BE1027216B1 - Formulations lyophilisées améliorées comprenant de l'acide hyaluronique et des protéines plasmatiques, et leurs utilisations - Google Patents

Formulations lyophilisées améliorées comprenant de l'acide hyaluronique et des protéines plasmatiques, et leurs utilisations Download PDF

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BE1027216B1 BE20205332A BE202005332A BE1027216B1 BE 1027216 B1 BE1027216 B1 BE 1027216B1 BE 20205332 A BE20205332 A BE 20205332A BE 202005332 A BE202005332 A BE 202005332A BE 1027216 B1 BE1027216 B1 BE 1027216B1
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Nadia Stricwant
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Abstract

L'invention concerne des formulations pharmaceutiques lyophilisées comprenant des protéines plasmatiques ou leurs dérivés, de l'acide hyaluronique ou un dérivé de celui-ci, et éventuellement un ou plusieurs autres ingrédients pharmaceutiquement actifs, tels que la clonidine ou un dérivé de celle-ci, dans lesquelles les formulations pharmaceutiques lyophilisées sont caractérisées par un temps de reconstitution inférieur à 15 minutes. L'invention concerne en outre les méthodes de préparation de ces formulations et leur utilisation pour le traitement de maladies musculo-squelettiques telles que les maladies des os ou des articulations.

Description

' BE2020/5332 FORMULATIONS LYOPHILISEES AMELIOREES COMPRENANT DE L'ACIDE HYALURONIQUE ET DES PROTÉINES PLASMATIQUES, ET LEURS UTILISATIONS L'invention relève du domaine médical thérapeutique et concerne plus particulièrement des formulations pharmaceutiques ou des kits et leur utilisation pour le traitement de maladies telles que les maladies musculo-squelettiques, et plus particulièrement les maladies des os ou des articulations.
BACKGROUND Les maladies musculo-squelettiques sont un groupe de maladies qui affectent les os, les muscles, les cartilages, les tendons, les ligaments et autres tissus conjonctifs. Ces troubles peuvent se développer au fil du temps ou être le résultat d'une utilisation excessive de l'appareil locomoteur ou d'un traumatisme. Récemment, l'accent a été mis sur le développement de formulations liquides pour une administration locale, et en particulier l'administration intra- ou péri-osseuse ou intra- ou péri- articulaire de principes actifs pharmaceutiques pour éviter les effets secondaires systémiques (WO2014/049063). Ces formulations liquides peuvent comprendre du plasma traité par solvent/détergent et un glycosaminoglycane. Après administration, les formulations peuvent présenter une consistance de gel, retenant les principes actifs pharmaceutiques et les libérant progressivement. Il est donc difficile d'obtenir une réduction de la viscosité de la formulation pendant l'injection et de récupérer la viscosité in situ. Plusieurs formulations sont instables dans un environnement aqueux, même lorsqu'elles sont exposées pendant une courte durée et nécessitent donc un conditionnement, un stockage et une expédition à l'état de poudre ou lyophilisé pour maintenir le produit stable pendant sa durée de conservation. Toutefois, les formulations pharmaceutiques lyophilisées actuelles adaptées à l'administration locale se caractérisent par des temps de reconstitution longs, ce qui entraîne un processus de reconstitution lourd n’étant pas optimal à l'utilisation clinique. En outre, la lenteur de la reconstitution introduit un risque d'administration de formulations partiellement reconstituées, ce qui entraîne la présence de concentrations insatisfaisantes de principes actifs pharmaceutiques dans la partie du corps affectée. Il existe donc un besoin permanent de nouvelles formulations pharmaceutiques Ivophilisées et/ou améliorées qui ont des temps de reconstitution plus rapides.
RÉSUMÉ Comme le montrent les exemples qui illustrent certains modes de réalisation représentatifs de l'invention, la présente invention concerne des formulations pharmaceutiques lyophilisées améliorées qui ont un temps de reconstitution court (< 15 min) et qui répondent à un ou plusieurs des problèmes susmentionnés dans l’état de l’art. Les résultats sont inattendus, entre autres parce que lors de la lyophilisation des formulations pharmaceutiques comprenant de l'acide hyaluronique et des protéines plasmatiques connues dans l'art pour traiter les maladies musculo-squelettiques, on obtient un produit Iyophilisé qui se caractérise par de longs temps de reconstitution, ce qui rend leur utilisation dans la pratique courante génante.
Les inventeurs ont constaté que les formulations, méthodes et kits de la présente invention présentent un ou plusieurs avantages par rapport à l'état de la technique. La présente invention permet d'améliorer considérablement les temps de reconstitution des formulations lyophilisées, en particulier des formulations lyophilisées pour le traitement des maladies musculo-squelettiques. Le personnel médical qui administre ces formulations n'est plus limité dans sa pratique par des temps de reconstitution longs et la commodité d'utilisation des formulations, méthodes et kits de la présente invention est donc améliorée tant pour les patients que pour le personnel médical. En outre, des temps de reconstitution plus courts garantissent que le dosage pharmaceutique actif optimal est fourni au patient, car il existe un risque avec les formulations ayant des temps de reconstitution plus longs que seules des formulations partiellement reconstituées soient administrées à un patient.
Un premier aspect de l'invention concerne une formulation pharmaceutique Iyophilisée comprenant des protéines plasmatiques ou des dérivés de celles-ci et de l'acide hyaluronique ou un dérivé de celui-ci, dans laquelle la formulation, lorsqu'elle est reconstituée dans une solution aqueuse, a un temps de reconstitution de 15 minutes ou moins.
De préférence, l'invention concerne une formulation pharmaceutique lyophilisée comprenant du plasma lyophilisé et de l'acide hyaluronique ou un dérivé de celui-ci, dans laquelle la formulation, lorsqu'elle est reconstituée dans une solution aqueuse, a un temps de reconstitution de 15 minutes ou moins et est configurée pour l'injection.
Un autre aspect de l'invention concerne un kit comprenant (a) une formulation pharmaceutique Iyophilisée telle que décrite ici ; (b) une seringue comprenant une solution aqueuse ; et (c) de préférence, au moins une aiguille. Dans certains cas, la seringue peut être une seringue double comprenant la formulation pharmaceutique Iyophilisée telle que décrite 1ci dans un compartiment et une solution aqueuse dans un second compartiment.
Un autre aspect de la présente invention conceme un procédé de préparation d'une formulation pharmaceutique Iyophilisée tel que décrit ici, comprenant les étapes suivantes : a) le mélange des protéines plasmatiques ou leurs dérivés, de l'acide hyaluronique ou un dérivé de celui-ci et une solution aqueuse, ce qui permet d'obtenir un mélange en vrac ayant une concentration en protéines plasmatiques ou de leurs dérivés de 20 mg/ml à 50 mg/ml et une concentration en acide hyaluronique ou de son dérivé de 4 mg/ml à 8 mg/ml ;
b) la stérilisation du mélange en vrac par stérilisation à la vapeur ou par filtration, ce qui permet d'obtenir un mélange stérile ; et (c) la lyophilisation du mélange stérile, ce qui permet d'obtenir la formulation pharmaceutique Iyophilisée. De préférence, l'invention fournit un procédé de préparation d'une formulation pharmaceutique Iyophilisée telle que décrite 1c1, comprenant les étapes suivantes : (a) le mélange de plasma et d'acide hyaluronique ou un dérivé de celui-ci, ce qui permet d'obtenir un mélange en vrac ; (b) la stérilisation du mélange en vrac par stérilisation à la vapeur ou par filtration, ce qui permet d'obtenir un mélange stérile (c) la lyophilisation du mélange stérile, ce qui permet d'obtenir la formulation pharmaceutique Iyophilisée ; l'étape (a) comprenant les étapes consistant à (al) dissoudre l'acide hyaluronique ou son dérivé dans une solution aqueuse, obtenant ainsi une première solution ; (a2) préparer une seconde solution comprenant le plasma et, éventuellement, un agoniste du récepteur adrénergique alpha-2, et (a3) mélanger la première et la seconde solution pour obtenir le mélange en vrac. Un autre aspect de l'invention concerne une formulation pharmaceutique lyophilisée pouvant être obtenue ou obtenue par un procédé tel que décrit ici. Un autre aspect de l'invention prévoit la formulation pharmaceutique Iyophilisée telle que décrite 1ci pour une utilisation dans le traitement d'une maladie musculo-squelettique, de préférence dans laquelle la formulation pharmaceutique Iyophilisée est mélangée à une solution aqueuse avant l'administration. Les aspects susmentionnés et d'autres encore, ainsi que les modes de réalisation préférés de l'invention, sont décrits dans les sections suivantes et dans les revendications annexées. L'objet des revendications annexées est par la présente spécifiquement incorporée dans ces spécifications.
BRÈVE DESCRIPTION DES FIGURES Figure 1. Aspect visuel de trois flacons comprenant une formulation pharmaceutique Iyophilisée selon un mode de réalisation de l'invention. Figure 2. Le graphique représente une courbe d'hydratation représentative illustrant le poids en fonction du temps pour 5 formulations pharmaceutiques lyophilisées selon selon un mode de réalisation de l’invention préparée par une méthode comprenant le mélange de la première solution et de la seconde solution dans un rapport de 1:1 (v/v) et avec de l'HA de poids moléculaire moyen.
‘ BE2020/5332
DESCRIPTION DES MODES DE REALISATION PREFERES Dans le présent document, les formes singulières "un", "une" et "le/la" incluent à la fois des référents singuliers et pluriels, à moins que le contexte n'indique clairement le contraire. Les termes "comprenant", "comprend" et "composé de" tels qu'ils sont utilisés dans le présent document sont synonymes de "incluant", "comprenant" ou "contenant", "contient", et sont inclusifs ou non et n'excluent pas des membres, des éléments ou des étapes de méthode supplémentaires non récités. Ces termes englobent également "consistant en" et "consistant essentiellement en", qui ont des significations bien établies dans la terminologie des brevets. La récitation des plages numériques par les paramètres comprend tous les nombres et fractions subsumés dans les plages respectives, ainsi que les paramètres récités. Cela s'applique aux plages numériques, qu'elles soient introduites par l'expression "de... à." ou l'expression "entre... et..." ou une autre expression. Les termes "environ" ou "approximativement", tels qu'ils sont utilisés dans le présent document pour désigner une valeur mesurable telle qu'un paramètre, un montant, une durée temporelle, etc, sont censés englober les variations par rapport à la valeur spécifiée, telles que des variations de +/-10 % ou moins, de préférence de +/-5 % ou moins, plus préférablement de +/-1 % ou moins, et encore plus préférablement de +/-0,1 % ou moins par rapport à la valeur spécifiée, dans la mesure où ces variations sont appropriées pour l'exécution de l'invention divulguée. Il doit être entendu que la valeur à laquelle le modificateur "environ" ou "approximativement" se réfère est elle-même aussi spécifiquement, et de préférence, divulguée. Alors que les termes "un ou plusieurs” ou "au moins un", tels qu'un ou plusieurs membres ou au moins un membre d'un groupe de membres, sont clairs en soi, à titre d'exemple, le terme englobe notamment une référence à l'un quelconque desdits membres, ou à deux ou plusieurs desdits membres, tels que, par exemple, tout >3, >4, >5, >6 ou >7 etc. desdits membres, et jusqu'à tous lesdits membres. Dans un autre exemple, "un ou plusieurs" ou "au moins un" peut faire référence à 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou plus. La discussion du contexte de l'invention est incluse dans le présent document pour expliquer le contexte de l'invention. Cela ne doit pas être considéré comme une admission que l'un des éléments mentionnés a été publié, connu ou fait partie des connaissances générales communes dans un pays quelconque à la date de priorité de l'une des revendications. Tout au long de ces spécifications, les diverses publications et brevets sont référencés par une citation identificatrice. Tous les documents cités dans les sépcifications sont incorporés par référence dans leur intégralité. En particulier, les enseignements ou sections de ces documents auxquels il est fait spécifiquement référence dans le présent document sont incorporés par référence.
Sauf définition contraire, tous les termes utilisés dans la divulgation de l'invention, y compris les termes techniques et scientifiques, ont le sens qui leur est communément donné par l'une des compétences ordinaires dans l'art auquel appartient cette invention.
Des définitions de termes sont incluses à titre indicatif pour mieux apprécier l'enseignement de l'invention.
Lorsque des termes 5 spécifiques sont définis en relation avec un aspect particulier de l'invention ou une réalisation particulière de l'invention, cette connotation ou signification est censée s'appliquer à l'ensemble de la présente description, c'est-à-dire également dans le contexte d'autres aspects ou réalisations de l'invention, sauf définition contraire.
Dans les passages suivants, différents aspects ou concrétisations de l'invention sont définis plus en détail.
Chaque aspect ou mode de réalisation préféré ainsi défini peut-être combinée avec tout autre aspect ou mode de réalisation, sauf indication contraire claire.
En particulier, toute caractéristique indiquée comme étant préférée ou avantageuse peut être combinée avec toute autre caractéristique ou mode de réalisation indiqué€ comme étant préféré(e) ou avantageux(se). La référence dans cette spécification à "un mode de réalisation”, "mode de réalisation” signifie qu'une caractéristique particulière, une structure ou un caractère décrit en relation avec le mode de réalisation est inclus dans au moins mode de réalisation de la présente invention.
Ainsi, les expressions "dans mode de réalisation” ou "dans un mode de réalisation" qui apparaissent à divers endroits de la présente description ne se réfèrent pas nécessairement toutes à la même forme de réalisation, mais peuvent le faire.
En outre, les traits, structures ou caractéristiques particuliers peuvent être combinés de toute manière appropriée, comme cela apparaîtrait à l'homme du métier à partir de la présente divulgation, en une ou plusieurs incamations.
En outre, si certaines formes de réalisation décrites dans le présent document comprennent certaines caractéristiques, mais pas d'autres, incluses dans d'autres formes de réalisation, les combinaisons de caractéristiques de différentes formes de réalisation sont censées entrer dans le champ d'application de l'invention et former différentes formes de réalisation, au sens où l'entendent les spécialistes.
Par exemple, dans les revendications annexées, toutes les incarnations revendiquées peuvent être utilisées dans n'importe quelle combinaison.
La lyophilisation des formulations pharmaceutiques liquides développées antérieurement, comprenant des protéines plasmatiques et de l'acide hyaluronique, en particulier pour le traitement des maladies musculo-squelettiques (WO2014049063), se caractérise par des temps de reconstitution longs, ce qui est peu pratique pour une utilisation de routine en clinique.
Comme le montrent les exemples, qui illustrent certaines formes de réalisations représentatives de l'invention, les inventeurs ont développé des formulations pharmaceutiques lyophilisées améliorées et des méthodes pour obtenir lesdites formulations qui ont un temps de reconstitution court (< 15 min), répondant ainsi à un ou plusieurs des problèmes susmentionnés dans l'art.
© BE2020/5332 Les termes "lyophilise" ou "lyophilisé” peuvent être utilisés indifféremment dans le présent document et font référence à une condition et/ou un état d'un échantillon, d'une formulation ou d'un produit obtenu par lyophilisation. La lyophilisation, également appelée lyophilisation ou cryodessiccation, est un processus de déshydratation qui consiste à congeler le produit sans détruire la structure physique de la matière. La lyophilisation comprend au moins une étape de congélation et une étape de sublimation. L'étape de sublimation peut comprendre deux étapes de séchage : une étape de séchage primaire et une étape de séchage secondaire. La lyophilisation peut être utilisée pour la fabrication de produits pharmaceutiques et de leurs intermédiaires. Pendant la congélation, le matériau est refroidi à une température à laquelle les phases solide, liquide et gazeuse du matériau peuvent exister. Les ingrédients actifs des produits pharmaceutiques (API) peuvent être lyophilisés pour obtenir une stabilité chimique permettant un stockage à température ambiante. Cette méthode est différente d'une méthode conventionnelle qui consiste à évaporer l'eau en utilisant la chaleur. Les avantages de la lyophilisation peuvent être, entre autres, une meilleure manipulation aseptique, une stabilité accrue d'une poudre sèche, l'élimination de l'eau sans chauffage excessif du produit et une stabilité accrue du produit à l'état sec. En général, la qualité d'un produit réhydraté et lyophilisé est excellente et ne présente pas de caractéristiques (thérapeutiques) inférieures à un produit non Iyophilisé.
Les termes "formulation pharmaceutique", "composition pharmaceutique” ou "préparation pharmaceutique” peuvent être utilisés indifféremment dans le présent document. De même, les termes "formulation", "composition" ou "préparation" peuvent être utilisss de manière interchangeable dans le présent document. Dans cette description, les quantités absolues auxquelles il est fait référence 1c1 correspondent aux quantités présentes dans une dose d'administration, sauf indication contraire explicite.
De préférence, la formulation pharmaceutique Iyophilisée est une formulation soluble ou dissoluble.
La formulation pharmaceutique Ivophilisée se dissout avantageusement lorsqu'elle est reconstituée dans une solution aqueuse, c'est-à-dire que la totalité ou la quasi-totalité, comme au moins 90 %, au moins 95 %, au moins 96 %, au moins 97 %, au moins 98 %, au moins 99 %, au moins 99,5 % ou 100 % de la formulation pharmaceutique lyophilisée est dissoute ou solubilisée lorsqu'elle est reconstituée.
Dans le présent document, le terme "reconstitution" fait référence au processus de restauration d'une matière séchée, lyophilisée, déshydratée ou concentrée à son état original ou liquide, par l'ajout d'un solvant à la matière lyophilisée, permettant à la matière Iyophilisée de se réhydrater, suivi de l'agitation du mélange du solvant et de la matière Iyophilisée. La matière reconstituée peut être ou peut faire partie d'un produit, d'une formulation, d'un échantillon, d'une matière première ou de toute matière biologique, mais elle n'est certainement pas limitée aux matières relevant de la définition commune de ces termes. La reconstitution peut être évaluée visuellement à l'œil nu. La matière [yophilisée est considérée comme reconstituée lorsqu'une solution homogène est observée. En particulier, une solution d'aspect trouble est considérée comme convenablement reconstituée.
La reconstitution peut également être évaluée par des méthodes basées sur l'impédance. Dans ces méthodes, des changements mineurs d'impédance du milieu de reconstitution sont détectés en raison de la dissolution du matériau solide pendant le processus de reconstitution ou de dissolution. Une aiguille à double électrode est injectée dans le diluant et la modification du signal d'impédance est surveillée en permanence dans le diluant ajouté. Elle détermine les niveaux de concentration, car l'impédance dépend du nombre et de la mobilité des porteurs ioniques qui permettent au courant électrique de circuler. Le courant électrique (I) conduit par un liquide contenant des ions singulièrement chargés peut être exprimé sous la forme I=NqU/L? avec N comme nombre d'ions dans le liquide, q est la charge élémentaire, u est la mobilité ionique moyenne, U est le potentiel appliqué et L est la longueur du trajet de conduction. La résistance électrique peut être exprimée sous la forme R=L?/Nqu. La résistance électrique représente la partie réelle du signal d'impédance (Z), qui dépend également de la réactance (X), qui à son tour dépend de la fréquence CA appliquée (f) et de la capacité de la solution (c) :Z = VR2 + X2 avec X = 1/(nfc). Tous les composants d'un [yophilisat qui se dissolvent pendant la reconstitution contribuent à la modification du signal d'impédance. Le point final de la reconstitution a été défini à un changement d'impédance inférieur à 1 ohm pendant au moins 7 secondes.
Leterme "solution aqueuse" désigne toute solution comprenant de l'eau ou dans laquelle le solvant est de l'eau. En outre, le terme "solution aqueuse" est utilisé pour décrire les solutions présentant des points communs avec l'eau ou les solutions aqueuses, sans se limiter à des caractéristiques telles que l'apparence, l'odeur, la couleur, le goût, la viscosité, le pH, l'absorbance ou l'état physique à des températures particulières.
Les termes "pourcentage en poids", "pourcentage en masse", "pourcentage (%) en poids", "weight%" ou "wt%" indiquent la masse d'une substance par rapport à la masse totale de la formulation (c'est-à- dire la fraction de masse) avec un dénominateur de 100. Sauf indication contraire, le % en poids est indiqué ici par rapport au poids total de la formulation pharmaceutique Iyophilisée.
Les termes "composant tampon", "solution tampon" ou "tampon", utilisés ici de façon interchangeable, désignent une solution aqueuse comprenant un mélange d'un acide faible et de sa base conjuguée ou vice versa. Les solutions tampons sont caractérisées par les moyens qu'elles utilisent pour maintenir le pH d'une solution presque constant lorsque des quantités limitées d'acides forts ou de bases fortes sont ajoutées à la solution. La quantité d'acide fort ou de base forte qui peut être ajoutée à la solution tampon avant qu'une modification significative du pH ne se produise dépend de la solution tampon spécifique utilisée et est communément appelée capacité tampon. Le pH d'une solution tampon peut être estimé à l'aide de l'équation de Henderson-Hasselbalch, qui est connue d'une personne compétente dans ce domaine.
Comme défini ici, le pH d'une formulation peut être mesuré en utilisant diverses méthodes connues d'un homme du métier. Les indicateurs de pH peuvent être utilisés qui se décolorent par absorption 5 ou libération d'ions H’, leur couleur résultante étant indicative d'une certaine valeur de pH. On peut également utiliser des pH-mètres qui mesurent la différence de potentiel électrique entre une électrode de pH et une électrode de référence. La différence de potentiel électrique est liée à l'acidité ou au pH de la solution.
