BE1021242B1

BE1021242B1 - Teicoplanine lyofilisaten

Info

Publication number: BE1021242B1
Application number: BE2014/0444A
Authority: BE
Inventors: Thomas Jacobsen
Original assignee: Neogen N.V.
Priority date: 2014-06-11
Filing date: 2014-06-11
Publication date: 2015-09-08

Abstract

TEICOPLANZNE LYOFILISATEN. De huidige uitvinding betreft een werkwijze voor het maken van een poedervormige Teicoplanine samenstelling voor injectie, die de stabiliteit van Teicoplanine in de samenstelling zo goed mogelijk waarborgt en betreft verder een werkwijze voor het maken van een injecteerbaar Teicoplanine preparaat, gebruik makend de poedervormige samenstelling, welk injecteerbaar Teicoplanine preparaat kan dienen voor gebruik in de behandeling van infecties veroorzaakt door aerobe en/of anaerobe grampositieve bacteriën. De uitvinding betreft verder Teicoplanine samenstellingen en injecteerbare preparaten verkregen met een werkwijze volgens de uitvinding.

Description

TEICOPLANINE LYOFILISATEN

TECHNISCH DOMEIN

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het maken van een poedervormige Teicoplanine samenstelling voor injectie. Verder betreft onderhavige uitvinding een werkwijze voor de bereiding van een injecteerbaar Teicoplanine preparaat, welke werkwijze gebruik maakt van de poedervormige samenstelling. Tot slot betreft onderhavige uitvinding poedervormige Teicoplanine samenstellingen en injecteerbare Teicoplanine preparaat verkregen volgens een werkwijze van de uitvinding. Verder voorziet de uitvinding erin dat voornoemde samenstellingen worden gebruikt in de behandeling van infecties veroorzaakt door aerobe en/of anaerobe grampositieve bacteriën. De uitvinding is voordelig in het domein van de farmaceutische preparaten.

STAND DER TECHNIEK

Teicoplanine is een glycopeptide antibioticum dat als fermentatieproduct geproduceerd wordt door Actinoplanes teichomyceticus, en is een complex van drie hoofdcomponenten, namelijk Al, A2 en A3. De factor A2 vertegenwoordigt de component die in de grootste hoeveelheid aanwezig is in het fermentatiebrouwsel van Actinoplanes teichomyceticus en is ook de factor met de belangrijkste antibacteriële activiteit. Factor A2 bestaat op zijn beurt verder uit een complex van 5 componenten, die allen nauw aan elkaar verwant zijn. De structuur van Teicoplanine werd reeds uitvoerig beschreven en gerapporteerd, bijvoorbeeld in de Merck Index, 11de editie, 1989, blz. 1438, referentie 9062, en ook in het tijdschrift Journal of Hospital Infections, (1986) Vol.7, supplement A, blz. 79-83.

Sinds het einde van de jaren 80 wordt Teicoplanine als geneesmiddel gebruikt en is het als antibioticum werkzaam tegen grampositieve bacteriën die ernstige infecties veroorzaken, zoals endocarditis of dialyse geassocieerde peritonitis. Ook is het actief tegen bacteriën die resistent zijn tegen andere soorten antibiotica. Teicoplanine wordt veel gebruikt tegen infecties van Staphylococcus aureus, een bacteriesoort die verantwoordelijk is voor o.a. bloedvergiftigingen en longontstekingen, en die veel voorkomt in ziekenhuisomgevingen. S. aureus is de meest agressieve van de stafylokokken bacteriën en de soort ontwikkelde al in de jaren '40 de eerste penicilline-resistente stammen. De bacterie heeft doorheen de jaren bewezen dat ze in staat is om zeer snel nieuwe resistente stammen te ontwikkelen, resulterend in de productie van mutanten die moeilijk onder controle te houden zijn door de medische wereld.

Meticilline-resistente stammen van S. aureus (MRSA, meticilline resistente S. aureus) komen tegenwoordig vaker voor en in sommige landen vertegenwoordigen ze meer dan 50 % van de geïsoleerde stammen van S. aureus. Infecties gerelateerd aan dergelijke ziekteverwekkers komen vaak voor in ziekenhuisomgevingen, waarbij het wijdverspreid gebruik van antibiotica geleid heeft tot de selectie van resistente stammen. Onlangs werden de eerste infecties van deze MRSA bacteriën vastgesteld, wat de medische wereld enorm verontrust heeft.

