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Publication number: BE539515A
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Description


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  "Composés d'ammonium quaternaire   et d'ammonium   quaternaire-dialkyl xanthine, et procédés de préparation." 
L'invention est relative à des composés d'ammonium quaternaire, à des composés d'ammonium quaternaire-dialkyl xanthine et à leurs procédés de préparation. 'L'invention est plus particu- lièrement relative à des composés d'alkoxy choline, à des.composés de choline-alkoxy xanthine, et à un procédé de production' de ces composés; elle comprend aussi des découvertes et des améliorations grâce auxquelles la préparation de ces composés est facilitée. 



   Jusqu'à présent, les composés de choline-dialkyl xan- thine, tels que de la choline-théophylline, ont été produits par 

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 une condensation d'une base de choline avec de la théophylline, dans laquelle la molécule de la base de choline réagit avec une Molécule de théophylline, avec la formation d'une molécule de cho. line théophylline et une molécule d'eau. La présence de l'eau est désavantageuse car elle augmente fortement la-solubilité   du .produit   de choline théophylline et, par conséquent, retarde la séparation par cristallisation du produit, d'avec le mélange de réaction, et est la cause également d'un pauvre rendement et de l'obtention d'un produit relativement impur. 



   L'enlèvement de l'eau pourrait être réalisé par une dis- tillation azéotropique ou un autre procédé connu. Cependant, de tels procéàés tendent à amener une décomposition du produit de réaction, ce qui a pour résultat une souillure et une décoloration de ce produit. 



   Un but principal de l'invention est de prévoir un pro- cédé de préparation de produits de dialkyl xanthine, dans lequel on évite les désavantages inhérents aux anciens procédés. 



    .   



   Un autre but de l'invention consiste à prévoir un pro- cédé de préparation de produits de dialkyl xanthine, qui n'entra!- ne pas la libération d'eau. 



   Un autre but de l'invention est de prévoir un procédé de préparation de produits de choline -dialkyl xanthine, qui mène à l'obtention des produits en rendements élevés et de grande pu- reté, et qui peut être mis en oeuvre facilement, économiquement et de façon efficace. 



   Un but   supplémentaire.de   l'invention est de prévoir un procédé de préparation de produits de dialkyl-xanthine, dans le- quel une alkoxycholine est mise en réaction avec une dialkyl xan- thine, par exemple une réaction entre de la méthoxy choline et de- la théophylline-1,3-diméthyl xanthine. 



   Un but particulier de l'invention est de procurer, com- me composé nouveau, une alkoxy choline ayant la formule : 

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 EMI3.1 
 dans laquelle R représente un radical alkylique contenant 1 à 5 atomes de carbone. 



   D'autres buts de l'invention, ou bien seront évidents, ou bien apparaîtront de la description ci-après. 



   L'invention concerne les différantes phases du procédé et le rapport d'une ou plusieurs de ces phases avec chacune des autres ; elle concerne aussi les composés qui présentent les carac-   téristiques, 'propriétés   et rapport de constituants, qui sont don- nés dans les exemples de la description suivante. 



   Dans la mise en oeuvre de l'invention, des produits de dialkyl xanthine pauvent être préparés en préparant d'abord un composé d'alkoxy ammonium quaternaire par réaction d'un chlorure d'ammonium quaternaire dans un milieu-anhydre avec un alcoolate de métal alcalin de la formule ROM, dans laquelle R désigne un radical alkylique contenant 1 à 5 atomes de carbone et M représen- te du sodium et du potassium, avec formation d'un composé d'alkoxy ammonium quaternaire, et séparation ensuite du liquide et du chlo- rure de métal alcalin précipité.

   Le composé d'alkoxy ammonium qua- ternaire est alors mis en réaction avec une dialkyl xanthine dans 'laquelle la teneur en carbone de   l'alkylen'est   pas supérieure à deux, en formant ainsi un   proauit   d'ammonium quaternaire-dialkyl xanthine, et on refroidit et on sépare le produit ainsi formé. 



