FR2714056A1

FR2714056A1 - New 2-amino-alkyl-5-aralkyl-1,3-dioxane derivs

Info

Publication number: FR2714056A1
Application number: FR9315426A
Authority: FR
Inventors: Raizon Bernard; Evanno Yannick; Legalloudec Odette
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1993-12-22
Filing date: 1993-12-22
Publication date: 1995-06-23
Anticipated expiration: 2013-12-22
Also published as: FR2714056B1

Abstract

1,3-dioxane derivs. of formula (I), their cis and trans-isomers and acid addn. salts are new. Ar = phenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl, 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl, 1H-indol-3-yl, pyridin-2-yl, or 6-chloro-4H-1,3-benzodioxin-8-yl; R1 = acetyl or (1-2C alkoxy)carbonyl; m = 0-2; n = 1-3, excluding (I; Ar = Ph; m = 0-1; n = 1-3).

Description

La présente invention a pour objet des dérivés de 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-l,3-dioxane, leur préparation et leur application en thérapeutique.The present invention relates to 2- (aminoalkyl) -5- (arylalkyl) -1,3-dioxane derivatives, their preparation and their therapeutic application.

Les composés de l'invention répondent à la formule (I)

dans laquelle
Ar représente soit un groupe phényle, soit un groupe 1,2,3,4 tétrahydronaphtalén-2-yle, soit un groupe 5,5,8,8-tétramé thyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yle, soit un groupe lH-in- dol-3-yle, soit un groupe pyridin-2-yle, soit un groupe 6-chloro-4H-1,3-benzodioxin-8-yle, Rl représente soit un groupe acétyle, soit un groupe (Cl-C2)alcoxycarbonyle, m = 0 à 2 et n = 1 à 3, à l'exception des composés pour lesquels Ar représente un groupe phényle, m = 0 ou 1 et n = 1 à 3.The compounds of the invention correspond to formula (I)

in which
Ar represents either a phenyl group, a 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl group, or a 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl group; either 1H-indol-3-yl, pyridin-2-yl, or 6-chloro-4H-1,3-benzodioxin-8-yl, R1 is either acetyl or a (C1-C2) alkoxycarbonyl group, m = 0 to 2 and n = 1 to 3, with the exception of those compounds for which Ar represents a phenyl group, m = 0 or 1 and n = 1 to 3.

Des composés de formule (I) dans laquelle Ar représente un groupe aryle, m = 0 ou 1 et n = 1 à 4 sont décrits dans la demande de brevet européen no 0461958 de la demanderesse.Compounds of formula (I) wherein Ar represents an aryl group, m = 0 or 1 and n = 1 to 4 are described in European Patent Application No. 0461958 of the applicant.

Les composés de formule (I) peuvent exister sous forme de stéréoisomères cis ou trans et aussi sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides; ces diverses formes font partie de l'invention.The compounds of formula (I) can exist in the form of cis or trans stereoisomers and also in the form of free bases or addition salts with acids; these various forms form part of the invention.

Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon le procédé illustré dans le schéma 1.According to the invention, the compounds of formula (I) can be prepared according to the process illustrated in scheme 1.

On transforme le diol de formule (II) dans laquelle Ar et m sont tels que définis précédemment, en composé de formule (I), dans un solvant tel que par exemple l'éther diéthylique ou le benzène, à une température comprise entre 20 et 80 OC, selon le solvant utilisé, et en présence d'acide paratoluènesulfonique comme catalyseur. The diol of formula (II) in which Ar and m are as defined above is converted into a compound of formula (I) in a solvent such as, for example, diethyl ether or benzene, at a temperature of between 20 and 80 OC, depending on the solvent used, and in the presence of paratoluenesulfonic acid as catalyst.

Schéma 1

Diagram 1

Pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle Rl représente un groupe (C-C2)alcoxycarbonyle on traite un composé de formule (I) dans laquelle RX représente un atome d'hydrogène par le chloroformiate d'alkyle correspondant.In order to obtain a compound of formula (I) in which R1 represents a (C-C2) alkoxycarbonyl group, a compound of formula (I) in which RX represents a hydrogen atom is treated with the corresponding alkyl chloroformate.

Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou sont décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier.The starting compounds are commercially available or are described in the literature or may be prepared according to methods described therein or which are known to those skilled in the art.

Ainsi les diols de formule (II) sont largement décrits dans la littérature et peuvent être préparés selon toutes méthodes connues.Thus the diols of formula (II) are widely described in the literature and can be prepared according to any known method.

