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procédé pour la préparation de méthyle- dihalogénog g-tétrahydrofurane-s et leur transformation en vitamines l ou en
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produits similaires.
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ün connaît plusieurs procédés employant, comme matières premières pour la préparation de la vitamine Ble la méthylGa-amino4-CthiOfQrmaJnidométhyle)s pyrimidine.
Suivant un
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de ces procédés, on fait agir cette matière première sur l'acé-
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tate ou le benzoate de l'alcool -acéto- hal.ogénapropylique.
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Suivant un autre procédé, on fait agir cette matière première
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sur le méthyle2- alcaxYa-chlor03-tétrahydI'Ofurane.
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La demanderesse a'constaté qu'on peut préparer
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les méthyle2-diha Zogéno3-tétrahydrof uranes (composés inconnus
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jusqu'à présent) et le cas échéant à partir de ces composés, la vitamine B1 et des combinaisons de constitution similaire,
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en soumettant l'alcool y -acéto -halogénopropylique, le composé cyclique correspondant ou un éther du compose cyclique, par exemple un éther alcoylique, l'éther 1 -oecéto /-halogénopropyli- que, des mélanges de ces composés, des produits de réaction contenant ces composés, ou des produits de réaction contenant l'un quelconque de ces composés à l'action d'agents capables de remplacer le radical hydroxyle par un radical halogène et, le
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cas échéant, en soumettant le méthyle2-dihalogéno3 tétrahydrofurane ainsi obtenu,
de préférence en présence de réactifs neu- tralisant les acides, à Inaction d'alcoyle2-amina,7 ( thioformam± da-alcayle)5-pyrimidines. un emploie de préférence le méthyle2 dichloro2,3-tétrahydrofurçine qu'on soumet pour obtenir la vitamine Bl à l'action de la méthyl2 amin04-(thiOformamido-méthYle1; -pyrimidine. un effectue de préférence la réacticn entre les deux composés dans un milieu tel que l'acide formique. En outre, on emploie encore un-réactif neutralisant les acides minéraux, par exemple la pyridine. un peut cependant employer pour ce dernier but les sels alcalins d'acides organiques, par exemple le formiate de potassium.
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Les dérivés du méthyle dihalogéno3 tétrahyârofurane étaient inconnus jusqu'à présent. ues composés peuvent être facilement obtenus en sounettant l'alcool ? -ecéto-'-chloro- propylique (l'expression alcool-acéto-y-srhioroprcpylique com- prenant ici non seulement l'alcool proprement dit, mais aussi
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son éther semi-cyclique suivant Stevens et Stein, t./ourJ.1. of emer.
Chem. Soc. 62, lAS) à l'action de l'acide chlorhydrique gazeux; on obtient par cyclisation le dérivé suivant :
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On peut aussi obtenir ce composé de la manière suivante: On décarboxyle par l'acide chlorhydrique concentré la -acéto-y
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-chloro-btityrolactone, on sature d'acide chlorhydrique gazeux le mélange produit par la réaction et on sépare de ce mélange le dérivé. de dichloro-tétrahydrofurane formé. un peut encore ob- tenir ces dichlorures par diverses autres méthodes, par exemple par l'action du chlorure de thionyle sur l'alcool -acéto- - chloropropylique.
D'autres détails de la préparation des dérivés du dichloro-tétrahydrofurane sont décrits ci-dessous. un procède de la manière suivante en partant de l'alcool
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ac étachlor opr opylique: on sature d'acide chlorhydrique gazeux et sec, tout en refroidissant au moyen d'un mélange réfrigérant, 5u g. d'alcool acétochloropropylique ou de son éther suivant J.R. Stevens et
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Stein Journ. of Amer. Checn. Soc. 1u4 (1940).'L'augmenta- tion de poids est à peu près 18 g.; une couche aqueuse se sépara.
On ajoute au mélange produit par la réaction du sulfate de soude sec, on décante l'huile,qu'on distille sous une pression absolue ce 2 mm. de mercure. A 45 C environ, il passe de 47 à 50 g. de
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méthyle2-dichl.oro2,3 -tétrahydrofurane. Le produit distille, sous la pression ordinaire en se décomposant partiellement.
