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PROCEDE DE FABRICATION DE SELS D'ALCAMINESTERS D'ACIDES AMINOSALI-
CYLIQUES ET D'ACIDESORGANIQUES.
La présente invention concerne un procédé de fabrication de sels d'alcaminesters des acides aminosalicyliques non substitués ou substitués sur l'atome d'azote et d'acides organiques.
Les alcaminesters des acides amino oxybenzoïques, éventuellement substitués sur l'atome d'azote., se sont avérés comme étant des composés pré- sentant une action anesthésique locale extrêmement efficace. En outre, cer- tains de ces composés possédent une excellente efficacité statique à l'égard de la tuberculose.
La Demanderesse a découvert que certains des sels de ces esters avec des acides organiques constituent des produits thérapeutiques de valeur.
Certains d'entre eux conviennent par exemple comme anesthésiques locaux ou comme remèdes contre la tuberculose. En outre, beaucoup' d'entre eux présentent des propriétés fongicides en même temps qu'une efficacité anesthésique locale.
Par combinaison convenable, lors de la fabrication des sels, entre un alcami- nester d'un acide aminosalicylique possédant une efficacité anesthésique loca- le ou statique à l'égard de la tuberculose et d'un acide organique présentant également une efficacité thérapeutique, on peut obtenir des sels présentant m intérêt particulier en raison de leur efficacité chimiothérapeutique.
On produit ces sels par mise en réaction d'un alcaminester d'un acide aminosalicylique non substitué ou substitué sur l'atome d'azote, avec un acide organique, en quantités équimoléculaires convenables. On peut con- duire la réaction en faisant fondre les composants ou bien au sein de l'eau et (ou d'un solvant organique approprié. Elle peut en outre avoir lieu par double réaction, c'est-à-dire par mise en réaction d'un sel minéral, par ex- emple le chlorhydrate, d'un alcaminester d'un acide aminosalicylique en solu- tion dans l'eau et (ou) un solvant organique approprié, et d'un sel, de pré- férence un sel alcalin, alcalino-terreux ou de magnésium, d'un acide organi-
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que.
Les alcaminesters des acides amino-salicyliques non substitués sur l'atome d'azote qui peuvent être appliqués pour la mise en oeuvre de 1' invention peuvent par exemple consister en : diéthylaminoéthylester de l'aci- de 4-aminosalicylique, pipéridinoéthylester de l'acide 4-aminosalicylique,
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gamma-diisobutylaminopropylester de l'acide 4-amino-salicylique, diéthylami- noéthylester de l'acide 3-aminosalicylique, diméthylaminoéthylester de l'aci- de 4-n-butylamino-salicylique, diéthylaminoéthylester de l'acide 4-isopropyl-
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amino-salicylique, pipéridinoéthylester de l'acide -n-propylamino-sa7.cli que, gamma-diéthylaminopropylester de l'acide 4-butyl(sec.) aminosalicylique, diéthylaminoéthylester de l'acide 5-n-propylaminosalicylique,
diméthylamino- éthylester de l'acide 5-bêta-méthoxyéthylaminosalicylique.
Comme acides organiques conviennent les acides carboxyliques ali- phatiques, aromatiques, hydroaromatiques ou hétérocycliques saturés ou non sa- turés, les acides sulfoniques ou phosphoriques, ainsi que les acides organi- ques bifonctionnels, comme les acides carbosulfonés ou sulfophosphorés. Les acides organiques peuvent être mono- ou polysubstitués par d'autres groupes tels que les groupes amino, hydroxyle, nitro, halogène, alcoyle, alcoxy, aryle, aryloxy, alcoylaryle ou arylalcoyle ainsi que par d'autres radicaux hydrocar- bonés ou hétérocycliques, comme les groupes pyridino, pipéridino ou pyrimidi- no. Au lieu des acides libres, on peut utiliser pour la réaction leurs sels appropriés, comme par exemple les sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium, ou de magnésium.