Ainsi, lorsque m = 0, on peut par exemple estérifier un acide de formule générale Ar-CH2-COOH par l'éthanol en présence de chlorure de thionyle, faire réagir l'ester de formule générale ArCH2COOC2H5 avec le carbonate d'éthyle en présence d'éthylate de sodium, et finalement réduire le diester de formule générale ArCH(COOC2H5)2 au moyen de borohydrure de sodium.Thus, when m = 0, it is possible for example to esterify an acid of general formula Ar-CH 2 -COOH with ethanol in the presence of thionyl chloride, to react the ester of general formula ArCH 2 COOC 2 H 5 with ethyl carbonate in the presence sodium ethoxide, and finally reduce the diester of general formula ArCH (COOC 2 H 5) 2 by means of sodium borohydride.

Lorsque m = 1, on peut par exemple faire réagir un dérivé halogéné de formule générale ArCH2Cl avec le malonate de diéthyle en présence d'éthylate de sodium, et finalement réduire le diester de formule générale ArCH2CH(COOC2H5) 2 au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium.When m = 1, it is possible for example to react a halogenated derivative of general formula ArCH 2 Cl with diethyl malonate in the presence of sodium ethoxide, and finally to reduce the diester of general formula ArCH 2 CH (COOC 2 H 5) 2 by means of hydride of lithium and aluminum.

Les exemples suivants illustrent la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus.The following examples illustrate the preparation of some compounds according to the invention. The elemental microanalyses and the IR and NMR spectra confirm the structures of the products obtained.

Exemple 1 N-[ [5-(2-phényléthyl) -1, 3-dioxan-2-yl)méthyl)acétamide 1.1. 2-(2-phényléthyl)propanedioate de diéthyle
A 105 g (656 mmoles) de malonate de diéthyle, à 60 C, on ajoute une solution d'éthylate de sodium (7,8 g (340 mmoles) de sodium dans 170 ml d'éthanol), puis 60 g (324 mmoles) de (2-bromoéthyl)benzène. On porte le milieu réactionnel à la température de reflux pendant 30 minutes, on le laisse reposer pendant une nuit et on évapore les solvants sous pression réduite. On reprend le résidu par 300 ml d'éther, on filtre et on évapore de nouveau le solvant à sec. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange de pentane et d'éther éthylique (75:25).Example 1 N- [[5- (2-phenylethyl) -1,3-dioxan-2-yl) methyl) acetamide 1.1. 2- (2-phenylethyl) diethyl propanedioate
To 105 g (656 mmol) of diethyl malonate, at 60 ° C., a solution of sodium ethoxide (7.8 g (340 mmol) of sodium in 170 ml of ethanol) is added, followed by 60 g (324 mmol). ) (2-bromoethyl) benzene. The reaction medium is brought to reflux temperature for 30 minutes, allowed to stand overnight and the solvents evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in 300 ml of ether, filtered and the solvent is evaporated to dryness again. The residue obtained is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of pentane and ethyl ether (75:25).

On obtient 80 g de produit sous forme d'une huile. nN = 1,4652
= 1,4652 1.2. 2-(2-phényléthyl)propane-1,3-diol
Dans un ballon on introduit, sous agitation, 77 g (292 mmoles) du composé obtenu à l'étape précédente, 60 ml d'eau, 460 ml de dioxane et 126 g de borohydrure de sodium. On laisse le mélange sous agitation pendant 72 heures, on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait le milieu réactionnel par de l'acétate d'éthyle. Ensuite on recueille la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium, on évapore le solvant sous pression réduite puis on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par de l'acétate d'éthyle.80 g of product are obtained in the form of an oil. nN = 1.4652
= 1.4652 1.2. 2- (2-phenylethyl) 1,3-propanediol
77 g (292 mmol) of the compound obtained in the preceding step, 60 ml of water, 460 ml of dioxane and 126 g of sodium borohydride are introduced into a flask while stirring. The mixture is left stirring for 72 hours, dilute hydrochloric acid is added and the reaction medium is extracted with ethyl acetate. Then the organic phase is collected, dried over magnesium sulfate, the solvent is evaporated off under reduced pressure and then the residue obtained is purified by column chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate.

On obtient 20 g de produit que l'on utilisera tel quel dans l'étape suivante. 20 g of product are obtained which will be used as it is in the next step.

