BE437186A

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Publication number: BE437186A
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Description


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 procéda pour la préparation de composés de la série diphényl- éthe ne . 



   L'objet du présent procédé est la transformation de con- posés substitués de la série diphényléthane de la formule géné- raie 
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 en comp osés de la série dipoényléthene de la formule   générale   

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 ou en composés de la série diphenylethène de la formule générale 
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 Dans ces formules désignent : R et P1 un groupe hydroxyle ou un radical transformaole cn   'Où   groupe hydroxyle, par exemple un radical ester, un   halo-   gène, un gluooside ou un autre radical éther, un groupe amino ou aulfo, etc.; a et B de l'hydrogène, un groupe hydroxyle ou halogène, aves cette restriction que   et B   ne seront passimultanément de l'hydrogène;

   Y et 2 un radical alsoyle, de preference tel qui ne comporte pas plus de 5 atomes de carbone, particulièrement un radical.   éthyle.   



   Il s'agit donc ainsi du remplacement des afomes ou grou- pes d'atomes symbolisés par Aet B pardE l'hydrogeno ou par une double liaison. Selon le   genre   des   substituants   en A et B, il convient de suivre des voies différentes. 



   Quand le substituant A désigne de   't'hydrogène,   et le sub- stituant B un hydroxyle, on peut,   par   exemple, placer une dou- ble liaison entre les carbones ethanes par dissociation direc- te d'eau aux groupes   hydroxyles   tertiaires, ou, après trans- formation de ce groupe en dérivés, tels des esters ou éthers, par dissociation d'acide ou d'slcooj. ce procédé peut être réalisé avec un résultat   spéciai   quand, dans les matières de dapart, R et R' désignent un radical transformable en groupe hydroxyle, particulièrement un radical ester . 
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   Les composés diphenyléthànes ainsi obtenus se laissent fa- cilement transformer,par hydrogénation, en composés   aorrespon-   dent de la série diphényléthene. A ceci convient aussi bien de l'hydrogène catalytiquement activé que de l'hydrogène naissant; il convient   uniquement:   de veiller à ce que les doubles liaisons de noyau ne soient pasattaquées, comme catalyseurs, on peut utiliser des métaux précieux, tels des catalyseurs au nickel et éventuellement aussi sur supports (voir Houben-Weyl, Sème édition. livre 2. page:

  , 302 et suivantes), pour ce procédé également on utilise avantageusement ces matières de départ dans lesquelles      R et R' désignent un radical transformable en groupe hydroxyle$ par -ticulièrement un radical ester 
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Le groupe hydroxyle tertiaire peut également être   halogène   de manière connue, par exemple au moyen de chlorure thionyle, et l'on obtient alors des matières de formule générale 
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Quand A aussi bien que B désignent un hydroxyle, ces groupes peuvent être transformés en dihalogénures, par exemple par réac- tion d'agent halogenisant, comme le chlorure thionyle. Dans ce cas, on transforme préalablement les groupes hydroxyles éventuel-   lement   présents, en R et R1, en un des dérivés énoncés de ce grou -pe.

   De ces dihalogénures, on peut à nouveau dissocier l'halogé- ne soit comme hydrogène   halogéné,   par exemple par traitement avec des alcalis alcooliques ou avec des bases organiques, comme la pyridine, etc. (voir houben-Weyl, livre 2, page947 et auivantes). 

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  On obtient ainsi des   composés   libres d'halogene doublement saturés, de la formule,   gérera le   
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 qui, par hydrogénation, peuvent être transformes à nouveau en composas saturés correspondants de la série diphényléthanne. 



   On arrive également aux mêmes composes non saturés quand on dissocie les groupes hydroxyles sous forme d'eau.   Ceci peut     'acre   réalisé en chauffant en présence de chlorure de zinc, de matières d'activité de surface, -comme   l'oxyde   d'aluminium,   l'argile,   etc., qui peuvent éventuellement être chargées de sels métalliques, comme de chlorure de zinc, de bisulfate de potasse, d'oxyhalogénures phosphoriques en présence de pyridi- ne, etc.

   (voir Houben-Weyl, livre 2, page 949 et suivantes), 
La réaction peut être accomplie avec un résultai particu- lièrement favorable en utilisant ces matières de départ das les -quelles R et R' désignent un radical transformable en un groupe hydroxyle, particulièrement un radical ester.   L'halo-   gène se laisse également remplacer directement par l'hydrogène,   par   exemple par traitement avec de l'amalgame d'aluminium ou de zinc cuivré dans un solvant approprié, comme l'alcool, éven- tuellement avec addition d'acide chlorhydrique, etc. (voir Hou- ben-Weyl,   livre 3,   page 355 et suivantes); on obtient alors un compose saturé libre d'halogène, de la série diphényléthane. 
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   Finalement. une dissociation directe de l'halogène est également   passible,par   exemple, par   traitement:   du dihalogénure avec de la poussière de zinc et du vinaigre de   gl.ace,   avec de l'amalgame de sodium ou,d'après le   procède   de Finkelstein, par traitement avec des iodures alcalines dans de l'acétone 

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 (voir Houbea-Weyl, livre 2, page z63 et suivantes).

   On obi tient alors le composé diphényléthùne correspondant : 
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 Dans les composés obtenus ae la série dd.ph.ényléthane ou éthène, on peut alors, si on le désire, transformer les sub- stituants R et R' en groupe hydroxyle suivant des méthodes 
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 appropriées et connues, pour réaliser des effets physiologi- ques particuliers, les diphénools ainsi obtenus seront éven- tuellement encore une fois estérifies, ce qui permet d'obtenir des   mono-,   des e diesters ou des diesters mixtes, ou encore 
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 échérifiés, par exemple glucosidée.

