aoueug3 caractérisée en ce qu?elle comporte de la benzyl-péni.cilline-procaine et du phytate de sodium.

23.- Suspension aqueuse caractérisée en ce qu'elle EMI15.4 comporte de la benzyl-pônicilliné-procaIne et de 0,1 à 2,0f de phytate de sodium.

24.- Suspension aqueuse caractérisée en ce quelle EMI15.5 comporte de la benzyl-pnicill'iz.e-1-nphPnamine et du phytate de sodium. ' 250- Suspension aqueuse caractérisée en ce qu'elle EMI15.6 comporte de la b enyl pnici.7.ine-1-phnamine et de 4 f,fIr de phytate de sodium.