1.3. N-[ [5-(2-phényléthyl > -1, 3-dioxan-2-yl)méthyl)acétamide
Dans un ballon on introduit, 5 g (28 mmoles) du composé obtenu dans l'étape précédente, 5,6 g (28 mmoles) de N-(2,2-diméthoxyéthyl)acétamide, 0,08 g d'acide paratoluènesulfonique et 400 ml d'éther éthylique. On évapore le solvant & sec en chauffant au bain marie à 50 OC. On ajoute de l'éther diéthylique et on évapore de nouveau dans les mêmes conditions. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par de l'acétate d'éthyle.1.3. N - [[5- (2-phenylethyl) -1,3-dioxan-2-yl) methyl) acetamide
5 g (28 mmol) of the compound obtained in the preceding step, 5 g (28 mmol) of N- (2,2-dimethoxyethyl) acetamide, 0.08 g of para-toluenesulphonic acid and 400 ml of ethyl ether. The solvent is evaporated dry by heating in a water bath at 50 OC. Diethyl ether is added and the mixture is evaporated again under the same conditions. The residue thus obtained is purified by column chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate.

On obtient 2,9 g de produit sous forme d'une huile.2.9 g of product are obtained in the form of an oil.

= = 1,5298
Exemple 2 N-(3-[5-(lH-indol-3-yl)-l,3-dioxan-2-yl)propyl]acétaniide 2.1. lH-indole-3-acétate d'éthyle
On ajoute 86 ml (1185 mmoles) de chlorure de thionyle à une solution de 100 g (571 mmoles) d'acide lH-indole-3-acétique dans 300 ml d'éthanol et on porte le milieu réactionnel à la température de reflux pendant 3 heures. On évapore le solvant à sec sous pression réduite, on reprend le résidu par du benzène et on évapore de nouveau à sec. On recommence l'opération et finalement on reprend le résidu par de l'éther, on le traite par du charbon végétal et on évapore le solvant à sec.= = 1.5298
Example 2 N- (3- [5- (1H-Indol-3-yl) -1,3-dioxan-2-yl) propyl] acetanide 2.1. 1H-indole-3-ethyl acetate
86 ml (1185 mmol) of thionyl chloride are added to a solution of 100 g (571 mmol) of 1H-indole-3-acetic acid in 300 ml of ethanol and the reaction mixture is heated to reflux temperature for one hour. 3 hours. The solvent is evaporated to dryness under reduced pressure, the residue is taken up in benzene and evaporated again to dryness. The operation is repeated and finally the residue is taken up in ether, treated with vegetable charcoal and the solvent is evaporated to dryness.

On obtient 91 g de produit que l'on utilisera tel quel dans l'étape suivante.91 g of product are obtained which will be used as it is in the next step.

2.2. 2-(lH-indol-3-yl)propanedioate de diéthyle
On agite à 105 OC une solution contenant 91 g (448 mmoles) du composé obtenu dans l'étape précédente et 348 ml de carbonate de diéthyle. On ajoute lentement une solution d'éthylate de sodium dans l'éthanol (9,3 g (404 mmoles) de sodium dans 200 ml d'éthanol) de façon à distiller l'éthanol au cours de l'introduction. On poursuit la distillation jusqu'à l'obtention d'une mousse importante, on refrodit le milieu réactionnel puis on le verse sur un mélange contenant 400 g de glace et 40 ml d'acide chlorhydrique concentré. On l'extrait avec de l'éther, on le sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le rési du ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par de l'acétate d'éthyle.2.2. 2- (1H-indol-3-yl) diethyl propanedioate
A solution containing 91 g (448 mmol) of the compound obtained in the preceding step and 348 ml of diethyl carbonate is stirred at 105 ° C. A solution of sodium ethoxide in ethanol (9.3 g (404 mmol) of sodium in 200 ml of ethanol) is slowly added to distill the ethanol during the introduction. The distillation is continued until a large foam is obtained, the reaction mixture is cooled and then poured into a mixture containing 400 g of ice and 40 ml of concentrated hydrochloric acid. It is extracted with ether, dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The residue thus obtained is purified by column chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate.

On obtient 33 g de produit que l'on utilisera tel quel dans l'étape suivante.33 g of product are obtained which will be used as it is in the next step.