   L' estérifi C8"Giotl parfois désirable des produits phénolià ques du procédé s'effectue suivant les méthodes usuelles à cet effet. on les traite, par exemple,avec des agents acylisants 
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 appropriSt comme avec des a aides oarbonyTes, leurs anhydrides, halogénures ou encore avec des cetènes. on peut également 
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 procéaer de tel-le façon qu'on laisse réagir les esters diacide carbonyle avec des alcools inférieurs sur les matériaux de dé.. part, et les nouveaux composés sont alors produits par réesté- 
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 rification, comme agents aay11sants particulièrement appropriés, on utilise ceux qui permettent d'introduire un radical acide propionique, un radical acide butyrique ou un radical acide 
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 b enz o'1que.

   Diaprés la quantité de l'agent d'aoyistion que 1 r on utilise, on obtient des produits dia cyles ou des mixtures dont 
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 on peut isoler les produits mono-aaylés, Ces dérivés mono- acyles peuvent également 'être obtenus en saponifiant partielle- -ment les dérivés diacyles en question. 



   Si l'on traite maintenant les monoesters ainsi obtenus avec un autre agent   dacylation,   par exemple avec des anhydri- des acides dans de la pyridine, on réussit à estérifier les 

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 autres groupes hydroxyles et de produire ainsi un ester mixte. 



  Une éthérification parfois désirable, particulièrement le gluco- 
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 sidage des produits phÉ:no1.iques du procédé, est effectuée, par r exemple, en laissant réagir les groupes hydroxyles phénoliques contenus dans les produits du procède, partie'7ement ou totale- ment, avec Utl polyoxycérone, ou un pol;,oxya7aéhyde, particuliè- rement des hydrates de carbone ou des derivés de ceux-ci qui contiennent un substituent d'halogène et plusieurs groupes acy- les dans la molécule.

   Les produits de réaction obtenus   repré-   sentent des glucosides ou des composés genre glucoside, dans 
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 lesquels l'atome de carbone à effet réducteur du polyoxyoëtone ou du polyoxyaldchyde est relié au groupe hydroxyle. cette réaction est effectuée suivent dE;s procédés connus, tel qu'il est énoncé, par exemple, dans tlouben-tTTey7., 3eme édition., li- vre 3, page 275 et suivastes, pareines méthodes ont dijà été connues dans 13 préparation a'hormoacs genre stérines, par exemple par le brevet allemand n 650 089, le brevet anglais ne487.229, le brevet français n 8S9.7ô5 et d'autres.

   De méme, le saponification des groupes acyles, evet1tUE.'}'err,crlt présents, des gl-ucosi(les obtenus suivant une méthode connue, par exemple s-uiv,5n-t le procédé de zsmplen ou suivant la dems r3e de brèves allemand sCh.115 755 I4cl.o. comme c p 07 y oxy i é i o ne ou polyoxy- aldehyde, on utilise avantageusement;

   de le. glucose et notam- ment, de préférence, sous forme de ses dérives pa rtie7¯7 en:en'G acyles et halogénés, tels la glucose D C:.étobromique. 11 est, en /l!)u1ire-t à recommander d'ajouter des catalyseurs de condensation eT/ou des matières capables de fixer   7.'hydrogène   halogéné, On a constaté comme particulièrement efficace, la transformation 
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 des composés stilboestrol avec de la glucose a cé1i ob r o'11iClUe dans de la   ehinoline   en présence d'oxyde d'argent. 

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 on peut, par exemple, obtenir des ratières de départ ap-   propries   pour le procédé revendiqué par la méthode suivante :

   
Quand on fixe à la double liaison de phénols-éthers con- tenant une chaîne latérale Ó, ss -non saturée, de   l'hydrogène   halogène, particulièrement de l'hydrogène bromique, on obtient les hydrohalogénures correspondants ainsi qu'il est bien con- nu. A partir de ceux-ci, on peut récupérer, au moyen de la ré- action Grignard, des   oarbinols   qui portent des radicaux alcoyles aux deux atomes de carbone de la chaîne latérale voisins du cycle de benzol. En oxydant ou dehydrogéonant le groupe hy- droxyle du carbinol en groupe carbinol, on obtient une nou- velle classe de cétones mixtes. 



   Si   l'on   part, par exemple, d'éthanol, l'hydrobromure se laisse préparer ainsi qu'il est bien connu. sur cette matière on laisse réagir des copeaux de magnésium sous les conditions d'une réaction de Grignard, de façon qu'ils entrent en   solu   tion. par transformation avec de l'aldéhyde propionique, on obtient le l-p-péthoxy-phényl-l-éthyl-éthylcarbinol, qui peut être oxydé ou déhydrogéné en p-méthoxy-phényl-éthyl-méthyl-   éthylcétone.   Les formules ci-après représentent le   processus :   
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 Carbinol 
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Les composés monohalogène-benzol avec un ou plusieurs au- du magnésium tres substituants sont connus.

   Quand on laisse   reagir/sur   une solution de ce genre de composés qui contiennent, en dehors de l'atonie d'halogène, un groupe hydroxyle   p-constant,   soit un grou- pe transformaole en groupe   hydroxyle   dans les conditions d'une réaction de   Grignard,   on obtient des composés de magnésium-halo- gène-benzol.

   Quand on   condense   ceux-ci avec des   cetones   du genre susdit, on obtient des   csrbinols   de la série diphényléthane, aux quels on peut attribuer   la   formule générale : 
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On peut également obtenir des matières de départ appropriées pour le procédé revendiqué, quand on   condense   des phénols ou leurs   dérives   avec des acides carbonyles aliphatiques ou des chlorures acides ou anhydrides en présence d'halogénures mé-   talliques,   avantageusement des halogénures d'aluminium et, dans ce cas, les groupes hydroxyles ou autres liores, qui seraient par- fois présente et qui pourraient donner lieu ici à des résc- tions latérales , seront avantageusement protèges.