Un premier aspect de la présente invention fournit une formulation pharmaceutique Iyophilisée comprenant des protéines plasmatiques ou des dérivés de celles-ci et de l'acide hyaluronique ou un dérivé de celui-ci, dans laquelle la formulation, lorsqu'elle est reconstituée dans une solution aqueuse, a un temps de reconstitution de 15 minutes ou moins, de préférence 10 minutes ou moins, plus préférablement 5 minutes ou moins. En particulier, la formulation pharmaceutique lyophilisée comprend du plasma lyophilisé et de l'acide hyaluronique ou un dérivé de celui-ci, dans laquelle la formulation, lorsqu'elle est reconstituée dans une solution aqueuse, a un temps de reconstitution de 15 minutes ou moins, de préférence 10 minutes ou moins, plus préférablement 5 minutes ou moins. En conséquence, un aspect concerne une formulation pharmaceutique Iyophilisée comprenant du plasma lyophilisé et de l'acide hyaluronique ou un dérivé de celui-ci, dans laquelle la formulation, lorsqu'elle est reconstituée dans une solution aqueuse, a un temps de reconstitution de 15 minutes ou moins, de préférence 10 minutes ou moins, plus préférablement 5 minutes ou moins.
Les termes "formulation pharmaceutique lyophilisée", "formulation lyophilisée", "galette Iyophilisé", "galette" et "formulation" sont utilisés de manière interchangeable dans le présent document et font référence à la formulation pharmaceutique lyophilisée telle qu'elle est enseignée dans le présent document.
Dans les modes de réalisations, l'invention fournit une formulation pharmaceutique Iyophilisée comprenant des protéines plasmatiques ou des dérivés de celles-ci et de l'acide hyaluronique ou un dérivé de celui-ci, dans laquelle la formulation comprend d'environ 30 % à environ 80 % en poids des protéines plasmatiques ou des dérivés de celles-ci, dans laquelle la formulation, lorsqu'elle est reconstituée dans une solution aqueuse, a un temps de reconstitution de 15 minutes ou moins et est configurée pour l'injection.
Les "protéines plasmatiques", telles que définies 1c1, désignent les protéines dérivées du plasma, ou les protémes qui peuvent être présentes et/ou détectées dans le plasma sanguin. Les protéines plasmatiques ne se limitent pas aux protéines plasmatiques humaines, sauf si cela est explicitement indiqué dans le présent document. Les protéines plasmatiques comprises dans la formulation
? BE2020/5332 pharmaceutique peuvent comprendre toute protéine ou protéine modifiée provenant naturellement du plasma. Dans le présent document, le terme "protéines plasmatiques" comprend également les protéines plasmatiques synthétiques ou les dérivés de protéines plasmatiques.
Les mentions "dérivés de protéines plasmatiques" ou "dérivés de protéines plasmatiques" telles que décrites ici font référence à des protéines uniques dérivées du plasma, telles que n'importe laquelle des protémes plasmatiques énumérées ici. Dans certaines formes de réalisations, les protéines plasmatiques ou leurs dérivés peuvent être dérivés du plasma. Dans certains cas, les protéines plasmatiques ou leurs dérivés peuvent être dérivés du plasma lyophilisé. Dans certains cas, les protéines plasmatiques ou leurs dérivés peuvent faire partie du plasma lyophilisé. Dans certains cas, le plasma Iyophilisé comprend des protéines plasmatiques ou des dérivés de celles-ci. Le terme "plasma" est défini de manière conventionnelle. Le plasma peut être n'importe quel plasma tel que défini conventionnellement, comme le plasma frais, le plasma frais congelé, le plasma congelé décongelé, ou le cryoprécipité, les surnageants cryogéniques ou les concentrés de plasma congelé, ainsi que les produits de dilution de ceux-ci. Le terme "plasma" comprend également le PRP (plasma enrichi en plaquettes) ou un substitut de plasma. Le plasma est généralement obtenu à partir d'un échantillon de sang total, fourni ou mis en contact avec un anticoagulant, (par exemple, héparine, citrate, oxalate ou EDTA). Ensuite, les composants cellulaires de l'échantillon de sang sont séparés du composant liquide (plasma) par une technique appropriée, généralement par centrifugation. Le terme "plasma" désigne donc une composition qui ne fait pas partie d'un corps humain ou animal. Dans certaines formes de réalisations, le plasma peut provenir d'animaux à sang chaud, tels que des mammifères, comme les humains. Le terme "plasma riche en plaquettes (PRP)" fait référence au plasma qui a été enrichi en plaquettes. En général, le PRP peut contenir environ 1,0x10° plaquettes/ul, alors que la concentration de plaquettes dans le sang total peut être d'environ 1,5x10° à 3,5x10°/ul. En conséquence, le plasma tel que prévu dans le présent document peut contenir moins d'environ 1,5x10° à 1,0x10° plaquettes/ul. Dans les mcarnations, le plasma n'est pas un plasma riche en plaquettes. Il n'est pas soumis à d'autres étapes d'enrichissement ou de fractionnement avant d'être utilisé dans le processus décrit ici pour la préparation d'une formulation pharmaceutique lyophilisée. Dans les produits de synthèse, le plasma peut avoir une composition qui est sensiblement la même que le plasma obtenu de manière conventionnelle, par exemple comme décrit ci-dessus. Dans certains cas, la formulation pharmaceutique lyophilisée comprend du plasma lyophilisé. Dans certains cas, la formulation pharmaceutique lyophilisée comprend du plasma lyophilisé, qui à son tour comprend des protéines plasmatiques ou des dérivés de celles-ci. Dans certains cas, la formulation pharmaceutique lyophilisée comprend du plasma lyophilisé traité par solvant/détergent (S/D). Dans certains cas, la formulation pharmaceutique lyophilisée comprend des protéines plasmatiques qui sont des protéines plasmatiques traitées par solvant/dótergent (S/D). Dans certains cas, les protéines plasmatiques S/D sont dérivées d'animaux à sang chaud, tels que des mammifères,
comme les humains.
Dans certaines formes de réalisations, le plasma peut être du plasma S/D.
Dans certains cas, les protéines plasmatiques sont des protéines plasmatiques traitées par solvant/détergent (S/D), de préférence des protéines plasmatiques S/D humaines.
Dans certains cas, les protéines plasmatiques ou leurs dérivés peuvent être dérivés du plasma S/D.
Dans certains cas, les protéines plasmatiques ou leurs dérivés peuvent faire partie du plasma S/D lyophilisé.
Dans certains cas, le plasma S/D lyophilisé comprend des protéines plasmatiques ou des dérivés de celles-ci.
Les termes "plasma traité par solvant/détergent", "plasma traité S/D" ou "plasma S/D" désignent généralement le plasma décellularisé pouvant être obtenu ou obtenu par une méthode comprenant les étapes suivantes (a) le traitement du plasma avec un solvant et un détergent et (b) la filtration du plasma traité par solvant/détergent.
Le plasma à traiter à l'étape (a) peut être tout plasma tel que défini conventionnellement, comme le plasma frais, le plasma frais congelé, le plasma congelé décongelé, ou le cryoprécipité, les surnageants de cryoprécipité ou les concentrés de plasma congelé ainsi que les produits de dilution de ceux-ci.
Le plasma est généralement obtenu à partir d'un échantillon de sang total, ou d'un échantillon obtenu par aphérèse.
Le solvant utilisé pour la préparation du plasma S/D est de préférence un dialkylphosphate ou un trialkylphosphate, tous deux ayant des groupes alkyles qui contiennent 1 à 10 atomes de carbone, en particulier 2 à 10 atomes de carbone.
Les exemples de solvants peuvent comprendre le tri-(n- butyl)phosphate, le tri-(t-butyl)phosphate, le tri-(n-hexyl)phosphate, le tri-(2-éthylhexyl)phosphate ou le tri-(n-décyl)phosphate.
Le tri-(n-butyl)phosphate est un solvant de prédilection.
Le solvant tel que le di- ou trialkylphosphate à utiliser dans l'étape de traitement (a) est de préférence employé en une quantité allant d'environ 0,01 mg/ml à environ 100 mg/ml, et de préférence d'environ 0,1 mg/ml à environ 10 mg/ml.
En d'autres termes, les di- ou trialkylphosphates destinés à être utilisés dans l'étape de traitement (a) sont de préférence utilisés en une quantité comprise entre environ 0,001 % p/v et environ 10 % p/v, et de préférence entre environ 0,01 % p/v et environ 1 % p/v.
Le détergent utilisé pour la préparation du plasma S/D est de préférence un détergent non toxique.
Les détergents non ioniques envisagés comprennent ceux qui dispersent à la température ambiante au moins 0,1 % en poids de la graisse dans une solution aqueuse contenant celle-ci lorsqu'on y ll BE2020/5332 introduit 1 gramme de détergent pour 100 ml de solution. Parmi les exemples de détergents, on peut citer les dérivés polyoxyéthyléniques d'acides gras, les esters partiels d'anhydrides de sorbitol, par exemple, les produits connus dans le commerce sous les noms de "Tween® 80", "Tween® 20" et "polysorbate 80" et les détergents non ioniques solubles dans l'huile, comme ceux vendus dans le commerce sous la marque "Triton" X 100" (alkylphénol oxyéthylé). Sont également envisagés le désoxycholate de sodium ainsi que les "Zwittergents" qui sont des détergents zwitterioniques synthétiques connus sous le nom de "sulfobétaïnes" tels que le N-dodécyl-N, le N-méthyl-2- ammonio-l éthane sulfonate et ses congénères ou des détergents non ioniques tels que l'octyl-bêta- D-glucopyranoside. La quantité de détergent peut varier d'environ 0,001% v/v à environ 10% v/v, de préférence d'environ 0,01% v/v à 1,5% v/v.
Le traitement au solvant et au détergent est effectué de préférence à une température comprise entre -5 °C et 70 °C, de préférence entre 0 °C et 60 °C. La durée de ce traitement (contact) est d'au moins 1 minute, de préférence d'au moins 1 heure et généralement de 4 à 24 heures. Le traitement est normalement efficace à la pression atmosphérique, bien que des pressions sous-atmosphériques et super-atmosphériques puissent également être utilisées. Normalement, après le traitement, le solvant tel que le trialkylphosphate et le détergent sont éliminés. Le solvant et le détergent peuvent être éliminés par toute technique appropriée pour séparer le solvant et le détergent du plasma. Lorsqu'un détergent non ionique est utilisé avec le solvant, tel que le trialkylphosphate, ils peuvent être éliminés par : (1) la diafiltration à l'aide de membranes microporeuses telles que le TEFLON qui retiennent les protéines plasmatiques ; (2) l'absorption des composants plasmatiques désirés sur des supports chromatographiques ou de chromatographie d'affinité ; (3) la précipitation, par exemple par le salage des protéines plasmatiques ; (4) la lyophilisation, etc. Les solvants tels que le dialkylphosphate ou le trialkylphosphate peuvent être éliminés comme suit : a) l'élimination du facteur antihémophilique (FHA) peut être effectuée par précipitation du FHA avec de la glycine 2,2 molaire (M) et du chlorure de sodium 2,0 M b) l'élimination de la fibronectine peut être effectuée en liant la fibronectine sur une colonne de gélatine insolubilisée et en lavant la fibronectine liée sans réactif.
L'étape de filtration (b) est généralement effectuée avec un filtre de 1 um pour éliminer les cellules et les débris, suivie d'une filtration stérile avec un filtre de 0,2 um.
Dans certains modèles, le traitement S/D comprend au moins une étape d'extraction par solvant et/ou par détergent à l'aide d'huile. De préférence, l'huile est de l'huile de soja ou de ricin. Dans certains cas, le plasma est traité par un procédé supplémentaire avant ou après le traitement S/D. Dans d'autres cas, ces procédés peuvent comprendre un rayonnement ultraviolet (UV) seul ou en combinaison avec un agent photochimique actif. Le rayonnement UV peut être choisi dans le groupe comprenant les UVA (longueur d'onde entre environ 315 nm et environ 400 nm), les UVB (longueur d'onde entre environ 280 et environ 315 nm), les UVC (longueur d'onde entre 100 nm et 280 nm). Les agents photochimiques actifs peuvent être choisis dans un groupe comprenant les psoralènes, par exemple, l'amotosalène et la riboflavine.
Dans certains cas, le plasma peut être traité par le système INTERCEPT, comme le sait une personne compétente dans ce domaine et comme le décrit la littérature (Mise à jour sur le traitement d'inactivation des agents pathogènes du plasma, avec le système INTERCEPT Blood System : Position actuelle sur les aspects méthodologiques, cliniques et réglementaires.
Irsch J., Transfus.
Apher.
Sci, 2015). Le terme "plasma S/D" englobe le plasma présentant une concentration ou une activité réduite d'inhibiteur de la plasmine, comme un taux d'inhibiteur de la plasmine égal ou inférieur à 0,60 Ul/ml ou égal ou inférieur à 0,50 Ul/ml, par exemple un taux d'inhibiteur de la plasmine compris entre 0,20 et 0,30 Ul/ml, plus précisément entre 0,22 et 0,25 Ul/ml.
Par rapport au plasma frais congelé (FFP), le plasma S/D peut comprendre une quantité et/ou une activité réduite d'un ou plusieurs des éléments suivants : inhibiteur de plasmine, protéine S, facteur XI, facteur V, facteur VIII, facteur X, a2 antiplasmine, anti-trypsine, facteur von Willebrand (VWF), et la protéase de von Willebrand (VWFCP), également appelée désintégrine et métalloprotéinase avec un motif de thrombospondine de type 1, membre 13 (ADAMTS-13), facteur de nécrose tumorale alpha (TNFa), interleukine 8 (IL-8), mterleukine 10 (IL-10) (Benjamin et McLaughlin, 2012, Svae et al., 2007 ; Beeck et Hellstern, 1998 ; Doyle et al, 2003 ; Mast et al., 1999, Theusmger et al, 2011) et/ou peut comprendre une quantité et/ou une activité accrue du facteur VII (Doyle et al, 2003). Le plasma, tel que le plasma S/D, peut être inactivé par la chaleur comme le veut la technique, notamment pour éliminer le complément.
Lorsque les formulations pharmaceutiques actuelles utilisent du plasma, tel que le plasma S/D, autologue pour le sujet à traiter, il peut être inutile d'inactiver le plasma, tel que le plasma S/D, par la chaleur.
Lorsque le plasma, tel que le plasma S/D, est au moins partiellement allogénique pour le sujet à traiter, il peut être avantageux d'inactiver le plasma par la chaleur, tel que le plasma S/D.
Le plasma, tel que le plasma S/D, peut être autologue pour le sujet à traiter.
Le terme "autologue" en référence au plasma, tel que le plasma S/D, indique que le plasma, tel que le plasma S/D, est obtenu à partir du même sujet qui doit être mis en contact ou traité avec le plasma, tel que le plasma S/D.
De plus, le plasma, comme le plasma S/D, peut également être "homologue" ou "allogénique" au sujet à traiter, c'est-à-dire obtenu d'un ou de plusieurs sujets (regroupés) autres que le sujet à contacter ou à traiter avec le plasma, comme le plasma S/D.
Le plasma allogénique, tel que le plasma S/D, est avantageusement disponible dans le commerce et constitue donc une source de plasma illimitée.
Dans certains cas, le plasma, tel que le plasma S/D, peut provenir d'animaux à sang chaud, tels que des mammifères, comme l'homme.
© BE2020/5332 Dans certains cas, la ou les protéines plasmatiques peuvent appartenir au groupe non limitatif composé de l'albumine, de la globuline, du fibrinogène, des protéines régulatrices et des facteurs de coagulation.
Dans d'autres cas, les protéines plasmatiques peuvent être l'une ou plusieurs des suivantes préalbumine (transthyrétine), alpha 1 antitrypsine, alpha 1 glycoprotéine acide, alpha 1 foetoprotéine, alpha 2 macroglobuline, gamma globulines, bêta 2 microglobuline, haptoglobuline, céruloplasmine, composant 3 du complément, composant 4 du complément, Protéine C-réactive (CRP), lipoprotéines (chylomicrons, lipoprotéine de haute densité, lipoprotéine de basse densité et lipoprotéine de très basse densité), transferrine, prothrombine, lectine liant le mannose, lectine liant le mannane (MBL) ou protéine liant le mannane (MBP). Dans d'autres cas, la composition naturelle des protéines plasmatiques peut être conservée telle quelle et utilisée comme composant de la formulation pharmaceutique.
Les compositions plasmatiques et les gammes de concentration des protéines plasmatiques sont bien connues d'une personne compétente dans ce domaine.
Dans d'autres cas, une protéine plasmatique ou un groupe de protéines plasmatiques peut avoir été séparé d'une collection de protéines plasmatiques à inclure dans la formulation.
Dans d'autres cas, une protéine plasmatique ou un groupe de protéines plasmatiques peut avoir été séparé d'une collection de protéines plasmatiques à exclure de la formulation pharmaceutique.
Le plasma ou les protéines plasmatiques peuvent provenir d'un seul donneur de sang.
Dans d'autres cas, le plasma ou les protéines plasmatiques peuvent être obtenus à partir d'un mélange de protéines plasmatiques d'au moins deux donneurs.
Dans d'autres cas, le plasma peut être complété par des protéines supplémentaires.
Dans d'autres formes, une ou plusieurs protéines plasmatiques contiennent des modifications post-traductionnelles.
Dans d'autres cas encore, les modifications post- traductionnelles apportées à une ou plusieurs protéines plasmatiques ont été introduites après séparation des composants cellulaires du plasma.
Dans d'autres cas, la concentration relative d'au moins une protéine plasmatique a été modifiée avant ou après la séparation des composants — cellulaires.
Dans certains cas, les protéines plasmatiques sont dérivées de donneurs de sang appartenant à un certain âge.
Dans d'autres cas, les protéines plasmatiques sont dérivées de donneurs de sang dont le génotype est connu.
Dans d'autres cas, les protéines plasmatiques sont dérivées du sérum ou comprennent des protéines de sérum.
Par exemple, le sérum peut être allogénique ou autologue par rapport au sujet qui reçoit la formulation.
De préférence, le sérum peut être du sérum humain, de sorte que les formulations pharmaceutiques comprenant en outre du sérum humain sont particulièrement adaptées à l'administration à des sujets humains.
Dans certains cas, le sérum peut être obtenu à partir de plasma traité par un solvant/détergent.
Le plasma S/D peut être traité de manière appropriée pour contrer l'action de l'anticoagulant, par exemple pour permettre la conversion du fibrinogène en fibrine et la formation du caillot.
Dans certaines incamations, le sérum peut provenir d'animaux à sang chaud, tels que des mammifères, comme l'homme.
Dans les formes de réalisation, la formulation pharmaceutique Iyophilisée comprend du sérum [yophilisé.
Ainsi, dans certains aspects ou modes de réalisation particuliers, la formulation pharmaceutique Iyophilisée comprend du sérum lyophilisé et de l'acide hyaluronique ou un dérivé de celui-ci, dans laquelle la formulation, lorsqu'elle est reconstituée dans une solution aqueuse, a un temps de reconstitution de 15 minutes ou moins, de préférence de 10 minutes ou moins, plus préférablement de 5 minutes ou moins.
En conséquence, un aspect concerne une formulation pharmaceutique Iyophilisée comprenant du plasma lyophilisé et/ou du sérum lyophilisé, et de l'acide hyaluronique ou un dérivé de celui-ci, dans laquelle la formulation, lorsqu'elle est reconstituée dans une solution aqueuse, a un temps de reconstitution de 15 minutes ou moins, de préférence 10 minutes ou moins, plus préférablement 5 minutes ou moins.
Dans les incarnations, la formulation est configurée pour l'injection.
Dans certains cas, la formulation comprend environ 70 % à environ 99,9 % en poids de plasma et/ou de sérum lyophilisé.
Dans certains cas, la formulation comprend environ 70 à 99 % en poids de plasma et/ou de sérum Iyophilisé, de préférence environ 75 à 99 % en poids ou environ 80 à 97 % en poids de plasma et/ou de sérum Iyophilisé.
Par exemple, la formulation comprend d'environ 70 % à environ 95 % en poids ou d'environ 70 % à environ 90 % en poids de plasma et/ou de sérum Iyophilisé.
Dans certaines modes de réalisation, le sérum lyophilisé comprend des protéines plasmatiques ou des dérivés de celles-ci.
Dans certains cas, la formulation comprend au moms environ 30 % en poids de protéines plasmatiques ou de leurs dérivés, par exemple au moins environ 40 % en poids, au moins environ 50 % en poids, au moins environ 60 %, au moins environ 70 % en poids, au moins environ 80 % en poids, ou au moins environ 90 % en poids de protéines plasmatiques ou de leurs dérivés.
Dans certains cas, la formulation comprend entre 30 % et 90 % en poids de protéines plasmatiques ou de leurs dérivés.
Dans certains cas, la formulation comprend environ 30 % à environ 80 % en poids de protéines plasmatiques ou de leurs dérivés, environ 40 % à environ 75 % en poids, en particulier environ 50 % à environ 70 % en poids, ou environ 55 % à environ 60 % en poids de protéines plasmatiques ou de leurs dérivés.