   Les radicaux alkyliques dans le composé d'ammonium quaternaire peuvent être du méthyle, de   l'éthyle',   du propyle, du butyle et de l'amyle, et dans la dialkyl xanthine, les radicaux alkyliques peu- vent être du méthyle et de l'éthyle. Il sera entendu que les composés contenant   les.radicaux   alkyliques peuvent être soit simples, soit mixtes, c'est-à-dire, que les radicaux peuvent être les mêmes ou différents.   e'est   ainsi que la xanthine peut être une diméthyl, une diéthyl ou une méthyl éthyl xanthine. 

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   En particulier, du chlorure de choline est mis en réac- tion dans un alcool aliphatique monovalent saturé de bas poids mo-   léculaire, tel   que du méthanol, de l'éthanol et de l'isopropanol, avec un alcoolate de-métal alcalin,tel que du méthylate et de l'éthylate de sodium et de potassium, avec formation   dtalkoxy   par exemple,   .Choline,/de   méthoxy   chemines,   et l'alkoxy   encline-!   est alors mise en réaction avec une dialkyl xanthine, avec séparation subséquen- te du produit de choline-dialkyl xanthine.

   En particulier, le chle- rure de choline est mis en réaction dans du méthanol avec du méthylate de sodium, avec formation de méthoxy choline qui, a son tour, est mis3en réaction avec de la théophylline, en formant ain- si le produit de choline théophylline. 



   Les dialkyl xanthine peuvent être les théophylline -1,3-diméthyl xanthine, théobromine-3,7-diméthyl xanthine-, et paraxanthine-1,7-diméthyl xanthine. 



   Suivant la publication intitulée "The Chemistry of      Organic Médicinal Products" par Jenkins-Hartung, 3e édition, pu- bliée par John Wiley & Sons, 1949, pages 625-626, la formule pour la xanthine est : 
 EMI4.1 
 De là, la formule pour la théophylline est : 
 EMI4.2 
 et la formule pour la théobromine est : 
 EMI4.3 
 

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 et celle pour la   paraxanthine   serait : 
 EMI5.1 
 
La formation de méthoxy choline par réaction entre du chlorure de choline et du méthylate de sodium peut être représentée      par l'équation suivante :

   
 EMI5.2 
 et la réaction entre la méthoxy   encline   et lathéophylline peut   tire représentée par l'équation ! :   
 EMI5.3 
 
Choline théophylline 
Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustra- tion d'une forme de mise en oeuvre de l'invention. 



     EXEMPLE   I 
1 mole (139,6 gr) de chlorure de Choline sous forme so- lide est ajoutée à 1 mole + 10% d'excès (59 gr) de méthylate de sodium dans 230 cc de méthanol; on soumet à agitation pendant deux heures à la température ambiante. Le   chbrure   de sodium formé est recueilli sur un filtre et lavé avec de petites quantités de métha   nol   froid. Dans le filtrat est   introduite.une   quantité suffisante de CO2 jusqu'à ca qu'il n'y ait plus de précipité. Le carbonate de sodium 

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 formé est enlevé par filtration. Au filtrat   contnt   de la métho- xy choline, on ajoute alors 0,9 mole (162,7 gr) de théophylline anhydre et on chauffe jusqu'à environ 50 C   jusqu'3.   ce que toute la théophylline soit en solution.

   Ensuite, 100 cc de méthanol sont enlevés par distillation dans le vide. La masse de réaction est ad- mise à cristalliser sous refroidissement. Le jour suivant, des   @   cristaux sont filtrés sous pression réduite, lavés avec de petites quantités d'alcool isopropylique jusqu'à ce qu'ils soient tout à fait   blancs,' et   séchés à environ 100  C. Le rendement était de   242   gr de choline théophylline ou   de 95%   de la théorie, avec un point de fusion de   188*-190*Ce   La liqueur mère donnait environ 8,5 gr   lors( ,d'une   évaporation ultérieure dans dans le vide. Le point de fusion de ce second produit était de 180 -181 C. 