2.3. 2-(lH-indol-3-yl)propane-1,3-diol
On introduit dans un tricol de 1 litre, 300 ml de tétrahydrofurane anhydre et 13 g (342 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium puis on ajoute goutte à goutte une solution de 33 g (120 mmoles) du composé obtenu dans l'étape précédente dans 100 ml de tétrahydrofurane. On chauffe le mélange à la température de reflux pendant 8 heures, on le laisse refroidir puis on l'hydrolyse à froid par une solution de soude à 10 %. On filtre le précipité formé, on évapore le filtrat à sec et on recueille le résidu que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par de l'acétate d'éthyle.2.3. 2- (lH-indol-3-yl) 1,3-propanediol
300 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 13 g (342 mmol) of lithium aluminum hydride are introduced into a 1-liter tricolor and then a solution of 33 g (120 mmol) of the compound obtained in the mixture is added dropwise. previous step in 100 ml of tetrahydrofuran. The mixture is heated at reflux temperature for 8 hours, allowed to cool and then cold hydrolyzed with 10% sodium hydroxide solution. The precipitate formed is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness and the residue is collected and purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with ethyl acetate.

On obtient 7 g de produit sous forme d'une huile que l'on utilisera tel quel dans l'étape suivante. nN = 1,5700
= 1,5700 2.4. N-[3-[5-(lH-indol-3-yl)-l,3-dioxan-2-yl)propyl)acéta-
mide
On agite, à 50 OC pendant 30 minutes, un mélange contenant 4 g (21 mmoles) du composé obtenu dans l'étape précédente, 4,3 g (21 mmoles) de N-(4,4-diéthoxybutyl)acétamide et 0,08 g d'acide paratoluènesulfonique dans 300 ml de benzène. Ensuite on évapore le solvant à sec, on reprend le résidu par du dichlorométhane et on le lave successivement par une solution de bicarbonate de potassium et par de l'eau. Finalement on récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient un résidu huileux que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par de l'acétate d'éthyle.7 g of product are obtained in the form of an oil which will be used as it is in the next step. nN = 1.5700
= 1.5700 2.4. N- [3- [5- (lH-indol-3-yl) -l, 3-dioxan-2-yl) propyl) acetamido
mide
A mixture containing 4 g (21 mmol) of the compound obtained in the preceding step, 4.3 g (21 mmol) of N- (4,4-diethoxybutyl) acetamide and 0, is stirred at 50 ° C. for 30 minutes. 08 g of para-toluenesulfonic acid in 300 ml of benzene. Then the solvent is evaporated to dryness, the residue is taken up in dichloromethane and washed successively with a solution of potassium bicarbonate and with water. Finally, the organic phase is recovered, dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated off under reduced pressure. An oily residue is obtained which is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with ethyl acetate.

On obtient 0,6 g de produit.0.6 g of product is obtained.

Point de fusion = 139-140 OC
Exemple 3 [[5-(l, 2,3,4-tétrahydronapthalén-2-yl) -l,3-dioxan-2-yl)mé- thyl]carbamate de méthyle 3.1. 4-methylbenzènesulfonate de 1,2,3, 4-tétrahydronapthalén-
2-yle 3.1.1. 1,2,3,4-tétrahydronapthalén-2-ol
A une solution de 3 g (79 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 150 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute 15,75 g (108 mmoles) de 3,4-dihydronaphtalén-2(1H)-one en solution dans 50 ml de tétrahydrofurane. On porte le milieu réactionnel pendant 3 heures à la température de reflux puis on l'hydrolyse successivement par 3 g d'eau, 9 g d'une solution de soude à 10 % et par 3 g d'eau. On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite, on l'extrait par du chloroforme et on recueille la phase organique. On la lave deux fois avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant à sec.Melting point = 139-140 OC
Example 3 Methyl [[5- (1,2,3,4-tetrahydronapthalen-2-yl) -1,3-dioxan-2-yl) methyl] carbamate 3.1. 1,2,3,4-tetrahydronapthalen-4-methylbenzenesulfonate
2-yl 3.1.1. 1,2,3,4-tétrahydronapthalén-2-ol
To a solution of 3 g (79 mmol) of lithium aluminum hydride in 150 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added 15.75 g (108 mmol) of 3,4-dihydronaphthalen-2 (1H) -one. solution in 50 ml of tetrahydrofuran. The reaction medium is heated at reflux temperature for 3 hours and then hydrolyzed successively with 3 g of water, 9 g of a 10% sodium hydroxide solution and with 3 g of water. The reaction medium is concentrated under reduced pressure, extracted with chloroform and the organic phase is collected. It is washed twice with water, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated to dryness.