   On obtient ainsi des   cetoues   aromatiques aliphatiques, qui peuvent être transformés en pinacones correspondants, par exemple par trai- tement avec des halogènes d'aluminium dans de l'éther humide, de la poussière de zinc et de la lessive caustique, du sodium 

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 dans de l'alcool, et,. ( voir goubeneylw livre 2. page 70 et suivantes.), LS roaction steffsetue, par exemple, suivant le schéma : 
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 L6Sproduits du procédé sont des matières qui ont été dé" signées dans la terminologie somme stilboestrol ou dihydrostila boestrol ou leurs dérivés.

   On peut considérer l'avantage du procédé revendiqué dans le fait que leur préparation sous   for-   
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 me de dérivés multiples, qui étai1Hlt inconnus jusqu'à présents a   étE   rendue possible et que la voie qui mène à ces produits peut   être   suivie avec plus grande simplicité et avec un ren- dement meilleur qu'en travaillant suivant des méthodes connues. 
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 à'invention sera expliquée à 1''appui des exemples ci- apres : Exemple 1: 
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 Dans une solution de µ0 gr. d'éthanol dans 100 om3 de t o- lu 01 sec, on introduit, à -5". de l'hydrogène \îr.01Jique sec.   l'introduction   d'hydrogène   bromique   est terminée quand la so- lution aura absorbé la quantité calculée (16.5 gr), ce qui 
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 peut être constaté par pesage.

   La solution dtéthano3.hyârobrop mure dans du toluol ainsi obtenue est additionnée de 5 gr. de copeaux de magnésium dans 200 om 3 cLtéther aboolut,t le tiélange est chauffé au bain-ma rie jusque dissolution du   magnésium.on   introduit, par gouttes. dans cette solution de Grignard, .une 
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 solution de 1Z gr. d'aldéhyde prapionique dans 100 om d'éther absolu et on chauffe le mélange pendant huit heures dans l'ap- pareil à reflux.

   Le mélange de réaction est alors additionné d'une solution de chlorure d'ammonium et la couche éther-toluol 
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 est plusieurs f ois lavée à l'eau, À9réE é"9   * solvant 

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 en dernier lieu sous vide, on obtient le carbinols. sous forme d'une huile claire, qui est ensuite soumise à d'autres trai-   tements.   ci-devant 
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 Les 6 gr. de substance/sont dissous dans soo cm3 de vinaigre de glace. Dans   cotte   solution, on introduit, par 
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 gouttes, en refroidissant à la glace es en agitant, une sol. - ton d'anhydride chromique dans un peu d'eau et L00 om de   vinaigre   de glace qui contient   1,1   atome d'oxygène actif.

   A- près repos pendant 15 heures à environ 5 , la masse principale de vinaigre de glace, après addition d'un peu d'alcool, est évaporée sous vide, la solution concentrée est   diluée   avec de 
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 l'eau et encore une fois extraite à l'cther. 118 solution sthé -rée est plusieurs fois lavée à la soude, et à l'eau et ensui- te évaporée jusqu'à siccité,. On obtient le cétone sous for- 
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 me d'une huile claire qui est distilléa sous vide a titre dré- bullition subséquente. 



  Au lieu de ltanéthol, on peut egale'116tlt utiliser d'autres nisols ou anisols substitués à chaîne Jlié=*1 non saturée, éventuellement aussi à embraa--hement, ez,4 la place de l'aide hyde propionique, d'autres aidéhd6a7¯iphatiques 8ya nt au moins deux atomes Bzz. il o>çq4zaiion ou d.ehydrc;jé(J8tion du ce rbi- nol en cétone peut s'effectuer suivant les mc-chodes [3 tlotlCees dans l'ouvrage de ilouben-i>jeyi (III,édition J.6b) livre , pagu 7 et suivG l1tes. Exemple2: 
On chauffe au bain-marié un mélange de 14 gr. de   1-chloro-   
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 4-.9cé1j;oxy..benzol. 8)5 gr. de copeaux de magnésium et 100 -m lb d'éther absolu, en prenant soin a'exslure toute entrée dthumi- dité et jusqu'à dissolution du magnésium.

   A la solution de   Grigasrd   ainsi préparée, on laisse couler une solution de 10 gr. 
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 de o(- (.p"mthY1...oxyphényl) - propyl--Ythyl-cétoL1e dans 100 cm3 

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 de benzol sec et on tient le mélange en ébullition pendant 10 heures. Après refroidissement, le mélange de   réaetion   est traité avec une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, on lave à fond la couche   éther-benzol   qui stest   séparée.),   on sè- che et on l'évapore.

   Il teste du carbinol sous forme   dune   huile   clairet   que l' on treize ultérieurement sans autre épura-   tion.   catte phase de la réa otion se pa sse suivant le schéma 
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Ce carbinol est dissous dans de la pyridine et conservé, .après addition d'anhydride acétique, pendant 24 heures à le température de chambre. De cette façon, le groupe hydroxyle phénolique est acétylé on distille la pyridine et l'anhydride acétique en excès sous pression réduite, on verse sur le résidu 20 cm3 de chlorure thionyle tout en   agitant, .   et on laisse le mélange eu repos pendant 24 heures, à la température de cham- bre.

   Le résidu obtenu par distillation du chlorure thionyle en      excès a la constitution 
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Cette matière est dissoute dans de l'alcool   dilue, et   addi- tionnée de petites portions d'amalgame d'aluminium tout en réchauf -fant. Après environ 4 heures, la dissociation de chlore est terminée, Après dilution du mélange de réaction avec de   l'eau,   on extrait la mixture à l'éther, on évapore l'éther et on ré- 3hauffe le résidu en vue de la saponification des groupes   métho-   xyles et du groupe acétyle avec un mélange de 40 gr.

   de potasse 

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 caustique et 80 cm d'alcool peciddtic huit heures, dans une autoclave à 200 , Le phénol isolé, apr6s acidification, du mêla -ge de réaction par extraction à 1,' vther, est épuré par distillai tion sous vide élevé et recristslliseoeion. 



