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"Procédé de préparation d'un produit synthétique de remplacement du plasma sanguin"
La présente invention a pour objet un procédé per- mettant d'obtenir un produit de remplaoement du plasma ou sérum sanguin, renfermant, à une concentration moyenne iden- tique, les éléments minéraux et, de préférence, le suore du plasma sanguin naturel, et possédant les oaractéristiques fondamentales de ce dernier quant au pH et à la réserve al- caline.
Quand on a découvert le principe de l'isotonicité, on a cru que la nature des sels constituant la solution physiologique était indifférente.
0'est Ringer qui, le premier, mit en évidence qu'avec une solution isotonique ne contenant que du chlorure de so- @ dium, les contractions d'un coeur de grenouille ralentis- saient bientôt, puis oessaient complètement.
L'addition d'ions calcium améliorait.. le résultat pour quelque temps, mais le coeur s'arrêtait en contraction tonique et l'addition dtions potassium rétablissait les con- tractions normales.
Ceci démontre que les fonctions cellulaires dé- pendent non seulement de la nature de la solution physiolo- gique et de sa pression osmotique, mais aussi de la nature des ions que la solution contient. En outre, la concentra- tion relative de ces différents ions se montre de la plus haute importance et par suite aussi celle des ions hydro- gène ou le pH. La réserve aloaline, par la présence d'éléments tampons, doit prévenir l'aoidose du milieu.
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C'est pour ces raisons que la solution isotonique de chlorure de sodium, dite à tort solution physiologique puisqu'elle n'est aucunement physiologique -ne contenant que des ions chlore et sodium- fut abandonnée et remplacée par des solutions de constitutions différentes et plus compliquées et appelées suivant leur nom d'auteur : Ringer, Ringer-Tyrode, Ringer-Dale, Ringer tamponnée, Tyrode.
Toutes ces solutions, tout en constituant un progrès, ne fournissent d'ailleurs qu'une solution approchée du problême.
Plusieurs ions, jouant un rôle dans le plasma sanguin, n'y sont pas présents,, Ceux qui entrent dans la composition de ces liquides ont des concentrations différentes de celles du sang ; le pH est souvent trop élevé dans le but d'empêcher l'acidification du milieu.
L'invention a pour but la préparation d'une solution réellement physiologique, ne présentant pas les inconvé- nients des solutions connues, c'est-à-dire (ou en d'antres termes) la préparation d'un produit capable de remplacer le plasma sanguin.
Or,on a constaté, selon l'invention, que l'on peut obtenir ce produit en dissolvant dans de l'eau distillée, préparée spécialement, au moins la majeure partie des sels minéraux du plasma sanguin normal,, dans les proportions dans lesquelles ils sont contenus dans celui-ci, ainsi que des substances-tampons capables de former avec ces sels minéraux, en milieu neutre ou légèrement alcalin, des ions complexes assurant la solubilisation des carbonates, bicarbonates et phosphates dans un tel milieu, dans les conditions normales d'utilisation de la solution; la proportion de ces substancestampons étant telle que la solution obtenue ait un pH final stabilisé au voisinage de 7, et de préférence de 7,3.
Comme substances-tampons du type précisé ci-avant, on emploiera de préférence des citrates alcalins, mais on peut également, quoique avec de moins bons résultats physiologiques, employer des mactates, des tartrates, des glycols, des glycérols ou d'autres composés ololques ou polyols, compatibles avec l'organisme, lesdits composée pouvant être employés seuls ou en mélange.
Utilement, la solution préparée par le procédé selon l'invention contiendra du glucose dans une proportion voisine du pourcentage de gluoose du plasma sanguin normal. Ce glucose sera ajouté sous forme de glucose anhydre
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Des essais ont montré que l'ordre de dissolution des corps n'est pas indifférent, puisque, lorsqu'on les dissout' dans certains ordres de-succession, on ne parvient pas à les obtenir tous ensemble dans une même solution aqueuse.