On obtient 15,1 g de produit que l'on utilisera tel quel dans l'étape suivante.15.1 g of product are obtained which will be used as it is in the next step.

3.1.2. 4-méthylbenzènesulfonate de 1,2,3,4-tétrahydronaptha- lén-2-yle
A 15,1 g (102 mmoles) du composé obtenu dans l'étape précédente en solution dans 120 ml de pyridine, on ajoute, à la température ambiante, 27,2 g (143 mmoles) de chlorure de tosyle. On laisse le milieu réactionnel pendant 24 heures sous agitation puis on l'hydrolyse par 200 ml d'eau. On récupère la phase aqueuse et on l'extrait plusieurs fois par de l'éther. On rassemble alors les phases organiques, on les lave successivement par deux fois une solution d'acide chlorhydrique à 10 %, par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis par de l'eau. On les sèche sur sulfate de sodium et on évapore les solvants sous pression réduite.3.1.2. 1,2,3,4-tetrahydronapthalen-2-yl 4-methylbenzenesulfonate
To 15.1 g (102 mmol) of the compound obtained in the preceding step dissolved in 120 ml of pyridine, 27.2 g (143 mmol) of tosyl chloride are added at room temperature. The reaction medium is left stirring for 24 hours and then hydrolyzed with 200 ml of water. The aqueous phase is recovered and extracted several times with ether. The organic phases are then combined, washed successively twice with a 10% hydrochloric acid solution, with a saturated solution of sodium hydrogencarbonate and then with water. They are dried over sodium sulphate and the solvents are evaporated off under reduced pressure.

On obtient 27,5 g de produit que l'on utilisera tel quel dans l'étape suivante.27.5 g of product are obtained which will be used as it is in the next step.

Point de fusion = 76-78 C 3.2. 2- (1,2,3, 4-tétrahydronapthalén-2-yl)propanedioate de
diéthyle
On ajoute, à 60 C, une solution d'éthylate de sodium (2,3 g (100 mmoles) de sodium dans 30 ml d'éthanol) à 30 g de malonate de diéthyle. On laisse le milieu réactionnel pendant 30 minutes sous agitation, on ajoute peu à peu 27,5 g (91 mmoles) du composé obtenu dans l'étape précédente puis de l'éthanol. On porte alors le milieu réactionnel à la température de reflux pendant 3 heures puis on l'hydrolyse en ajoutant de l'eau et une solution d'acide chlorhydrique diluée à pH = 1-2. Ensuite on concentre le milieu réactionnel, on l'extrait par du dichlorométhane et on recueille la phase organique. On la lave successivement par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis par de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore à sec. On obtient une huile que l'on purifie par distillation sous pression réduite.Melting point = 76-78 ° C 3.2. 2- (1,2,3,4-tetrahydronapthalen-2-yl) propanedioate
diethyl
A solution of sodium ethoxide (2.3 g (100 mmol) of sodium in 30 ml of ethanol) is added at 60 ° C. to 30 g of diethyl malonate. The reaction medium is left stirring for 30 minutes, 27.5 g (91 mmol) of the compound obtained in the preceding step are then added little by little and then ethanol. The reaction medium is then heated at the reflux temperature for 3 hours and then hydrolyzed by adding water and a solution of hydrochloric acid diluted to pH = 1-2. Then the reaction medium is concentrated, extracted with dichloromethane and the organic phase is collected. It is washed successively with a saturated solution of sodium hydrogencarbonate and then with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. An oil is obtained which is purified by distillation under reduced pressure.

On obtient 14,5 g de produit que l'on utilisera tel quel dans l'étape suivante.14.5 g of product are obtained which will be used as it is in the next step.

Point d'ébullition : 100 C (1 Pa, soit 0,01 mmHg). Boiling point: 100 C (1 Pa, ie 0.01 mmHg).

3.3. 2-(1, 2, 3,4-tétrahydronapthalén-2-yl)propane-1,3-diol
On ajoute 9 g de borohydrure de sodium à une solution de 14,5 g (50 mmoles) du composé obtenu dans l'étape précédente dans 100 ml d'éthanol. On laisse le milieu réactionnel pendant 3 heures sous agitation, on ajoute 3 g de brohydrure de sodium et 200 ml d'éthanol puis on laisse le mélange pendant 40 heures sous agitation à la température ambiante. Ensuite on hydrolyse le mélange par une solution d'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait avec du chloroforme. On recueille la phase organique, on la lave par une solution de carbonate de sodium, on la sèche et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle.3.3. 2- (1,2,4,4-tetrahydronapthalen-2-yl) propane-1,3-diol
9 g of sodium borohydride are added to a solution of 14.5 g (50 mmol) of the compound obtained in the preceding step in 100 ml of ethanol. The reaction medium is left stirring for 3 hours, 3 g of sodium hydrobromide and 200 ml of ethanol are added and the mixture is then left stirring for 40 hours at room temperature. The mixture is then hydrolysed with dilute hydrochloric acid solution and extracted with chloroform. The organic phase is collected, washed with sodium carbonate solution, dried and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of hexane and ethyl acetate.