On peut aussi procéder de la façon suivante :
On verse sur 5 g. d'alcool acétochloropropylique ou de son éther suivant Stevens, 5 g. de chlorure de thionyle. un constate un dégagement de gaz et une élévation de température. un tient le mélange siège de la réaction pendant une heure à 50 C, puis on disille l'excès de chlorure de thionyle sous le vide d'une trempe à eau. on distille le résidu huileux sous une pression absolue de u,5 mm. de mercure, un obtient, entre 39 à
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43003 2,8 g. de méthY12-dichloro2,3-tétrahYdrofurane qui est une huile' incolore, très mobile, d'une odeur piquante, fumant un peu à l'air. La teneur en chlore du produit est de 43,5% environ.
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Le dérivé tétrahydrofuranique peut être préparé a partir de la ² -acéto# -chlorobutyrolactone comme suit un agite sur le bain-marie, jusqu'à la fin du dégagement de l'acide carbonique, 50 g. d'acétochlorobutyrolactone avec 6 cm3 d'acide chlorhydrique a b% en volume, un constate la perte de poids qu'indique la théorie ;
les deux couches originelles disparaissent, un refroidit le produit de la réaction dans un mélange réfrigérant et on le sature d'adide chlorhydrique gazeux un dissout l'huile obtenue dans du chloroforme ou de préférence dans de l'éther de pétrole, on le dessèche éventuellement à l'aide de sulfate de soude sec et, après avoir éliminé le solvant. on distille le résidu huileux sous une pression absolue de 1 mm. de mercure, un obtient environ 35 g. de méthyle2-dichloro2,3- tétrahydrofurane contenant de 43 à 45% de chlore. un peut aussi procéder de la façon suivante : un agite pendant 3 heures à 35 C. 50 gr. d'acétochloro- butyrolacétone avec 25 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. Au cours de ce temps, le dégagement de gaz d'acide carbonique cesse.
Quand on chauffe pendant quelques minutes à 50 , on ne constate plus de dégagement notable d'acide carbonique, un refroidit dans un mélange réfrigérant et on sature pendant 3 heures avec de l'acide chlorhydrique gazeux. un dissout l'huile obtenue dans du chloroforme, on dessèche la solution à l'acide de sulfate de soude sec, on chasse par distillation le chloroforme et on frac- tionne le-résidu huileux sous une pression absolue de 1 mm. de mercure, un obtient de 26 à 28 g. de méthyle2-dichloro2,3-tétra- hydrofurane, d'une teneur en chlore d'environ 45%. un peut enc ore procéder de la manière suivante :
un mélange l'acétochlorobutyrolactone avec à peu près 1 molécule-gramme d'eau et on introduit, à température normale et sous agitation, de l'acide chlorhydrique gazeux. un agite
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jusqu'à ce qu'on ne constate plus de dégagement d'acide carbo- nique. Dans l'entretemps, on peut élever la température jusqu'à 35 à 45 . Un refroidit dans un mélange réfrigérant, on sature d'acide chlorhydrique gazeux et on soumet le mélange produit par la réaction à-l'extraction par l'éther de pétrole, près avoir chassé par distillation l'éther de pétrole, on fractionne le résidu. La fraction distillant sous une pression absolue de 8 mm de mercure à 50 C environ contient¯ le méthyle2-dichloro2,3- tétrahydrofurane.
Au lieu de l'alcool acétochloropropylique, qui suivant la littérature est présent surtout sous sa forme cyclique, on peut employer pour les réactions décrites un éther quelconque .à. forme cyclique, par exemple un étheralocylique, ou bien l'éther fermé avec l'alcool#-acéto-#-chloropropylique (voir Stevens et Stein, Journ. of the Amer. Chem. Soc., Vol. 62. 1045) qui 41 été tenu jusqu'à ces temps par plusieurs auteurs pour l'alcool acétochloropropylique même. Naturellement, on peut aussi employa? un mélange des composés cités, ainsi que des produits de réac- tion contenant de tels composés.