  D'après analyse lémetlt8ire il y a lieu d'sttriouer au produit la formule brute ÇlsR202 ; selon. la synthèse il presel1- te le structure : 
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 Il constitue le à1-(p-0xV-Phéuyl )-àiéthyléthi fle a point de fu- sion 18z-184o. Il peut. 'être estér'isé d'une manière connue, de façon quron obtient ainsi, par exemple, le d.lacéÎ,8e (p.f.139 ), le dipropionate (P-f.1±9< , le dicsrborJa1ie (p.f.96-997 ), le ai- benzoate (p,f.231-232 ). Il est évia.ent qu'on, peuu égaleaeni préparer encore d'autres dérivés aes groupes hyclroxyles pheno- liques, tels des éthers, des glucosides,   etc.,   suivant des mé- thodes parfaitement connues,   selon la   demande de brevet allemand 
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 Sch-116 507 Ivc/12q, il est également possible d'obtenir de ces matières des dérivés monohydroxyles. 



   Si, dans le procédé décrit à   l'exemple,   on laisse de côté, d'autre part, la dernière opération, soit la saponification et la dissociation   d'éther.   on obtient un éther-ester mixte du 
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 di-( p- oxyphny1) ..dirthyl-étha ne. 



    Exemple  3; le carbinol acétylé obtenu suivant l'exempte 2 est dissous l'état brut dans du chloroforme et, après addition de tribro- mure phosphorique, on laisse reposer pendant une nuit à la tem- 

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 pérsture de chambre. On   vetse   alors le mélange dans de l'al- cool refroidi à la glace, dilué avec de l'eau et on sépare la couche de chloroforme.   celle-ci   est lavée à fond avec de l'eau et débarrassée de solvant et réchauffée pendant huit heures dans l'autoclave, à 200  avec un mélange de 40 gr. de potasse caustique et 80 gr.

     d'alcool.   Le phénol isolé, après acidifi- cation du mélange de réaction par extraction à l'éther, est épuré par distillation sous vide élevé et recristallisation,On obtient ainsi le di-(p-oxyphényl)-diéthyl-éthène de la formule C18H20O2 à point de fusion 167-168 . 



   Tout comme son dérivé dihydro, il se laisse   éthérisert     esteriser,   glucosider, etc. aux groupes hydroxyles, suivant des méthodes connues, et l'on obtient alors des monodérivés et des   didrivés.   



  Exemple 4 : 
Si l'on procède selon l'exemple 2, dans lsequel on tiens- forme la solution de Grignard préparée à partir de 4-acétoxy- benzolavecde l' Ó-(p-acétoxyphényl)-propyl-éthyl-cétone, qui sure été obtenu par   acétylation   des phénols correspondants sui- vant la demande de brevet allemand Soh.118 740 IVc/120, il se forme le carbinol 
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 Celui-ci peut être dissous sans autre épuration dans de la pyridine et conserva, sous addition d'anhydride propionique, . pendant 24 h. à la température de chambre. De cette façon,les groupes hydroxyles phénoliques sont est$risés;après distilla- tion de la pyridine et de l'anhydride propionique en excès sous pression réduite,, le résidu est dissous dans du chloro- 

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 forme et on ajoute à la'solution du   tribromurE   phosphorique. 



  .Après repos d'une nuit à température de chambre, le mélange est versé dans de   l'alcool   refroidi à la glace, dilué avec de l'eau et la couche de chloroforme se sépare, Le résidu obtenu, après lavage à fond de la solution de chloroforme avec de 
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 l'eau et évaporation du solvant, est recrista"'isé de t:léthal101.. 



  Le di-( p"'propoxyph8l1.yl) -diéthyl-6thdtle obtenu fond,a près re- crist811.isation de méth8 no] ,à 104 , et constitue des paillent- tes incol.ores. La dissociation de l'eau peut également être effectuée suivant tout autre procédé ou méthode, Gel qu'il est, par exemple, décrit dans   Houoen-weyl,     Semé   édition (1925) livre 2. pages   560/561   et page 949 et suiva ntes, et livre 3. 
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 page 117 et suivantes,gour transformation des carbinols en halogénures correspondants, on peut employer le chlorure thio- nyle ou d'autres agents h81ogéL1isstlts. De m3nle, ID protection de groupes hydroxyles liores parfois encore présents se laisse effectuer de toute autre manière avant l.ha7oEm,tior.

   Ainsi, l'on peut également utiliser d'autres 8rylhslogÓl1ures pour l'estérisatioü des groupes hydroxyles, par exemple du chlorure benzeyle qu'on et en reaction dans une solution --le pyridine ou suivant toute autre méthode connue. Le   remplacement   de l'a- 
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 tome d'halogène par de l'hydrogène peut également être rCJs1 isê au moyen i1thydrogètl8 naissant ou produit cstalytiquemcnt, par exemple au moyen de poussière de zinc dans dv viûsigre de glace ou au moyen d'hydrogène en présente de palladium ou d'agents   ou   de moyens quelconques suivant des procédés connus.

   La libéra- tion des groupes hydroxyles à la fin des opérations peut ega- lement s'effectuer en utilisant au lieu   d'alcalis,   des acides 
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 pour la dissociation d'esters ou d'é1Jhers. par exemple par chauf fage au moyen d'hydracide iodique ou d'hydrogène bromique dans du vinaigre   glacial   et similaires. 