Par exemple, la formulation comprend d'environ 40 % à environ 70 % en poids ou d'environ 45 % à environ 65 % en poids de protéines plasmatiques ou de leurs dérivés.
De préférence, les protéines plasmatiques sont des protéines plasmatiques traitées par solvant/détergent (S/D), en particulier des protéines plasmatiques S/D humaines.
Dans certains cas, les protéines plasmatiques ou leurs dérivés sont inclus dans la formulation pharmaceutique à un pourcentage en poids d'environ 30 % à environ 80 %, de préférence d'environ 40 % à environ 75 %, plus préférablement d'environ 50 % à environ 70 %, par exemple d'environ 55 % à environ 65 %.
N BE2020/5332 Les termes "acide hyaluronique" ou "HA" peuvent être utilisés de manière interchangeable avec "hyaluronane", "hyaluronate" ou "hyaluronate de sodium" ou "sodium hyaluronate". Le terme "acide hyaluronique" désigne un polymère anionique, non sulfaté, de disaccharides composé d'acide D- glucuronique et de N-acétyl-D-glucosamine, liés par des liaisons glycosidiques P-1,4 et B-1,3 alternées. L'acide hyaluronique et ses dérivés appartiennent au groupe des glycosaminoglycanes. En particulier, la formulation pharmaceutique lyophilisée comprend des fibres d'acide hyaluronique ou un de ses dérivés. Le terme "glycosaminoglycane" ou "mucopolysaccharides" désigne les polysaccharides polaires non ramifiés constitués d'une unité disaccharidique répétitive. En raison de leurs propriétés d'attraction de l'eau, ils peuvent servir de lubrifiant ou d'amortisseur. Tel qu'il est utilisé ici, un lubrifiant fonctionne en réduisant la friction entre les surfaces en contact mutuel.
Dans certains cas, le dérivé de l'acide hyaluronique est un sel de l'acide hyaluronique, un ester de l'acide hyaluronique avec un alcool de la série aliphatique, hétérocyclique ou cycloaliphatique, ou une forme sulfatée de l'acide hyaluronique.
Les dérivés de l'acide hyaluronique comprennent, entre autres, les sels d'hyaluronate tels que le hyaluronate de sodium ou un ester d'acide hyaluronique avec un alcool de la série aliphatique, hétérocyclique ou cycloaliphatique, ou une forme sulfatée d'acide hyaluronique ou une combinaison d'agents comprenant de l'acide hyaluronique. Sans limitation, les dérivés appropriés peuvent être des sels d'acide hyaluronique, tels que, de préférence, le hyaluronate de sodium.
Dans certaines applications de la formulation ou du procédé tel qu'il est décrit ici, acide hyaluronique ou un dérivé de celui-ci comprend, consiste essentiellement en, ou est constitué de fibres ayant un poids moléculaire de 0,2 MDa à 4,5 MDa, de préférence de 0,5 MDa à 1,5 MDa ou de 0,5 MDa à 1,2 MDa.
Les termes "masse moléculaire (relative)" et "poids moléculaire” peuvent être utilisés indifféremment dans le présent document et font référence à la masse d'une molécule.
En particulier, l'acide hyaluronique ou un dérivé de celui-ci peut avoir une masse moléculaire allant d'environ 0,2 MDa à environ 8 MDa ou plus, comme par exemple d'environ 0,2 MDa à environ 6 MDa ou d'environ 0,4 MDa à environ 6 MDa. Dans d'autres cas particuliers, l'acide hyaluronique ou un dérivé de celui-ci peut avoir une masse moléculaire allant de 0,2 MDa à environ 4,5 MDa ou d'environ 0,4 MDa à environ 4,5 MDa. Dans d'autres cas encore, l'acide hyaluronique ou un de ses dérivés peut avoir une masse moléculaire allant d'environ 0,2 MDa à environ 2,0 MDa, et plus particulièrement de 0,4 MDa à environ 1,5 MDa, et encore plus particulièrement d'environ 0,5 MDa à environ 1,2 MDa. Dans certaines incarnations, l'acide hyaluronique ou un dérivé de celui-ci peut avoir une masse moléculaire allant d'environ 0,6 MDa à environ 1,0 MDa. De manière avantageuse,
lo BE2020/5332 les formulations pharmaceutiques Iyophilisées comprenant de l'acide hyaluronique ou un dérivé de celui-ci ayant une masse moléculaire allant d'environ 0,5 MDa à environ 1,2 MDa, de préférence d'environ 0,6 MDa à environ 1,0 MDa, permettent d'obtenir une formulation homogène pour l'injection lorsqu'elle est reconstituée. En outre, les formulations reconstituées ont une viscosité satisfaisante pour l'injection et fournissent une viscosité suffisante in situ après administration. En conséquence, un autre aspect fournit une formulation pharmaceutique Iyophilisée comprenant du plasma Ivophilisé et de l'acide hyaluronique ou un dérivé de celui-ci, dans laquelle l'acide hyaluronique ou son dérivé comprend des fibres ayant un poids moléculaire de 0,5 MDa à 1,2 MDa, dans laquelle la formulation, lorsqu'elle est reconstituée dans une solution aqueuse, a un temps de reconstitution de 15 minutes ou moins. De préférence, l'acide hyaluronique ou un dérivé de celui-ci comprend des fibres ayant un poids moléculaire de 0,6 MDa à 1,0 MDa. De telles formulations pharmaceutiques lyophilisées permettent d'obtenir une formulation homogène pour l'injection après reconstitution.
De préférence, l'HA ou son dérivé a un faible indice de polydispersité (PDI), qui est une mesure de l'uniformité de la population de polymères ou, autrement dit, de la distribution des poids moléculaires dans une population de polymères, et est calculé par le rapport entre la moyenne pondérale et la moyenne numérique du poids moléculaire du polymère, tel que connu par l'homme du métier. Plus particulièrement, l'HA ou son dérivé a un indice de polydispersité d'environ 1,50 ou moins, tel qu'environ 1,40 ou moins, environ 1,30 ou moins, environ 1,20 ou moins, ou 1,10 ou moins.
Dans certaines formes de réalisations, une seule forme polymère d'acide hyaluronique ou d'un dérivé de celui-ci est utilisée. Dans d'autres cas, des longueurs différentes d'acide hyaluronique ou de ses dérivés peuvent être utilisées à des concentrations relatives diverses dans une formulation préférentielle. Dans d'autres cas, différents dérivés de l'acide hyaluronique sont présents dans la formulation. Dans certains cas, l'acide hyaluronique ou son dérivé est modifié lors de la préparation de la formulation pharmaceutique.
Dans certains cas, l'acide hyaluronique peut être présent dans la formulation pharmaceutique en combinaison avec au moins un dérivé de l'acide hyaluronique. Les combinaisons d'acide hyaluronique et de dérivés peuvent comprendre, sans s'y limiter, de l'acide hyaluronique et, par exemple, un sel d'acide hyaluronique, par exemple un ester d'acide hyaluronique, par exemple un alcool de la série aliphatique, par exemple hétérocyclique ou cycloaliphatique de l'acide hyaluronique, par exemple toute forme sulfatée de l'acide hyaluronique. Dans certains cas, plus de deux dérivés de l'acide hyaluronique peuvent être présents dans la formulation pharmaceutique.
U BE2020/5332 Sont également prévus des dérivés de l'acide hyaluronique qui se lient à tous les récepteurs cellulaires de l'acide hyaluronique, y compris, mais sans s'y limiter, le récepteur CD44, le récepteur de la motilité médiée par les HA (RHAMM) et la molécule d'adhésion intercellulaire 1 ([CAM-1). Dans certains cas, la formulation pharmaceutique lyophilisée correspondant à une dose d'administration comprend de 1 mg à 100 mg d'acide hyaluronique ou d'un dérivé de celui-ci. Par exemple, la formulation correspondant à une dose d'administration peut comprendre de 2 mg à 90 mg, ou de 5 à 75 mg d'acide hyaluronique ou d'un dérivé de celui-ci, de préférence de 2 mg à 50 mg d'acide hyaluronique ou d'un dérivé de celui-ci, plus préférablement de 5 mg à 45 mg, de 5 mg à 40 mg, de 5 mg à 35 mg de, 5 mg à 30 mg ou de 5 mg à 25 mg d'acide hyaluronique ou d'un dérivé de celui-ci.
Dans certains cas, la formulation pharmaceutique Iyophilisée comprend entre 5,0 % et 20,0 % en poids d'acide hyaluronique ou d'un dérivé de celui-ci. Par exemple, la formulation pharmaceutique Iyophilisée comprend d'environ 7,5 % à environ 15,0 % en poids ou d'environ 10,0 % à environ 12,5 % en poids d'acide hyaluronique ou d'un dérivé de celui-ci.
Dans certains cas, la formulation pharmaceutique lyophilisée comprend au moins un glycosaminoglycane supplémentaire, dans laquelle le glycosaminoglycane est choisi dans le groupe constitué par l'acide hyaluronique et ses dérivés, un protéoglycane et ses dérivés, un sulfate de chondroïtine, un sulfate de kératan, un chitosane et ses dérivés, une chitine et ses dérivés. Dans d'autres formes d'incorporation, plus d'un glycosaminoglycane supplémentaire peut être présent dans la formulation.
Le terme "sulfate de chondroïtine" désigne un polymère de disaccharides composé de N- acétylgalactosamine et d'acide glucuronique, chacun pouvant être sulfaté dans des positions et des quantités variables. Le sulfate de chondroïtine peut être choisi parmi la chondroïtine 4-sulfate, la chondroïtine 6-sulfate, la chondroïtine 2,6-sulfate, la chondroïtine 4,6-sulfate.
La formulation Ivophilisée telle qu'elle est envisagée ici est généralement une galette blanc-jaune pâle. La formulation Ivophilisée telle qu'elle est envisagée ici est une galette stérile.
Le "temps de reconstitution" tel qu'il est utilisé 1c1 désigne le temps qui s'écoule entre le moment où une solution aqueuse est ajoutée à la formulation Iyophilisée (par exemple, ajoutée au-dessus, à l'intérieur ou en dessous de la formulation Ivophilisée) et le moment où l'on obtient un produit reconstitué homogène. La reconstitution est de préférence effectuée en ajoutant une solution aqueuse à la formulation lyophilisée, en attendant l'hydratation de la formulation Ivophilisée, puis en mélangeant la formulation réhydratée pour obtenir un produit reconstitué homogène. Le mélange peut être effectué en roulant le flacon (par exemple entre les mains ou mécaniquement) ou en secouant le flacon de haut en bas (par exemple à la main ou mécaniquement). De préférence, la ls BE2020/5332 formulation Iyophilisée est hydratée lorsque la totalité ou la quasi-totalité, par exemple au moins 90 %, au moins 95 %, au moins 96 %, au moins 97 %, au moins 98 %, au moins 99 %, au moins 99,5 % ou 100 % de la formulation Iyophilisée a absorbé la solution aqueuse.
Dans certaines formes de réalisations, la reconstitution est obtenue en mélangeant la formulation lvophilisée avec une solution aqueuse telle que l'eau adaptée à l'injection.
Dans d'autres cas, la reconstitution peut être favorisée par l'agitation du mélange solvant-formulation Iyophilisée, par exemple en remuant, en secouant, en décantant, en retournant, en inversant ou en faisant tourner le flacon contenant la formulation pharmaceutique.
Dans d'autres cas, la reconstitution a lieu immédiatement avant l'administration de la formulation à un patient.
Dans d'autres formes d'administration encore, au moins une manipulation supplémentaire précède l'administration.
Dans d'autres formes d'administration, la reconstitution est au moins partiellement obtenue dans une seringue.
Sans limitation, le temps de reconstitution de la formulation pharmaceutique Iyophilisée peut être d'environ 15 minutes (min) ou moins, d'environ 12 min ou moins, d'environ 10 min ou moins, d'environ 8 min ou moins, d'environ 7 min ou moins, d'environ 6 min ou moins, d'environ 5 min ou moins, d'environ 4,5 min ou mons, d'environ 4 min ou moins, d'environ 3,5 min ou moins, d'environ 3 min ou moins, d'environ 2,5 min ou moins, d'environ 2 min ou moins, d'environ 1,5 min ou moins ou d'environ 1 min ou moins.
Le temps de reconstitution est désigné ici comme le temps entre le moment de l'ajout d'une solution aqueuse à la formulation lyophilisée et le moment où le produit lvophilisé complet est dissous, tel que conclu par l'évaluation à l'œil nu ou par des mesures d'impédance.
Dans d'autres cas, le temps de reconstitution peut être encore amélioré par l'agitation physique du flacon contenant la formulation pharmaceutique.
Dans certains cas, le temps de reconstitution de la formulation pharmaceutique Iyophilisée peut être compris entre 2 secondes et 15 minutes environ, entre 10 secondes et 15 minutes environ, entre 30 secondes et 10 minutes environ, entre 1 minute et 8 minutes environ, entre 2 minutes et 8 minutes environ, entre 4 minutes et 8 minutes environ, ou entre 4 minutes et 6 minutes environ.
Dans certains cas la formulation pharmaceutique lyophilisée a une densité comprise entre 0,04 g/em* et 0,08 g/cm}, ou entre 0,05 g/cm° et 0,07 g/cm’, comme par exemple une densité de 0,062 g/cm°. La densité de la formulation pharmaceutique Iyophilisée peut être déterminée (par exemple calculée) en divisant le poids de la formulation pharmaceutique Iyophilisée par le volume de la formulation pharmaceutique Iyophilisée.
Le poids peut être calculé en soustrayant le poids de la fiole vide du poids de la fiole contenant la galette lyophilisée.
Le volume peut être déterminé en mesurant les dimensions de la galette lyophilisée et en calculant le volume.
Par exemple, la galette Iyophilisée
? BE2020/5332 peut avoir une forme cylindrique, et le volume peut être déterminé en mesurant la hauteur et le diamètre de la galette lyophilisée, et en calculant le volume.
Dans les incarnations, l'acide hyaluronique ou son dérivé peut avoir une masse moléculaire allant d'environ 0,5 MDa à environ 1,2 MDa, et la formulation pharmaceutique lyophilisée peut avoir une densité comprise entre 0,04 g/cm et 0,08 g/cm’. Dans certains cas, l'acide hyaluronique ou un dérivé de celui-ci peut avoir une masse moléculaire allant d'environ 0,6 MDa à environ 1,0 MDa, et la formulation pharmaceutique Iyophilisée peut avoir une densité comprise entre 0,04 g/cm’ et 0,08 g/cm*. Dans certains cas, la formulation pharmaceutique Iyophilisée comprend environ 30% à environ 80% en poids de protéines plasmatiques et environ 5,0% à environ 20,0% en poids d'acide hyaluronique ou de son dérivé, l'acide hyaluronique ou son dérivé a une masse moléculaire comprise entre environ 0,5 MDa et environ 1,2 MDa, et la formulation pharmaceutique Iyophilisée a une densité comprise entre 0,04 g/cm? et 0,08 g/cm’. Dans certains cas, la formulation pharmaceutique Iyophilisée comprend environ 30 % à environ 80 % en poids de protéines plasmatiques et environ 5,0 % à environ 20,0 % en poids d'acide hyaluronique ou d'un dérivé de celui-ci, l'acide hyaluronique ou un dérivé de celui-ci a une masse moléculaire comprise entre environ 0,6 MDa et environ 1,0 MDa, et la formulation pharmaceutique Iyophilisée a une densité comprise entre 0,04 g/cm? et 0,08 g/cm’. Ces formulations pharmaceutiques Iyophilisées ont un temps de reconstitution satisfaisant, par exemple un temps de reconstitution d'environ 15 minutes (min) ou moins, d'environ 10 mm ou moins, d'environ 5 min ou moins, ou d'environ 2 min ou moins, tout en ayant une viscosité après reconstitution qui permet une administration facile par injection et assure une action lubrifiante suffisante après administration. Par conséquent, un aspect concerne une formulation pharmaceutique Iyophilisée comprenant du plasma Ivophilisé et de l'acide hyaluronique ou un dérivé de celui-ci, dans laquelle l'acide hyaluronique ou son dérivé a une masse moléculaire allant d'environ 0,5 MDa à environ 1,2 MDa, en particulier une masse moléculaire allant d'environ 0,6 MDa à environ 1,0 MDa, et la formulation a une densité comprise entre 0,04 g/cm? et 0,08 g/cm’. Dans les modes de réalisation, la formulation comprend environ 30 % à environ 80 % en poids de protéines plasmatiques et environ 5,0 % à environ 20,0 % en poids d'acide hyaluronique ou d'un dérivé de celui-ci. Dans certaines versions, le pourcentage d'humidité résiduelle de la formulation après lyophilisation est d'environ 5,0 % ou moins, d'environ 4,0 % ou moins, d'environ 3,0 % ou moins, d'environ 2,5 % ou moins. Après reconstitution de la formulation Iyophilisée telle qu'elle est envisagée ici, la formulation reconstituée est une solution homogène Jaune, stérile, non pyrogène et viscoélastique. Le terme "non pyrogène" fait référence à l'absence de propriétés fébriles ou productrices de chaleur de la formulation. "Viscoélastique" ou "viscoélasticité" est la propriété des matériaux qui présentent des caractéristiques à la fois visqueuses et élastiques lorsqu'ils subissent une déformation. Dans certains cas, la formulation pharmaceutique reconstituée peut être caractérisée par une viscosité d'environ 100 cP ou plus, d'environ 200 cP ou plus, d'environ 250 cP ou plus, par exemple entre 200 cP et 500 cP ou entre 250 cP et 400 cP. Une telle viscosité permet de manière avantageuse une administration par injection facile, tout en assurant une action lubrifiante suffisante après l'administration. En conséquence, un autre aspect fournit une formulation pharmaceutique Iyophilisée comprenant du plasma lyophilisé et de l'acide hyaluronique ou un dérivé de celui-ci, dans laquelle la formulation, lorsqu'elle est reconstituée dans une solution aqueuse, a un temps de reconstitution de 15 minutes ou moins, et dans laquelle la formulation pharmaceutique reconstituée est caractérisée par une viscosité comprise entre 200 cP et 500 cP ; de préférence par une viscosité comprise entre 250 cP et 400 cP. De telles formulations pharmaceutiques lyophilisées, après reconstitution, permettent avantageusement une administration facile par injection, tout en offrant une action lubrifiante suffisante après l'administration.
Le terme "viscosité" désigne une mesure de la résistance d'un fluide à la déformation à une vitesse donnée.
La viscosité peut être déterminée par un viscosimètre. Par exemple, la viscosité peut être évaluée à l'aide d'un viscosimètre microVISC"“ (RheoSense, CA, USA), selon la méthode du fournisseur. Par exemple, une cartouche de capteur, par exemple HB02, peut être placée dans le viscosimètre. Ensuite, l'échantillon peut être chargé dans une pipette jetable qui est ensuite montée sur le viscosimètre. Les paramètres avancés peuvent être un ou plusieurs des suivants : Taux de cisaillement = 111,6 s* : Volume de mesure = 30 ul ; Volume d'amorçage = 15 ul ; Temps de pause = 5 s ; et Plage du capteur = 60 à 5000 cP. La température étant un paramètre bien connu qui influence la viscosité, chaque mesure doit être effectuée de préférence à 25,0 + 0,1 °C. Avant chaque utilisation du microVISC"“, la viscosité d'une huile de référence peut être mesurée pour évaluer l'étalonnage de l'équipement.
La puce de mesure peut contenir un canal d'écoulement à fente rectangulaire en verre borosilicaté, avec une section transversale uniforme. L'échantillon peut être injecté à un débit constant à travers le canal d'écoulement où plusieurs capteurs de pression montés dans la base surveillent la chute de pression de l'entrée à la sortie. La chute de pression peut être corrélée avec la contrainte de cisaillement au niveau de la paroi de délimitation. Le taux de cisaillement et la contrainte de cisaillement peuvent être directement liés à la géométrie de la fente rectangulaire et au débit qui permettent de mesurer la viscosité. Par exemple, une puce VROC® peut évaluer la viscosité en mesurant la perte de charge lorsqu'un liquide s'écoule dans son canal microfluidique à fente rectangulaire. Les données de viscosité peuvent être exportées dans le logiciel microVISC "“ control
2.0.
Al BE2020/5332 Dans les modes de réalisation, la formulation pharmaceutique Iyophilisée peut être reconstituée dans la solution aqueuse à raison d'environ 10 ml à environ 14 ml de la solution aqueuse par gramme de la formulation.
Dans le cas de la mise en œuvre, la formulation pharmaceutique Iyophilisée peut être reconstituée dans la solution aqueuse à raison d'environ 11 ml à environ 13 ml de la solution aqueuse par gramme de formulation.
Par exemple, la formulation pharmaceutique Iyophilisée peut être reconstituée dans la solution aqueuse à raison d'environ 12 ml de solution aqueuse par gramme de formulation.
Une dose unitaire de la formulation pharmaceutique Iyophilisée (par exemple, généralement de 190 mg à 230 mg environ) peut généralement être reconstituée dans un volume de 2,4 ml d'une solution aqueuse.
Après reconstitution de la formulation lyophilisée, la viscosité de la formulation reconstituée peut être déterminée.
