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"Production de nouveaux agents de contraste pour rayons Röntgen".
Il est connu que les composés contenant de l'iode sont fréquemment des agents de contraste peu pour rayons Rontgen, agents qui sont importants pour la représentation Rontgenographique d'organes, en par- ticulier des voies urinaires.
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La tendance de la technique est maintenant de produire par une augmentation de la concentration en iode un approfondissement de l'ombre Rdntgen. On a par conséquent fabriqué déjà des 2-pyridones avec une forte teneur en iode. De semblables composés ne présentaient toutefois comme agents de contraste aux rayons Rôntgen, en comparaison des 2-pyridone substituées monoiodiques, aucun avantage car l'introduction d'un second atome d'iode diminue considérablement la solubilité de sorte que l'administration intraveineuse a été impossible.
Il a maintenant été découvert que l'on parvient à des agents de contraste solubles à forte teneur en halogène lorsqu'on halogènise des 4-pyridones en 3.5- dihalogénepyridones, qui lorsqu'elles portent sur l'azo- te des groupes rendant solubles, sont utilisables con- trairement aux 2-pyridones correspondantes, par suite de leur plus grande solubilité à l'eau, sans difficulté pour la représentation Rontgenographique des voies uri- naires par exemple, surtout qu'elles se caractérisent par le fait remarquable qu'elles ne sont pas des poisons.
Les nouvelles combinaisons qui en comparaison des composés connus antérieurement possèdent les avan- tages importants indiqués ci-dessus pour la représenta- tion Rontgenographique d'organes sont fabriqués suivant des méthodes usuelles. On peut par exemple traiter de
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la 4-pyridone par des agents halogénisants et trana- former les 4-pyridones halogénées ainsi obtenues au moyen d'acides gras halogénés,d'acides alkylsulfoniques
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halogénés,d 'alkylhalogénures alkylaminiques etc. en des dihalogène-4-pyridones substituées sur l'azote par un groupe rendant soluble, et transformer ces dernières éventuellement en des composés quarternaires.
On peut également opérer de telle manière que l'on halogénise d'abord suivant des procédés connus de la 4-aminopyridine, qu'on transforme la dihalogène-4- aminopyridine par diazotation en la 4-pyridone corres- pondante et qu'on transforme cette dernière comme plus haut en dérivés N-alkyliques.
Le plus avantageux est d'employer la voie de la transformation directe de pyridine en composés dihalo- gène-4-pyridoniques. Le chlorure de 4-pyridyl-pyridinium obtenu par Inaction de chlorure de thionyle sur la pyri- dine est décomposé par chauffage avec de l'eau en 4-py- ridone et l'on fait agir directement dans la solution de réaction obtenue l'agent halogénisant, par exemple de monochlorure d' iode .
Exemple 1 :
50 g de 4-pyridone sont dissous dans 300 ccm d'acide chlorhydrique à 20 % et traités progressivement par une solution de 180 g de monochlorure d'iode dans 200 ocm
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d'acide chlorhydrique à 20%. Après 24 heures, la solu- tion est rendue fortement alcaline par une lessive de soude, le sel de sodium de la diiodo-4- pyridone préci- pité est essoré et séché.
Ensuite 74 g de ce composé sont dissous dans 200 ccm d'eau et chauffés à l'ébullition pendant deux heures avec une solution de 57 g d'acide chloroacé- tique dans 600 ccm de lessive de soude normale. Après le refroidissement e liquide de réaction est traité par l'acide chlorhydrique, l'acide précipité ayant pour formule
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est purifié par redissolution au moyen d'une solution de carbonate de sodium. Il fond à 2460 avec décomposition Pour l'obtention du sel de sodium, il est dissous dans la quantité calculée de lessive de soude normale et évaporée. Le rendement vaut environ 70-80 g. Le 3.5- diiodo-4-pyridone-N-acétate de sodium ( contenant 60% d'iode) se dissout en 33.6 parties dans 100 parties d'eau, ce qui correspond à une teneur de 22 parties d'iode.
Au contraire on ne peut, avec le composé mono- iodé de la 2-pyridone ayant une teneur en iode de 42%,
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qui se dissout jusqu'à 35 parties dans l'eau froide, mettre en solution que 14 parties d'iode.