Uit recent beschreven gevallen is gebleken dat S. aureus resistentie vertoont tegen Vancomycine, een glycopeptide antibioticum dat vergelijkbaar is met Teicoplanine en dat ook veel gebruikt wordt in de behandeling van de hierboven beschreven grampositieve infecties. Teicoplanine heeft echter een veel gunstigere farmacokinetiek in vergelijking met Vancomycine en kan worden toegediend in een enkele dagelijkse dosis.

Uit al deze elementen blijkt duidelijk het belang van Teicoplanine als antibioticum.

Wat betreft de toediening van Teicoplanine, kan het zowel door intramusculaire als intraveneuze injectie toegediend worden, terwijl het niet bio-beschikbaar wanneer het oraal wordt toegediend. Om Teicoplanine intramusculair of intraveneus te kunnen injecteren, is het belangrijk een injecteerbaar preparaat van Teicoplanine te maken dat niet alleen de juiste fysiologische eigenschappen heeft, maar dat ook steriel is en vrij van partikels die de injectie kunnen beïnvloeden. Dit injecteerbaar preparaat wordt typisch net voor de injectie gemaakt door een poedervormige samenstelling van Teicoplanine op te lossen in bijvoorbeeld water voor injectie, welke oplossing dan geïnjecteerd kan worden. Deze werkwijze is nodig doordat Teicoplanine niet lang stabiel blijft in een waterige omgeving. Het preparaat moet liefst in een zo kort mogelijke tijd gemaakt kunnen worden, aangezien Teicoplanine bij vaak levensbedreigende infecties aangewend moet worden.

De eigenschappen van de poedervormige samenstelling van Teicoplanine gaan voor een groot deel de uiteindelijke eigenschappen van het injecteerbaar preparaat bepalen. Het is dus uitermate van belang dat deze poedervormige samenstelling onder optimale condities gemaakt wordt. Zo is het cruciaal dat de stabiliteit van

Teicoplanine tijdens het maken van de poedervormige samenstelling gewaarborgd blijft, aangezien dit anders kan leiden tot de inactiviteit van deze component of het vormen van bijproducten die kunnen leiden tot ongewenste neveneffecten.

Er is nood aan een verbeterde werkwijze voor het maken van poedervormige samenstellingen die Teicoplanine omvatten. De stabiliteit van Teicoplanine dient zo goed mogelijk gecontroleerd en gewaarborgd te worden. De samenstellingen dienen te leiden tot de snelle synthese van injecteerbare preparaten met de juiste fysiologische eigenschappen. De preparaten dienen steriel te zijn. Bereiding voor injectie dienen helder en substantieel vrij van partikels zijn.

De huidige uitvinding beoogt een oplossing te vinden voor tenminste één van bovenvermelde problemen.

SAMENVATTING VAN DE UITVINDING

Onderhavige uitvinding voorziet hiertoe in verbeterde werkwijzen en samenstellingen.

De uitvinding betreft een werkwijze voor het maken van een poedervormige Teicoplanine samenstelling voor injectie, zoals omschreven in conclusie 1.

De temperatuurcondities en pH condities die gebruikt worden in de werkwijze volgens onderhavige uitvinding laten toe om de stabiliteit van Teicoplanine zo goed mogelijk te controleren en te waarborgen, resulterend in een optimale kwaliteit van de poedervormige Teicoplanine samenstelling.

In een tweede aspect betreft de uitvinding een poedervormige Teicoplanine samenstelling voor injectie zoals omschreven in conclusie 9, bij voorkeur een samenstelling gemaakt volgens een werkwijze zoals omschreven in conclusie 1. Deze poedervormige samenstelling kan in een heel korte tijd oplossen in water voor injectie, zodanig dat op een snelle manier een injecteerbaar preparaat van de samenstelling gemaakt kan worden.

In een volgend aspect betreft de uitvinding een werkwijze voor het maken van een injecteerbaar Teicoplanine preparaat, zoals omschreven in conclusie 11, gebruik makend van een poedervormige Teicoplanine samenstelling voor injectie zoals omschreven in conclusie 9.

Verder betreft de uitvinding een injecteerbaar Teicoplanine preparaat volgens conclusie 13, bij voorkeur een injecteerbaar preparaat gemaakt volgens een werkwijze zoals omschreven in conclusie 11.