Dans les modes de réalisation, la formulation pharmaceutique Iyophilisée, lorsqu'elle est reconstituée dans une solution aqueuse à raison d'environ 10 ml à environ 14 ml de la solution aqueuse par gramme de la formulation, est caractérisée par une viscosité comprise entre 200 cP et 500 cP ; de préférence par une viscosité comprise entre 250 cP et 400 cP.
Dans les préparations, la formulation pharmaceutique lyophilisée, lorsqu'elle est reconstituée dans une solution aqueuse à raison d'environ 11 ml à environ 13 ml de la solution aqueuse par gramme de la formulation, est caractérisée par une viscosité comprise entre 200 cP et 500 cP ; de préférence par une viscosité comprise entre 250 cP et 400 cP.
Dans les produits incorporés, la formulation pharmaceutique lyophilisée, lorsqu'elle est reconstituée dans une solution aqueuse à environ 12 ml de solution aqueuse par gramme de formulation, est caractérisée par une viscosité comprise entre 200 cP et 500 cP ; de préférence par une viscosité comprise entre 250 cP et 400 cP.
Dans certains cas, la formulation pharmaceutique peut être caractérisée par une osmolalité d'environ 200 milliosmol (mOsm)/kg ou plus, environ 220 mOsm/kg ou plus, environ 240 mOsm/kg ou plus, environ 260 mOsm/kg ou plus, environ 280 mOsm/kg ou plus, ou environ 300 mOsm/kg ou plus.
Dans certains cas, la formulation lyophilisée comprend en outre un agoniste du récepteur adrénergique alpha-2, de préférence dans lequel l'agoniste du récepteur adrénergique alpha-2 est la clonidine ou un dérivé de celle-ci.
En particulier, la formulation pharmaceutique lyophilisée comprend en outre un agoniste du récepteur adrénergique alpha-2, de préférence dans lequel l'agoniste du récepteur adrénergique alpha- 2 est choisi dans le groupe constitué par la clonidine et ses dérivés.
Le terme "agoniste du récepteur adrénergique alpha-2", ’agoniste du récepteur alpha-2- adrénergique" ou "0-2 adrenergic receptor agonist" désigne les agents qui servent de médiateurs pour l'inhibition de l'activité de l'adénylyl cyclase.
Les agonistes du récepteur adrénergique alpha-2 sont au moins partiellement sélectifs pour le récepteur adrénergique alpha-2. Dans certains cas, le récepteur adrénergique alpha-2 peut ne pas être la seule cible de l'agent. Dans d'autres cas, la formulation pharmaceutique contient plus d'un agoniste du récepteur adrénergique alpha-2. Dans d'autres cas encore, les différents agonistes du récepteur adrénergique alpha-2 ont un effet synergique. Dans d'autres cas encore, l'agoniste du récepteur adrénergique alpha-2 est un composé synthétique ayant une affinité accrue pour le récepteur adrénergique alpha-2 par rapport à tout ligand naturel du récepteur adrénergique alpha-2. Dans certaines versions, l'agoniste du récepteur adrénergique alpha-2 s'engage dans une interaction covalente avec le récepteur adrénergique alpha-
2. Dans d'autres cas encore, l'agoniste du récepteur adrénergique alpha-2 n'interagit pas physiquement avec le récepteur adrénergique alpha-2 et/ou fonctionne en interagissant avec les ligands naturels du récepteur adrénergique alpha-2 et/ou en influençant leur niveau d'expression cellulaire. Les agonistes du récepteur alpha-2 adrénergique réduisent la douleur par des effets analgésiques et anti-inflammatoires. Le terme "analgésique", tel que défini dans le présent document, désigne les propriétés analgésiques, antidouleur ou de soulagement de la douleur. Les composants ou composés analgésiques sont utilisés pour obtenir l'analgésie, le soulagement de la douleur.
Dans certains cas, l'agoniste du récepteur alpha-2 adrénergique peut être choisi dans le groupe constitué par la clonidine et ses dérivés, notamment la 2,6-diméthylclonidine, la 4-azidoclonidine, la 4-carboxyclonidine-méthyl 3,5-dichlorotyrosine, la 4-hydroxyclonidine, 4-iodoclonidine, alinidine, apraclonidine, chlorethylclonidme, 4-isothiocyanate de clonidine, 4-méthylisothiocyanate de clonidine, récepteur de clonidine, substance déplaçant la clonidine, hydroxyphénacétyl aminoclonidine, N,N'-diméthylclonidine, p-aminoclonidine et tiamenidine ; imidazolidines, y compris imidazolines, impromidine, détomidine, médétomidine, dexmédétomidine, lévamisole, losartane, lofexidme, miconazole, naphazoline, niridazole, nitroimidazoles, ondansétron, oxymétazoline, phentolamine, tétramisole, thiamazole, tizanidine, tolazoline, trmmétaphan ; imidazoles, y compris 4-(3-butoxy-4-méthoxybenzyl) imidazolidin-2-one, acide urocanique, amino- imidazole carboxamide, antazoline, biotine, bis (4-méthyl-1-homo piperazinylthiocarbonyl) disulfure, carbimazole, cimétidine, clotrimazole, créatinine, dacarbazine, dexmédétomidine, éconazole, enoximone, éthymizol, étomidate, fadrozole, fluspirilène, idazoxan, mivazerol ; guanidines, notamment agmatme, bétanidine, biguanides, cimétidine, créatme, gabexate, guanéthidine, sulfate de guanéthidine, guanclofine, guanfacine, guanidine, guanoxabenz, impromidine, i0do-3 benzylguanidine, méthylguanidine, mitoguazone, nitrosoguanidines, pinacidil, robénidine, sulfaguanidine, zanamivir ; alpha-méthylinoréphrine, azépexole, 5-bromo-6-(2 imidazolidine-2-vlamino) quinoxaline, fumarate de formotérol, indoramine, 6-allyl-2-amino-5,6,7,8- tétrahydro4H-thiazolo [4,5-djazépine diHCl, nicergoline, rilménidine et xylazine.
Dans certains cas, la formulation pharmaceutique lyophilisée peut contenir de la clonidine. Dans certains cas, la formulation pharmaceutique Iyophilisée comprend de la clonidme et au moins un dérivé de la clonidine. Dans d'autres cas, la clonidine peut être ajoutée à la formulation ou être présente dans la formulation sous forme de HCI de clonidine.
Dans d'autres cas encore, la clonidine est présente dans la formulation sous la forme d'un ou plusieurs des groupes non limitatifs qui la composent : Arkamin, Aruclonin, Atensina, Catapin, Catapres, Catapresan, Catapressan, Chianda, Chlofazolme, Chlophazolin, Clonid-Ophtal, Clonidin, Clonidina, Clonidinä, Clonidine, Chlorhydrate de clonidine, Chlorhydrate de clonidine, Clonidini, Clonidmum, Clonigen, Clonistada, Clonnint, Clophelinum, Dixant, Duraclon, Edolglau, Haemiton, Hypodine, Hypolax, Iporel, Isoglaucon, Jenloga, Kapvay, Klofelino, Kochaniin, Melzin, Menograine, Normopresan, Paracefan, Pinsanidine, Run Rui et Winpress.
Dans certains cas, la formulation pharmaceutique Iyophilisée correspondant à une dose d'administration peut comprendre de 1 ug à 500 ug de l'agoniste du récepteur alpha-2-adrénergique, ou de 25 à 400 ug, ou de 50 à 250 ug, de l'agoniste du récepteur alpha-2-adrénergique. Dans certains cas, la formulation lyophilisée peut comprendre de 50 ug à 150 ug, par exemple environ 60 ug, environ 70 ug, environ 80 ug, environ 90 ug, environ 100 ug, environ 110 ug ou environ 120 ug de l'agoniste du récepteur alpha-2-adrénergique. De préférence, la formulation correspondant à une dose d'administration comprend de 2 ug à 250 ug de l'agoniste du récepteur alpha-2-adrénergique, plus préférablement de 5 ug à 125 ug de l'agoniste du récepteur alpha-2-adrénergique.
Dans certains cas, la formulation correspondant à une dose d'administration peut comprendre : - de 1 mg à 100 mg d'acide hyaluronique ou de son dérivé, de préférence de 2 mg à 50 mg d'acide hyaluronique ou de son dérivé, plus préférablement de 5 mg à 40 mg d'acide hyaluronique ou de son dérivé ; et - facultativement de 1 ug à 500 ug de l'agoniste du récepteur alpha-2-adrénergique, de préférence de 2 ug à 250 ug de l'agoniste du récepteur alpha-2-adrénergique, plus préférablement de 5 ug à 125 ug de l'agoniste du récepteur alpha-2-adrénergique.
Dans certains cas, la formulation pharmaceutique Iyophilisée peut comprendre entre 0,01% et 0,1% en poids d'un agoniste du récepteur alpha-2-adrénergique, tel que la clonidine ou un dérivé de celle- ci. Par exemple, la formulation pharmaceutique lyophilisée peut comprendre d'environ 0,05 % à environ 0,1 % en poids d'un agoniste du récepteur alpha-2-adrénergique, tel que la clonidine ou un dérivé de celle-ci.
Dans certains cas, la formulation pharmaceutique lyophilisée comprend en outre au moins un sel. Dans certains cas, le sel est un sel de calcium. Dans certaines formes de présentation, le sel peut être du (di)chlorure de calcrum (CaCl;).
Le Ca?’ peut être ajouté aux compositions pharmaceutiques actuelles, par exemple pour améliorer leur coagulation et/ou leur gélification in situ (par exemple, lorsque la concentration de Ca?’ trouvée au site d'administration est jugée ou devrait être insuffisante pour faciliter à elle seule la coagulation/gélification des compositions), ou pour atteindre un certain degré de coagulation/gélification in vitro avant ou après l'administration (par exemple, pour améliorer la capacité d'injection et/ou l'intégrité du produit). Dans ces cas, le Ca” peut être ajouté dans la composition pharmaceutique à une concentration comprise entre environ 0,1 et 5 % en poids, de préférence entre environ 0,5 et 3 % en poids, et plus préférablement entre environ 0,5 et 2 % en poids (sous forme de calcium par rapport au poids total de la formulation).
Le Ca” peut être convenablement inclus dans les compositions pharmaceutiques par l'addition dans celles-ci d'une quantité appropriée de sel(s) de calcrum pharmaceutiquement acceptable(s), de préférence de sel(s) de calcium soluble(s). Ces sels de Ca?’ peuvent être formés avec des acides inorganiques ou organiques. Parmi les exemples de tels sels, on peut citer le (di)chlorure de calcium (CaCb), le glycérophosphate de calcium, le phosphate de calcium, l'hydrogénocarbonate de calcium, le citrate de calcium, le sulfate de calcium, le lactate de calcium, le gluconate de calcium, l'ascorbate de calcium et leurs mélanges. Le CaCl est particulièrement préféré, car il présente une bonne solubilité et est bien toléré dans les solutions injectables.
Les formulations pharmaceutiques correspondant à une dose d'administration visée ici peuvent comprendre entre environ 1 mg et environ 10 mg de CaCl,, de préférence entre environ 2 mg et 8 mg, de préférence entre environ 3 mg et environ 7 mg de CaCl. Dans certains cas, les produits destinés à une administration intra-articulaire ou péri-articulaire peuvent contenir entre environ 1 mg et environ 10 mg de CaCl, de préférence entre environ 2 mg et environ 7 mg, de préférence environ 5 mg de CaCl;. Dans certains autres cas, les produits destinés à l'administration intra-osseuse ou péri- osseuse peuvent contenir entre environ 1 mg et environ 10 mg de CaCl:, de préférence entre environ 2 mg et environ 7 mg, de préférence environ 5 mg de CaCl:.
Dans certains cas, la formulation pharmaceutique lyophilisce peut contenir entre 1,5 % et 3,0 % en poids de sel, en particulier un sel de calcium tel que le chlorure de calcium. Par exemple, la formulation pharmaceutique lyophilisée peut comprendre entre 2 et 3 % en poids du sel, en particulier un sel de calcium tel que le chlorure de calcium.
Dans certains cas, la formulation pharmaceutique Iyophilisée comprend en outre au moins une solution tampon comprenant un acide faible et sa base conjuguée ou vice versa (c'est-à-dire une base faible et son acide conjugué) pour tamponner le pH de la composition.
Dans certains cas, la formulation pharmaceutique lyophilisée comprend en outre au moins un composant tampon, en particulier un composant tampon configuré pour une utilisation sûre dans des applications pharmaceutiques.
Dans certains cas, le tampon peut être un tampon acide.
Dans d'autres cas, le tampon peut être un tampon basique.
Dans d'autres variantes encore, le tampon peut être un tampon de phosphate, comme une solution saline tamponnée au phosphate (PBS). Dans certains cas, la formulation pharmaceutique Iyophilisée peut comprendre entre 0,1 % et 2,0 % en poids de la composante tampon.
Par exemple, la formulation pharmaceutique lyophilisée peut comprendre entre 0,5 % et 1 % en poids du composant tampon.
Dans certains cas, le composant tampon peut être choisi dans le groupe d'exemples non limitatifs comprenant l'acide 4-(cyclohexylamino)-1-butanesulfonique (CABS), l'acide N-cyclohexyl-3- aminopropanesulfonique (CAPS), le 2-amino-2-méthyl-1-propanol (AMP), Acide N-cyclohexyl-2- hydroxyl-3-amimopropanesulfonique (CAPSO), acide N-cyclohexyl-2-aminoéthanesulfonique (CHES), acide N-(1,1-diméthyl-2-hydroxyéthyl)-3-amino-2-hydroxypropanesulfonique (AMPSO), acide N-tris(hydroxyméthyl)méthyl-4-aminobutanesulfonique (TABS), 2-amino-2-méthyl-1,3- propanediol (AMPD), acide [tris(hydroxyméthyl)méthylamino]propanesulfonique (TAPS), acide N- @-hydroxyéthyl)pipérazme-N'-(4-butanesulfonique) (HEPBS), acide 2-(Bis(2- — hydroxyéthyl)amino)acétique (bicine), N-(2-hydroxy-1,1-bis(hydroxyméthyl)éthyl)elycine (tricine), acide 3-[4-(2-hydroxyéthyl)pipérazin-1-yl]|propane-1-sulfonique (EPPS), triéthanolamine (TEA), acide = pipérazine-1,4-bis(2-hydroxypropanesulfonique) dihydraté (POPSO), Acide N- (hydroxyéthyl)pipérazine-N'-2-hydroxypropanesulfonique (HEPPSO), acide tris(hydroxyméthyl)aminométhane (trizma), acide 3-[[1,3-dihydroxy-2-(hydroxyméthyl)propan-2- yllamino]-2-hydroxypropane-1-sulfonique (TAPSO), acide 4-(N-morpholmo)butanesulfonique (MOBS), Acide 3-bis(2-hydroxyéthyl) amino-2-hydroxypropane-1-sulfonique (DIPSO), acide 4-(2- hydroxyéthyl)-1-pipérazineéthanesulfonique (HEPES), acide 2-[[1,3-dihydroxy-2- (hydroxyméthyl)propan-2-yl|amino]éthanesulfonique (TES), Acide 3-(N- morpholino)propanesulfonique (MOPS), acide 2-[bis(2-hydroxyéthyl)amino]éthanesulfonique (BES), bis-trs propane (BTP), acide 3-(N-morpholino)hydroxypropanesulfonique (MOPSO), piperazine-N,N'-bis(acide 2-éthanesulfonique) (PIPES), Acide N-(2-acétamido)-2- aminoéthanesulfonique (ACES), acide 2-[(2-amino-2-oxoéthyl)-(carboxyméthyl)aminoJacétique (ADA), 2-[Bis(2-hydroxyéthyl)amino]-2-(hydroxyméthyl)propane-1,3-diol (Bis-Tris), acide 2-(N- morpholino)éthanesulfonique (MES). Les compositions de ces solutions tampons et leurs méthodes de préparation sont décrites dans la littérature scientifique et sont donc connues d'un homme du métier.
Dans certains modèles, la composante tampon est remplacée par une composante acide telle que l'acide chlorhydrique (HCI). Dans certains cas, la formulation pharmaceutique Iyophilisée comprend en outre au moins un composant acide.
Dans certains modèles, le composant acide est l'acide chlorhydrique (HCI). Dans certains cas, la formulation pharmaceutique lyophilisce peut contenir entre 0,1 % et 2,0 % en poids du composant acide, tel que le HCI. Par exemple, la formulation pharmaceutique lyophilisée peut comprendre entre 0,5 % et 1 % en poids de la composante acide, telle que le HCI.
Dans les représentations, la formulation peut en outre comprendre au moins un sel, de préférence un sel de calcium, plus préférablement du chlorure de calcium ; et/ou peut en outre comprendre au moins un composant tampon ou un composant acide, de préférence de l'acide chlorhydrique Dans certains cas, la formulation pharmaceutique Iyophilisée comprend des protéines plasmatiques S/D et de l'acide hyaluronique. Dans certains cas, la formulation pharmaceutique lyophilisée comprend les protéines plasmatiques S/D, l'acide hyaluronique et la clonidine ou un dérivé de celle- ci. Dans certains cas, la formulation pharmaceutique lyophilisée comprend des protéines plasmatiques S/D, de l'acide hyaluronique et éventuellement de la clonidine ou un de ses dérivés, du (di)chlorure de calcium et/ou de l'acide chlorhydrique.
Dans certains cas, la formulation pharmaceutique Iyophilisée comprend des protéines plasmatiques S/D, de l'acide hyaluronique, de la clonidine ou un dérivé de celle-ci, du (di)chlorure de calcium et de l'acide chlorhydrique.
Dans certains cas, la formulation pharmaceutique Iyophilisée comprend environ 30 à 80 % en poids de protéines plasmatiques ou de leurs dérivés, et environ 5 à 20 % en poids d'acide hyaluronique ou d'un de ses dérivés. Dans certains cas, la formulation pharmaceutique Ivophilisée comprend environ 30 à 80% en poids de protéines plasmatiques ou de leurs dérivés, environ 5 à 20 % en poids d'acide hyaluronique ou d'un dérivé de celui-ci et environ 0,01 à 0,1 % en poids d'un agoniste du récepteur alpha-2-adrénergique.
Dans certains cas, la formulation pharmaceutique Iyophilisée comprend environ 30 à 80 % en poids des protémes plasmatiques ou de leurs dérivés, et environ 5 à 20 % en poids de l'acide hyaluronique oude son dérivé, et éventuellement environ 0.01% à environ 0,1% en poids de l'agoniste du récepteur alpha-2-adrénergique ; d'environ 1,5% à environ 3,0% en poids du sel ; et/ou d'environ 0,1% à environ 2,0% en poids du composant tampon ou du composant acide. Dans certains cas, la formulation pharmaceutique Iyophilisée comprend : d'environ 40 % à environ 75 % en poids des protéines plasmatiques ou de leurs dérivés ; et d'environ 5,0 % à environ 20,0 % en poids de l'acide hyaluronique ou de son dérivé ; et éventuellement d'environ 0,01 % à environ 0,1 % en poids de l'agoniste du récepteur alpha-2-adrénergique ; d'environ 1,5 % à environ 3,0 % en poids du sel ; et/ou d'environ 0,1 % à environ 2,0 % en poids du composant tampon ou du composant acide. Dans certains cas, la formulation pharmaceutique Iyophilisée comprend d'environ 40 % à environ 75 % en poids des protéines plasmatiques ou de leurs dérivés ; et d'environ 10,0 % à environ 12,5 % en poids de l'acide hyaluronique ou de son dérivé ; et éventuellement d'environ 0,05 % à environ 0,1 % en poids de l'agoniste du récepteur alpha-2-adrénergique ; d'environ 2,0 % à environ 3,0 % en poids du sel ; et/ou d'environ 0,5 % à environ 1,0 % en poids du composant tampon ou du composant acide.
Dans certains cas, la formulation pharmaceutique Ilyophilisée comprend d'environ 50 % à environ 70 % en poids des protéines plasmatiques ou de leurs dérivés ; et d'environ 10,0 % à environ 12,5 % en poids de l'acide hyaluronique ou de son dérivé ; et éventuellement d'environ 0,05 % à environ 0,1 % en poids de l'agoniste du récepteur alpha-2-adrénergique ; d'environ 2,0 % à environ 3,0 % en poids du sel ; et/ou d'environ 0,5 % à environ 1,0 % en poids du composant tampon ou du composant acide.
Dans certains cas, la formulation pharmaceutique Ilyophilisée comprend environ 30 % à environ 80 %en poids des protéines plasmatiques ou de leurs dérivés ; environ 5,0 % à environ 20,0 % en poids de l'acide hyaluronique ou de son dérivé ; environ 0,01 % à environ 0,1 % en poids de l'agoniste du récepteur alpha-2-adrénergique ; environ 1,5 % à environ 3,0 % en poids du sel ; et environ 0,1 % à environ 2,0 % en poids du composant tampon ou du composant acide.
En particulier, la formulation lyophilisée selon la présente invention comprend entre 30 % en poids etenviron 80 % en poids de protéines plasmatiques ou de leurs dérivés, entre 5,0 et 20,0 % en poids d'acide hyaluronique ou d'un de ses dérivés, et de préférence entre 0,01 et 0.1 % en poids d'un agoniste du récepteur alpha-2-adrénergique tel que prévu 1c1, de préférence la clonidine ou un dérivé de la clonidine ; et/ou entre 1,0 et 5,0 % en poids d'un sel, de préférence un sel de calcium, tel que prévu ici, plus préférablement le chlorure de calcium, avec un pourcentage en poids par rapport au poids total de la formulation Iyophilisée.