En outre, on peut utiliser les acides bifonctionnels sous la forme de leurs sels acides ou de leurs esters acides.
Les sels obtenus selon l'invention sont des composés cristallins ou huileux, en partie se dissolvant bien dans l'eau.
Exemple 1.-
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Sel du -pipéridinoéthylester de l'acide 4-aminosalicvlique et de l'acide butyrique.
On dissout 9 g. du pipéridinoéthylester de l'acide 4-amino-2- oxybenzoïque dans 30 cm3 d'alcool et ajoute à la solution une solution de 3 g. d'acide butyrique dans 10 cm3 d'alcool. Après un chauffage de courte durée,, le sel cristallise au sein de la solution; après recristallisation au sein d'alcool aqueux, il se présente sous la forme de lamelles fondant à 104 . Le sel se dissout très facilement dans l'eau, et très difficilement dans les alcools.
Exemple 2.-
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Sel du diéthylaminoéthylester de l'acide 4-aminosalicvlique et et de l'acide undécylique.
On mélange 25,2 g. du diéthylaminoéthylester de l'acide 4-ami- nosalicylique et 18,4 g. de l'acide undécylique et chauffe le mélange pen- dant peu de temps. Après refroidissement, on obtient le sel sous la forme d'une masse cristalline, facilement soluble dans la presque totalité des solvants organiques.
Il est insoluble dans l'eau. Par extraction sur de l'argile, on obtient des cristaux fondant à 42 .
Exemple 3.-
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Sel neutre du diméthylaminoélbylester de l'acide 4-amino-salicyclique et de l'acide d-tartriquea
On chauffe au bain-marie pendant une demi-heure 10 g. du di- méthylaminoéthylester de l'acide 4-aminosalicylique et 3.4 g d'acide d-tar- trique dans 50 cm3 d'alcool isopropylique, sur quoi une partie du sel se sépare déjà sous la forme cristalline'. On la purifie par recristallisation au sein d'alcool étendu. Point de fusion : 174 .
Le sel se dissous très facilement dans l'eau, très difficilement
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dans l'acétone et les alcools absolus.
Exemple 4.-
Sel neutre du diéthylaminoéthylester de l'acide 5-amino-salicv- lique et de l'acide monoéthylphosphorique.
On mélange 10 g. du diéthylaminoéthylester de l'acide 5-aminosa- licylique et 2,5 g. de l'acide monoéthylphosphorique.
Le sel se forme avec dégagement de chaleur et se présente sous la forme d'une huile foncée fluorescente très visqueuse, qui ne cristallise pas. Le produit n'est que très difficilement soluble dans l'eau; par contre., il se dissout fa-
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cilement dans les alcools. (C13FIzo03N2)2' cH704P.
Poids molécilaire : 630,7.
Calculé: N : 8,88%
Trouvé : N : 8,68%.
Exemple 5 .-
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Sel du gamma-diisobutvlaminopropvlester de l'acide -n- pro2ylaminosalicylique et de l'acide iséthionique.
On dissout 7,3 g. du gamma-diisobutylaminopropylester de l'aci- de 4-n-propylaminosalicylique dans 50 cm3 de méthanol et l'on ajoute. aussitôt goutte à goutte une solution de 2,5 g. d'acide iséthionique dans 10 cm3 d' eau, en agitant. Après évaporation et séchage sous vide, on obtient 9.8 g. d' un sel se présentant sous la forme d'un sirop visqueux, soluble dans l'alcool étendu.
C21H36O3N2. C2H604S
Poids moléculaire : 490,6
Calculé : N : 5,71%; S : 6,53%
Trouvé : N : 5,88%; S : 6,31% Exemple 6.-
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Sel du diéthylaminoéthllester de l'acide 4-n-butylamino-salie-v- ligue et de l'acide crotonioue.
On chauffe jusqu'à obtenir une masse fondue limpide 10 g. du diéthylaminoéthylester de l'acide 4-n-butylaminosalicylique et 2,79 g. d' acide crotonique pur. Le sel obtenu se présente sous une forme huileuse, très difficilement soluble dans l'eau., facilement soluble dans les alcools.