   EXEMPLE II 
Un produit de choline théobromine peut   être   obtenu suivant le processus de l'exemple I, en utilisant 1 mole de théo- bromine anhydre au lieu   de,la   théophylline. 



   EXEMPLE III 
Un produit de choline théophylline peut être produit suivant le processus de l'exemple I, avec utilisation de 75 gr. d'éthylate de sodium au lieu de 59 gr de méthylate de sodium. 



   Les processus ci-avant mènent à la préparation de com- posés   d'alkpxy   ammonium quaternaire, tels que de la méthoxy   ch@e-   line,   quors   d'une réaction avec une dialkyl xanthine, telle que de la théophylline, donnent des produits d'ammonium quaternaire- dialkyl xanthine, par exemple, de la choline-théophylline. Ces produits, tels qu'indiqués ci-avant, sont obtenus en rendement *levé et avec une grande pureté. En   outre,   les produits de xanthi- ne sont caractérisés en ce qu'ils sont solubles dans l'eau, un      peu   solubledans   l'alcool et le chloroforme et, soit légèrement solubles, soit insolubles, dans l'éther, l'éther de pétrole, l'acé- tone et le benzène. 

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   De plus, les composés de xanthine, à cause de leur so- lubilité dans l'eau, peuvent être facilement utilisés en thérapeu- tie et plus spécialement pour des administrations buccale et paren-      térale. 



   Un avantage des composés de xanthine réside dans le fait qu'en plus d'assurer   l'effet du   composant de xanthine, tel que de la théophylline, on assure également l'effet du composant d'ammonium quaternaire, tel que de la choline. 



   De plus, il doit être entendu que l'expression "une dial'      kyl kanthine," telle qu'utilisée ci-après dans les revendications, comprend les dérivés également, contenant un substituant en   posi-     tion ,     un' tel   substituant pouvant être un atome de chlore ou un atome de'brome ou le groupe nitro. 



   Le chlorune d'ammonium quaternaire utilisé peut être de la formule générale: 
 EMI7.1 
 dana laquelle X, T et Z   représentent   des radicaux alkyliques con- tenant   1 à 5   atomes de carbone, et W représente des radicaux al- kyliques et des radicaux hydroxy alkyliques contenant 2 à 5 atomes de carbone, 
Les composés   d'alkoxy   ammonium quaternaire formés peu- vent être représentés par la formule   générale :   
 EMI7.2 
 dans laquelle Y, Z et R représentent des radicaux alkyliques contenant 1 à 5 atomes de   carbone.-et   W représente des radicaux alkyliques et des radicaux hydroxy alkyliques contenant 2 à 5 atomes de carbone. 

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 EMI8.1 
 



  On pout voir tiinsi que les buts développés ci-avant "'¯L¯,.   atteints   de manière efficace et,   cornue   certains changements peu- . vent être faits dans la mise en oeuvre du procédé ci-avant et dans la composition sans se départir de l'esprit de   l'invention,   il est entendu que toute matière contenue dans la description sus- dite doit être interprétée comme illustrative et non dans un sens limitatif. 
 EMI8.2 
 



  Il doit également être entendu que les.rsvondicat3.on suivantes sont destinées à couvrir toutes les caraotdriatiquos génériques et spécifiques de   l'invention,     décrit%'   ci-avant. 