Plus particulièrement, la formulation Iyophilisée comprend entre 30 % en poids et 70 % en poids de protéines plasmatiques ou de leurs dérivés, entre 5,0 et 15,0 % en poids d'acide hyaluronique ou d'un dérivé de celui-ci, et de préférence entre 0,05 et 0,1 % en poids d'un agoniste du récepteur alpha-2-adrénergique tel que prévu ici et/ou entre 1,5 et 3,0 % en poids d'un sel, de préférence un sel de calcium, tel que prévu ici, avec un pourcentage en poids par rapport au poids total de la formulation Ivophilisée.
Dans d'autres cas, la formulation pharmaceutique lyophilisée comprend en outre ou peut être co- administrée avec un ou plusieurs autres principes actifs pharmaceutiques. "principe actif pharmaceutique" ou "API", tel que visé ici, doit être interprété selon la définition du terme donnée par l'Organisation mondiale de la santé : une substance utilisée dans un produit pharmaceutique fini (PFP), destinée à exercer une activité pharmacologique ou à avoir un effet direct sur le diagnostic, la guérison, l'atténuation, le traitement ou la prévention d'une maladie, ou à avoir un effet direct sur la restauration, la correction ou la modification des fonctions physiologiques chez l'être humain.
Dans certains cas, au moins un ingrédient pharmaceutique actif est ajouté à la formulation avant la lyophilisation.
Dans ce cas, la libération de chaque principe actif peut être identique ou différente, comme par exemple dans le cas d'une combinaison de deux principes actifs où le premier est présenté sous forme de libération immédiate et le second sous forme de libération contrôlée.
De même, une combinaison de forme à libération immédiate et de forme à libération contrôlée peut également être obtenue pour le même ingrédient actif, afin de fournir un effet rapide et durable.
Dans les autres versions, au moins un principe actif pharmaceutique est ajouté lors de la reconstitution.
Dans d'autres cas encore, la formulation pharmaceutique active supplémentaire est ajoutée immédiatement avant l'administration au patient.
Dans certaines versions, la formulation pharmaceutique comprend au moins deux principes actifs pharmaceutiques supplémentaires.
Dans d'autres cas, les différents principes actifs pharmaceutiques supplémentaires sont ajoutés à différents moments de la fabrication de la formulation pharmaceutique.
En outre, la formulation pharmaceutique Iyophilisée comprend ou peut être co-administrée avec un ou plusieurs autres principes actifs pharmaceutiques, dans laquelle le ou les principes actifs — pharmaceutiques sont, chacun indépendamment, choisis dans le groupe constitué par : une composition cellulaire, un principe actif pharmaceutique, une protéine, un peptide et une petite molécule organique.
L'applicabilité de la présente invention n'est pas limitée à un ingrédient actif pharmaceutique ou à une classe d'ingrédients actifs pharmaceutiques.
L'ingrédient actif pharmaceutique peut être pharmacologiquement actif lui-même, ou peut être converti en une espèce pharmacologiquement active par un processus chimique ou enzymatique dans le corps, c'est-à-dire que l'ingrédient actif pharmaceutique peut être un promédicament.
Les formulations pharmaceutiques actuelles peuvent être particulièrement utiles pour les principes actifs pharmaceutiques peu stables.
Parmi les exemples non limitatifs de principes actifs pharmaceutiques peu stables figurent les peptides et les protéines tels que les facteurs de croissance, les principes actifs de type peptidique, les anticorps et les vaccins, les petits ARN interférents (siRNA), l'ADN, les hormones, etc.
Le terme "facteur de croissance" tel qu'il est utilisé ici fait référence à une substance biologiquement active qui influence la prolifération, la croissance, la différenciation, la survie et/ou la migration de divers types de cellules, et peut affecter les changements développementaux, morphologiques et fonctionnels d'un organisme, soit seule, soit modulée par d'autres substances.
Un facteur de croissance peut généralement agir en se liant, sous forme de ligand, à un récepteur (par exemple un récepteur de surface ou intracellulaire) présent dans les cellules sensibles au facteur de croissance.
Un facteur de croissance peut être en particulier une entité protéique comprenant une ou plusieurs chaînes polypeptidiques.
À titre d'exemple et sans limitation, le terme "facteur de croissance" englobe les membres de la famille des facteurs de croissance des fibroblastes (FGF), de la famille des protéines morphogénétiques osseuses (BMP), de la famille des facteurs de croissance dérivés des plaquettes (PDGF), de la famille des facteurs de croissance transformants bêta (TGFP), de la famille des facteurs de croissance des nerfs (NGF), de la famille des facteurs de croissance épidermiques (EGF), famille des facteurs de croissance de type insuline (IGF), famille des facteurs de différenciation de croissance (GDF), famille des facteurs de croissance des hépatocytes (HGF), facteurs de croissance hématopoïétiques (HeGF), facteur de croissance des cellules endothéliales dérivées des plaquettes (PD-ECGF), angiopoïétine, famille des facteurs de croissance endothéliale vasculaire (VEGF), glucocorticoïdes, etc.
Le terme "principe actif pharmaceutique” englobe également tout sel, ester, N-oxyde ou promédicament pharmacologiquement actif du composé ou de la substance en question.
En particulier, la formulation pharmaceutique lyophilisée peut en outre comprendre une ou plusieurs substances ayant des propriétés ostéogéniques ou chondrogènes, ostéo ou chondro-inductives et/ou ostéo ou chondro-conductives.
Dans les formes de présentation préférées, cette substance peut être choisie dans le groupe comprenant ou consistant en un facteur de croissance des fibroblastes (FGF), de préférence FGF-2, un facteur de croissance transformant bêta (TGFB), de préférence TGFB-1, un facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), l'interleukine-8 (IL-8), une protéine morphogénétique osseuse (BMP), par exemple une ou plusieurs des BMP-2, BMP-4, BMP-6 et BMP-7, l'hormone parathyroïdienne (PTH), la protéine liée à l'hormone parathyroïdienne (PTHrp), le VEGF et le facteur des cellules souches (SCF). Chacune de ces substances peut être incluse dans une composition pharmaceutique à une concentration suffisante pour obtenir le ou les effets ostéogéniques, ostéo-inducteurs et/ou ostéo-conducteurs souhaités lorsqu'elle est administrée à un sujet, tout en évitant dans la mesure du possible les effets secondaires indésirables.
En règle générale, mais sans limitation, une telle substance peut être comprise dans la formulation pharmaceutique à une concentration comprise entre 0,01 ng/mg et 1 mg/mg, par exemple 0,1 ng/mg — à 100 ug/mg, par exemple 1 ng/mg à 50 ug/mg.
Le terme "ostéo-inductif" fait référence à la capacité d'un composant tel qu'un facteur de croissance peptidique à recruter des cellules immatures comme les cellules souches, les CSM et à stimuler ces cellules pour qu'elles se différencient en pré-ostéoblastes et en ostéoblastes matures, formant ainsi du tissu osseux.
Les présentes compositions pharmaceutiques peuvent en outre comprendre un composant ayant des propriétés ostéo-inductrices tel qu'une protéine ou un peptide ostéo-inducteur, par exemple une protéine morphogénétique osseuse, telle que la BMP-2, la BMP-7 ou la BMP-4 ; un hydrogel ou un biopolymère tel que l'acide hyaluronique ou ses dérivés, le collagène, le fibrinogène, l'ostéonectine ou l'ostéocalcine.
De préférence, les compositions pharmaceutiques peuvent également comprendre de l'acide hyaluronique ou des dérivés de celui-ci, du collagène ou du fibrinogène.
Le terme "ostéo-conducteur" désigne la capacité d'un composant à servir de support sur lequel les cellules osseuses peuvent s'attacher, migrer, croître et produire de l'os nouveau. Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre comprendre un composant ayant des propriétés ostéo- conductrices, par exemple, une matrice ou une surface ostéo-conductrice telle que, sans limitation, le phosphate tricalcique, l'hydroxyapatite, la combinaison de particules d'hydroxyapatite/phosphate tricalcique (HA/TCP), la gélatine, l'acide poly-lactique, l'acide glycolique poly-lactique, l'acide hyaluronique, le chitosan, la poly-L-lysine ou le collagène.
Les formulations pharmaceutiques selon la présente invention peuvent en outre inclure ou être co- administrées avec un facteur bioactif complémentaire ou une protéine ostéo-inductive telle qu'une protéine morphogénétique osseuse, comme la BMP-2, BMP-7 ou BMP-4, ou tout autre facteur de croissance. Parmi les autres composants d'accompagnement potentiels figurent les sources inorganiques de calcium ou de phosphate susceptibles de favoriser la régénération osseuse (WO 00/07639). Si on le souhaite, la préparation cellulaire peut être administrée sur une matrice ou un matériau de support afin d'améliorer la régénération des tissus. Par exemple, le matériau peut être un hydrogel ou un biopolymère tel que la gélatine, le collagène, l'acide hyaluronique ou ses dérivés, l'ostéonectine, le fibrmogène ou l'ostéocalcine. Les biomatériaux peuvent être synthétisés selon des techniques standard (par exemple, Mikos et al., Biomaterials 14:323, 1993 ; Mikos et al, Polymer 35:1068, 1994 ; Cook et al, J. Biomed. Mater. Res. 35:513, 1997).
Généralement, la formulation pharmaceutique Iyophilisée est mélangée avec au moins une solution aqueuse avant l'administration, de préférence dans laquelle la solution aqueuse est de l'eau pour injection.
Les termes "eau pour injection", "aqua ad injectabilia”, "aqua ad injectionem", "WFI" ou "aqua ad ini", tels que définis dans le présent document, désignent l'eau sans contamination significative susceptible d'être injectée à une personne. Comme défini ici, l'eau est considérée comme stérile et/ou d'autres substances sont ajoutées pour rendre la solution à peu près isotonique. Dans certains cas, la solution aqueuse peut être une solution saline physiologique ou une solution saline isotonique.
La solution saline est un mélange de chlorure de sodium dans l'eau et a de nombreuses utilisations en médecine connues d'un spécialiste. Une solution saline courante contient environ 9 grammes de sel stérile par litre de solution. Dans certains cas, la quantité de sel par litre peut être différente.
Dans certains cas, des ingrédients pharmaceutiques actifs supplémentaires sont ajoutés à la solution aqueuse avant d'être mélangés à la formulation pharmaceutique Ivophilisée. Dans d'autres cas, la solution aqueuse contient au moins un excipient pharmaceutique. Dans d'autres cas, la solution aqueuse peut avoir une température d'environ 10°C à environ 37°C.
Dans certains cas, la solution aqueuse utilisée pour reconstituer la formulation pharmaceutique lyophilisée peut comprendre du matériel biologique.
À titre indicatif et non limitatif, ce matériel biologique peut être une composition cellulaire qui peut comprendre des cellules souches mésenchymateuses (CSM), des ostéoprogéniteurs, des cellules ostéoblastiques, des ostéocytes, des cellules chondroblastiques et/ou des chondrocytes.
La formulation pharmaceutique permet donc de délivrer une telle composition cellulaire.
Cette qualité visqueuse des formulations pharmaceutiques actuelles peut garantir une délivrance localisée et un environnement de soutien approprié pour les cellules délivrées.
Le terme "cellule souche mésenchymateuse" ou "CSM", tel qu'il est utilisé ici, désigne une cellule souche adulte dérivée du mésoderme, capable de générer des cellules de lignées mésenchymateuses, généralement de deux ou plusieurs lignées mésenchymateuses, par exemple, ostéocytaire (os), chondrocytaire (cartilage), myocytaire (muscle), tendonocytaire (tendon), fibroblastique (tissu conjonctif), adipocytaire (graisse) et stromogène (stroma de la moelle). La CSM peut être isolée, par exemple, de la moelle osseuse, de l'os trabéculaire, du sang, du cordon ombilical, du placenta, du sac vitellin du fœtus, de la peau (derme), en particulier de la peau du fœtus et de l'adolescent, du périoste et du tissu adipeux.
Les CSM humaines, leur isolement, leur expansion in vitro et leur différenciation ont été décrits dans, par exemple, US Pat. n° 5 486 359 ; US Pat.
No. 5,811,094 ; US Pat.
No. 5 736 396 ; US Pat.
No. 5,837,539 ; ou US Pat.
No. 5 827 740. Toute CSM décrite dans la présente étude et isolée par une méthode décrite dans la présente étude peut convenir dans les formulations pharmaceutiques actuelles.
Le terme MSC englobe également les descendants de MSC, par exemple les descendants obtenus par prolifération (propagation) in vitro ou ex vivo de MSC obtenus à partir d'un échantillon biologique d'un animal ou d'un sujet humain.
Les CSM de préférence ont le potentiel de générer des cellules d'au moins la lignée ostéogénique (os), comme par exemple des ostéoprogéniteurs et/ou des pré-ostéoblastes et/ou des ostéoblastes et/ou des ostéocytes, etc. ou d'au moins la lignée chondrogène (cartilage), comme par exemple des cellules chondrogènes et/ou des chondroblastes et/ou des chondrocytes, etc.
Le terme "cellule souche" désigne généralement une cellule non spécialisée ou relativement moins spécialisée et apte à la prolifération, qui est capable d'auto-renouvellement, c'est-à-dire qui peut proliférer sans se différencier, et qui ou dont la progéniture peut donner naissance à au moins un type de cellule relativement plus spécialisé.
Le terme englobe les cellules souches capables d'un auto- renouvellement sensiblement illimité, c'est-à-dire que la progéniture d'une cellule souche ou au moins une partie de celle-ci conserve sensiblement le phénotype non spécialisé ou relativement moins spécialisé, le potentiel de différenciation et la capacité de prolifération de la cellule souche mère, ainsi que les cellules souches qui présentent un auto-renouvellement limité, c'est-à-dire que la capacité de la progéniture ou d'une partie de celle-ci à poursuivre sa prolifération et/ou sa différenciation est manifestement réduite par rapport à la cellule mère. À titre d'exemple et non de limitation, une cellule souche peut donner naissance à des descendants qui peuvent se différencier selon une ou plusieurs lignées pour produire des cellules de plus en plus spécialisées, ces descendants et/ou des cellules de plus en plus spécialisées pouvant elles-mêmes être des cellules souches telles que définies ici, ou même pour produire des cellules différenciées en phase terminale, c'est-à-dire des cellules entièrement spécialisées, qui peuvent être post-mitotiques.
Le terme "cellule souche adulte" tel qu'il est utilisé 1c1 fait référence à une cellule souche présente dans un organisme ou obtenue à partir de celui-ci (comme 1solée) au stade fœtal ou après la naissance, comme par exemple après avoir atteint l'âge adulte.
Dans le présent document, les "ostéoprogéniteurs" peuvent comprendre en particulier les ostéoprogéniteurs précoces et tardifs. Les "cellules ostéoblastiques" peuvent notamment comprendre les pré-ostéoblastes, les ostéoblastes et les ostéocytes, et le terme peut préférentiellement désigner les pré-ostéoblastes et les ostéoblastes. Tous ces termes sont bien connus en soi et, tels qu'ils sont utilisés dans le présent document, peuvent généralement désigner des cellules ayant un phénotype ostéogénique et qui peuvent contribuer à la formation de matériel osseux ou de matrice osseuse, ou qui sont capables de se développer en cellules pouvant contribuer à cette formation.
Par le biais d'autres orientations et non de limitations, les ostéoprogéniteurs et les cellules ostéoblastiques, ainsi que les populations cellulaires comprenant des ostéoprogéniteurs et/ou des cellules ostéoblastiques peuvent présenter les caractéristiques suivantes : a) les cellules comprennent l'expression de Runx2, un facteur de transcription multifonctionnel qui régule la différenciation des ostéoblastes et l'expression de nombreux gènes de protéines de la matrice extracellulaire pendant la différenciation des ostéoblastes ; b) les cellules comprennent l'expression d'au moins un des éléments suivants : phosphatase alcaline (ALP), plus précisément ALP de type os-foie-rein ; et, de préférence, comprennent également l'expression d'un ou plusieurs marqueurs osseux supplémentaires tels que l'ostéocalcine (OCN), le procollagène de type 1, le propeptide amino-terminal (PINP), l'ostéonectine (ON), l'ostéopontine (OP) et/ou la sialoprotéine osseuse (BSP), et/ou une ou plusieurs protéines supplémentaires de la matrice osseuse telles que la décorine et/ou l'ostéoprotégérine (OPG) ; ©) les cellules n'expriment pratiquement pas de CD45 (par exemple, moins de 10 % environ, de préférence moins de 5 % environ, de préférence moins de 2 % environ des cellules peuvent exprimer CD45) : d) les cellules montrent des signes de capacité à minéraliser l'environnement externe ou à synthétiser une matrice extracellulaire contenant du calcium (par exemple, lorsqu'elles sont exposées à un milieu ostéogénique ; voir Jaiswal et al.
J Cell Biochem, 1997, vol. 64, 295-312). L'accumulation de calcium à l'intérieur des cellules et son dépôt dans les protéines de la matrice peuvent être mesurés de manière conventionnelle, par exemple en cultivant dans du ‘’Ca’’, en lavant et en recultivant, puis en déterminant toute radioactivité présente à l'intérieur de la cellule ou déposée dans la matrice extracellulaire (US 5 972 703), ou en utilisant un test de minéralisation à base de rouge d'alizarine (voir, par exemple, Gregory et al.
Analytical Biochemistry, 2004, vol. 329, 77-84) ; e) les cellules ne se différencient sensiblement vers aucune des cellules de lignée adipocytaire (par exemple, adipocytes) ou chondrocytaire (par exemple, chondrocytes). L'absence de différenciation vers de telles lignées cellulaires peut être testée en utilisant les conditions standard d'induction de différenciation établies dans l'art (par exemple, voir Pittenger et al.
Science, 1999, vol. 284, 143-7), et des méthodes de test (par exemple, lorsqu'ils sont induits, les adipocytes se colorent généralement en rouge pétrole O montrant une accumulation de lipides ; les chondrocytes se colorent généralement en bleu alcian ou en safranine O). Une absence substantielle de propension à la différenciation adipogénique et/ou chondrogène peut signifier que moins de 20 %, ou moins de 10 %, ou moins de 5%, ou moins de 1 % des cellules testées montreraient des signes de différenciation adipogénique ou chondrogénique lorsqu'elles sont appliquées à l'essai respectif.
Les cellules peuvent en outre comprendre l'expression d'un ou plusieurs facteurs de recrutement cellulaire tels que l'IL6 et/ou le VEGF.
Dans le présent document, les "cellules chondroblastiques" peuvent notamment comprendre des chondroblastes, c'est-à-dire des cellules de cartilage jeunes (non matures, immatures) actives dans la sécrétion de la matrice extracellulaire.
On considère que les chondroblastes naissent par différenciation à partir de cellules souches mésenchymateuses.
Le terme "chondrocyte" désigne plus précisément une cellule cartilagineuse mature nécessaire au maintien de la matrice cartilagineuse.
Ces termes sont bien connus en soi et, tels qu'ils sont utilisés dans le présent document, ils peuvent — généralement désigner des cellules ayant un phénotype chondrogène et qui peuvent contribuer à la formation du cartilage ou de la matrice cartilagmeuse, ou sont capables de se développer en cellules qui peuvent contribuer à cette formation.
Lorsqu'une cellule est dite positive pour un marqueur particulier (ou exprime ou comprend l'expression de ce marqueur), cela signifie qu'un homme du métier conclura à la présence ou à la preuve d'un signal distinct, par exemple un anticorps détectable ou une détection par réaction en chaîne de la polymérase de transcription inverse, pour ce marqueur lorsqu'il effectuera la mesure appropriée, par rapport à des témoins appropriés.
Lorsque la méthode permet une évaluation quantitative du marqueur, les cellules positives peuvent en moyenne générer un signal qui est significativement différent de celui du témoin, par exemple, mais sans limitation, au moins 1,5 fois plus élevé que ce signal généré par les cellules témoins, par exemple, au moins 2 fois, au moins 4 fois, au moins 10 fois, au moins 20 fois, au moins 30 fois, au moins 40 fois, au moins 50 fois plus élevé ou même plus élevé.
L'expression des marqueurs cellulaires spécifiques ci-dessus peut être détectée par toute technique immunologique appropriée connue dans la profession, telle que l'immunocytochimie ou l'adsorption par affinité, l'analyse Western blot, FACS, ELISA, etc, ou par tout test biochimique approprié de l'activité enzymatique (par exemple pour l'ALP), ou par toute technique appropriée de mesure de la quantité de l'ARNm du marqueur, par exemple le Northern blot, la RT-PCR semi-quantitative ou quantitative, etc.
Les données sur les séquences des marqueurs énumérés dans cette divulgation sont connues et peuvent être obtenues dans des bases de données publiques telles que GenBank (http://Www.ncbi.nlm nih.gov/). Les cellules de la composition cellulaire peuvent être des cellules animales, de préférence des cellules animales à sang chaud, plus préférablement des cellules de mammifères, telles que des cellules humaines ou des cellules de mammifères non humaines, et plus préférablement des cellules humaines.
Dans certains cas, la formulation pharmaceutique est fournie dans un kit de pièces.