Tot slot betreft onderhavige uitvinding een injecteerbaar Teicoplanine preparaat voor gebruik in de behandeling van infecties veroorzaakt door aerobe en/of anaerobe grampositieve bacteriën, bij voorkeur een injecteerbaar Teicoplanine preparaat volgens conclusie 13.

GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING

De uitvinding betreft een werkwijze voor het maken van een poedervormige Teicoplanine samenstelling voor injectie, waarvan de stabiliteit van Teicoplanine zo goed mogelijk gecontroleerd en gewaarborgd kan worden. Verder betreft onderhavige uitvinding een injecteerbare preparaat, dat op een snelle manier gemaakt kan worden van de poedervormige samenstelling, die de juiste fysiologische eigenschappen heeft, alsook dat steriel is en substantieel vrij is van partikels.

Tenzij anders gedefinieerd hebben alle termen die gebruikt worden in de beschrijving van de uitvinding, ook technisch en wetenschappelijke termen, de betekenis zoals ze algemeen begrepen worden door de vakman in het technisch veld van de uitvinding. Voor een betere beoordeling van de beschrijving van de uitvinding, worden de volgende termen expliciet uitgelegd. "Een", "de" en "het" refereren in dit document naar zowel het enkelvoud als het meervoud tenzij de context duidelijk anders veronderstelt. Bijvoorbeeld, "een base" betekent een of meer dan een base.

Wanneer "ongeveer" of "rond" in dit document gebruikt wordt bij een meetbare grootheid, een parameter, een tijdsduur of moment, en dergelijke, dan worden variaties bedoeld van +/-20% of minder, bij voorkeur +/-10% of minder, meer bij voorkeur +/-5% of minder, nog meer bij voorkeur +/-1% of minder, en zelfs nog meer bij voorkeur +/-0.1% of minder dan en van de geciteerde waarde, voor zoverre zulke variaties van toepassing zijn in de beschreven uitvinding. Hier moet echter wel onder verstaan worden dat de waarde van de grootheid waarbij de term "ongeveer" of "rond" gebruikt wordt, zelf specifiek wordt bekendgemaakt.

De termen "omvatten", "omvattende", "bestaan uit", "bestaande uit", "voorzien van", "bevatten", "bevattende", "behelzen", "behelzende", "inhouden", "inhoudende" zijn synoniemen en zijn inclusieve of open termen die de aanwezigheid van wat volgt aanduiden, en die de aanwezigheid niet uitsluiten of beletten van andere componenten, kenmerken, elementen, leden, stappen, gekend uit of beschreven in de stand der techniek.

Het citeren van numerieke intervallen door de eindpunten omvat alle gehele getallen, breuken en/of reële getallen tussen de eindpunten, deze eindpunten inbegrepen.

In een eerste aspect betreft de uitvinding een werkwijze voor het maken van een poedervormige Teicoplanine samenstelling voor injectie, welke samenstelling volgende componenten omvat: - 86-96 gewichtspercent Teicoplanine; - 4-13 gewichtspercent van een zout; - 0-1 gewichtspercent van een base; waarbij het gewichtspercent van elke component uitgedrukt is ten opzichte van het totale gewicht van de samenstelling. De werkwijze volgens onderhavige uitvinding omvat de stappen van: a) het voorzien van een eerste hoeveelheid van een solvent met een temperatuur beneden 25 °C; b) het toevoegen van Teicoplanine aan het solvent; c) het toevoegen van het zout aan de Teicoplanine oplossing; d) het toevoegen van een tweede hoeveelheid van voornoemd solvent met een temperatuur beneden 25 °C aan de gezouten Teicoplanine oplossing; e) optioneel het toevoegen van de base; hierbij resulterend in een oplossing met pH 6,5-7,5. De resulterende oplossing wordt vervolgens gevriesdroogd bij een temperatuur gelijk aan of lager dan 40 °C, tot de poedervormige samenstelling bekomen wordt.

Doordat de temperatuur in de verscheidene stappen van de werkwijze volgens onderhavige uitvinding zo goed mogelijk aangepast zijn aan de thermostabiliteit van Teicoplanine, i.e. de temperatuur van het solvent voor het oplossen van de component, alsook de temperatuur voor het vriesdrogen van de oplossing, gecombineerd met de gunstige pH van de oplossing, leidt tot de optimale controle van de stabiliteit van deze component in het productieproces van de poedervormige samenstelling. Dit zorgt ervoor dat ongewenste fenomenen zoals de inactivatie van Teicoplanine of het vormen van ongewenste bijproducten door een te hoge temperatuur en/of een te hoge (>7,5) of te lage (<6,5) pH, vermeden kunnen worden. Op deze manier kan de eindkwaliteit van de poedervormige samenstelling zo goed mogelijk gecontroleerd worden.