Lors de la représentation Rontgenographique des voies urinaires d'un chien, on a observé par exemple lorsqu'on avait administré au chien de 26 kg par voie
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intraveineuse, 10 g de 3.5-diiodo -4-pyridone-PT-acétate de sodium, que l'urine de l'animal contient de la pre- mière à la cinquième heure après l'injection environ 5.3% d'iode combinée organiquement, en comparaison d'une teneur maxima d'environ 2.5% après l'administration du composé mono-iodé correspondant. Par conséquent l'effet de contraste aux rayons Rontgen ainsi produit est à peu près deux fois aussi fort de sorte qu'on a pu préparer de très bonnes images Rontgen des voies urinaires de cette manière.
Exemple 2 :
Dans une solution de 34.7 g de 3.5-diiode-4- pyridone dans 110 ccm de lessive de soude normale, on laisse tomber goutte à goutte à la température d'ébulli- tion 40 g de chlorure diéthylaminoéthylique. Après l'achèvement de la réaction, on laisse refroidir, on sépare le produit de réaction huileux se trouvant au fond et on le recristallise dans un peu d'acétone. La N-di-
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éthylaminoétYa,,vl-3.5-diiodo-4-pyridone forme des cristaux incolores d'un point de fusion de 85 et est facilement
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soluble dans les acides et dans les dissolvants organiques à part l' éther.
Exemple 3 : 8.7 de 3.5-diiodo-4-pyridone sont dissous dans 26 ccm de lessive de soude normale au bain-marie et la dissolution est chauffée au bain-marie pendant 4 heures avec une solution saturée à chaud de 5 g de chloroacét- amide dans 30 ccm d'eau. Lors du refroidissement la 3.5- diiodo-4-pyridone-N-acétamide se sépare en cristaux. Re- cristallisée dans l'eau, elle présente un point de fusion de 275 .
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La N-méth,rl-3.5-diiodo-4-pyridone fabriquée d'une manière correspondante au moyen d'iodure de méthyl ou de sulfate diméthylique présente un point de fusion de 207 .
Exemple 4;
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34.7 g de 3.5-diiodo 4 gyrïdone sont dissous dans'26 ocm de lessive de soude normale au bain-marie et on ajoute à la solution 15 g de monochlorhydrine.
Après un repos de plusieurs heures au bain-marie il se sépare une bouillie épasse de cristaux qui est ess-orée à la trompe et qui après traitement par une lessive de soude normale, est recristallisée dans l'acide chlor-
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hydrique dilué. La N-(t3.y-dioxypropyî-3,5-düoda-4-- pyridone obtenue fond à 161 .
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Exemple 5:
De la 3.5-diiodo-4-pyridone est transformée par l'action d'éthylène chlorhydrine en la N-(ss-oxyéthyl)- 3.5-diiodo-4-pyridone. Elle présente le point de fusion de 2600. A partir de cette dernière on peut obtenir par l'intermédiaire de la N-(B-chloroéthyl)-3.5-diiodo-4- pyridone, de point de fusion 1800 l'acide 3.5-diiod0-4- pyridone-N-éthanesulfonique ou ses sels lorsqu'on fait bouillir: par exemple pendant 10 heures sous reflux 12 g de sulfite de sodium dans 60 ccm d'eau avec 16.5 g de
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N-(f3-chloroéthyl)-3.5-diiodo -4.-pyridone.
Pour l'obten- tion du produit de réaction, on acidifie avec de l'aci- de chlorhydrique, on filtre, on rend le filtrat forte- ment alcalin avec une lessive de soude, on essore la bouillie de cristaux qui a pris naissance et on re- cristallise dans l'alcool dilué le sel de sodium ainsi obtenu. Il se colore lentement de façon foncée lors du chauffage au-dessus de 2500 et n'est pas encore fondu à 3000. L'acide libre obtenu par acidification du sel de sodium est également soluble à l'eau comme le sel de sodium. Le sel de baryum est difficilement soluble. Le sel de potassium peut s'obtenir à partir de la solution aqueuse de l'acide par traitement par du carbonate de potassium.