On obtient 5,2 g de produit que l'on utilisera tel quel dans l'étape suivante. 5.2 g of product is obtained which will be used as it is in the next step.

3.4. [[5-(l,2,3,4-tétrahydronapthalén-2-yl)-l,3-dioxan-2-
yl]méthyl]carbamate de méthyle
Dans un ballon on introduit, 3 g du composé obtenu dans l'étape précédente, 1,65 g (16 mmoles) de 2,2-diméthoxyméthanamine, 50 ml d'éther chlorhydrique et 200 ml de benzène.3.4. [[5- (2,3,4-tétrahydronapthalén-2-yl) -l, 3-dioxan-2-
yl] methyl] methyl carbamate
3 g of the compound obtained in the preceding step, 1.65 g (16 mmol) of 2,2-dimethoxymethanamine, 50 ml of hydrochloric ether and 200 ml of benzene are introduced into a flask.

On chauffe le milieu réactionnel pendant 3 heures à la température de reflux sous bonne agitation puis on évapore le solvant à sec. Ensuite on ajoute de l'eau, du chloroforme et 4 g de carbonate de potassium, on agite et on recueille la phase organique. On la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant à sec sous pression réduite. On dissout le résidu dans 150 ml de chloroforme, on ajoute 2,6 g (26 mmoles) de triéthylamine et on ajoute goutte à goutte 1,35 g (14 mmoles) de chloroformiate de méthyle en solution dans un peu de chloroforme. On laisse le mélange sous agitation pendant 3 heures, on recueille la phase organique, on la lave successivement par une solution d'acide chlorhydrique diluée puis par une solution d'hydrogénocarbonate de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice et on recristallise le produit deux fois dans l'acétate d'éthyle.The reaction medium is heated for 3 hours at reflux temperature with good stirring and then the solvent is evaporated to dryness. Then water, chloroform and 4 g of potassium carbonate are added, stirred and the organic phase is collected. It is dried over sodium sulphate and the solvent is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in 150 ml of chloroform, 2.6 g (26 mmol) of triethylamine are added and 1.35 g (14 mmol) of methyl chloroformate dissolved in a little chloroform are added dropwise. The mixture is left stirring for 3 hours, the organic phase is collected, washed successively with dilute hydrochloric acid solution and then with sodium hydrogencarbonate solution, dried over sodium sulphate and the solvent is evaporated off. under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography on silica gel and the product is recrystallized twice from ethyl acetate.

On obtient 0,85 g de produit.0.85 g of product is obtained.

Point de fusion = 116-118 OC
Le tableau ci-après illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.Melting point = 116-118 OC
The following table illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds according to the invention.

Dans la colonne "T/C" sont indiqués les rapports trans/cis des composés.In the "T / C" column, the trans / cis ratios of the compounds are indicated.

Dans la colonne "F (OC), n ou E ( C)", n représente l'indice de réfraction à une température donnée et E (OC) représente le point d'ébullition à une pression donnée.
Tableau

In the column "F (OC), n or E (C)", n represents the refractive index at a given temperature and E (OC) represents the boiling point at a given pressure.
Board