Les particularités des réactions servant a la prépara- tion de la vitamine B1 ou de composés similaires sont décrites ci-dessous, mais il convient de remarquer qu'au lieu du composé pyrimidinique décrit, on peut aussi. employer ses homologues. un mélange 10 cm3 d'acide formique à 91% d'abord avec 7,7 g. de méthyle2-dichloro2.3-tétrahydrofurane, et ensuite, tout en refroidissant avec de l'eau glacée, avec 3,9 g. de pyridine. un ajoute à ce mélange 5 g. de méthyle2-amino4-(thioformamido- méthyle)5 -pyrimidine. un observe une légère élévation de la température pendant laquelle un composé cristallin se dépose ;
on tient pendant 4û heures à 50 C dans un thermostat le mélange produit par la réaction. un ajoute, à la solution brun clair. ainsi obtenue, 55 cm3 d'alcool absolu et 5 cm3 d'alcool absolu contenant environ 30% d'acide chlorhydrique gazeux. un fait
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bouillir le produit de la réaction, après quoi la vitamine B1 cristallise en paillettes blanches régulières. un laisse reposer pendant 1 a 2 heures dans de l'eau glacée,, on filtre sous l'ac- tion du vide et on lave a 1 alcool absolu, un sèche le produit sous le vide. Le rendement est d'environ 4,9 à 5,3 g. Le produit fond à 240 e nviron.
Dans l'exemple précédent, on a employé la pyridine comme réactifpour neutraliser l'acide. Dans l'exemple suivant, on indu- quera l'emploi du formiate de potassium comme agent de neutra- lisation. un ajoute à 2 cm3 d'acide formique a 100%, tout en re- froidissant et en agitant, l,5 g. de méthyle2-dichloro2,3-tétra- hydrofurane, u, 85 g. de formiate de potassium,sec finement pul- vérisé et, en dernier lieu, 1 g. de méthyle2-amino4-(thioforma- midométhyle)5-pyrimidine;
on tient pendant 65 heures dans un thermostat à 50 C le mélange produit par la réaction et on y ajoute ensuite 9 cm3 d'alcool absolu et 1 cm3 d'alcol absolu contenant environ 30% d'acide chlorhydrique gazeux. un fait bouillir la solution et, après une heure environ de repos, on filtre sous l'action du vide les cristaux qui se sont déposés. un sèche le produit, puis on le dissout dans lu cm3 d'eau et on ajoute à la solution 1,7 g. de picrate d'ammonium dissous dans 2U cm3 d'eau chaude, un filtre sous l'action du vide après et un court repos le picrate obtenu, on le lave a l'eau/on le des- sèche sous le vide. Le poids de picrate est¯de 2,3 g.; son point de fusion est de 2u3 à 204 environ.
Pour décomposer le picrate, on le fait bouillir avec 2u cm3 d'alcool absolu, et avec 5 cm3 d'aclool absollu contenant 30% d'acide chlorhydrique gazeux, ce qui le dissout passagèrement; la vitamine B1 se sépare ensuite à l'état de chlorhydrate, près un repos d'une heure, on filtre sous l'action du vide, on lave avec lucm3 d'alcool absolu et on dessèche le produit sous le vide, un obtient 0,9 g, de vitamine B1 dont le point de fusion est 248 C.
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Les réactions décrites produisent la vitamine B1 avec rendement excellent et ne sont pas accompagnées de réactions secondaires formant des résines ou des dépôts carbonisés.
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process for the preparation of methyl-dihalog g-tetrahydrofuran-s and their transformation into vitamins I or
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similar products.
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Several processes are known which employ, as raw materials for the preparation of vitamin Ble, methyl Ga-amino4-CthiOfQrmaJnidomethyl) s pyrimidine.
Following a
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of these processes, this raw material is made to act on ac-
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tate or benzoate of -aceto-hal.ogenapropyl alcohol.
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According to another process, this raw material is made to act
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on methyl2-alkaxYa-chlorO3-tetrahydI'Ofuran.