In een voorkeursuitvoering omvat de samenstelling 88-94,5 gewichtspercent Teicoplanine, 5,5-11,5 gewichtspercent van een zout en 0,0-0,5 gewichtspercent van een base. In een andere voorkeursuitvoering omvat de samenstelling 93-94,5 gewichtspercent Teicoplanine, 5,5-6,5 gewichtspercent van een zout en 0,0-0,5 gewichtspercent van een base. In nog een andere voorkeursuitvoering omvat de samenstelling 88-90,5 gewichtspercent Teicoplanine, 10,5-11,5 gewichtspercent van een zout en 0,0-0,5 gewichtspercent van een base. Bij al deze uitvoeringsvormen is het gewichtspercent van elke component uitgedrukt ten opzichte van het totale gewicht van de samenstelling.

De poedervormige Teicoplanine samenstelling voor injectie volgens onderhavige uitvinding kan ook andere farmacologisch aanvaardbare componenten omvatten, zoals bijvoorbeeld antischuimmiddelen. Met de term "antischuimmiddel" wordt in onderhavige uitvinding een middel bedoeld, vaak een oppervlakte-actieve component zoals een surfactant, dat de vorming van schuim in een oplossing verhindert of tegenwerkt. Dit antischuimmiddel is voornamelijk van belang bij het maken van bijvoorbeeld een injecteerbaar preparaat van de poedervormige Teicoplanine samenstelling, aangezien schuimvorming de toediening van het injecteerbaar preparaat aan een patiënt, bijvoorbeeld door injectie, sterk bemoeilijkt. Voorbeelden van geschikte antischuimmiddelen zijn o.a. natriumcarboxymethylcellulose, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidon (PVP), polyoxyethyleensorbitaan monolauraat of monooleaat, polysorbaten of Tween 20 en 80, polyoxyethyleen/polyoxypropyleen/polyoxyethyleen-copolymeer (vb. Pluronic L-62), glycerol polyethyleenglycol ricinoleaat (vb. Cremophor EL), siliconen gebaseerde antischuimmiddelen (Dimethicon), sorbitaan monooleaat of monolauraat (vb. Span 20 en 80), propyleenglycol; polyethyleenglycol 300 (PEG), ethanol, dimethylacetamide (DMA), glycerol, A/-methyl-2-pyrrolidon (vb. Pharmasolve) of monothioglycerol.

In een voorkeursuitvoering zal er, na het toevoegen van elke component aan het solvent, geroerd worden, zodanig dat elke component volledig oplost in het solvent.

Bij voorkeur zal er geroerd worden met een roersnelheid tussen 50 en 150 omwentelingen per minuut, meer bij voorkeur tussen 75 en 125 omwentelingen per minuut, nog meer bij voorkeur tussen 90 en 110 omwentelingen per minuut, meest bij voorkeur ongeveer 100 omwentelingen per minuut.

Volgens een voorkeurdragende uitvoeringsvorm omvat voornoemde eerste hoeveelheid van het solvent, tussen 70 en 90 gewichtspercent van het totale gewicht van het solvent in de resulterende oplossing, meer bij voorkeur tussen 75 en 85 gewichtspercent, nog meer bij voorkeur tussen 78 en 82 %, meest bij voorkeur ongeveer 80 gewichtspercent van het totale gewicht van het solvent in de resulterende oplossing. In deze voorkeursuitvoering zal, met andere woorden, bij het toevoegen van de eerste hoeveelheid van het solvent, tussen 70 en 90 gewichtspercent van de uiteindelijke hoeveelheid (in gewicht) van het solvent in de resulterende oplossing toegevoegd worden. Bij het toevoegen van de tweede hoeveelheid van het solvent en, optioneel, bij het toevoegen van de base, zal de overige 10 tot 30 gewichtspercent van het totale gewicht van het solvent in de resulterende oplossing toegevoegd worden. Deze toediening van het solvent in twee stappen zorgt ervoor dat de verscheidene componenten van de oplossing, i.e. Teicoplanine, het zout en optioneel de base, onder optimale condities kunnen oplossen in het solvent.