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 Exempl e 5 :

   
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 3 gr. de di-(p-.mthoxyphényldiox,yâiéthy7.-thane ob- tenu par condensation d'anisol et de chlorure   propionyle   au 
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 moyen de chlorure d'aluminium et réduction pinaoone du 9été- ne obtenu au moyen d'amalgame d'aluminium dans de l'éther   mouil   -'le, sont arrosés de 20 cm3 de chlorure thionyle et on   lois*   se reposer le mélange en   excluant   toute humidité,pendant 24 heures, a. la température de chambre.   4-près     évaporation   sous vide du chlorure thionyle en excès, le résidu est dissous dans 
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 de l'alcool dilué et la solution est 8 àà it 1 onnà e , e n réchauf4 font, d'amalgame d'aluminium introduit par petites portions. 



    Apres   deux heures, la réaction est terminée. Le produit de réaction est précipité avec de   l'eau,   enlevé à l'éther et le produit obtenu après évaporation de l'éther est chauffé dans l'autoclave, pendant 10 heures, à 220 , avec un mélange de 5 gr 
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 de poiasse caustique et 10 om d'alcool, dans le but de s8po- nifier les groupes mthoxyles. Le phénol isolé par acidifica.. tion ei extraction à l'éther est épuré par distillation sous vide élevé, et recrise7.lisation d'alcool; on obtient le di-(p-'oxyphéQyl)-'diéthyl'"éthane en beaux cristaux, à point de fusion 18r.185 ; rendement us gr. ha substance est totalement active dans l'expérience   Allel:1..Doisy   sur le rat castré avec 0,25 gr. 



  Exemple  6 :   
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 gr, du di'-(p-'tnéthoxyphényTjdiéthyl-"éth8Q.ol obtenu suivant rature livre 141s page 248 f108), sont; mélangés avec   10   cm3 de chlorure thionyle et le mélange est laissé au repos pendant 24 heures a température de chambre. .âpres évaporation du chlorure thyonlye sous vide, le résidu est dissous dans de l'alcool dilué et la solution est traitée en réchauffent en présence de zinc cuivré et   addition  par portions, d'acide chlorhydrique.

   Après deux heures de réaction, le produit de 

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 réaction est précipite avec de l'eau, enlevé a. '1.1 c.ther et 1.0 produit obtenu après évaporation de l'ôchcr est chauffe .pe.i- cla.,it 10 he11'res dans l'au-;oc18vot a 420 , avec ua mc7ange de gr, de potasse caustique ez 813m3 d'alcool. ic phénol obtenu par a CidifiC8tiion et extraction a l'éther est épuré par distil- lation sous vide élevé et recrisi;ellisa-Gion dTalcoo1.. On obtient le même produit,à point de fusion 1-84-1.85-,que celui décrit pour l'exemple 5. Rendement 1,.5or. 



  Exempl e 7 ; , gr. de di-(p-a cétoxyphén,y7. -diéthyl-É:ths ne -di 01 obtenu par condensation de phé nole oé t8 5e et de chlorure propionyle au moyen de chlorure d'eluiinium, réduction pin9.)oúe au moyen d'amalgame d'aluminium et réa cétylation des groupes hydroxyles phénoliguey, sont arrosés s ae 15 emm de chlorure thionylc et le mélange est laissé au repos pendant Z4 heures a la tempera-cure de chambre. Après éva-poration du chlorure thioriyle sous vi&e, le d.i..(p Cétoxyphéo.yl )-diéthyl...dichl oré1iha ne obtenu est ais- sous dans de l'alcool dilué ez la solution est ireitée, en la réchauffa nt,avec du zinc cuivré et addition, par portiot1s, 
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 d'acide chlorhydrique.

   Après réaction pendarn deux heures, le 
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 produit de réaction est précipité avec de l'eau, enlevé a l'é- ther et le produit restant, après lavage, séchage 0 évaporation de l'éther, est épuré par distinauion sous vide él evé et re- cristallisation, on obtient ainsi le à -.(p-ox,yphényl).-ai6uhy7- éthane à point de fusion lg.lg5 , 
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 Exempte 8 : 
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 1 gr. du d.i"(p..aoétoxyphéry1)"'diéthyl-dichloréuhSt1e ou-lent selon l'exemple 7, est mi s à bouillir avec c 20 cm 3 de o0l'1¯lame, pendant 5 heures, dans 1IF3.opgreil à reflux.

   L8 solution esc enlevée à l'éther er la solution (zhérée est plusieurs fois lavée avec ne l'ac1a.e chlorhydrique dllué ez ensuite avec une solution ne soude et due l'eau. le prOdui1.i obtenu après évapora- 
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 r 

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 tion ao l'éther est épuré par distillation sous viae élevé et filtration par ae l'oxyde d'aluminium. Après recristellies- tion d'alcool, on obtient le diaoétate du di-(goa,yphnyl)- cliéthényi-éthane en criseux. z point de fusion .1310 . 



  Exemple 9 : 5 gr. du ai-(poxyphény7.)-ïiéthyléthane sont dissous dans   50 om   de pyridine sèche et la solution est additionnée de 10 cm3 d'anhydride propionique.   Après   deux jours de repos, à la température de chambre, la solution est évaporée sous vide et le résidu est recristallisé de méthanol   dilu.   On obtient le 
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 dipropio# e en cristaux à point de fusion ,4.15 . 



  Exemple .0 : 5 gr. de di-(p-oxyphényl)-cliéthyléthsae sont dissous dans 200 cm3 d'une lessive de potasse aqueuse à 10% et la solution est agitée à la machine avec 20 cm3 de   chlorure-benzol.   



  Le produit séparé est aspiré, lavé à l'eau,   sché   et   recris-   
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 tallisé de méthanol; on obtient ainsi le dibenzoote en cris- taux à point de fusion 231-232 . 