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The plaintiff has observed that we can prepare
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Methyl2-diha Zogeno3-tetrahydrofuranes (unknown compounds
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until now) and where appropriate from these compounds, vitamin B1 and combinations of similar constitution,
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by subjecting γ -aceto -halopropyl alcohol, the corresponding cyclic compound or an ether of the cyclic compound, for example an alkyl ether, 1 -oeceto / -halopropyl ether, mixtures of these compounds, reaction products containing these compounds, or reaction products containing any of these compounds with the action of agents capable of replacing the hydroxyl radical by a halogen radical and, the
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where appropriate, by subjecting the methyl2-dihalogeno3 tetrahydrofuran thus obtained,
preferably in the presence of acid neutralizing reagents, in the action of alkyl2-amina, 7 (thioformam ± da-alkayl) 5-pyrimidines. one preferably employs methyl2 dichloro2,3-tetrahydrofurcin which, in order to obtain vitamin B1, is subjected to the action of methyl2 amin04- (thiOformamido-methYl1; -pyrimidine. a preferably carries out the reaction between the two compounds in a medium such as formic acid In addition, a mineral acid neutralizing reagent, for example pyridine, is also employed, however for the latter purpose the alkali salts of organic acids, for example potassium formate, may be employed.
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The derivatives of methyl dihalo3 tetrahyarofuran have been unknown until now. Can these compounds be easily obtained by adding alcohol? -eceto -'- chloropropyl (the expression alcohol-aceto-y-srhioroprcpylic including here not only the alcohol itself, but also
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its semi-cyclic ether according to Stevens and Stein, t./ourJ.1. of emer.
Chem. Soc. 62, lAS) to the action of gaseous hydrochloric acid; we obtain by cyclization the following derivative:
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This compound can also be obtained as follows: The -aceto-y is decarboxylated with concentrated hydrochloric acid
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-chloro-btityrolactone, the mixture produced by the reaction is saturated with gaseous hydrochloric acid and the derivative is separated from this mixture. of dichloro-tetrahydrofuran formed. These dichlorides can also be obtained by various other methods, for example by the action of thionyl chloride on -aceto-chloropropyl alcohol.
Further details of the preparation of the dichloro-tetrahydrofuran derivatives are described below. one proceeds as follows, starting with alcohol
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opr opylic etachlor ac: saturated with gaseous and dry hydrochloric acid, while cooling by means of a cooling mixture, 5u g. acetochloropropyl alcohol or its ether according to J.R. Stevens and
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Stein Journ. of Amer. Checn. Soc. 1u4 (1940). The increase in weight is approximately 18 g .; an aqueous layer separated.
Dry sodium sulfate is added to the mixture produced by the reaction, the oil is decanted and the oil is distilled off under an absolute pressure of 2 mm. of mercury. At around 45 C, it goes from 47 to 50 g. of
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methyl2-dichl.oro2,3 -tetrahydrofuran. The product distils under ordinary pressure, partially decomposing.
You can also proceed as follows:
We pour over 5 g. acetochloropropyl alcohol or its ether according to Stevens, 5 g. thionyl chloride. one notes an evolution of gas and a rise in temperature. one holds the reaction site mixture for one hour at 50 ° C., then the excess thionyl chloride is disilled under the vacuum of a water quench. the oily residue is distilled under an absolute pressure of 0.5 mm. of mercury, one gets, between 39 to
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43003 2.8 g. of methY12-dichloro2,3-tetrahYdrofuran which is a colorless, very mobile oil, with a pungent odor, smoking a little in the air. The chlorine content of the product is approximately 43.5%.
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The tetrahydrofuranic derivative can be prepared from ² -aceto # -chlorobutyrolactone as follows by stirring on the water bath, until the end of the evolution of carbonic acid, 50 g. of acetochlorobutyrolactone with 6 cm3 of hydrochloric acid at b% by volume, one observes the loss of weight which the theory indicates;
the two original layers disappear, one cools the reaction product in a cooling mixture and it is saturated with gaseous hydrochloric acid one dissolves the oil obtained in chloroform or preferably in petroleum ether, it is optionally dried using dry sodium sulphate and, after removing the solvent. the oily residue is distilled under an absolute pressure of 1 mm. of mercury, one gets about 35 g. methyl2-dichloro2,3-tetrahydrofuran containing 43 to 45% chlorine. one can also proceed as follows: one shakes for 3 hours at 35 C. 50 gr. of acetochlorobutyrolacetone with 25 cm3 of concentrated hydrochloric acid. During this time, the evolution of carbonic acid gas ceases.