On parvient au même acide 3.5-diiodO-4-pyridone-
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N-éthanesulfonique lorsqu'à la place du chlorure N-4thylioue on emploie pour la transformation avec le sulfite de sodium le bromure 3.5-diiodo-4-pyridone- N-éthylique (point de fusion 189 ) obtenu par la demi- transformation de 3.5-diiodo-4-pyridone avec du bromure d'éthylène. On peut également opérer de telle manière que l'on traite directement le sel de sodium de 3.5-di- iodo-4-p,yridone avec de l'acide ss-chloroéthanesulfoni- que ou le sel de sodium de celui-ci.
Exemple 6:
39 g d'acide N-méthylchélidamique sont intro- duits dans une solution de 80 g de monochlorure d'iode dans 50 ccm d'acide chlorhydrique à 20% et sont chauf- fés à 1200 pendant 10 heures dans un tube fermé. La solution de réaction est alors rendue alcali- ne, puis acidifiée fortement avec de l'acide chlorhy- drique, décolorée avec une solution de bisulfite et le précipité cristallin qui a pris naissance est essoré après refroidissement. Le précipité est mis en digestion avec 200 ccm d'acide chlorhydrique à 20% est essoré et recristallisé dans l'eau.
Le nouvel acide donne par décomposition lors du chauffage à 170-1750 de l'acide carbonique avec forma- tion de N-méthyl-3.5-diiodo-4-pyridone de point de fu- sion 2070 (voir exemple 3, dernier paragraphe).
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On parvient au même acide lorsqu'on transforme l'acide diiodo-chélidamique avec du sulfate diméthylique en l'ester d'acide N-méthyl-diiodochélidamique et qu'on saponifie ce dernier en acide.
Exemple 7:
Une solution de 47 g de 4-aminopyridine dans 250 ccm d'acide chlorhydrique à 20% est traitée par une solu- tion de 170 g de monochlorure d'iode dans 400 ccm d'aci- de chlorhydrique à 20%. Sans séparer le composé d'addi- tion d'iode chlorée et de 4-aminopyridine qui prend naissance, on traite par une lessive de soude en excès et on chauffe au bain-marie jusqu'à ce que la coloration d'un rouge brun ait disparu. Après le refroidissement on épuise à l'éther, on distille 1 éther et on fractionne le résidu.
La fraction qui présente pour 2 mm de pression le point d'ébullition de 130-1500 est dissoute dans l'acide chlorhydrique dilué et traitée par une solution saturée d'acétate de sodium jusqu'à ce que la solution ait une réaction neutre au congo. Alors se sépare la 3.5-diiodo-4-aminopyridine qui présente, recristallisée dans l'alcool le point de fusion de 1340.
La 3-iodo-4-aminopyridine présente le point de fusion de 1000 et peut être séparée des eaux-mères par addition du carbonate de potassium.
34.6 g de 3.5-diiodo-4-aminopyridine sont dissous dans 50 ccm d'acide chlorhydrique à 20% et traités à la température ordinaire petit à petit par 70 ccm d'une
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solution à 10% de nitrite de sodium. Pour achever la réaction on chauffe encore une demi-heure au bain- marie. La 3.5-diiodo-4-pyridone qui se sépare est essorée à la trompe et transformée comme dans les exemples précédents en ses produits N-substitués.
Exemple 8 ;
120 g de pyridine sont traités par 360 g de chlorure de thionyle. Après un repos de deux jours à la température ordinaire, le chlorure de thionyle en excès est évacué par distillation dans le vide. Le résidu est dissous dans 160 ccm d'eau, clarifié au noir animal et chauffé dans l'autoclave pendant 8 heuree à 1500 de température intérieure ou cuit pendant 48 heures. Au mélange de réaction obtenu on ajoute une solution de 111 g d'iodure de potassium et de 74.2 g d'iodate de potassium dans 600 ccm d'eau.
Après l'aci- dification avec 200 com d'acide chlorhydrique à 20%, on chauffe pendant 4 heures à 50-60 . La 3.5-diiodo- 4-pyridone qui se sépare est transformée comme décrit dans les exemples précédents en ses produits N-substi- tues.