  Exemple  11 :   
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 Une solution de 5 gr. de ol,  r-d3 (poas,yphényl o(, oct.. diéthyl-éthane et 4,2 gr. cllonhyÉLriLe benzoique dans 50 am de pyridine sèche, est mise à bouillir pendant deux heures dans l'appareil à   reflux.*.Après   refroidissement, le mélange est di- lué avec de l'éther et de la solution éthérée on enlève la pyridine par lavage à l'acide sulfurique dilue, pendant cette 
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 opra t;iOI:1. il se sépare de petites quantités de dlbenzoate difficilement soluble, que   l'on   écarte par filtration de   la.   solution   thérée.   Après lavage avec de l'eau et séchage, la 
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 solution, éthérée est concentrée, encore une fois filtrée et finalement amenée à siccité .

   Le résidu solicie, très fcil8 ment soluble à8 qs41 éther, est recrist8llisé à partir d'un 
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 peu clt éthanol par irrigation avec de l eau. le 6i "(p-oxyphényl)- 

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 tX' ..b e nz oy1phé rlyl'" 0(  -diéthyl-éthane ainsi obtenu consiste en aiguilles incolores qui fondent à 126-127 .11 est actif sur le rat femelle castre avec 1 Ydtoestroc-ène. Rendement environ 3.5 gr. 



   De 1e même manière, on peut obtenir Vautres mono-esters de la même matière de départ, comme des mono-esters d'autres 
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 matières de cette série, par exemple de 1  I-di-(p-oxyphtj- ny7. ) a, ex 1-0,imethyl-ethane ou de 7. 0(, t 0<' -d:.éth(,aylbths ne car- re 8p orlda at. 



  Exemple   12 :   
Si l'on procède selon l'exemple 11, En   utilisent   1' , '- 
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 di-(p-oxyphêayl )- Ci, 1'-àiéthyl-éthône, on Obt Í8at ' 'le "1 otlob e ü-   zoate   de cette substance. son activite oestrogène au   l'émet 7   e castré comporte   e 1, Q' .   
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  On peut obtenir, de manière 81'ni131re, d'9 u-;res dérives de la série dioxy-dielc YTI.-éthGtls. 



  Exemple la : gr, de di-(p-.cxyPh. ayl )-diéthuT7 -Vtha ic et '",0 due glucose bromique sont dissous dans 200 amD de ohiaoline sèche; dans cette solution, on introduit, on 90 gr. d'oxyde d'argent sec franchement précipite. On ooservc une augacnto- tioa de température lente. Après;) h., la r8[;ction est termi- née. on dilue avec 2 litres de chloroforme, on cel1tl'ifuGc les sels d'argent, on lave la solution deux   fois rapidement, cha-   
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 que fois avec 1 litre d'acide sulfuriquc dilué, ensuite deux fois, chacune avec 750 emm de jJ80.J:3.. et ensuite avec de l' wu jusque neutralité, on seche la solution sur du sulfate de sodium, on distille le chloroforme sous vide à uesse tempéra- 
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 ture jusque élimination complète.

   Le résidu cristalliS[1l1t es-c frictionné à l'éther, l'insoluble est aspiré et lave ulterieu -rement avec de l'éther. Après recristDlJisDtiol1 d'alcool a 9a, le point de fusion est situé à 186-188 . Rendement 5 gr. 

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  Si l'on applique sur ce produit le procédé de saponifi- 
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 cation suivant la demande de brevet allemand sch, llô. 765 rro/l2o on obtient le diglucoside du di"(p"oxyphénY11d1éthYléthene. 



  Exempt 0 14: Si l'on utilise, selon l'exemple 1g, le di"(p-oXYPhénYl)" diéthyl-éthène comme matière de départ, on obtient le dïgluao- side de cette substance. 



  Exemple15; 
20 gr. du monobenzoate obtenu selon l'exemple ll sont dis 
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 -,9 ou dans 40F Qm 3 de ohinoline et additionnés de 60 gr. de glucose a cétobramique et 48 gr. d'oxyde d'argent sec o fralchement précipitét opération faite en agi-cant constamment et à la température de chambre. pendant que   l'on   continue l'agitation, la température du mélange monte au cours d'environ 1 1/2 h. 
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 jusgutà environ 4so et retourne alors lentement eu degré de départ.

   Le. mélange est maintenant dilué   avec 2   litres de chlo-   roforme   et les sels d'argent sont centrifugés. pour   l'enlève...   ment du chinoline de la solution de chloroforme, celle-ci est lavée à fond avec de l'acide sulfurique dilué, de l'eau, une lessive de potasse à 4000 et de l'eau, et ensuite, après   sèche   -ge sous vide, amenée à siccité à une basse température. 
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  L'huile rougetre qui reste est dissoute dans de itetherlifil. trée et débarrassée d'impuretés par adsorption avec de l'oxyde 
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 d'aluminium. Après @VSpora1iion de Itéther, on obtient mainte- nan-u une huile rouge-jeungtre, qui. étant dissoute dans une quantité suffisante d'alcool chaud à 96e, , sépare au refroi- pissement des cristaux incolores à point de fusion lô6-157 . 



  Il s'agit de 7.1 c( -( benz oylpM!)y1 ).. ex f (tétra ..aaétylgl uoosido.. phényl )- a4 oCrdiéthy7,éihane.. par saponification, par exemple selon   Zemplen,   les groupes      
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 aaéty7 es e1i les groupes benzoates sont dissociés de façon â obte- nir z -(p-oxyphényl )- 0( f( glu (Josdo"phényU..d1éthYl-éthe ne. point de fusion 202-203 .

Claims

Revendications.