When heated for a few minutes at 50, there is no longer any notable evolution of carbonic acid, one cools in a cooling mixture and saturates for 3 hours with gaseous hydrochloric acid. The oil obtained was dissolved in chloroform, the solution was dried with dry sodium sulfate acid, the chloroform was distilled off and the oily residue was fractionated under an absolute pressure of 1 mm. of mercury, one gets 26-28 g. of methyl2-dichloro2,3-tetrahydrofuran, with a chlorine content of about 45%. one can still proceed as follows:
a mixture of acetochlorobutyrolactone with approximately 1 gram-molecule of water and gaseous hydrochloric acid is introduced at normal temperature and with stirring. a shake
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until no further evolution of carbonic acid is observed. In the meantime, the temperature can be raised up to 35 to 45. One is cooled in a cooling mixture, one saturates with gaseous hydrochloric acid and the mixture produced by the reaction is subjected to extraction with petroleum ether, after having distilled off petroleum ether, the residue is fractionated. . The fraction distilling under an absolute pressure of 8 mm of mercury at about 50 ° C. contains methyl2-dichloro2,3-tetrahydrofuran.
Instead of acetochloropropyl alcohol, which according to the literature is present mainly in its cyclic form, any ether can be used for the reactions described. cyclic form, for example an alocyl ether, or the closed ether with # -aceto - # - chloropropyl alcohol (see Stevens and Stein, Journ. of the Amer. Chem. Soc., Vol. 62. 1045) which 41 been held until these times by several authors for the same acetochloropropyl alcohol. Of course, one can also employ? a mixture of the compounds mentioned, as well as reaction products containing such compounds.
The features of the reactions for the preparation of vitamin B1 or similar compounds are described below, but it should be noted that instead of the pyrimidine compound described, it is also possible. employ its counterparts. a mixture of 10 cm3 of 91% formic acid first with 7.7 g. of methyl2-dichloro2.3-tetrahydrofuran, and then, while cooling with ice water, with 3.9 g. of pyridine. one adds to this mixture 5 g. methyl2-amino4- (thioformamidomethyl) 5 -pyrimidine. one observes a slight rise in temperature during which a crystalline compound is deposited;
the mixture produced by the reaction is kept for 4 hours at 50 ° C. in a thermostat. one adds, to the light brown solution. thus obtained, 55 cm3 of absolute alcohol and 5 cm3 of absolute alcohol containing about 30% gaseous hydrochloric acid. a fact
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boil the reaction product, after which vitamin B1 crystallizes into regular white flakes. left to stand for 1 to 2 hours in ice water, filtered under vacuum and washed with absolute alcohol, the product dried in vacuo. The yield is about 4.9 to 5.3 g. The product melts at about 240th.
In the previous example, pyridine was used as a reagent to neutralize the acid. In the following example, the use of potassium formate as a neutralizing agent will be indicated. Add to 2 cc of 100% formic acid while cooling and stirring, 1.5 g. of methyl2-dichloro2,3-tetrahydrofuran, u, 85 g. of potassium formate, finely powdered dry and, lastly, 1 g. methyl2-amino4- (thioformamidomethyl) 5-pyrimidine;
the mixture produced by the reaction is kept for 65 hours in a thermostat at 50 ° C. and 9 cm3 of absolute alcohol and 1 cm3 of absolute alcohol containing about 30% gaseous hydrochloric acid are then added thereto. A boils the solution and, after standing for about an hour, the crystals which have settled are filtered off under the action of vacuum. the product is dried, then dissolved in lu cm3 of water and 1.7 g is added to the solution. of ammonium picrate dissolved in 2U cm3 of hot water, a filter under the action of vacuum after and a short standing the picrate obtained, washed with water / dried under vacuum. The weight of picrate is 2.3 g .; its melting point is approximately 2u3 to 204.
To decompose the picrate, it is boiled with 2u cm3 of absolute alcohol, and with 5 cm3 of absolute alcohol containing 30% gaseous hydrochloric acid, which temporarily dissolves it; vitamin B1 then separates in the hydrochloride state, after standing for one hour, filtered under the action of vacuum, washed with lucm3 of absolute alcohol and the product is dried under vacuum, one obtains 0 , 9 g, of vitamin B1 with a melting point of 248 C.
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The reactions described produce vitamin B1 with excellent yield and are not accompanied by side reactions forming resins or charred deposits.