<tb> No <SEP> | <SEP> Ar <SEP> i <SEP> n <SEP> R1 <SEP> F <SEP> (OC) <SEP> ou <SEP> nD <SEP> ou
<tb> <SEP> E <SEP> Ar <SEP> m <SEP> n <SEP> R1 <SEP> T/C <SEP> E <SEP> (0C)
<tb> <SEP> îÉ <SEP> X <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> -COCH3 <SEP> 55/45 <SEP> "U <SEP> = <SEP> 1,5298
<tb> <SEP> 2Â <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -COCH3 <SEP> 70/30 <SEP> 68-70
<tb> <SEP> 2 <SEP> < <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> -COCH3 <SEP> 60/40 <SEP> 60-61
<tb> <SEP> 4 <SEP> M <SEP> J <SEP> o <SEP> 1 <SEP> -coocH, <SEP> 1 <SEP> 116-118
<tb> <SEP> R3C <SEP> 116-118
<tb> <SEP> 1 <SEP> Q <SEP> cs3 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -COCH3 <SEP> 90/10 <SEP> 160-16
<tb> <SEP> N3CCHa
<tb> <SEP> H3C <SEP> c <SEP> E <SEP> = <SEP> 150 <SEP> C
<tb> <SEP> 6 <SEP> X <SEP> s3 <SEP> | <SEP> 1 <SEP> | <SEP> 3 <SEP> -COCH <SEP> 65/35 <SEP> L <SEP> (67 <SEP> Pa, <SEP> soit
<tb> <SEP> 0,5 <SEP> mmHg)
<tb>

<tb> No <SEP> | <SEP> Ar <SEP> i <SEP> n <SEP> R1 <SEP> F <SEP> (OC) <SEP> or <SEP> nD <SEP> or
<tb><SEP> E <SEP> Ar <SEP> m <SEP> n <SEP> R1 <SEP> T / C <SEP> E <SEP> (0C)
<tb><SEP> SE <SEP> X <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> -COCH3 <SEP> 55/45 <SEP>"U<SEP> = <SEP> 1.5298
<tb><SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -COCH3 <SEP> 70/30 <SEP> 68-70
<tb><SEP> 2 <SEP><<SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> -COCH3 <SEP> 60/40 <SEP> 60-61
<tb><SEP> 4 <SEP> M <SEP> J <SEP> o <SEP> 1 <SEP> -coocH, <SEP> 1 <SEP> 116-118
<tb><SEP> R3C <SEP> 116-118
<tb><SEP> 1 <SEP> Q <SEP> cs3 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -COCH3 <SEP> 90/10 <SEP> 160-16
<tb><SEP> N3CCHa
<tb><SEP> H3C <SEP> c <SEP> E <SEP> = <SEP> 150 <SEP> C
<tb><SEP> 6 <SEP> X <SEP> s3 <SEP> | <SEP> 1 <SEP> | <SEP> 3 <SEP> -COCH <SEP> 65/35 <SEP> L <SEP> (67 <SEP> Pa, <SEP>
<tb><SEP> 0.5 <SEP> mmHg)
<Tb>

<SEP> No <SEP> Ar <SEP> ~ <SEP> n <SEP> R, <SEP> T/C <SEP> E <SEP> ( C)
<tb> <SEP> 7 <SEP> t <SEP> < <SEP> 0 <SEP> | <SEP> 2 <SEP> | <SEP> -COCH3 <SEP> 100/0 <SEP> 115-117
<tb> <SEP> 8ÀN <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> -COCH3 <SEP> 100/0 <SEP> 139-140
<tb> 9 <SEP> 2 <SEP> -COCH3 <SEP> . <SEP> 136-137
<tb> <SEP> t <SEP> c' <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -COCH3 <SEP> 85/15 <SEP> 140
<tb> <SEP> o <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> -COCH, <SEP> 95/5 <SEP> 110-115
<tb> <SEP> 11 <SEP> c' <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> -COCH3 <SEP> 95/5 <SEP> 110-115
<tb>
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés thérapeutiques.<SEP> No <SEP> Ar <SEP> ~ <SEP> n <SEP> R, <SEP> T / C <SEP> E <SEP> (C)
<tb><SEP> 7 <SEP> t <SEP><<SEP> 0 <SEP> | <SEP> 2 <SEP> | <SEP> -COCH3 <SEP> 100/0 <SEP> 115-117
<tb><SEP> 8N <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> -COCH3 <SEP> 100/0 <SEP> 139-140
<tb> 9 <SEP> 2 <SEP> -COCH3 <SEP>. <SEP> 136-137
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<tb><SEP> 11 <SEP> c <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> -COCH3 <SEP> 95/5 <SEP> 110-115
<Tb>
The compounds of the invention have been the subject of pharmacological tests which have demonstrated their therapeutic properties.

Ainsi leur activité anticonvulsivante potentielle a été testée dans différents modèles expérimentaux chez la souris (convulsions provoquées par électrochoc maximal et mortalité induite soit par la bicuculline, soit par la strychnine), selon les protocoles décrits par E. A. Swinyard et J. H.Thus, their potential anticonvulsant activity was tested in various experimental models in mice (convulsions caused by maximal electroshock and mortality induced either by bicuculline or by strychnine), according to the protocols described by E. A. Swinyard and J. H.