Exemple 9@
A une solution de 8.7 g de N-diéthylaminoéthyl- 3.5-diiodo-4-pyridone (voir exemple 2) dans 10 ccm de benzol on fait arriver à la température d'ébullition
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3 g de sulfate diméthylique, après quoi avec l'échauffe - ment spontané de la solution, le sulfate méthylique quarternaire correspondant se précipite. Après décan- tation du benzol, le produit de réaction est mis en di- gestion avec de l'alcool chaud, et soutiré par aspira- tion et lavé à l'alcool.
Il constitue une poudre blanche qui fond à 2150 et est facilement soluble dans l'eau.
Résumé:
1 - Procédé pour l'obtention de nouveaux agents de contraste pour rayons Rôntgen, caractérisé en ce qu'on transforme des 4-pyridones, qui peuvent être sub- stitués sur .l'azote par un groupement rendant soluble, par des méthodes usuelles en elle-mêmes, en dihalogène- 4-pyridones et qu'on introduit eh cas de besoin ulté- rieurement, d'une manière usuelle en elle-même, sur l'azote un groupement rendant soluble.
20 - Forme de réalisation du procédé suivant 10, caractérisée en ce que dans le mélange de réaction ob- tenu lors de la décomposition de bichlorure de pyridil- -pyridinium par chauffage avec de l'eau, on effectue directement l'halogénisation de la pyridone et en ce quon introduit le groupement rendant soluble dans la dihalogène-4-pyridone ainsi obtenue.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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"Production of new contrast agents for Röntgen rays".
It is known that compounds containing iodine are frequently weak contrast agents for Rontgen rays, agents which are important for the Rontgenographic representation of organs, in particular of the urinary tract.
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The tendency of the technique is now to produce a deepening of the Rdntgen shade by increasing the iodine concentration. 2-pyridones with a high iodine content have therefore already been produced. Similar compounds showed, however, as contrast agents to the Rôntgen rays, in comparison with the substituted monoiodine 2-pyridone, no advantage because the introduction of a second atom of iodine considerably decreases the solubility so that the intravenous administration was. impossible.
It has now been discovered that soluble contrast agents with a high halogen content are obtained when 4-pyridones are halogenized to 3.5-dihalogenepyridones, which when they bear groups on the nitrogen which make soluble, are usable in contrast to the corresponding 2-pyridones, owing to their greater solubility in water, without difficulty for the Rontgenographic representation of the urinary tract for example, especially since they are characterized by the remarkable fact that they are not poisons.
The new combinations which, in comparison with previously known compounds, have the important advantages indicated above for the cross-sectional representation of organs are produced according to customary methods. We can for example deal with
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4-pyridone by halogenizing agents and transform the halogenated 4-pyridones thus obtained by means of halogenated fatty acids, alkylsulphonic acids
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halogenated, alkylamine alkyl halides etc. into dihalogen-4-pyridones substituted on nitrogen with a group making it soluble, and converting the latter optionally into quarternary compounds.
It is also possible to operate in such a way that 4-aminopyridine is first halogenized according to known methods, that the dihalogen-4-aminopyridine is converted by diazotization into the corresponding 4-pyridone and then converted. the latter as above in N-alkyl derivatives.
The most advantageous is to employ the route of the direct transformation of pyridine into dihalogen-4-pyridonic compounds. The 4-pyridyl-pyridinium chloride obtained by the inaction of thionyl chloride on pyridine is decomposed by heating with water to 4-pyridone and the reaction solution obtained is made to act directly in the obtained reaction solution. halogenizing agent, for example iodine monochloride.
Example 1:
50 g of 4-pyridone are dissolved in 300 ccm of 20% hydrochloric acid and gradually treated with a solution of 180 g of iodine monochloride in 200 ocm
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20% hydrochloric acid. After 24 hours, the solution is made strongly alkaline with sodium hydroxide solution, the precipitated sodium salt of the diiodo-4-pyridone is filtered off and dried.