Cet ordre de dissolution est donc très important et l'on a constaté, selon.l'invention, qu'on parvient à obtenir une solution aqueuse contenant simultanément tous les produits précités lorsqu'on dissout ceux-ci dans l'ordre indiqué ci-après, à titre d'exemple, dans le cas des citrates, avec, en regard des corps, les doses qu'il convient d'adopter pour 1000 g. d'eau, ces proportions étant entendues pour les corps à l'état pur "pro analysi" :
glucose anhydre ................. 1,000 citrate acide de sodium 0,350 lactate ferreux ................. 0,0062 citrate neutre de sodium ........ 3,038' citrate neutre de potassium ..... 0,200 chlorure de sodium 6,000 chlorure de calcium ............. 0,265 bromure de potassium............. 0,011 chlorure de magnésium ........... 0,035 sulfate de magnésium 0,061 bicarbonate de sodium ........... 1,800 phosphate de potassium.......... 0,210 On a également constaté;
selon l'invention, qu'il convient d'attendre avant d'ajouter un produit, que le produit précédent soit passé complètement en solution et de dissoudre le. phosphate de potassium préalablement dans environ 100 cm3. d'eau distillée dans un réoipient séparé avant de l'ajouter à la solution des autres produits. Ensuite, on parfait éventuellement avec l'eau pure, préparée spécialement, afin d'atteindre, la proportion susdite pour les différents composants de la solution.
On constate que la solution ainsi obtenue possède un pH très voisin de celui du plasma sanguin naturel, ce qui est dû à la présence de quantités déterminées de citrates alcalins neutres et acides, dont l'action tampon a d'ailleurs pour effet de stabiliser ce pH. Ces mêmes citrates alcalins et leur équivalents approximatifs précités forment, avec les sels minéraux en solution, des ions complexes, ce qui a pour effet de maintenir en solution les bicarbonates et les phosphates, qui, dans cette addition, précipitent.
Pour éliminer le principe pyrogène de l'eau dis-
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tillée servant à la préparation de la solution, on la redistille en présence d'un oxydant, de préférence sur du permanganate en solution légèrement sulfurique, la concentration du permanganate étant déterminée par le degré d'oxydabilité de l'eau. L'eau redistillée dans ces conditions est ensuite filtrée sur des filtres au charbon aotivé à haut pouvoir adsorbant.
D'autres particularités du procédé selon l'invention apparaîtront au cours de la description donnée ci-après d'un mode de réalisation de ce procédé, dont les traits essentiels ont été indiqués ci-avant.
Dans des appareils distillatoins qui -comme d'ailleurs tout l'appareillage utilisé dans le procédé selon l'inventionsont en verre neutre et dont les joints, également en verre, sont rodés, on distille, puis redistille de l'eau de préférence sur un oxydant tel que le permanganate de potassium légèrement sulfurique.
On filtre l'eau redistillée sur des filtres au oharbon. '
Dans un ballon jaugé d'un litre, rincé à l'eau redis- - tillée et filtrée, on dissout les produits indiqués plus haut, dans les proportions et l'ordre spécifiés, en ajoutant peu à peu l'eau redistillée et filtrée et en attendant chaque fois la dissolution complète du produit précédent avant d'ajouter le produit suivant. Le phosphate de potassium, qui est ajouté le dernier, n'est pas introduit tel quel, mais seulement après avoir été dissous au préalable dans 100 oc. d'eau spécialement préparée contenus dans un récipient séparé* Après l'addition du phosphate de potassium, on parfait le litre avec l'eau préparée au début.
La solution est alors exposée pendant une heure à l'action du soleil ou d'une lampe solaire, afin de réduire les traces de sel ferrique formé au cours de la préparation. On filtre ensuite la solution sur cinq filtres garnis d'un adsorbant tel que le charbon activé, de préférence à très haute ac- tivité, dans des conditions telles qu'il ne s'établisse qu'une faible différence de pression entre les deux faces du filtre, afin d'éviter un brassage excessif qui provoquerait une absortion exagérée de gaz ou d'air.
On fait ensuite repasser la solution par ces cinq filtres renforcés par cinq filtres neufs. Après cette dernière filtration, la solution est prête à être mise en ampoules.
Avant de l'introduire dans les ampoules, on rinoe soigneusement ces dernières àl'aide de la solution même.