Le kit de pièces peut comprendre la formulation pharmaceutique Iyophilisée telle que définie dans toute réalisation de la présente invention, contenue dans un ou plusieurs récipients ou flacons de stockage, notamment avec chaque flacon correspondant à une dose de traitement, une seringue comprenant une solution aqueuse.
De préférence, le kit de pièces comprend en outre au moins une aiguille.
Le kit de pièces peut contenir la formulation pharmaceutique telle qu'elle est définie dans toute forme d'incorporation décrite dans la présente invention.
Dans certaines versions, la quantité de seringues et/ou d'aiguilles peut être ajustée en fonction de la quantité de formulation pharmaceutique lyophilisée contenue dans le flacon de stockage.
Dans certaines versions, le kit peut en outre contenir un désmfectant et/ou un anti-inflammatoire.
Le composant anti-inflammatoire peut être choisi dans un groupe comprenant un liquide de traitement, un spray, une lotion, une crème, une pommade, un gel, une gomme, un pansement, un patch cutané, un sparadrap.
Les composants anti-inflammatoires ont été décrits dans l'état de l'art.
Dans d'autres versions, le kit peut comprendre des instructions pour reconstituer la formulation Iyophilisée et/ou des instructions pour l'administration.
Dans une autre version, la formulation lyophilisée est contenue dans une seringue à double chambre et est entièrement reconstituée dans la seringue.
Dans une autre réalisation, la formulation lyophilisée est contenue dans une seringue à plusieurs chambres, telle qu'une seringue double comprenant la composition pharmaceutique lIvophilisée dans un compartiment et la solution aqueuse dans un second compartiment.
Dans une autre version, le kit de pièces peut comprendre plus d'un flacon.
Dans une certaine forme, le kit comprend des flacons avec différentes formulations pharmaceutiques Ivophilisées, dans lesquelles l'acide hyaluronique ou un dérivé de celui-ci et/ou les protéines plasmatiques ou des dérivés de celles-ci varient entre les différentes formulations.
Dans d'autres versions, les flacons diffèrent en ce que la formulation pharmaceutique Iyophilisée comprend différents agonistes des récepteurs alpha-2 adrénergiques et/ou un sel et/ou un tampon ou un composant acide.
Dans certaines versions, le kit comprend un composant supplémentaire qui permet de tester le degré de reconstitution.
Dans d'autres cas encore, le kit comprend au moins un pansement, un patch cutané ou un plâtre.
Un autre aspect concerne un processus de préparation d'une formulation pharmaceutique Iyophilisée tel qu'il est enseigné ici, comprenant les étapes suivantes : a) le mélange de protéines plasmatiques ou de leurs dérivés, de l'acide hyaluronique ou un dérivé de celui-ci et une solution aqueuse, ce qui permet d'obtenir un mélange en vrac ayant une concentration des protéines plasmatiques ou de leurs dérivés de 20 mg/ml à 50 mg/ml et une concentration de l'acide hyaluronique ou de son dérivé de 4 mg/ml à 8 mg/ml ; b) la stérilisation du mélange en vrac par stérilisation à la vapeur ou par filtration, ce qui permet d'obtenir un mélange stérile ; et (©) la lyophilisation du mélange stérile, ce qui permet d'obtenir la formulation pharmaceutique Iyophilisée.
De préférence, un aspect fournit un processus de préparation d'une formulation pharmaceutique Iyophilisée telle que définie ici, comprenant les étapes suivantes : (a) le mélange de plasma, tel que le plasma S/D, et d'acide hyaluronique ou d'un dérivé de celui-ci, ce qui permet d'obtenir un mélange en vrac ayant une concentration de protéines plasmatiques de 20 mg/ml à 50 mg/ml et une concentration d'acide hyaluronique ou d'un dérivé de celui-ci de 4 mg/ml à 8 mg/ml ; (b) la stérilisation du mélange en vrac par stérilisation à la vapeur ou par filtration, ce qui permet d'obtenir un mélange stérile (c) la Iyophilisation du mélange stérile, ce qui permet d'obtenir la formulation pharmaceutique Iyophilisée.
Dans un autre aspect, l'invention fournit un procédé ou une méthode de préparation d'une formulation pharmaceutique lyophilisée, comprenant les étapes suivantes a) le mélange des protéines plasmatiques ou leurs dérivés, de préférence des protéines plasmatiques S/D, de l'acide hyaluronique ou un dérivé de celui-ci et une solution aqueuse, ce qui permet d'obtenir un mélange en vrac ; b) la stérilisation du mélange en vrac, ce qui permet d'obtenir un mélange stérile ; et
(c) la lyophilisation du mélange stérile, ce qui permet d'obtenir la formulation pharmaceutique Iyophilisée.
En conséquence, un aspect fournit un processus de préparation d'une formulation pharmaceutique Iyophilisée, comprenant les étapes suivantes : (a) le mélange de plasma, de préférence le plasma S/D, et l'acide hyaluronique ou un dérivé de celui-ci, ce qui permet d'obtenir un mélange en vrac ; b) la stérilisation du mélange en vrac, ce qui permet d'obtenir un mélange stérile ; et (c) la Iyophilisation le mélange stérile, ce qui permet d'obtenir la formulation pharmaceutique Iyophilisce.
En outre, un aspect fournit un processus de préparation d'une formulation pharmaceutique Iyophilisée, comprenant les étapes suivantes : (a) le mélange de plasma, de préférence le plasma S/D, et l'acide hyaluronique ou un dérivé de celui- ci, ce qui permet d'obtenir un mélange en vrac ; b) la stérilisation du mélange en vrac, ce qui permet d'obtenir un mélange stérile ; et (c) la lyophilisation du mélange stérile, ce qui permet d'obtenir la formulation pharmaceutique Iyophilisée ; dans laquelle l'étape (a) comprend les étapes consistant à (al) dissoudre l'acide hyaluronique ou son dérivé dans une solution aqueuse, obtenant ainsi une première solution ; (a2) préparer une seconde solution comprenant le plasma et, éventuellement, un agoniste du récepteur adrénergique alpha-2, et (a3) mélanger la première et la seconde solution pour obtenir le mélange en vrac.
Dans les produits incorporés, le mélange en vrac a une concentration de protéines plasmatiques de 20 mg/ml à 50 mg/ml et une concentration d'acide hyaluronique ou d'un dérivé de celui-ci de 4 mg/ml à 8 mg/ml.
Le mélange de l'acide hyaluronique ou de son dérivé est généralement obtenu en agitant, secouant, — décantant, retournant, inversant, agitant ou tournant l'acide hyaluronique et/ou son dérivé avec la solution aqueuse.
La première solution peut comprendre environ 1,0 à 30 mg/ml d'acide hyaluronique ou d'un dérivé de celui-ci, de préférence environ 2,0 à 20 mg/ml, plus préférablement environ 4,0 à 16,0 mg/ml d'acide hyaluronique ou d'un dérivé de celui-ci, par exemple environ 8,0 à 12,0 mg/ml d'acide hyaluronique ou d'un dérivé de celui-ci.
Le mélange en vrac comprend notamment environ 1,0 à 15 mg/ml d'acide hyaluronique ou d'un dérivé de celui-ci, de préférence environ 2,0 à 10 mg/ml, plus préférablement environ 4,0 à 8,0 mg/ml d'acide hyaluronique ou d'un dérivé de celui-ci.
Dans certains modes de réalisation, les protéines plasmatiques, de préférence les protéines plasmatiques S/D, sont fournies sous forme de plasma S/D.
De préférence, le mélange en vrac comprend environ 70 % à environ 99,9 % en poids de plasma S/D dans la formulation pharmaceutique, de préférence environ 75 % à environ 99 %, ou de préférence environ 80 % à environ 97 % en poids de plasma S/D.
De préférence, la deuxième solution comprend d'environ 70 % à environ 100 % en poids de protéines plasmatiques, telles que les protéines plasmatiques S/D, de préférence d'environ 75 % à environ 99 %, ou de préférence d'environ 80 % à environ 97 % en poids de protéines plasmatiques, telles que les protéines plasmatiques S/D.
Le mélange en vrac comprend notamment entre 20 mg/ml et 50 mg/ml de protéines plasmatiques ou de dérivés de protéines plasmatiques.
Dans les modes de réalisation, la deuxième solution peut comprendre entre environ 20 % (v/v) et environ 100 % (v/v) de plasma, comme le plasma S/D.
Par exemple, la seconde solution peut comprendre entre 40 % (v/v) et 99 % (v/v), entre 50 % (v/v) et 98 % (v/v), entre 60 % (v/v) et 97 % (v/v), entre 70 % (v/v) et 96 % (v/v), ou entre 80 % (v/v) et 95 % (v/v) du plasma, comme le plasma Sm.
Dans les modes de réalisation, le mélange en vrac peut comprendre au maximum 50% (v/v) de plasma tel que le plasma S/D.
Dans les produits incorporés, le mélange en vrac peut comprendre entre environ 10 % (v/v) et environ 50 % (v/v) de plasma, tel que le plasma S/D.
Par exemple, le mélange en vrac peut comprendre de 20 % (v/v) à 49 % (v/v), de 25 % (v/v) à 48 % (v/v), de 30 % (vv)à 47% (v/v), de 35 % (v/v) à 46 % (v/v), ou de 40 % (v/v) à 45 % (v/v) du plasma, comme le plasma S/D.
Dans certains cas, le mélange en vrac comprend en outre un ou plusieurs des éléments suivants - un agoniste du récepteur alpha-2-adrénergique tel que décrit ici, de préférence la clonidine ou un dérivé de celle-ci : - un sel, de préférence un sel de calcium, tel que le dichlorure de calcium ; et/ou - un composant tampon ou un composant acide, de préférence du HCI.
En conséquence, dans certains modes de réalisation, l'étape (a) comprend en outre l'étape consistant à mélanger un agoniste du récepteur alpha-2 adrénergique, de préférence la clonidine, et/ou un sel, de préférence un sel de calcium, et/ou un composant tampon ou un composant acide, de préférence le HCI, obtenant ainsi un mélange en vrac dans lequel la concentration de l'agoniste du récepteur adrénergique alpha-2, de préférence la clonidine ou un dérivé de la clonidine tel qu'envisagé ici, est comprise entre 20 ug/ml et 35 ug/ml et/ou dans lequel la concentration du sel, de préférence un sel de calcium, plus préférablement le dichlorure de calcium, est comprise entre 0.5 mg/ml et 1,5 mg/ml.
Dans certains cas, l'étape (a) peut en outre comprendre le mélange d'un agoniste du récepteur alpha- 2 adrénergique, d'un sel et/ou d'un composant tampon ou d'un composant acide, ce qui permet d'obtenir un mélange en vrac ayant une concentration de l'agoniste du récepteur alpha-2 adrénergique de 20 ug/ml à 35 ug/ml, une concentration du sel de 0,5 mg/ml à 1,5 mg/ml et/ou une concentration du composant tampon ou du composant acide de 0,05 mg/ml à 3,0 mg/ml.
Dans certains cas, le mélange en vrac comprend en outre un ou plusieurs autres composants, notamment des excipients pharmaceutiques, du sérum et/ou d'autres composants sanguins, d'autres ingrédients pharmaceutiques actifs choisis dans un groupe comprenant un composé pharmaceutique actif, une protéine, un peptide et une petite molécule organique.
Dans certains modes de réalisation, l'étape (a) comprend les étapes consistant à (al) dissoudre l'acide hyaluronique ou son dérivé dans une solution aqueuse, ce qui permet d'obtenir une première solution ; (a2) préparer une deuxième solution comprenant les protéines plasmatiques, et (a3) mélanger la première et la deuxième solution pour obtenir le mélange en vrac.
Dans certaines réalisations, l'étape (a) comprend les étapes suivantes : (al) dissolution de l'acide — hyaluronique ou de son dérivé dans une solution aqueuse, ce qui permet d'obtenir une première solution ; (a2) préparation d'une deuxième solution comprenant les protéines plasmatiques et un agoniste du récepteur adrénergique alpha-2, et (a3) mélange de la première et de la deuxième solution pour obtenir le mélange en vrac.
Dans certains modes de réalisation, l'étape (a) comprend les étapes consistant à (al) dissoudre l'acide hyaluronique ou son dérivé dans une solution aqueuse, obtenant ainsi une première solution ; (a2) préparer une seconde solution comprenant le plasma et/ou le sérum, et (a3) mélanger la première et la seconde solution pour obtenir le mélange en vrac.
Dans certaines réalisations, l'étape (a) comprend les étapes consistant à (al) dissoudre l'acide hyaluronique ou son dérivé dans une solution aqueuse, ce qui permet d'obtenir une première solution ; (a2) préparer une deuxième solution comprenant le plasma et/ou le sérum, et un agoniste du récepteur alpha-2 adrénergique, et (a3) mélanger la première et la deuxième solution pour obtenir le mélange en vrac.
Dans certaines réalisations, l'étape (a) comprend l'étape consistant à dissoudre l'acide hyaluronique ou son dérivé dans une solution aqueuse, ce qui permet d'obtenir une première solution.
Dans certaines réalisations, l'acide hyaluronique ou son dérivé est d'abord dissous dans une solution aqueuse, ce qui permet d'obtenir une première solution, avant d'être mélangé à une seconde solution.
L'étape de dissolution de l'acide hyaluronique ou de son dérivé dans une solution aqueuse peut durer au moins 10 heures, comme au moins 12 heures, au moins 14 heures, au moins 16 heures ou au moins 18 heures. Cette étape permet l'hydratation complète de l'acide hyaluronique ou de son dérivé.
Dans certains modes de réalisation, l'étape (a) comprend l'étape de préparation d'une seconde solution comprenant les protéines plasmatiques. Dans certains cas, l'étape (a) comprend la préparation d'une seconde solution comprenant le plasma et/ou le sérum. Dans certains cas, la seconde solution comprend en outre des composants supplémentaires tels que les exemples non limitatifs décnits ci- dessus, notamment un agoniste du récepteur alpha-2-adrénergique tel que décrit 1ci, de préférence la clonidine ou un dérivé de celle-ci, un sel et un composant acide. Fn conséquence, dans certaines réalisations, la méthode comprend (a2) la préparation d'une seconde solution comprenant les protéines plasmatiques, un agoniste du récepteur alpha-2-adrénergique tel que décrit ici, de préférence la clonidine ou un dérivé de celle-ci, un sel et un composant acide. Dans certains cas, la première solution comprenant de l'acide hyaluronique ou un dérivé de celui-ci est mélangée avec la seconde solution comprenant : des protéines plasmatiques, de préférence un plasma S/D ; un agoniste du récepteur 2-adrénergique tel que décrit ici, de préférence la clonidine ou un dérivé de celle-ci ; un sel; et un composant acide. Dans les modes de réalisation, la méthode comprend (a2) la préparation d'une seconde solution comprenant le plasma et/ou le sérum, un agoniste du récepteur alpha-2- adrénergique tel que décrit ici, de préférence la clonidine ou un dérivé de celle-ci, un sel et un composant acide. Dans certains cas, la première solution comprenant de l'acide hyaluronique ou un dérivé de celui-ci est mélangée avec la seconde solution comprenant : du plasma et/ou du sérum, de préférence un plasma S/D ; un agoniste du récepteur 2-adrénergique tel que décrit ici, de préférence la clonidine ou un dérivé de celle-ci ; un sel ; et un composant acide. Le sel peut être, mais n'est pas limité à, un sel de calcium tel que le dichlorure de calcium (CaC12 ou CaCl2.2H20). Le composant acide peut être, mais n'est pas limité à, du chlorure d'hydrogène (HCI). Il est entendu que la première et la deuxième solution décrites ci-dessus sont combinées pour obtenir le mélange en vrac.
Dans certaines réalisations, l'étape (a) comprend l'étape de mélange de la première et de la deuxième solution pour obtenir le mélange en vrac. Dans certains cas, la première solution et la deuxième solution sont mélangées dans un rapport d'au moins 1:1 (v/v), par exemple dans un rapport de 1,5:1, 2:1, 3:1, 4:1 (v/v) ou plus. Dans certains cas, la première solution et la deuxième solution sont mélangées dans un rapport de 1:1 (v/v). Ainsi, la formulation pharmaceutique lyophilisée qui en résulte aura une densité satisfaisante, permettant ainsi une reconstitution rapide et homogène de la formulation pharmaceutique lyophilisée.
L'expression "mélange de la première solution et de la deuxième solution dans un rapport de 1:1 (v/v)" fait référence au mélange de volumes égaux de la première solution et de la deuxième solution. Il est avantageux de mélanger des volumes égaux de la première et de la deuxième solution.
Dans certains modes de réalisation, la méthode de stérilisation est la stérilisation par filtrage. Dans le présent document, les termes "stérilisation par filtre", "stérilisation par filtration" ou "filtration microporeuse" désignent une méthode ayant pour but la stérilisation d'un échantillon, d'un mélange ou d'une formulation. Dans certains modes de réalisation, une membrane est utilisée pour obtenir la filtration, permettant l'exclusion de composants et/ou d'organismes en fonction de leur taille.
D'autres méthodes de filtration sont prévues, dans lesquelles le matériau filtrant utilisé peut comprendre du nylon, du polycarbonate, de la cellulose, de l'acétate, du fluorure de polyvinylidène (PVDF) et du polyéthersulfone (PES). Ces matériaux sont caractérisés par des différences de rétention des protéines, de débit et de présence de matériaux lixiviables.
Dans certaines incarnations, la méthode de stérilisation est la stérilisation par vapeur. Dans ce cas, la formulation est exposée à de la vapeur saturée à des températures élevées, par exemple d'environ 121°C à environ 134°C. À titre indicatif et non limitatif, la stérilisation à la vapeur peut être réalisée à l'aide d'un autoclave. Dans certaines préparations, la température de stérilisation à la vapeur est comprise entre 125 et 130 °C environ. Dans certains modèles, différentes méthodes de stérilisation peuvent être combinées. Dans d'autres cas, les différentes méthodes de stérilisation sont appliquées successivement. Dans certains modèles, la formulation est soumise à la stérilisation à la vapeur pendant environ 3 à 30 minutes. Dans certains cas, la formulation est soumise à la stérilisation à la vapeur pendant 10 à 20 minutes environ.
Le terme "autoclave" tel qu'il est utilisé ici fait référence à une chambre de pression capable d'atteindre des températures élevées et des pressions différentes de la pression atmosphérique. Les temps de stérilisation nécessaires pour obtenir la stérilisation peuvent varier en fonction de multiples paramètres tels que la quantité et la nature du matériau à stériliser. Une personne compétente dans ce domaine sait que les temps de stérilisation à la vapeur peuvent être inversement corrélés à la température de stérilisation à la vapeur utilisée.
Parle biais de directives supplémentaires et sans limitation, la lyophilisation peut être effectuée selon les étapes suivantes : remplissage de conteneurs stériles individuels avec des aliquotes de la solution en vrac et bouchage partiel des conteneurs dans des conditions aseptiques, transport des conteneurs partiellement bouchés vers le lyophilisateur et chargement dans la chambre dans des conditions aseptiques, la congélation de la solution en plaçant les récipients partiellement bouchés sur des étagères refroidies dans une chambre de lyophilisation ou la pré-congélation dans une autre chambre, en appliquant un vide à la chambre et en chauffant les étagères afin d'évaporer l'eau de l'état congelé, et enfin le bouchage complet des flacons par des mécanismes de bouchage hydrauliques ou à tige filetée qui peuvent être installés dans le dispositif de lyophilisation. Dans certams modèles, aucun bouchage partiel n'est effectué sur les échantillons au début du processus de Iyophilisation et un bouchage complet est effectué après la lyophilisation.
"I BE2020/5332 Le terme "bouchon" désigne le sceau d'un flacon empêchant la formulation Ilyophilisée de s'échapper du flacon et/ou de permettre à un environnement stérile à l'intérieur du flacon d'être contenu. D'autres termes peuvent être des bouchons, des couvercles, des sceaux, des sceaux à sertir ou tout autre moyen permettant de fermer le flacon.