Then 74 g of this compound are dissolved in 200 cc of water and heated to the boiling point for two hours with a solution of 57 g of chloroacetic acid in 600 cc of normal sodium hydroxide solution. After cooling, the reaction liquid is treated with hydrochloric acid, the precipitated acid having the formula
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is purified by redissolution using sodium carbonate solution. It melts at 2460 with decomposition. To obtain the sodium salt, it is dissolved in the calculated amount of normal sodium hydroxide solution and evaporated. The yield is about 70-80 g. Sodium 3.5-diiodo-4-pyridone-N-acetate (containing 60% iodine) dissolves in 33.6 parts in 100 parts of water, which corresponds to a content of 22 parts of iodine.
On the contrary, it is not possible, with the mono-iodine compound of 2-pyridone having an iodine content of 42%,
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which dissolves up to 35 parts in cold water, put in solution only 14 parts of iodine.
During the Rontgenographic representation of the urinary tract of a dog, it was observed, for example, when the dog weighing 26 kg was administered by the route
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intravenously, 10 g of sodium 3.5-diiodo -4-pyridone-PT-acetate, which the urine of the animal contains from the first to the fifth hour after the injection, approximately 5.3% of organically combined iodine, in comparison with a maximum content of about 2.5% after administration of the corresponding mono-iodine compound. As a result, the Rontgen contrast effect thus produced is about twice as strong so that very good Rontgen images of the urinary tract could be prepared in this way.
Example 2:
In a solution of 34.7 g of 3.5-diode-4-pyridone in 110 ccm of normal sodium hydroxide solution, 40 g of diethylaminoethyl chloride are allowed to drop dropwise at the boiling temperature. After completion of the reaction, it is allowed to cool, the oily reaction product on the bottom is separated off and recrystallized from a little acetone. The N-di-
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ethylaminoetYa ,, vl-3.5-diiodo-4-pyridone forms colorless crystals with a melting point of 85 and is readily
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soluble in acids and in organic solvents except ether.
Example 3: 8.7 of 3.5-diiodo-4-pyridone are dissolved in 26 ccm of normal sodium hydroxide solution in a water bath and the solution is heated in a water bath for 4 hours with a hot saturated solution of 5 g of chloroacet- amide in 30 ccm of water. On cooling the 3.5-diiodo-4-pyridone-N-acetamide separates into crystals. Re-crystallized in water, it has a melting point of 275.
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N-meth, rl-3.5-diiodo-4-pyridone correspondingly produced by means of methyl iodide or dimethyl sulfate has a melting point of 207.
Example 4;
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34.7 g of 3.5-diiodo 4 gyridone are dissolved in 26 μm of normal sodium hydroxide solution in a water bath and 15 g of monochlorohydrin are added to the solution.
After standing for several hours in a water bath, a thick slurry of crystals separates which is drained with a pump and which, after treatment with normal sodium hydroxide solution, is recrystallized in chlor- acid.
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diluted water. The N- (t3.y-dioxypropyî-3,5-düoda-4-pyridone obtained melts at 161.
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Example 5:
3.5-Diiodo-4-pyridone is converted by the action of ethylene chlorohydrin into N- (ss-oxyethyl) - 3.5-diiodo-4-pyridone. It has a melting point of 2600. From the latter one can obtain via N- (B-chloroethyl) -3.5-diiodo-4-pyridone, of melting point 1800 the acid 3.5-diiod0 -4- pyridone-N-ethanesulfonic or its salts when boiling: for example for 10 hours under reflux 12 g of sodium sulfite in 60 ccm of water with 16.5 g of
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N- (f3-chloroethyl) -3.5-diiodo -4.-pyridone.
To obtain the reaction product, it is acidified with hydrochloric acid, filtered, the filtrate is made strongly alkaline with sodium hydroxide solution, the crystal slurry which has formed is filtered off and the sodium salt thus obtained is recrystallized from dilute alcohol. It slowly darkens on heating above 2500 and is not yet melted at 3000. The free acid obtained by acidification of the sodium salt is also soluble in water like the sodium salt. Barium salt is hardly soluble. The potassium salt can be obtained from the aqueous solution of the acid by treatment with potassium carbonate.
The same 3.5-diiodO-4-pyridone- acid is obtained.