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Les ampoules ne peuvent pas être remplies totalement; une quantité suffisante d'air (10%) doit y subsister pour éviter leur éclatement pendant la stérilisation.'
On opère celle-ci en immergeant les ampoules dans de-l'eau que .l'on porte graduellement jusque 100 0. Après
Inaction de la chaleur à 1000 pendant une heure, on laisse les ampoules refroidir dans le bain de stérilisation. Le lendemain on restérilise dans les mêmes conditions, Le proen' ampoules duit/est alors prêt à servir.
REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation d'un produit de remplace-' ment du plasma sanguin, caractérisé en ce qu'on forme au moyen d'eau très pure une solution contenant au moins la majeure partie des sels minéraux du plasma sanguin normal, dans les proportions dans lesquelles ils sont contenus dans celui-ci, et des substanaeswt ampons capables de former avec ces sels minéraux, en milieu neutre ou légèrement alcalin, des ions complexes assurant les solubilisation des carbonates, bicarbonates et phosphates dans un tel milieu, dans les con- ditions normales d'utilisation de la solution, la proportion des substances-tampons étant telle que la solution obtenue ait un pH final stabilisé au voisinage de 7, et de préférence de 7,3.
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"Process for preparing a synthetic blood plasma replacement product"
The present invention relates to a process making it possible to obtain a product for replacing plasma or blood serum, containing, at an identical average concentration, the mineral elements and, preferably, the suor of natural blood plasma, and possessing the fundamental characteristics of the latter with regard to pH and alkaline reserve.
When the principle of isotonicity was discovered, it was believed that the nature of the salts constituting the physiological solution was immaterial.
It was Ringer who was the first to demonstrate that with an isotonic solution containing only sodium chloride, the contractions of a frog's heart soon slowed down, then ceased completely.
The addition of calcium ions improved the result for some time, but the heart stopped in tonic contraction and the addition of potassium ions restored normal contractions.
This demonstrates that cellular functions depend not only on the nature of the physiological solution and its osmotic pressure, but also on the nature of the ions that the solution contains. In addition, the relative concentration of these different ions is of the utmost importance and hence also that of the hydrogen ions or the pH. The aloaline reserve, by the presence of buffer elements, should prevent aoidosis of the medium.
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It is for these reasons that the isotonic solution of sodium chloride, wrongly called physiological solution since it is in no way physiological - containing only chlorine and sodium ions - was abandoned and replaced by solutions of different constitutions and more complicated and named after their author name: Ringer, Ringer-Tyrode, Ringer-Dale, Buffered Ringer, Tyrode.
All these solutions, while constituting progress, moreover provide only an approximate solution to the problem.
Several ions, playing a role in the blood plasma, are not present there. Those which enter into the composition of these liquids have concentrations different from those of blood; the pH is often too high in order to prevent acidification of the medium.
The object of the invention is the preparation of a truly physiological solution, which does not have the drawbacks of known solutions, that is to say (or in other words) the preparation of a product capable of replacing blood plasma.
However, it has been found, according to the invention, that this product can be obtained by dissolving in distilled water, specially prepared, at least the major part of the mineral salts of normal blood plasma ,, in the proportions in which they are contained in it, as well as buffer substances capable of forming with these mineral salts, in a neutral or slightly alkaline medium, complex ions ensuring the solubilization of carbonates, bicarbonates and phosphates in such a medium, under normal conditions use of the solution; the proportion of these substance buffers being such that the solution obtained has a final pH stabilized in the vicinity of 7, and preferably of 7.3.
As buffer substances of the type specified above, alkali citrates will preferably be used, but it is also possible, although with poorer physiological results, to use mactates, tartrates, glycols, glycerols or other olol compounds. or polyols, compatible with the organism, said compound possibly being used alone or as a mixture.
Usefully, the solution prepared by the process according to the invention will contain glucose in a proportion close to the percentage of gluoose in normal blood plasma. This glucose will be added as anhydrous glucose
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Tests have shown that the order of dissolution of the bodies is not indifferent, since, when one dissolves them in certain orders of succession, it is not possible to obtain them all together in the same aqueous solution.