1.- procédé pour la préparasion de composés svùstitves de la série diphényl-éthane, caractérise par le fait que des com- posés substitués de la série diphenyl-ethane de formule générale EMI20.1 sont transformés directement ouà l'intervention da composés non saturés de formule générale EMI20.2 ou EMI20.3 en composés de le formule générale EMI20.4 'Dans ces formules R et R' désignent un groupe hydroxyle ou un radical tre nsf orme- ble en un groupe hydroxyle, par exemple un radical ester, halogène, glucoside ou un autre radisal ether ,'va grou- pe amino ou sulfo ou similaire;

A et B désignent de l'hydrogène, un groupe hydroxyle ou de l'ha- logène avec la restriction que A et !3 ne seront pas simul ta nément de l'hydrogène; Y et z désignent un radical alcoyle, de préférence tel qui ne. comporte pas plus de .5 atomes de carbone, particulièrement un radical éthyle, <Desc/Clms Page number 21> / .

2.- procédé pour la préparation de composés substitués de la série diphényl-éthane, caractérise par le fait que dans des composes substitues de la- série diphényl-éthane de formule gêne raie EMI21.1 les substituants A et 3 sont remplacés directement ou par dessus de doubles liaisons par de l'hydrogène.

3. - procédé selon les revendidations 1 et 2, caractérisé par le fait que l'on soumet des composés de la formule gêné'!. rale EMI21.2 hydroxyle à la dissociation directe deau au groupe tertiaire ce dont il résulte une double liaison entre les atomes de carbone %thane, et que cette double liaison est éventuellement saturée par de l'hydrogène, avantageusement par traitement avec de l'hydroène sa talytiquement généré ou par de l'hydrogène naissant.

4.- procédé selon la revendication 3, caraotrisé par le fait que le groupe hydroxyle est d'abord estérisé on éthérisé et qu'ensuite la double liaison est placée entre les atomes de carbone-éthane par dissociation d'acides ou d'alcools.

5.- procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que le groupe hydroxyle tert@ire est d'abord halogène et qu'ensuite une double liaison est placée entre les atomes de - carbone-éthane par dissociation d'hydrogène halogène.

6.- procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que dans des composes de formule générale <Desc/Clms Page number 22> OH OH EMI22.1 çrD li4,C - 1 0 - 1 1 06ii 4 ' *' ' 6 4 G i 6 Y Z les groupes hydroxyles tertiaires sont halogénés et que des EMI22.2 dihalogénures ainsi obtenu on dissocie,de manière ccrmue, l'hy- drogène halogène de façon qu'il en résulte des composés ae la formulegénérale EMI22.3 dans lesquels les doubles liaisons sont éventuellement saturées EMI22.4 par de l'hydrogène. avantageusement par -craitemeot avec de l'hydrogène naissant ou c8tsly"tiquemeû::; généré.

7."procédé selon 1D revendication 01 caractérisé par le fait que,dans les dihslogénures,l'h&loCt:L10 est remptocé par de i'hyàrcséne suivant une méthode connue, b v'!."lti SC 1.1 sem e (lt par traitement avec du zinc cuivré aaLls des so'1 v:its 2n)ropri(;;8 en préserlce dtscide ch10rhydrique, 8.- procédé selon la revendication 0. C8 rD ctt.ris pir ic fait que l'on dissocie de manière connue, 1,Îhil,ogéiic des àiiia- logénvres, ce dont il résulte une double liaison entre les a co- mes de caro one.-ethane, double liaison qui est 3\rCrltue]lemel11; saturée d'hydrogène, de prcférenae par traiteiient 8VE;.3 de' lfhydrogène naissant ou cc-calytiqueaent généré.

9.- procédé selon les revendications '' eT 2. C8rl)ct'risG par le fait que, dans des composés de formule générale EMI22.5 hydroxyles les groupes/tertiaires sont dissociés sous forme d'eau, suivait EMI22.6 des méthodes sonaues, de préférefice par treitement avec des ma- tières à activité de surfs ce, de façon qu'il en resulte des compo -ses de formule générale <Desc/Clms Page number 23> EMI23.1 et que les doubles liaisons sont saturées par de l'hydrogène, de préférence par traitement avec de l'hydrogène naissant ou catalytiquement généré.

10.- procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisa par lefait que descomposes de formule générale EMI23.2 sont transformés, par une méthode sonnée, en composés de la for -mule EMI23.3 11. procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que l'on 'transforme des composés cle la formule e g é- nérale EMI23.4 suiva nt une méthode connue, en composés de la formule EMI23.5 et que dans ceux-ci la double liaison entre les atomes de car- bone-ethane sont éventuellement saturées par de l'hydrogène, 12...procédé selon les revendications 1 et 2,

caractérisé par le fait que l'on transforme des composés de la formule gêne- rale EMI23.6 suivant une methode connue, en composes da la formule EMI23.7 et que dans ceux-ci les doubles liaisons sont éventuellement <Desc/Clms Page number 24> EMI24.1 saturées dthycLrogùrleiijvaitageus6meit par trai,em6nt ave de l'hydrogène naissant ou oatalytiqueaiem généré.

131 procédé selon les reveaàicazions 1 et, 2, carac- térisé par le fait que des composés de formule générale EMI24.2 EMI24.3 sont estérlsés suivent une méthode comme ou ézhmisés ou g1ucosidés, de façon qu'on peut. ea oblienir des mono- dérivés ou des didérivés ou des didérivés mixtes, EMI24.4 14) procédé selon les revendiceuions 1 et 2, carsc- térisé par le faiz que les composés de formule gbntbr11e EMI24.5 EMI24.6 sont estériséx, éthérisés ou glucosides suivant des me- thodes connues, de façon à obtenir des monodërives et des didérivés, également des dicidtivès mixtes, et que dans ceux-ci la double liaison entre les atomes de carbone- éthane est éventuellement saturée par de l'hydrogène sui- vant des méthodes connues.