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N-ethanesulphonic when instead of N-4thyl chloride is used for the transformation with sodium sulphite 3.5-diiodo-4-pyridone-N-ethyl bromide (melting point 189) obtained by the half-transformation of 3.5 -diiodo-4-pyridone with ethylene bromide. It is also possible to operate in such a way that the sodium salt of 3.5-di-iodo-4-p, yridone is treated directly with ss-chloroethanesulfonic acid or the sodium salt thereof.
Example 6:
39 g of N-methylchelidamic acid are introduced into a solution of 80 g of iodine monochloride in 50 cc of 20% hydrochloric acid and are heated at 1200 for 10 hours in a closed tube. The reaction solution is then made alkaline, then strongly acidified with hydrochloric acid, decolorized with a bisulphite solution and the crystalline precipitate which has formed is filtered off after cooling. The precipitate is digested with 200 ccm of 20% hydrochloric acid, filtered off and recrystallized from water.
The new acid decomposes on heating to 170-1750 carbonic acid with the formation of N-methyl-3.5-diiodo-4-pyridone with melting point 2070 (see Example 3, last paragraph).
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The same acid is obtained when diiodo-chelidamic acid is converted with dimethyl sulfate to the N-methyl-diiodochelidamic acid ester and the latter is saponified to the acid.
Example 7:
A solution of 47 g of 4-aminopyridine in 250 ccm of 20% hydrochloric acid is treated with a solution of 170 g of iodine monochloride in 400 ccm of 20% hydrochloric acid. Without separating out the addition compound of chlorinated iodine and 4-aminopyridine which originates, it is treated with excess sodium hydroxide solution and heated in a water bath until the color of a reddish brown. has disappeared. After cooling, the mixture is exhausted with ether, 1 ether is distilled off and the residue is fractionated.
The fraction which has a boiling point of 130-1500 for 2 mm of pressure is dissolved in dilute hydrochloric acid and treated with a saturated solution of sodium acetate until the solution has a neutral reaction to Congo. . Then the 3.5-diiodo-4-aminopyridine separates which has, recrystallized from alcohol, the melting point of 1340.
3-iodo-4-aminopyridine has a melting point of 1000 and can be separated from mother liquors by adding potassium carbonate.
34.6 g of 3.5-diiodo-4-aminopyridine are dissolved in 50 ccm of 20% hydrochloric acid and treated at room temperature little by little with 70 ccm of a
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10% sodium nitrite solution. To complete the reaction, a further half an hour is heated in a water bath. The 3.5-diiodo-4-pyridone which separates is suction-filtered and transformed as in the previous examples into its N-substituted products.
Example 8;
120 g of pyridine are treated with 360 g of thionyl chloride. After standing for two days at room temperature, the excess thionyl chloride is removed by vacuum distillation. The residue is dissolved in 160 ccm of water, clarified with animal charcoal and heated in the autoclave for 8 hours at 1500 internal temperature or cooked for 48 hours. To the reaction mixture obtained is added a solution of 111 g of potassium iodide and 74.2 g of potassium iodate in 600 cc of water.
After acidification with 200 μm of 20% hydrochloric acid, the mixture is heated for 4 hours at 50-60. The 3.5-diiodo-4-pyridone which separates is converted as described in the previous examples into its N-substituted products.
Example 9 @
A solution of 8.7 g of N-diethylaminoethyl-3.5-diiodo-4-pyridone (see example 2) in 10 ccm of benzol is brought to the boiling point
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3 g of dimethyl sulphate, after which, with the spontaneous heating of the solution, the corresponding quarternary methyl sulphate precipitates. After decantation of the benzol, the reaction product is digested with hot alcohol, drawn off by suction and washed with alcohol.
It is a white powder which melts at 2150 and is easily soluble in water.
Summary:
1 - Process for obtaining new contrast agents for Rôntgen rays, characterized in that 4-pyridones, which can be substituted on .l'Nitrogen by a group making it soluble, by usual methods in itself, in dihalogen-4-pyridones and which, if necessary, is subsequently introduced, in a manner customary in itself, on the nitrogen a group making it soluble.
20 - Embodiment of the process according to 10, characterized in that in the reaction mixture obtained during the decomposition of pyridil- -pyridinium bichloride by heating with water, the halogenization of the pyridone is carried out directly. and in that the group making it soluble in the dihalogen-4-pyridone thus obtained is introduced.
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