This order of dissolution is therefore very important and it has been found, according to the invention, that it is possible to obtain an aqueous solution simultaneously containing all the aforementioned products when they are dissolved in the order indicated below. after, by way of example, in the case of citrates, with, facing the bodies, the doses which should be adopted for 1000 g. of water, these proportions being understood for the bodies in the pure state "pro analysi":
glucose anhydrous ................. 1,000 sodium acid citrate 0.350 ferrous lactate ................. 0.0062 neutral citrate of sodium ........ 3.038 'neutral potassium citrate ..... 0.200 sodium chloride 6,000 calcium chloride ............. 0.265 potassium bromide ..... ........ 0.011 magnesium chloride ........... 0.035 magnesium sulfate 0.061 sodium bicarbonate ........... 1,800 potassium phosphate .... ...... 0.210 It was also noted;
according to the invention, it is advisable to wait before adding a product, for the preceding product to have gone completely into solution and to dissolve it. potassium phosphate previously in about 100 cm3. of distilled water in a separate container before adding it to the solution of the other products. Then, if necessary, perfecting with pure water, specially prepared, in order to reach the aforementioned proportion for the different components of the solution.
It is noted that the solution thus obtained has a pH very close to that of natural blood plasma, which is due to the presence of determined quantities of neutral and acid alkali citrates, the buffering action of which has the effect of stabilizing this. pH. These same alkali citrates and their approximate equivalents mentioned above form, with the mineral salts in solution, complex ions, which has the effect of maintaining in solution the bicarbonates and the phosphates, which, in this addition, precipitate.
To eliminate the pyrogenic principle from the dissolved water
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The filter used for the preparation of the solution, it is redistilled in the presence of an oxidant, preferably on permanganate in a slightly sulfuric solution, the concentration of the permanganate being determined by the degree of oxidability of the water. The redistilled water under these conditions is then filtered through aotivated carbon filters with high adsorbing power.
Other particularities of the process according to the invention will become apparent during the description given below of an embodiment of this process, the essential features of which have been indicated above.
In distillation apparatus which - like, moreover, all the apparatus used in the process according to the invention are made of neutral glass and whose gaskets, also made of glass, are lapped in, water is distilled and then redistilled, preferably on a oxidant such as slightly sulfuric potassium permanganate.
The redistilled water is filtered through charcoal filters. '
In a volumetric flask of one liter, rinsed with redistilled and filtered water, the products indicated above are dissolved in the proportions and order specified, by gradually adding redistilled and filtered water and each time waiting for the complete dissolution of the previous product before adding the next product. The potassium phosphate, which is added last, is not introduced as it is, but only after having previously been dissolved in 100 oc. of specially prepared water contained in a separate container * After the addition of the potassium phosphate, the liter is made up with the water prepared at the start.
The solution is then exposed for one hour to the action of the sun or a solar lamp, in order to reduce the traces of ferric salt formed during the preparation. The solution is then filtered through five filters fitted with an adsorbent such as activated carbon, preferably at very high activity, under conditions such that only a small pressure difference is established between the two faces. of the filter, in order to avoid excessive agitation which would cause an exaggerated absorption of gas or air.
The solution is then passed through these five filters reinforced by five new filters. After this last filtration, the solution is ready to be placed in ampoules.
Before introducing it into the ampoules, they are carefully rinsed using the solution itself.
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The ampoules cannot be completely filled; sufficient air (10%) must remain there to prevent them from bursting during sterilization.
This is done by immersing the ampoules in water which is gradually brought to 100 0. Afterwards
Inaction of heat at 1000 for one hour, the ampoules are allowed to cool in the sterilization bath. The next day we re-sterilize under the same conditions. The proen 'ampoules are then ready to serve.
CLAIMS
1. Process for the preparation of a blood plasma replacement product, characterized in that a solution containing at least the major part of the mineral salts of normal blood plasma is formed by means of very pure water. proportions in which they are contained therein, and substanaeswt ampons capable of forming with these mineral salts, in a neutral or slightly alkaline medium, complex ions ensuring the solubilization of carbonates, bicarbonates and phosphates in such a medium, in the con - Normal conditions of use of the solution, the proportion of buffer substances being such that the solution obtained has a final pH stabilized in the vicinity of 7, and preferably of 7.3.