Het zout dat toegevoegd wordt tijdens de werkwijze volgens onderhavige uitvinding, voorziet het injecteerbaar preparaat, dat gemaakt wordt uit de poedervormige samenstelling verkregen door deze werkwijze, met de juiste fysiologische eigenschappen om het intramusculair of intraveneus te kunnen injecteren. Bij voorkeur is het zout natriumchloride, meer bij voorkeur natriumchloride volgens European Pharmacopoeia, hoofdstuk 0193.

Het solvent volgens onderhavige uitvinding kan eender welk solvent zijn dat geschikt is om verwijderd te worden via vriesdrogen. Bij voorkeur is het solvent water voor injectie en/of ethanol, meer bij voorkeur is het solvent water voor injectie. De term "water voor injectie" geeft een bepaalde kwaliteit van water weer, zoals steriel, pyrogeenvrij en gedestilleerd water, dat geschikt is om, bijvoorbeeld, componenten bedoeld voor farmaceutische toepassingen, zoals o.a. Teicoplanine, in op te lossen. Deze term is gekend in de stand der techniek. Meest bij voorkeur is het solvent water voor injectie volgens European Pharmacopoeia, hoofdstuk 0169.

Het toedienen van de base kan optioneel gebeuren wanneer de oplossing, na het toevoegen van het zout en Teicopianine, niet de gewenste pH tussen 6,5 en 7,5 heeft, maar bijvoorbeeld een te lage pH (<6,5) heeft. De base is bij voorkeur natriumhydroxide of natriumbicarbonaat. Een combinatie van natriumhydroxide en natriumbicarbonaat kan ook gebruikt worden. De base wordt bij voorkeur eerst opgelost in een solvent, zoals water voor injectie, voor de base toegediend wordt aan de container. Meer bij voorkeur wordt een 0,1 M waterige natriumhydroxide oplossing gemaakt, met water voor injectie als solvent, en wordt deze oplossing in dusdanige hoeveelheden aan de gezouten Teicopianine oplossing toegevoegd om de juiste pH tussen 6,5 en 7,5 te bekomen. Bij voorkeur is de gebruikte natriumhydroxide, natriumhydroxide volgens European Pharmacopoeia, hoofdstuk 0677.

Het vriesdrogen gebeurt bij voorkeur in een aantal opeenvolgende stappen. De oplossing wordt hierbij bij voorkeur eerst gekoeld, bij voorkeur tot een temperatuur tussen -50 en -40 °C, meer bij voorkeur tot een temperatuur tussen -48 en -42 °C, meest bij voorkeur tot een temperatuur van ongeveer -45 °C. Bij voorkeur wordt de bevroren oplossing vervolgens onder vacuüm condities gebracht, bij voorkeur bij een druk tussen 0,1 en 0,3 mbar, meer bij voorkeur bij een druk tussen 1,5 en 2,5 mbar, meest bij voorkeur bij een druk van ongeveer 0,2 mbar, waarna de oplossing in een eerste droogstap bij voorkeur verwarmd wordt tot een temperatuur tussen 0 en 15 °C, meer bij voorkeur tussen 5 en 10 °C. Vervolgens wordt bij voorkeur in een tweede droogstap de temperatuur verder verhoogd tot een temperatuur tussen 20 en 40 °C. Tot slot wordt de oplossing, die door dit vriesdroog proces omgevormd is tot een poedervormige samenstelling, naar een temperatuur tussen 15 en 25 °C gebracht, meer bij voorkeur een temperatuur van ongeveer 20 °C en een druk tussen 850 en 1000 mbar, meer bij voorkeur een druk tussen 875 en 975 mbar, meest bij voorkeur een druk tussen 900 en 950 mbar. Bij voorkeur bevindt de poedervormige samenstelling zich bij deze druk onder een inerte atmosfeer, bijvoorbeeld een stikstofatmosfeer. Het totale vriesdroogproces duurt bij voorkeur tussen 36 en 72 uur, meer bij voorkeur tussen 40 en 60 uur, meest bij voorkeur ongeveer 48 uur.

Volgens een uitvoeringsvorm wordt de oplossing voor het vriesdrogen minstens één keer gefilterd, i.e. wordt de oplossing door minstens één filter gestuurd om de oplossing te steriliseren, en helder en substantieel vrij van partikels te maken. In een voorkeursuitvoering wordt de oplossing twee keer gefilterd. Bij voorkeur heeft de filter, die gebruikt wordt voor het filteren van de oplossing, een filtergrootte tussen 0,15 en 0,25 pm, i.e. de poriën van de filter hebben een grootte tussen 0,15 en 0,25 pm. Meer bij voorkeur heeft de filter een filtergrootte tussen 0,17 en 0,23 pm, meest bij voorkeur van ongeveer 0,22 pm. Bij voorkeur omvat de filter een cellulose acetaat membraan.