C17H28O3N2, C4H602
Poids moléculaire : 394,5
Calculé : N : 7,12%
Trouvé : N : 7,17% Exemple 7.
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Sel du diéthylaminoéthylester de l'acide -aminosalicYlique et de l'acide 4-aminosalicylique.
On agite jusqu'à dissolution complète 25,2 g. du diéthylaminoéthyl- ester de l'acide 4-aminosalicylique et 15,3 g. de l'acide 4-aminosalicylique dans 100 cm3 d'alcool aqueux à 50%. Après évaporation sous vide, on obtient d' abord le sel sous forme huileuse. En malaxant avec l'éthanol, il s'amorce une cristallisation au sein d'alcool isopropylique étendu des aiguilles fondant à 142 (en se décomposant).
Exemple 8.-
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Sel du pipéridinoéthYlester de l'acide 4-aminosalyciliaue et de l'acide D-aminobenzoloue.
On chauffe en agitant 26,4 g. du pipéridinoéthylester de l'acide
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4-aminosalicylique et 13,7 g. de l'acide ]2,-aminobenzoique jusqu'à obtenir une masse fondue limpide. Après refroidissement, le sel cristallise au sein'd' alcool. Il est difficilement soluble dans l'eau et les alcools. Point de fusion : 184 Exemple 9.-
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Sel du diméthylaminoéthylester de l'acide'4-,-minosalic--Ylique et de l'acide 4-n-butylakinobenzoîque.
On mélange 11,2 g. du diméthylaaninoéthylester de l'acide 4-amino- salicylique et 9,7 g. de l'acide 4-n-butylaminobenzoique et chauffe le mélan- ge en agitant jusqu'à fusion complète. Après refroidissement, le sel cristal- lise au sein de l'alcool sous la forme d'aiguilles fondant à 113 .
Exemple 10.-
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Sel du gamma-diéthYlaminopropvlester de l'acide 5-amino-salicyligue et de 1 ' acide p#toluosulfonique.
On ajoute progressivement goutte à goutte en agitant, une solu- tion de lu,5 g. d'acide p-toluosulfonique dans 35 cm3 d'eau à une suspension de 26,6 g. du ganma-diéthylaminopropyl-ester de l'acide 5-aminosalicylique dans 100 em3 d'eau. On obtient avec dégagement de chaleur le sel qui, après évaporation de l'eau sous 'vide, se présente sous la forme d'une hu8 le visqueuse, facilement soluble dans l'eau et les alcools.
C14H22O3N2- C7H803S
Poids moléculaire : 438,5
Calculé : N : 6,39 %; S : 7,31%
Trouvé : N : 6,18%: S : 7,58% Exemple 11.
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Sel du diéthvlaminoéthylester de lacide 4-aminoealicylique et de l'acide métanilique (acide m-aminobenzolsulfoniaue).
A une solution de 29 g. du chlorhydrate de diéthylamino éthyl- ester de l'acide 4-aminosalicylique dans 50 cm3 d'eau, on ajoute une solu- tion aqueuse de 19,5 du sel de sodium de l'acide métanilique dans 20 cm3 d' eau. Le sel métanilique de l'ester cristallise au bout de peu de temps; on peut l'obtenir pur en le faisant recristalliser au sein de l'eau; point de fusion: 180 .
Exemple 12.-
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Sel du diélhylaminoéthylester de l'acide 3-aminosalicYliaue et de l'acide anthranilique.
On chauffe ensemble 5,04 g. du diéthylaminoéthylester de 1' acide 3-aminosalicylique et 2,74 g. d'acide anthranilique jusqu'à obtenir une masse fondue limpide. On obtient le sel sous la forme d'une huile vis- queuse, facilement soluble dans les alcools.
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C13003N2. CH02N Poids moléculaire : 389,3 Calcule N : 10,80% Trouvé : N : 10,67%.