Woodhead dans "Experimental detection, quantification and evaluation of anticonvulsants", in Antiepileptic Drugs,
D. M. Woodbury, J. K. Penry and C. E. Pippenger (Eds), Raven
Press, New York, pp. 111-125 (1982).Woodhead in "Experimental Detection, Quantification and Evaluation of Anticonvulsants", in Antiepileptic Drugs,
DM Woodbury, JK Penry and CE Pippenger (Eds), Raven
Press, New York, pp. 111-125 (1982).

Dans ces modèles, les composés les plus actifs ont une DAs, (dose active qui inhibe de 50% les convulsions ou la mortalité induites par les différents agents convulsivants) de l'ordre de 20 mg/kg par la voie intrapéritonéale, et de l'ordre de 40 mg/kg par la voie orale.In these models, the most active compounds have a DA (active dose which inhibits by 50% convulsions or mortality induced by the various convulsants) of the order of 20 mg / kg by the intraperitoneal route, and 40 mg / kg by the oral route.

Les composés ont également fait l'objet d'un autre essai, décrit par C. Fleury dans "Nouvelle technique pour mesurer l'effort musculaire de la souris, dite test de l'agrippe ment", in Arch. Sci. (Geneva), 10, 107-113 (1957).The compounds have also been the subject of another test, described by C. Fleury in "New technique for measuring the muscular effort of the mouse, called the gripping test", in Arch. Sci. (Geneva), 10, 107-113 (1957).

Les composés les plus actifs sont, dans cet essai, sans effets à la dose maximale testée de 600 mg/kg par voie orale.The most active compounds are, in this test, without effects at the maximum tested dose of 600 mg / kg orally.

Enfin un autre essai, dit test du rota rod, décrit par
N. W. Dunham et T. S. Miya dans "A note on a simple apparatus for detecting neurological deficit in rats and mice", in
J. Am. Pharm. Assoc., 46, 208-209 (1957), a montré que les composés de l'invention ne présentent pas de signes neurotoxiques à la dose maximale testée de 400 mg/kg par voie orale.Finally another test, called rota rod test, described by
NW Dunham and TS Miya in "A note on a simple device for detecting neurological deficit in rats and mice", in
J. Am. Pharm. Assoc., 46, 208-209 (1957), has shown that the compounds of the invention do not show neurotoxic signs at the maximum tested dose of 400 mg / kg orally.

Les résultats des essais montrent que les composés de l'invention, par leurs propriétés anticonvulsivantes, peuvent être utilisés pour le traitement de l'épilepsie. Le traitement d'autres affections, telles que la spasticité, les dyskinésies, la dépression, peut également être envisagé. The results of the tests show that the compounds of the invention, by their anticonvulsant properties, can be used for the treatment of epilepsy. Treatment of other conditions, such as spasticity, dyskinesia, depression, may also be considered.

A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes galéniques permettant leur administration entérale ou parentérale, en association avec des excipients appropriés, telles que comprimés, dragées, capsules, gélules, suppositoires, solutions et suspensions buvables ou injectables, dosées pour permettre une posologie de 5 à 15 mg/kg de substance active par jour. For this purpose they may be presented in all galenic forms allowing their enteral or parenteral administration, in combination with appropriate excipients, such as tablets, dragees, capsules, capsules, suppositories, solutions and suspensions drinkable or injectable, dosed to allow a dosage of 5 to 15 mg / kg of active substance per day.

Claims

Ar represents either a phenyl group, a 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl group, or a 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl group; either an Ur-indol-3-yl group, a pyridin-2-yl group or a 6-chloro-4H-1,3-benzodioxin-8-yl group, R1 represents either an acetyl group or a (C-C2) alkoxycarbonyl group, m = 0 to 2 and n = 1 to 3, with the exception of those compounds for which Ar represents a phenyl group, m = 0 or 1 and n = 1 to 3, in the form of cis or trans stereoisomers, and in free base form or addition salts with pharmaceutically acceptable acids.

in which

1. Compounds of Formula (I)

2. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that a diol of formula (II) is converted into

wherein Ar and m are as defined in claim 1, of a compound of formula (I) wherein R1 and n are as defined in claim 1.

3. Medicinal product characterized in that it contains a compound according to claim 1.

4. Pharmaceutical composition characterized in that it contains a compound according to claim 1, associated with any pharmaceutically acceptable excipient.