15) procédé selon les revendications 1 et 2, caracté- risé par le fait que des composés de formule genérale EMI24.7 sont estérisés, éthérisés ou glucosidés, savant des mé- EMI24.8 thodes connues, de façon à pouvoir obtenir des #CJrlOderivcs, des didérivés, ou encore des didrivés mi>-tes et que dans ceux-ci les doubles liaisons sont éventu611 eC'lEnt saturées d'hydrogène par des methodes connues.

16.- Forme de réalisation du procède selon les reven- dications 1, 2, 5 et 6, caractérisa par le fait qu'on utili- EMI24.9 se le chlorure thlonyle comme agent halogénioont. <Desc/Clms Page number 25>

17. Forme de réalisation du procédé selon les re- EMI25.1 vendications 1, 2, 5, et 6, caractérisée par le fait qu'on EMI25.2 utilise comme agent dissocient lrhydrogêne halogéné, des alcalis sisooliques ou des bases organiques,avantageusement la oll icli ne.

18. Forme de réalisation du procédé selon les revête. dications 1, 2, 7 et 8, caractérisé par le fait qu'on utili EMI25.3 -se de l'amalgame clteluminium comme agent dissocient lthe- logène 19.- Forme de réalisation du procède selon les reven- EMI25.4 dications 1, e et 3, caractérisé par le fait que la disco- ciation df 69U est exécutée par réchauffage en présence athalogénures phosphorique ou cltoxy-halogénure phosphori- que dans de la pyridine.

20. Forme de réalisation du ,procédé semoules reven- dications 1, 2, 13, 14 et 15, caraotérisée par le fait que les produits phénolés du procédé sont traités avec des EMI25.5 agents d'gaylation, tels qui sont capables drintroduire dans la molécule des radicaux acyles avec plus de deux et- mes de carbone, ps rti cu1ièrement avec des agents propiony- lisent ou benzoylisant et que les composés diaoyles obtenus sont éventuellement hydrolysés partiellement en composés m ono-a cyles.

21.- Forme de réalisation du procédé selon les revendi- cations 1, 2, 13, 14 et 15, caractérisée par le fait que EMI25.6 l'on prépare des monodérivés des produits phénoliques sni. vant le procédé, en transformant les, diols directement en mono- dérivés. EMI25.7

22,.- Forme de réalisation du procédé selon les revendi... <Desc/Clms Page number 26> rations 1, 13, 14:, 1$ et 20, caractérises parle fait que l'on prépare les monoesters d'acide gras, EMI26.1 23- Forme de réalisation du procédé 8e} on les rEVe.1- dications 1, 2, 16, 14 et 15, caractérisée par le fait que les produits phénoliques du procède sont condensés avec un polyoxyoëtone ou un polyox<%-a7¯déhyde ou 991' ua dérivé do ceux-ci substitué par de Ith8'.ogàae et des 8"1'01)p8S acyles, et qu'en cas de nécessité, dans les composas ;Juc:osii6s ainsi obtenus, les groupes acyles Qveatuell emcnt présents sont dissociés.

24. Forme de réalisation du-procède selon les reven- EMI26.2 dications 1, 13, 14, 15 et 23, oaracterieée par le -Cait qu'on utilise pour la condensation un hexose ou un poly- hexose particulièrement de la glucose tétre-acétyle et de la glucose acétobrosique.

25. Forme de réalisation du procédé sel on les revea- EMI26.3 dications i, G4 15, 14, 13, 5 et 1*, ù%rJ 2t±risée par la iElt que la condensation est conduite en p1'SeClG d'un :::'0- talyseur et/ou éve.it-Jcl.lezie<it en présence d'un Beent fi- xant ltezede chlorhydrique, particulièrE!';u"t de '''oxyde àÎ r -gent et de la cainoline,.

3o.-' Forme de r&8J.isatiol1 du prosjdé selon les revendi- cations Z, 13* 14, 15, 25, 2 et 25, 8D ra ctérisk par Je e fait que 7.t on prépare les xonoglusosiàes.

27. procédé pour la préparation de substances appro- priées Qomme matière de départ pour le procédé se] on les revendications 1 et , caractérise par le fait que sur des cétones de la formule EMI26.4 EMI26.5 on leisse réagir des composés tif:! grigoerà qui 8urOat eti <Desc/Clms Page number 27> obtenus à partir de phénol halogène en position p. soit de leurs dérivés.

28. Forme de réalisation du procédé selon les reven- dications 1, 2 et 24, caractérisée par le fait que l'on utilise, de préférence, des phénols-p halogénés, dont le groupe hydroxyle est estérisé, particulièrement des des acides carbonyles-aliphatiques ayant 2-5 atomes de carbone, 29. procédé pour la préparation de cétones de la formule générale EMI27.1 tels qu'on les utilise comme matière de départ selon la re- vendication 24. caractérisé par le fait que des composés de H la formule générale R . C6H4 C.

Hal. sont transformas, Y au moyen de magaésium, en composés de grignard, que Qeux-ci sont transformés avec des aldéhydes aliphatiques ayant au moins eux atomes de carbone, en carbinols de la formule générale EMI27.2 oeux-ci étant alors transformes en cétones suivant des métho des connues.

30. - Forme de réalisation du procédé selon la revendi.- cation 26. caractérisée par le fait qu'on utilise comme matière de départ de l'anéthol.

31. Forme de réalisation du procéda selon les revendi- cations 26 et 27, caraotérisée par le fait que le composé de Grignard est transformé avec de laldéhyde propioniques.

32. Forme de realisation du procédé selon les revendi- cations 26 à 28. caractérisée par le fait que les carbinols <Desc/Clms Page number 28> @ sont oxydés en cétoaes avec de l'acide chromique à busse tempéra 'cure.