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Exemple 13.-
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Sel du diéthylaminoéthylester de l'acide L-aminoselicylique et de l'acide pvridine-alpha-carbonvle (acide picoliniqu¯e).
On met en suspension dans 100 cme d'eau 12,3 g. d'acide pyridine- alpha-carbonique et 25,5 g. du diéthylaminoéthylester de l'acide 4-aminosali- cylique. Après une agitation de plusieurs heures, on évapore la solution lim- pide et fait cristalliser le sel au sein d'alcool isopropylique absolu. Point de fusion : 136 . Le sel se dissout très facilement dans l'eau.
Exemple 14.-
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Sel neutre du diéthvlaminoéthvlester de l'acide G.-ïsoprobrlam3.no- licylique et de l'acide phtalique.
On agite pendant plusieurs heures 1,13 g. d'acide phtalique avec 4 g. du diéthylaminoéthylester de l'acide 4-isopropylaminosalicylique et 20 cm3 d'alcool éthylique. Après évaporation de l'alcool, on obtient le sel sous forme huileuse.
Il est soluble dans l'eau et les alcools.
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16i263N2)z. gH6 4
Poids molécilaire : 754,9
Calculé : N : 7,42%
Trouvé : N : 707% Exemple 15.-
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Sel du diéthylaminoéth,y,lester de l'acide G.-n-butylaminosalicylique et de l'acide 2-oxy-nitrobenzoaaue.
On dissout sous l'action de la chaleur 9,2 g. du diéthylamino- éthylester de l'acide 4-n-butylaminosalicylique et 5,5 g. de l'acide 2-oxy- 4-nitrobenzoique dans 50 cm3 d'éthanol. Après évaporation sous vide, on ob- tient 14,7 g. d'un sel huileux qui cristallise au bout de peu de temps sous la forme de prismes (au sein d'alcool). Point de fusion : 82
Le sel est difficilement soluble dans l'eau.
Exemple 16.-
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Sel du pipéridinoéthylester de l'acide 4-n-butylamînosalicylique et de l'acide bêta-naphtalinosulfonique.
On dissout séparément dans 100 cm3 d'eau à chaque fois 35,7 g. du chlorhydrate du pipéridinoéthylester de l'acide 4-n-butylaminosalicylique et 23,0 g. du sel de sodium de l'acide bêta-naphtalinosulfonique. Après avoir réuni les deux solutions, on évapore sous vide jusqu'à siccité et reprend à chaud le résidu avec de l'alcool isopropylique absolu chaud.
Le sel cristallise sous la forme d'aiguilles fondant à 1540.
Exemple 17.-
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Sel du diéthylaminoéthylester de l'acide -n-butv1aminosalicvliaue et de l'acide 4-anïnosalicyliaue.
A une solution aqueuse de 21,1 g. du sel de sodium de l'acide 4-aminosalicylique (avec 2 mol. d'eau de cristallisation) dans 100 cm3 d'eau, on ajoute une solution de 34,5 g. du chlorhydrate du diéthylaminoéthylester de l'acide 4-n-butylaminosalicylique dans 100 cm3 d'eau et on évapore sous vide jusqu'à siccité. On reprend à chaud le résidu avec 100 cm3 d'isopropa- nol absolu chaud. Après refroidissement, on obtient le sel qui fond à 104 .
Exemple 18.-
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Sel du diéthylami.noéthylester de l'acide 5-n-butylaminogalievlique et de l'acide 2-oxy- nitrobenzoiaue.
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On dissout 10 g. du diéthylaminoéthylester de l'acide 5-n-
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bùtylami..'1osalicylique dans 100 cm3 déthanol. Après addition de 50S 9 g. d'acide 2-oxy-5-nitrobenzoique, on chauffe jusqu'à dissolution complète et évapore la solution sous vide.
Le sel obtenu se présente sous la forme d'une huile visqueuse, insoluble dans l'eau.
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Ol?U03NZ" 07H505N.
Poids moléculaire : 491,5 Calculé: N : 8,55% Trouve : N :8,395.