L'étape de lyophilisation est possible en utilisant une variété de paramètres, des répétitions de ceux- ci, par combinaison ou par étapes supplémentaires. La température et/ou la durée des étapes de congélation simples ou multiples du processus de lyophilisation peuvent être ajustées pour obtenir une taille spécifique de cristaux de glace avant la sublimation. Les phases de séchage sont exécutées sous des pressions réduites qui peuvent aller d'environ 0,1 mbar à 0,005 mbar ou d'environ 0,1 mbar àenviron 0,01 mbar. Dans d'autres cas, le mélange en vrac est aliquoté avant la lyophilisation, de sorte que les flacons qui en résultent contiennent une quantité de la formulation correspondant à une dose unique pour l'administration. Dans d'autres cas, l'aliquotage est effectué après la lyophilisation. Dans les autres variantes, aucune aliquotage n'a lieu et le flacon résultant contenant la formulation pharmaceutique correspond à plusieurs doses d'administration. Dans d'autres cas encore, le flacon obtenu contient un volume supérieur à un volume correspondant à un nombre naturel de doses d'administration afin d'anticiper les effets adhésifs de la formulation reconstituée sur les parois du flacon, de la sermgue ou du bouchon. Dans d'autres cas, ce volume supplémentaire peut représenter environ 20 % du volume nécessaire pour un nombre naturel de doses d'administration, environ 15 % du volume nécessaire, environ 10 % du volume nécessaire, environ 5 % du volume nécessaire, environ 2 % du volume nécessaire, environ 1 % du volume nécessaire. Dans certains cas, la formulation pharmaceutique lyophilisóe peut être obtenue ou obtenue par un procédé tel que défini ici. Un autre aspect concerne les formulations pharmaceutiques lyophilisées pouvant être obtenues ou obtenues par toute réalisation des procédés décnits ici. Dans certains cas, la formulation pharmaceutique lyophilisée comprend de l'acide hyaluronique ou un dérivé de celui-ci, des protéines plasmatiques et un agoniste du récepteur adrénergique alpha-2. Dans d'autres incamations, la formulation pharmaceutique lyophilisée est constituée ou se compose principalement d'acide hyaluronique, de protéines plasmatiques, de clonidine, de chlorure de calcium et d'un composant tampon ou d'un composant acide tel que le chlorure d'hydrogène. Dans les formes de réalisation particulièrement préférées, la formulation pharmaceutique comprend entre environ 30 % en poids et environ 80 % en poids de protéines plasmatiques, comprend entre 5,0 et 20,0 % en poids de fibres d'acide hyaluronique ou d'un dérivé de celui-ci avec un poids moléculaire d'environ 0,2 MDa à 4,5 MDa, en particulier d'environ 0.5 MDa à environ 1,2 MDa, a une densité comprise entre environ 0,04 et 0,08 mg/ml, et a un degré de gonflement d'environ 9 à environ 30, et comprenant en outre entre 0,01 et 0,1 % en poids de clonidine ou d'un dérivé de clonidine, et/ou entre 1,5 et 3,0 % en poids d'un sel de calcium, en particulier du chlorure de calcium.
Un aspect connexe concerne la formulation pharmaceutique lyophilisce telle que décrite ci-dessus pour une utilisation comme médicament.
Un aspect connexe concerne la formulation pharmaceutique lyophilisée telle que décrite ci-dessus, destinée à être utilisée dans le traitement (y compris, tout au long de la présente spécification, les mesures thérapeutiques et/ou préventives) d'une maladie musculo-squelettique. De préférence, ladite maladie musculo-squelettique peut être une maladie osseuse ou une maladie articulaire.
Une "articulation", une "surface articulaire” ou une "articulation", telles que définies 1c1, désigne une connexion entre les os d'un corps qui relie le système squelettique en un ensemble fonctionnel. Les articulations appropriées pour un traitement utilisant la formulation pharmaceutique peuvent être choisies dans le groupe comprenant les articulations monoarticulaires, les articulations oligoarticulaires ou pauciarticulaires et les articulations polyarticulaires. Les articulations telles que définies ici peuvent se rapporter à un ou plusieurs membres du groupe de classification fonctionnelle comprenant les articulations fibreuses, les articulations cartilagineuses, les articulations synoviales ou les articulations à facettes. Les articulations peuvent être choisies dans le groupe comprenant les articulations de la main, les articulations du coude, les articulations du poignet, les articulations axillaires, les articulations sternoclaviculaires, les articulations vertébrales, les articulations temporo- mandibulaires, les articulations sacro-iliaques, les articulations de la hanche, les articulations du genou ou les articulations du pied.
Un autre aspect fournit une méthode de traitement d'une maladie musculo-squelettique chez un sujet nécessitant un tel traitement, comprenant l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'une formulation pharmaceutique lyophilisée telle qu'elle est enseignée ici au sujet, dans laquelle la formulation pharmaceutique lyophilisée est mélangée à une solution aqueuse avant l'administration. Un autre aspect prévoit l'utilisation d'une formulation pharmaceutique Ivophilisée telle qu'elle est enseignée ici pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement d'une maladie musculo- squelettique chez un sujet.
Le terme "maladie musculo-squelettique", tel qu'il est utilisé ici, désigne tout type de maladie osseuse, musculaire, articulaire ou chondrodystrophie, dont le traitement peut bénéficier de l'administration de la présente formulation pharmaceutique à un sujet atteint de la maladie. Le terme englobe également les maladies affectant les tendons et/ou les ligaments). Ces maladies peuvent notamment être caractérisées, par exemple, par une diminution de la formation des os et/ou du cartilage ou une résorption excessive des os et/ou du cartilage, par une diminution du nombre, de la viabilité ou de la fonction des ostéoblastes ou des ostéocytes présents dans l'os et/ou du chondroblaste ou des chondrocytes présents dans le cartilage, une diminution de la masse osseuse et/ou de la masse cartilagmeuse chez un sujet, un amincissement de l'os, une diminution de la solidité ou de l'élasticité de l'os, etc.
Les exemples non limitatifs de maladies musculo-squelettiques peuvent inclure des troubles locaux ou systémiques, tels que tout type d'ostéoporose ou d'ostéopénie, par exemple, primaire, postménopausique, sénile, induite par les corticoïdes, les bisphosphonates et la radiothérapie ; toute ostéonécrose secondaire, mono- ou multisite ; tout type de fracture, par exemple, les fractures non syndiquées, mal syndiquées, les fractures à union retardée ou la compression, les états nécessitant une fusion osseuse (par exemple, les fusions et reconstructions vertébrales), les fractures maxillo- faciales, les défauts osseux congénitaux, la reconstruction osseuse, par exemple, après une blessure traumatique ou une chirurgie du cancer, et reconstruction osseuse cranio-faciale ; arthrite traumatique, défaut focal de cartilage et/ou d'articulation, arthrite dégénérative focale ; arthrose, arthrite dégénérative, gonarthrose et coxarthrose ; ostéogenèse imparfaite ; cancer osseux ostéolytique ; maladie de Paget, troubles endocrinologiques, hypophosphatémie, hypocalcémie, ostéodystrophie rénale, ostéomalacie, maladie osseuse adynamique, hyperparathyroïdie, hyperparathyroïdie primaire, hyperparathyroïdie secondaire ; maladie parodontale ; maladie de Gorham-Stout et syndrome de McCune-Albright ; polyarthrite rhumatoïde ; spondyloarthropathies, y compris la spondylarthrite ankylosante, l'arthrite psoriasique, l'arthropathie entéropathique, et la spondvlarthrite indifférenciée et l'arthrite réactive ; lupus érythémateux disséminé et syndromes connexes ; sclérodermie et troubles connexes ; le syndrome de Sjôgren ; les vasculantes systémiques, notamment l'artérite à cellules géantes (maladie de Horton), l'artérite de Takayasu, la polymyalgie rhumatismale, les vascularites associées aux ANCA (telles que la granulomatose de Wegener, la polyangiite microscopique et le syndrome de Churg-Strauss), le syndrome de Behcet et d'autres polvartérites et troubles connexes (tels que la polyartérite noueuse, le syndrome de Cogan et la maladie de Buerger) ; l'arthrite accompagnant d'autres maladies inflammatoires systémiques, notamment l'amylose et la sarcoïdose ; les arthropathies cristallines, notamment la goutte, la maladie du pyrophosphate de calcium dihydraté, les troubles ou syndromes associés au dépôt articulaire de cristaux de phosphate de calcium ou d'oxalate de calcium ; la chondrocalcinose et l'arthropathie neuropathique ; le syndrome de Felty et le syndrome de Reiter ; la maladie de Lyme et le rhumatisme articulaire aigu.
Dans les modes de réalisation, la maladie musculo-squelettique peut être l'arthrose. Telle qu'elle est utilisée ict, une expression telle que "un sujet ayant besoin d'un traitement” inclut les sujets qui bénéficieraient d'un traitement pour une affection donnée, en particulier une maladie musculo-squelettique. Ces sujets peuvent inclure, sans limitation, ceux qui ont été diagnostiqués avec ladite condition, ceux qui sont susceptibles de développer ladite condition et/ou ceux chez qui ladite condition doit être évitée.
Les termes "traiter" ou "traitement" englobent à la fois le traitement thérapeutique d'une maladie ou d'un état déjà développé, tel que la thérapie d'une maladie musculo-squelettique déjà développée, ainsi que les mesures prophylactiques ou préventives, dont le but est de prévenir ou de réduire les chances d'incidence d'une affection indésirable, comme par exemple prévenir l'apparition, le développement et la progression d'une maladie musculo-squelettique.
Les résultats cliniques bénéfiques ou souhaités peuvent inclure, sans limitation, l'atténuation d'un ou plusieurs symptômes ou d'un ou plusieurs marqueurs biologiques, la diminution de l'étendue de la maladie, la stabilisation (c'est-à-dire la non-aggravation) de l'état de la maladie, le retard ou le ralentissement de la progression de la maladie, l'amélioration ou la palliation de l'état de la maladie, et autres. "Traitement" peut également signifier prolonger la survie par rapport à la survie attendue si l'on ne reçoit pas de traitement.
L'expression "quantité prophylactiquement efficace" désigne une quantité d'un composé actif ou d'un agent pharmaceutique qui inhibe ou retarde chez un sujet l'apparition d'un trouble, telle que recherchée par un chercheur, un vétérinaire, un médecin ou un autre clinicien.
Les formulations et les méthodes enseignées ici permettent d'administrer une quantité thérapeutiquement efficace de principes actifs pharmaceutiques à des sujets atteints d'une maladie musculo-squelettique qui bénéficieront d'un tel traitement.
L'expression "quantité thérapeutiquement efficace", telle qu'elle est utilisée ici, désigne une quantité de composé actif ou d'agent pharmaceutique qui provoque chez un sujet la réponse biologique ou médicamenteuse recherchée par un chirurgien, un chercheur, un vétérinaire, un médecin ou un autre clinicien, qui peut comprendre notamment l'atténuation des symptômes de la maladie ou de l'affection traitée.
Des doses thérapeutiquement efficaces appropriées d'une substance active pharmaceutique ou d'un principe actif pharmaceutique dans la présente formulation peuvent être déterminées par un médecin qualifié en tenant dûment compte de la nature de la substance active pharmaceutique ou du principe actif pharmaceutique, de l'état et de la gravité de la maladie, ainsi que de l'âge, de la taille et de l'état du patient.
Dans certains modes de réalisation, la maladie musculo-squelettique peut affecter les tendons et/ou les ligaments.
Dans certains cas, la formulation pharmaceutique décrite ici peut faire partie d'une stratégie de thérapie combinatoire qui ne se limite pas, par exemple, à d'autres thérapies médicinales connues d'une personne compétente dans ce domaine, ou à la kinésiothérapie.
Dans d'autres cas, la formulation lyophilisée est utilisée comme mesure pour prévenir l'apparition de symptômes.
Dans d'autres cas, la maladie des os ou des articulations peut être classée comme une maladie osseuse progressive ou une maladie articulaire progressive. Dans d'autres cas encore, la maladie des os ou des articulations est une maladie ou un trouble génétique. Dans d'autres cas encore, la maladie des os ou des articulations est une maladie liée à l'âge. Dans d'autres cas encore, l'utilisation de la formulation lyophilisée n'est que symptomatique.
Il s'agit en outre d'une méthode de traitement d'une maladie musculo-squelettique chez un sujet nécessitant un tel traitement, comprenant l'administration audit sujet d'une quantité thérapeutiquement ou prophylactiquement efficace de la formulation pharmaceutique telle que décrite ci-dessus. Dans certains cas, la formulation pharmaceutique est administrée à plusieurs moments. Dans d'autres cas, les différentes administrations sont séparées les unes des autres par des intervalles de temps réguliers. Dans d'autres cas, les intervalles de temps entre les différentes administrations augmentent d'une certaine multiplicité. Dans d'autres cas encore, les intervalles de temps entre les différentes administrations augmentent de manière exponentielle. Dans certaines versions, des aliquotes d'une dose thérapeutique sont administrées par des points d'injection séparés.
La présente demande présente également les aspects et les concrétisations tels qu'ils sont exposés dans les déclarations suivantes : Déclaration 1. Une formulation pharmaceutique lyophilisée comprenant des protéines plasmatiques ou des dérivés de celles-ci et de l'acide hyaluronique ou un dérivé de celui-ci, dans laquelle la formulation, lorsqu'elle est reconstituée dans une solution aqueuse, a un temps de reconstitution de 15 minutes ou moins.
Déclaration 2. La formulation pharmaceutique Iyophilisée selon la déclaration 1, dans laquelle la formulation comprend en outre un agoniste du récepteur adrénergique alpha-2, de préférence dans laquelle l'agoniste du récepteur adrénergique alpha-2 est la clonidine ou un dérivé de celle- ci.
Déclaration 3. La formulation pharmaceutique Iyophilisée selon la déclaration 1 ou 2, dans laquelle la formulation comprend d'environ 30 % à environ 80 % en poids des protéines plasmatiques ou de leurs dérivés.
Déclaration 4. La formulation pharmaceutique lyophilisée selon l'une quelconque des déclarations 1 à 3, dans laquelle les protéines plasmatiques sont des protéines plasmatiques traitées par solvant/détergent (S/D), de préférence des protéines plasmatiques S/D humaines, et/ou dans laquelle le dérivé de l'acide hyaluronique est un sel de l'acide hyaluronique, un ester de l'acide hyaluronique avec un alcool de la série aliphatique, hétérocyclique ou cycloaliphatique, ou une forme sulfatée de l'acide hyaluronique.
Déclaration 5. La formulation pharmaceutique lyophilisée selon l'une quelconque des déclarations 1 à 4, dans laquelle l'acide hyaluronique ou un dérivé de celui-ci comprend des fibres ayant un poids moléculaire de 0,2 MDa à 4,5 MDa, de préférence de 0,5 MDa à 1,2 MDa. La formulation pharmaceutique lyophilisée selon l'une quelconque des déclarations 1 à 5, comprenant en outre au moins un sel, de préférence un sel de calcium, plus préférablement du chlorure de calcium ; et/ou comprenant en outre au moins un composant tampon ou un composant acide, de préférence de l'acide chlorhydrique. Déclaration 7. La formulation pharmaceutique lyophilisée selon l'une des déclarations 1 à 6, comprenant en outre un ou plusieurs principes actifs pharmaceutiques.
Déclaration 8. Formulation pharmaceutique Iyophilisée selon la déclaration 7, dans laquelle le ou les ingrédients actifs pharmaceutiques sont, chacun indépendamment, choisis dans le groupe constitué par : une composition cellulaire, un composé actif pharmaceutique, une protéine, un peptide et une petite molécule organique.
Déclaration 9. La formulation pharmaceutique Iyophilisée selon la déclaration 8, dans laquelle la composition cellulaire comprend des cellules souches mésenchymateuses (CSM), des ostéoprogéniteurs, des cellules ostéoblastiques, des ostéocytes, des cellules chondroblastiques et/ou des chondrocytes.
Déclaration 10. La formulation pharmaceutique Iyophilisée selon la déclaration 8, dans laquelle la protéine ou le peptide pharmaceutique actif est un facteur de croissance, de préférence un facteur de croissance choisi dans le groupe constitué par un facteur de croissance des fibroblastes (FGF), un facteur de croissance transformant bêta (TGFB), un facteur de croissance dérivé des plaquettes (POGF), l'interleukine-8 (IL-8), une protéine génétique morpho-20 osseuse (BMP), l'hormone parathyroïdienne (PTH), la protéine liée à l'hormone parathyroïdienne (PTHrp) et le facteur des cellules souches (SCF) ; de préférence un facteur de croissance choisi dans le groupe constitué par le FGF-2, le TGFB-1, le POGF, l'IL-8, le BMP-2, le BMP-4, le BMP-6, le BMP- 7, la PTH, la PTHrp et le SCF.
Déclaration 11. La formulation pharmaceutique lyophilisée selon l'une quelconque des déclarations 1 à 10, comprenant en outre au moins un glycosaminoglycane. Déclaration 12. La formulation pharmaceutique lyophilisée selon la déclaration 11, dans laquelle l'un des glycosaminoglycanes supplémentaires est un sulfate de chondroitine.
Déclaration 13. La formulation pharmaceutique Iyophilisée selon l'une des déclarations 1 à 12, comprenant en outre du sérum, de préférence du sérum humain.
Déclaration 14. La formulation pharmaceutique lyophilisée selon l'une quelconque des déclarations 1 à 13, comprenant en outre des protéines du sang entier ou des protéines d'un composant fractionné du sang entier, de préférence dans laquelle le sang entier est du sang humain entier.
Déclaration 15. La formulation pharmaceutique Iyophilisée selon l'une des déclarations 1 à 14, dans laquelle la formulation correspondant à une dose d'administration comprend -de 1 mg à 100 mg d'acide hyaluronique ou de son dérivé, de préférence de 2 mg à 50 mg d'acide hyaluronique ou de son dérivé, plus préférablement de 5 mg à 40 mg d'acide hyaluronique ou de son dérivé ; et -facultativement de 1 ug à 500 ug de l'agoniste du récepteur alpha-2-adrénergique, de préférence de 2 ug à 250 ug de l'agoniste du récepteur alpha-2-adrénergique, plus préférablement de 5 ug à 125 ug de l'agoniste du récepteur alpha-2-adrénergique.
Déclaration 16. La formulation pharmaceutique Iyophilisée selon l'une des déclarations 1 à 15, dans laquelle la formulation comprend : -d'environ 30 à 80 % en poids des protéines plasmatiques ou de leurs dérivés - d'environ 5,0 % à environ 20,0 % en poids de l'acide hyaluronique ou d'un dérivé de celui-ci ; et éventuellement -d'environ 0,01 % à environ 0,1 % en poids de l'agoniste du récepteur alpha-2-adrénergique ; -d'environ 1,5% à environ 3,0% en poids du sel ; et/ou -d'environ 0,1 % à environ 2,0 % en poids de la composante tampon ou de la composante acide.
Déclaration 17. La formulation pharmaceutique Iyophilisée selon l'une des déclarations 1 à 16, dans laquelle la formulation Iyophilisée a un degré de gonflement de 9 à 30. Déclaration 18. La formulation pharmaceutique Ivophilisée selon l'un des aspects 1 à 17, qui est configurée pour une administration parentérale après reconstitution, de préférence pour une administration intra-osseuse, péri-osseuse, intra-articulaire ou péri-articulaire, ou pour une administration intra-tendon, péri-tendon, intra-ligament ou péri-ligament après reconstitution.
Déclaration 19. Un kit de pièces comprenant : - une formulation pharmaceutique Iyophilisée selon l'une des mentions 1 à 18 ; - une seringue comprenant une solution aqueuse -de préférence, au moins une aiguille.
Déclaration 20. Procédé de préparation d'une formulation pharmaceutique Iyophilisée selon l'une des déclarations 1 à 18, comprenant les étapes suivantes a) le mélange de protéines plasmatiques ou de leurs dérivés, de l'acide hyaluronique ou un dérivé de celui-ci et une solution aqueuse, ce qui permet d'obtenir un mélange en vrac ayant une concentration des protéines plasmatiques ou de leurs dérivés de 20 mg/ml à 50 mg/ml et une concentration de l'acide hyaluronique ou de son dérivé de 4 mg/ml à 8 mg/ml ; b) la stérilisation du mélange en vrac par stérilisation à la vapeur ou par filtration, ce qui permet d'obtenir un mélange stérile ; et (c) lalyophilisation du mélange stérile, ce qui permet d'obtenir la formulation pharmaceutique Iyophilisée.
Le procédé selon la déclaration 20, dans lequel l'étape (a) comprend en outre le mélange d'un agoniste du récepteur adrénergique alpha-2, d'un sel et/ou d'un composant tampon ou d'un composant acide, pour obtenir un mélange en vrac ayant une concentration de l'agoniste du récepteur adrénergique alpha-2 de 20 ug/ml à 35 ug/ml, une concentration du sel de 0,5 mg/ml à 1,5 mg/ml et/ou une concentration du composant tampon ou du composant acide de 0,05 mg/ml à 3,0 mg/ml.
Déclaration 22. Le procédé selon la déclaration 20 ou 21, dans lequel l'acide hyaluronique ou son dérivé comprend des fibres ayant un poids moléculaire de 0,2 MDa à 4,5 MDa, de préférence de 0,5 MDa à 1,2 MDa.
Déclaration 23. Formulation pharmaceutique lyophilisée pouvant être obtenue ou obtenue par un procédé selon l'une quelconque des déclarations 20 à 22, de préférence la formulation pharmaceutique Iyophilisée selon l'une quelconque des déclarations 1 à 18 pouvant être obtenue ou obtenue par un procédé selon l'une quelconque des déclarations 20 à 22.
Déclaration 24. La formulation pharmaceutique Iyophilisée selon l'une des déclarations 1 à 18 ou 23, destinée à être utilisée dans le traitement d'une maladie musculosquelettique, de préférence dans laquelle la formulation pharmaceutique Iyophilisée est mélangée à une solution aqueuse avant d'être administrée.
Déclaration 25. La formulation pharmaceutique Iyophilisée à utiliser conformément à la déclaration 24, de préférence lorsque la maladie musculo-squelettique est une maladie osseuse ou une maladie articulaire.
Bien que l'invention ait été décrite en liaison avec des représentations spécifiques de celle-ci, il est évident que de nombreuses alternatives, modifications et variations apparaîtront à ceux qui sont compétents dans cet art à la lumière de la description précédente. En conséquence, il est prévu d'inclure toutes ces alternatives, modifications et variations comme suit, dans l'esprit et la large portée des revendications annexées.