    REVENDICATIONS   
 EMI8.3 
 1. Procédé de préparation de composés d'alkcsy a#JùúiJ quaternaire, qui comprend la mise en réaction d'un chlorure   d'eu-   monium quaternaire de la   formule générale ;   
 EMI8.4 
 dans laquelle X, Y et Z représentant des radicaux   alkyiques   con- tenant 1 à 5 atomes de carbone, et   W   représente des radicaux al-   kyliques   et des radicaux hydroxy   alkyliques   contenant 2 à 5 atomes 
 EMI8.5 
 du carbone, dans un pîlieu anhydre, avec un alcoolats de métal lcalin de la formule Rtll4,dans laquelle R représente un radical alkyliqueacontenant 1 à 5 atomes de carbone, et M représente du sodium et du potassium,avec formation dtùn composé d'alkoxy amno- nium quaternaire,

   et la séparation-4u--liquide et du chlorure de métal alcalin précipité. 



   2. Un procédé de préparation de composés de choline, qui comprend la mise en réaction de   chlorure.,de   choline dans un milieu anhydre avec un alcoolate do métal alcalin de la formule dans laquelle R représente un radical d'alkyl contenant 1 à 5 atomes de   carbdne   et M représente du sodium et du potassium, 
 EMI8.6 
 av3c forrnation d'un composé d t alkoxy choline, et la séparation du eMorur de Métal alcalin précipité et du liquide. 



  3. vnorocédàà de Drécaration de composas de Choline, 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

<Desc/Clms Page number 9> qui comprend la mise en réaction de chlorure de choline dans un ¯alcool aliphatique monovalent saturé de bas poids moléculaire avec un alcoolate de métal alcalin de la formule ROM, dans laquelle R représente un radical d'alkyl contenant 1 à 5 atomes de carbone et M représente du sodium et du potassium, avec formation d'un composé d'alkoxy cholione, et la séparation du chlorure de métal alcalin précipité et, du liquide.

40 Un procédé de préparation de composés de choline, qui comprend la mise en réaction de chlorure de choline dans du méthanol avec du méthylate de sodium, avec formation de méthoxy choline, et la séparation du liquide et du chlorure de sodium pré- cipité..

5. Un procédé de préparation de composés d'ammonium quaternaire-dialkyl xanthine qui comprend la mise en réaction d'un .chlorure d'ammonium quaternaire de la formule générale EMI9.1 dans laquelle X, Y et Z représentent des radicaux alkyliques con- tenant 1 à 5 atomes de carbone et W représente les radicaux al- kyliques et des radicaux hydroxy alkyliques contenant 2 à 5 atomes de carbone, dans un milieu anhydre, avec un alcoolate de métal alcalin de la formule ROM, dans laquelle R représente un radical alkylique contenant 1 à 5 atomes de carbone et M représente du so- dium et du potassium, avec formation d'un composé d'alkoxy ammo- nium quaternaire, et la réparation d'un liquide contenant le compo* sé d'alkoxy ammonium quaternaire et du chlorure de métal.

alcalin précipié, ensuite la réaction du composé d'alkoxy ammonium qua- ternaire avec une dialkyl xanthine dans laquelle le radical alkyli- que xanthine dans laquelle le radical alkylique che contient pas plus de 2 atomes de carbone, avec formation ainsi d'un produit dialkyl d'ammonium quaternaire xanthine, le refroidissement et la séparation <Desc/Clms Page number 10> du produit de xanthine.

6. Un procédé de préparation de composés de choline, qui comprend la mise en réaction de chlorure de choline dans un milieu anhydre avec un alcoolate de métal alcalin de la formule ROM dans laquelle R représente un radical alkylique contenant 1 à 5 atomes de carbone et M représente du sodium et du.potassium, avec formation d'un composé d'alkoxy choline, et la séparation du liquide et dù chlorure de métal alcalin précipité, ensuite la réaction du composé d'alkoxy choline avec une dialkyl xanthine dans laquelle les radicaux alkyliques ne continnent pas plus de 2 ato- mes de carbone, avec formation ainsi d'un produit de choline-dial kyl xanthine, le refroidissement et la séparation du produit de xanthine.