Les aspects et les concrétisations de l'invention qui sont divulgués ici sont également étayés par les exemples non limitatifs suivants.
EXEMPLES Exemple 1 - Méthode d'obtention d'une composition pharmaceutique lyophilisée selon un mode de réalisation de l'invention Un mélange en vrac a été préparé en mélangeant 5 grammes de fibres d’acide hyaluronique (HA) (0,6-1 MDa), 500 ml d'eau, 1,25 ml de clonidine HCI (clonidine hydrochloride) (20 mg/ml), 476,25 ml de plasma S/D, 10 ml de HCI (1M), et 12,5 ml de CaCl (80 mg/ml). Le mélange en vrac ainsi obtenu a été stérilisé par filtration. Dans une étape suivante, des flacons de stockage ont été remplis avec 5 ml du mélange en vrac stérilisé et ensuite lyophilisés. Après la phase de lyophilisation, les flacons ont été bouchés. La figure 1 montre trois flacons comprenant une formulation pharmaceutique Iyophilisée selon un mode de réalisation de l'invention. La formulation Iyophilisée était une galette blanche-jaune pâle. Avant d'être injectée à un patient qui en a besoin, la formulation pharmaceutique contenue dans les flacons de stockage est reconstituée dans 2,4 ml d'eau. Exemple 2 - Composition d'une formulation pharmaceutique lyophilisée reconstituée correspondant à une dose d'administration selon certains modes de réalisation Acide 25 mg hyaluronique Plasma S/D 188 mg (plasma S/D Iyophilisé)
Exemple 3 - Caractéristiques d'une formulation pharmaceutique lyophilisée correspondant à certains modes de réalisation Pourcentage en poids de matière | 61% protéique 709 Exemple 4. Temps de reconstitution des différentes formulations selon certains mode de réalisation
4.1 HA de différents poids moléculaires Des compositions de HA de poids moléculaire différents (poids moléculaire élevé (MW) : 3,5 - 4,5 MDa, MW moyen : 0,6 - 1 MDa, MW faible: moins de 0,6 MDa) et de facteurs de dilution différents de l'acide hyaluronique (voir 4.2 ci-dessous) sont produites.
4.2 Dilution différente du mélange en vrac Trois mélanges en vrac différents ont été préparés : Des fibres d'acide hyaluronique (1 g) ont été mélangées à 95,25 ml de plasma S/D, 5 mg de clonidine HCI (0,25 ml d'une solution à 20 mg/ml), 200 mg de CaCl2 (2,5 ml d'une solution à 80 mg/ml), 72,92 mg de HCI (2 ml d'une solution à 1M), pour obtenir un premier mélange en vrac (sans dilution, appelé "1x").
De plus, des fibres d'acide hyaluronique (1 g) ont été mélangées à 100 ml d’HzO pour obtenir une première solution À. Des fibres d'acide hyaluronique (1 g) ont également été mélangées à 200 ml d’H;O pour obtenir une première solution B. Une deuxième solution a été préparée en mélangeant 95,25 ml de plasma S/D, 5 mg de clonidine HCI (0,25 ml d'une solution à 20 mg/ml), 200 mg de CaCL (2,5 ml d'une solution à 80 mg/ml) et 72,92 mg de HCI (2 ml d'une solution à 1M). La première solution À (100 ml) a été mélangée à la seconde solution (100 ml) dans un rapport de 1:1 (v/v) pour obtenir un mélange en vrac appelé "2x". La première solution B (200 ml) a été mélangée à la deuxième solution (100 ml) dans un rapport de 2:1 (v/v) pour obtenir un mélange en vrac appelé Wax!
4.3 galette lyophilisée Les mélanges en vrac pour chaque poids moléculaire (MW) d'HA et la dilution sont transférés dans un flacon pour la lyophilisation. La densité du produit Iyophilisé est déterminée par le rapport poids /volume de la galette. Le poids de la galette est obtenu en soustrayant le poids du flacon vide au poids du flacon contenant la galette lyophilisée.
Le volume de la galette est calculé à l'aide de la formule : a x R2x h où R est le rayon de la galette et h la hauteur de la galette.
La densité de la galette séchée a diminué en fonction de la dilution croissante du mélange en vrac avant la lyophilisation : densité (1x) > densité (2x) > densité (3x) (tableau 1). Les formulations pharmaceutiques Iyophilisées préparées par dilution avaient une densité comprise entre 0,04 g/cm’ et 0,08 g/cm’. La masse volumique n'était pas influencée par le poids moléculaire des HA (tableau 1). Tableau 1 : Poids (g), volume (cms) et densité (g/cm°) des formulations pharmaceutiques lyophilisces selon les concrétisations de l'invention (n = 15) ; Mélange en vrac des formulations avant Iyophilisation : 1x, 2x, ou 3x Ee Parme Ans AE os om [oi voie Ge [ oe ve EE 1 [sp Toon [num [amp [vos [vos [vs (ee [VE [5e [voor [vos [rar [oon (er [oe [5 [Pam [rs [vo [vos [rise [von [voor [ras [an Les formulations pharmaceutiques lyophilisées préparées par une méthode impliquant une dilution (par exemple, les mélanges en vrac 2x et 3x) avaient une densité optimale pour la reconstitution.
En conséquence, les formulations pharmaceutiques Iyophilisées préparées par une méthode comprenant une dilution (2x ou 3x) ont été préférées afin d'obtenir une galette ayant une densité satisfaisante.
Capacité d'absorption de la galette La capacité d'absorption des différents produits Ilyophilisés a été évaluée en mesurant le poids de la galette dans le temps.
En bref, 9,6 ml d'eau ont été ajoutés sur la galette lyophilisée pour assurer son immersion complète.
L'eau supplémentaire a ensuite été retirée.
Le poids a été mesuré juste après avoir retiré l'eau supplémentaire.
Le processus a été répété plusieurs fois.
Les courbes d'hydratation représentant le poids en fonction du temps ont montré que les formulations pharmaceutiques lyophilisóes selon les modes de réalisation de l'invention étaient complètement hydratées en 30 secondes.
La figure 2 présente une courbe d'hydratation représentative illustrant le poids en fonction du temps pour cinq formulations pharmaceutiques lyophilisées selon un mode de réalisation de la présente invention préparées par mélange de la première solution et de la deuxième solution dans un rapport de 1:1 (v/v) (2x) et avec de l'HA de poids moléculaire moyen. Les formulations pharmaceutiques lyophilisées ont été complètement hydratées en moins de 30 secondes (le premier point de temps après 0 sec était compris entre 17 sec et 22 sec).
En comparant la capacité d'absorption des formulations pharmaceutiques Ilyophilisées en fonction du poids moléculaire de l'HA (HA de MW faible, moyen et élevé), la capacité d'hydratation des formulations pharmaceutiques Iyophilisées avec de l'HA de MW moyen et élevé était supérieure à la capacité d'hydratation des formulations pharmaceutiques lyophilisées contenant de l'HA de MW faible (données non présentées).
La capacité d'hydratation des formulations pharmaceutiques lyophilisées augmente avec l'augmentation du poids moléculaire des HA : capacité d'absorption HAmwéleve > capacité d'absorption HAmwmoyen > capacité d'absorption HAmwraibie La capacité d'hydratation a augmenté avec la réduction de la densité des formulations pharmaceutiques Iyophilisées : capacité d'absorption 3x > capacité d'absorption 2x > capacité d'absorption 1x.
Temps de reconstitution de la galette (dans l'eau) 2,4 ml d'eau pour injection ont été ajoutés à chaque échantillon lyophilisé à l'aide d'une seringue (volume mort de 0,1 ml). Après l'hydratation complète de la galette, le flacon a été mélangé entre les mains en le roulant (de 2 à 4 passages de mélange) ou en le secouant de haut en bas à la main. Le mélange n'a duré qu'environ 30 secondes. Le temps de reconstitution a été évalué à l'aide d'une minuterie. Le temps de reconstitution commençait juste après l'ajout de l'eau et s'arrêtait après la remise en suspension complète du produit. La reconstitution a été évaluée par un examen visuel. Le produit reconstitué était une solution Jaune pâle à jaune, trouble et légèrement visqueuse. La solution contenait parfois des bulles dues à l'agitation.
Les données montrent que pour les HA à haut poids moléculaire, la reconstitution homogène n'était pas possible pour toutes les formulations pharmaceutiques Ivophilisées. L'analyse du temps de — reconstitution n'a donc été effectuée que pour les formulations pharmaceutiques Iyophilisées contenant de l'HA de faible et de moyenne masse moléculaire.
Tableau 2 : Temps d'hydratation (min:sec), temps de mélange (min:sec) et temps de reconstitution (min:sec) des formulations pharmaceutiques Ilyophilisées selon les concrétisations de l'invention (n = 5) ; Mélange en vrac des formulations avant lyophilisation : 1x, 2x, ou 3x PT eme a Temps Temps | Délai de | Temps Temps | Délai de d'hydratatio | de reconstitutio | d'hydratatio | de reconstitutio n mixag |n n mixag |n e e 1x | Moyenn | 01:43 00:39 | 02:22 06:49 05:19 | 12:08 Mee Oe Ee so a ee 2x | Moyenn | 00:57 00:32 | 01:29 00:55 00:51 | 01:47 ere
BC 3x | Moyenn | 00:42 00:27 | 01:09 00:43 00:51 | 01:34 Mee [De Ee aon [on [en Les données montrent que la dilution de la masse a diminué le temps de reconstitution. Des temps de reconstitution similaires ont été obtenus lors de la préparation du mélange en vrac en mélangeant la première solution et la deuxième solution dans un rapport de 1:1 (v/v) ("2x") ou 2:1 (v/v) ("3x") (tableau 2). Au vu des données ci-dessus, les formulations pharmaceutiques Iyophilisées préparées avec de l'HA de faible ou moyenne masse moléculaire et en mélangeant la première solution et la seconde solution dans un rapport de 1:1 (v/v) ("2x") ont été préférées afin d'obtenir une formulation homogène pour l'injection en combinaison avec un temps de reconstitution satisfaisant.
4.4 Galette reconstituée avec de l'eau Viscosité de la formulation La viscosité a été évaluée à l'aide d'un viscosimètre microVISC'M (RheoSense, CA, USA) selon la methode du fournisseur. Avant chaque utilisation du microVISC"“, la viscosité d'une huile de référence a été mesurée pour évaluer l'étalonnage de l'équipement. La cartouche de capteur HB02 a d'abord été placée dans le viscosimètre. Ensuite, 400 ul d'échantillon ont été chargés dans la pipette jetable qui a été montée sur le viscosimètre.
Les paramètres avancés étaient : - Taux de cisaillement = 111,6 s! - Volume de mesure = 30 ul - Volume d'amorçage = 15 ul - Temps de pause =5s - Portée du capteur = 60 à 5000 cP La température étant un paramètre bien connu qui influence la viscosité, chaque mesure doit être effectuée à 25,0 + 0,1 °C. La puce de mesure contenait un canal d'écoulement à fente rectangulaire en verre borosilicaté, avec une section transversale uniforme. L'échantillon a été injecté à un débit constant à travers le canal d'écoulement où de multiples capteurs de pression montés dans la base surveillent la chute de pression de l'entrée à la sortie. La chute de pression a été corrélée avec la contrainte de cisaillement au niveau de la paroi de délimitation. Le taux de cisaillement et la contrainte de cisaillement étaient directement liés à la géométrie de la fente rectangulaire et au débit, ce qui permet de mesurer la viscosité. Une puce VROC® a évalué la viscosité en mesurant la chute de pression lorsqu'un liquide de test s'est écoulé dans son canal microfluidique à fente rectangulaire. Basé sur l'écoulement de Hagen- Poiseuille, c'est une application bien connue des principes rhéométriques (K. Walters, Rheometry, Chapman and Hall, Londres, 1975), qui est également répertoriée dans la pharmacopée américaine. Les données de viscosité ont été exportées dans le logiciel microVISC "“ control 2.0. Les résultats des mesures de la viscosité sont fournis dans le tableau 3. Tableau 3 : Viscosité (cP), échelle (%) et R° des formulations pharmaceutiques lyophilisées selon les concrétisations de l'invention (n = 5) ; mélange en vrac des formulations avant la lyophilisation : 1x, 2x, ou 3x || HA MW faible HA MW moyen HA MW élevé
11.277 0.982 | 314.4 1.000 | 725.0 | 58.920 | 0.995 | [SD | 3.865 0.015 0.000 | 1158 9.356 | 0.004
8.085 0.989 | 278.9 1.000 | 863.1 | 75.900 | 0.999
6.944 0.992 | 266.1 1.000 | 763.2 | 67.020 | 0.993 | [SD | 1.332 0.009 0.000 | 1218 13.283 | 0.007
La viscosité a augmenté avec le poids de HA MW : viscositéHAmwélevé > viscositéHAmwmoyen > viscositéHAmwraibie. Une viscosité optimale pour l'injection comprise entre 200 cP et 500 cP a été trouvée pour les formulations reconstituées contenant des HA de poids moléculaire moyen.
La viscosité n'a pas été influencée par d'autres paramètres tels que la dilution du mélange en vrac. En conclusion, la formulation pharmaceutique Iyophilisée contenant de l'HA de poids moléculaire moyen et préparée en mélangeant la première solution et la seconde solution dans un rapport de 1:1 (v/v) ("2x") a eu un temps de reconstitution satisfaisant, tout en ayant une viscosité après reconstitution qui permet à la fois une administration facile par injection et une action lubrifiante suffisante après administration. Teneur en protéines La teneur en protéines a été déterminée par un test colorimétrique à l'aide d'un kit commercial (Detergent Compatible Protein assay kit de Biorad, réf #500-0116) sur la base des recommandations du fabricant. En bref, une courbe standard avec des dilutions de solutions étalons de protéines (Biorad, Quick Start Bovin Serum Albumin Standard, #500-020) a été réalisée. Cinq ul de solutions étalon et de galette reconstitués ont été placés dans le puits d'une microplaque propre et sèche et 25 ul/puits de réactif À ont été ajoutés. Ensuite, 200 ul de réactif B ont été ajoutés et la microplaque a été agitée pendant 5 secondes. Après une incubation de 15 minutes, les plaques sont rouges à 620 nm. Les résultats des mesures de la concentration en protéines sont fournis dans le tableau 4. Tableau 4 : Concentration en protéines (mg/ml) des formulations pharmaceutiques lyophilisées selon les modes de réalisation de l'invention (n = 5) ; mélange en vrac des formulations avant la lyophilisation : 1x, 2x, ou 3x LU) HA MW faible HA MW moyen HA MW élevé
53.16 53.95 48.35 DE WE er
50.43 45.24 40.59 DE a am
48.99 50.08 50.70
BE La concentration des protéines plasmatiques était en moyenne de 50 mg/ml. Ainsi, chaque formulation Ivophilisée contenait environ 120 mg de protéines plasmatiques (soit 50 mg/ml x 2,4 ml de volume de reconstitution). Le poids total de la formulation Iyophilisée était d'environ 200 mg et chaque flacon contenait donc environ 60 % en poids de protéines plasmatiques.
La variabilité d'un échantillon à l'autre et entre différentes conditions peut être liée à l'expérience elle-même (par exemple, le poids du matériel de départ).

Claims (15)

  1. REVENDICATIONS modifiées l. Une formulation pharmaceutique Iyophilisée comprenant du plasma lyophilisé et de l'acide hyaluronique ou un dérivé de celui-ci, dans laquelle l'acide hyaluronique ou un dérivé de celui- ci a une masse moléculaire allant de 0,6 MDa à 1,0 MDa, et la formulation lyophilisée a une densité comprise entre 0,04 g/cm’ et 0,08 g/cm}, dans laquelle la formulation, lorsqu'elle est reconstituée dans une solution aqueuse, a un temps de reconstitution de 15 minutes ou moins et est configurée pour l'injection.
  2. 2. Formulation pharmaceutique lyophilisée selon la revendication 1, dans laquelle la formulation pharmaceutique reconstituée est caractérisée par une viscosité comprise entre 200 cP et 500 cP; de préférence par une viscosité comprise entre 250 cP et 400 cP.
  3. 3. Formulation pharmaceutique Iyophilisée selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle la formulation comprend en outre un agoniste du récepteur adrénergique alpha-2, de préférence dans laquelle l'agoniste du récepteur alpha-2-adrénergique est la clonidine ou un dérivé de celle- ci.
  4. 4 Formulation pharmaceutique lyophilisée selon l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle la formulation comprend 30 % à 80 % en poids de protéines plasmatiques.
  5. 5, Formulation pharmaceutique lyophilisée selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle les protéines plasmatiques sont des protéines plasmatiques traitées par solvant/détergent (S/D), de préférence des protéines plasmatiques S/D humaines, et/ou dans laquelle le dérivé de l'acide hyaluronique est un sel de l'acide hyaluronique, un ester de l'acide hyaluronique avec un alcool de la série aliphatique, hétérocyclique ou cycloaliphatique, ou une forme sulfatée de l'acide hyaluronique.
  6. 6. Formulation pharmaceutique lyophilisée selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, comprenant en outre au moins un sel, de préférence un sel de calcium, plus préférablement du chlorure de calcium ; et/ou comprenant en outre au moins un composant tampon ou un composant acide, de préférence de l'acide chlorhydrique.
  7. 7, Formulation pharmaceutique lyophilisée selon l'une des revendications 1 à 6, dans laquelle la formulation correspondant à une dose d'administration comprend - de 1 mg à 100 mg d'acide hyaluronique ou de son dérivé, de préférence de 2 mg à 50 mg d'acide hyaluronique ou de son dérivé, plus préférablement de 5 mg à 40 mg d'acide hyaluronique ou de son dérivé ; et
    - éventuellement de 1 ug à 500 ug de l'agoniste du récepteur alpha-2-adrénergique, de préférence de 2 ug à 250 ug de l'agoniste du récepteur alpha-2-adrénergique, plus préférablement de 5 ug à 125 ug de l'agoniste du récepteur alpha-2-adrénergique.
  8. 8. Formulation pharmaceutique lyophilisée selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle la formulation comprend - 30 à 80 % en poids de protéines plasmatiques - 5,0 % à 20,0 % en poids de l'acide hyaluronique ou d'un dérivé de celui-ci ; et éventuellement - 0,01 % à 0,1 % en poids de l'agoniste du récepteur alpha-2-adrénergique ; - 1,5% à 3,0% en poids du sel ; et/ou - 0,1 % à 2,0 % en poids de la composante tampon ou de la composante acide.
  9. 9. Un kit comprenant : - une formulation pharmaceutique Iyophilisée selon l'une des revendications 1 à 8 ; - une seringue comprenant une solution aqueuse ; et - de préférence, au moins une aiguille.
  10. 10. Procédé de préparation d'une formulation pharmaceutique lyophilisée selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, comprenant les étapes suivantes (a) le mélange de plasma et d'acide hyaluronique ou un dérivé de celui-ci, ce qui permet d'obtenir un mélange en vrac, dans laquelle l'acide hyaluronique ou un dérivé de celui-ci a une masse moléculaire allant de 0,6 MDa à 1,0 MDa : (b) la stérilisation du mélange en vrac par stérilisation à la vapeur ou par filtration, ce qui permet d'obtenir un mélange stérile ; et (c) la [yophilisation du mélange stérile, ce qui permet d'obtenir la formulation pharmaceutique Iyophilisée ; dans lequel l'étape (a) comprend les étapes consistant à (al) dissoudre l'acide hyaluronique ou son dérivé dans une solution aqueuse, obtenant ainsi une première solution ; (a2) préparer une seconde solution comprenant le plasma et, éventuellement, un agoniste du récepteur adrénergique alpha-2, et (a3) mélanger la première et la seconde solution pour obtenir le mélange en vrac, dans lequel la première solution et la deuxième solution sont mélangées dans un rapport d'au moins 1:1 (v/v).
  11. 11. Procédé selon la revendication 10, dans lequel le mélange en vrac a une concentration en protéines plasmatiques de 20 mg/ml à 50 mg/ml et une concentration d'acide hyaluronique ou d'un dérivé de celui-ci de 4 mg/ml à 8 mg/ml.
  12. 12. Procédé selon la revendication 10 ou 11, dans lequel l'étape (a) comprend en outre le mélange d'un agoniste du récepteur alpha-2-adrénergique, d'un sel et/ou d’une composante tampon ou d'une composante acide, pour obtenir ainsi un mélange en vrac ayant une concentration de l'agoniste du récepteur adrénergique alpha-2 de 20 ug/ml à 35 ug/ml, une concentration du sel de 0,5 mg/ml à 1,5 mg/ml et/ou une concentration de la composante tampon ou de la composante acide de 0,05 mg/ml à 3,0 mg/ml.
  13. 13. Formulation pharmaceutique Iyophilisée pouvant être obtenue ou obtenue par un procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, de préférence une formulation pharmaceutique Iyophilisée selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pouvant être obtenue ou obtenue par un procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 12.
  14. 14. Formulation pharmaceutique Iyophilisée selon l'une des revendications 1 à 8 ou 13, pour utilisation dans le traitement d'une maladie musculo-squelettique.
  15. 15. Formulation pharmaceutique Iyophilisée selon l'une des revendications 1 à 8, 13 ou 14, dans laquelle la formulation pharmaceutique Iyophilisée est mélangée à une solution aqueuse avant l'administration.
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