7. Un procédé de préparation de composés de choline, qui comprend la mise en réaction de chlorure de choline dans un milieu anhydre avec un alcoolate de métal alcalin de la formule 1 ROM, dans laquelle R représente un radical alkylique contenant à 5 atomes de carbone et M représente du sodium et du.potassium, avec formation d'un composé d'alkoxy chbline, et la séparation du li- quide et du chlorure de métal alcalin précipité, ensuite la réac- tion du composé d'alkoxy choline avec une diméthyl xanthine, avec formation ainsi d'un produit de choline - diméthyl xanthine, le refroidissement et la séparation du produit de xanthine.

@. Un procédé de préparation de composés, de choline, qui comprend la mise en réaction de chlorure de choline dans du méthanol avec du méthylate de sodium, avec formation de méthoxy choline, et la séparation du liquide et du chlorure de .sodium la précipité, ensuite la réaction da/méthoxy choline avec de la théo- phylline, avec formation ainsi d'un produit de choline-théophylli- ne, le refroidissement et la séparation du produit ainsi formé* 9.

Un procédé ae préparation de composés de choline, qui comprend la mise en réaction de chlorure de choline dans du <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 ..ljih.il(3, avec du méthylate de sC7dZlli' avec fO.i',,:.lt1(;ü <î<, méthoxy choline, et la séparation du liquide et du chlorure d la sodium précipita, ensuite la réai%ion de méthoxy choline avec de la théobromine,7 avec formation ainsi d'un produit de choline théobromine, le refroidissement et la séparation du produit ainsi formé.

10. Dans un procédé de préparation de composés de dialkyl -xanthine, le perfectionnement qui consiste dans la mise en réac- tion d'un composé dtalkoxy ammonium quaternaire de la formula générale: EMI11.2 dans laquelle X, Y, Z et R représentent des radicaux alkyliques contenant 1 à 5 atomes de carbone et W représente des radicaux EMI11.3 al1..')Illiques et des radicaux hydroxy alkyliques contenant 2 à 5 atomes de carbone, ave une dialkyl xanthine dans laquelle la te- neur en carbone du radical alkylique n'est pas supérieure à deux, avec formation ainsi d'un produit d'ammonium quaternaire-dialkyl xanthine, le refroidissement et la séparation du produit ainsi formé.

Il. Dans un procédé de préparation de composés de dial- kyl xanthine, le perfectionnement qui consiste à mettre en réac- tion une alkoxy choline avec une dialkyl xanthine dans laquelle la teneur en carbone du radical alkylique n'est pas supérieure à deux, avec formation ainsi d'un produit de choline-dialkyl xan- thine, à refroidir, et à séparer le produit ainsi formé.

12. Dans un procédé de préparation de composés de dialkyl xanthine, le perfectionnement qui consiste à-mettre en réaction une alkoxy choline avec une diméthyl xanthine ,,avec formation ainsi d'un produit de choline-diméthyl xanthine, à refroidir et à sépa- rer le produit ainsi formé. <Desc/Clms Page number 12>

13. Dans un procédé de préparation de composés de dial- kyl xanthine, le perfectionnement qui consiste à mettre en réac- tion de la méthoxy choline avec de la théophylline, avec formation ainsi d'un produit de choline théophylline, à refroidir et à sépa- rer le produit ainsi formé. nouveau 14. Comme/composé, un composé d'alkoxy ammonium quaternai. re de la formule probable : EMI12.1 dans laquelle X, Y, Z et R représentent des radicaux alkyliques contenant 1 à 5 atomes de carbone, et W représente des radicaux alkyliques et des radicaux, hydroxy alkyliques contenant 2 à 5 atomes de carbone.

15. Comme nouveau: composé, une alkoxy choline ayant la formule : EMI12.2 dans laquelle R représente un radical alkylique contenant 1 à 5 atomes de carbone.

16. Comme nouveau composé, la méthoxy cholione ayant la formule : EMI12.3 17. Procédés et nouveaux composés, tels que décrits