In een voorkeursuitvoering wordt vóór het vriesdrogen van de oplossing en bij voorkeur na het filteren van de oplossing, de oplossing toegevoegd in een flesje, waarin de oplossing gevriesdroogd wordt. Op deze manier wordt de poedervormige samenstelling gevormd in het flesje. Het flesje heeft bij voorkeur een volume-inhoud tussen 5 en 30 ml, meer bij voorkeur tussen 10 en 25 ml. In een voorkeursuitvoering heeft het flesje een volume-inhoud van ongeveer 10 ml. In een andere voorkeursuitvoering heeft het flesje een volume-inhoud van ongeveer 25 ml. Bij voorkeur is de volume-inhoud van het flesje afhankelijk van de hoeveelheid Teicoplanine in de poedervormige samenstelling. Bij een poedervormige samenstelling met 200 mg Teicoplanine wordt bij voorkeur een flesje met een volume-inhoud van ongeveer 10 ml gebruikt. Bij een poedervormige samenstelling met 400 mg Teicoplanine wordt bij voorkeur een flesje met een volume-inhoud van ongeveer 25 ml gebruikt. Het flesje is bij voorkeur een glazen flesje. Meer bij voorkeur is het glazen flesje een transparant kleurloos glazen flesje dat voldoet aan de criteria van het Type I glazen containers voor farmaceutisch gebruik volgens de European Pharmacopoeia (Ph. Eur.), hoofdstuk 3.2.1. Bij voorkeur wordt het flesje gesteriliseerd voor het toevoegen van de oplossing in het flesje.

Indien de oplossing toegevoegd wordt in een flesje, wordt voor het vriesdrogen van de oplossing, het flesje bij voorkeur deels afgesloten door een stop. Deze stop is bij voorkeur een rubberen stop. Onder 'rubberen' kan eender welk soort rubber verstaan worden dat geschikt is voor farmaceutische toepassingen, zoals natuurlijk rubber, polyisopreen gebaseerd rubber, styreen-butadieen gebaseerd rubber, nitril-butadieen gebaseerd rubber, EPDM (ethyleen-propyleen-dieen monomeer) gebaseerd rubber, siliconen gebaseerd rubber, chlorobutyl gebaseerd rubber of bromobutyl gebaseerd rubber, of elke mogelijke onderlinge combinatie van deze rubbersoorten. Bij voorkeur is de stop een bromobutyl gebaseerde rubberen stop. De rubberen stop is verder bij voorkeur vrij van mercaptobenzothiozol (MBT) en/of bevat bij voorkeur een anorganische vuiler zoals aluminiumsilicaat, magnesiumsilicaat, silica, calciumcarbonaat of een combinatie van deze vullers. Dergelijke vullers voorzien de rubberen stop van diens mechanische eigenschappen door bijvoorbeeld de hardheid of de vocht absorptie/desorptie eigenschappen van het rubber te beïnvloeden. Verder bevat de rubberen stop bij voorkeur ook een kleurstof, zoals bijvoorbeeld carbon black of een anorganische kleurstof, zoals titanium oxide of ijzer-oxiden. Een voorbeeld van een rubberen stop die kan gebruikt worden volgens onderhavige uitvinding is een donkergrijze bromobutyl gebaseerde rubberen stop volgens European Pharmacopoeia (Ph. Eur.), hoofdstuk 3.2.9, die vrij is van MBT en die aluminiumsilicaat en/of magnesiumsilicaat omvat als vuiler.

Bij voorkeur is de stop een vriesdroogstop. Een vriesdroogstop betekent volgens onderhavige uitvinding een stop die, wanneer deels geplaatst op een flesje, toelaat om een bevroren oplossing in het flesje te drogen in een vacuümkamer. Dergelijke vriesdroogstoppen worden bij voorkeur deels geplaatst op het flesje na het vullen van het flesje met de oplossing, waarbij er kanalen, spleten of andere geschikte middelen voorzien zijn om sublimatie toe te laten onder vacuüm. Op het einde van het droogproces kan het flesje, met de gevriesdroogde oplossing, volledig afgesloten worden door de stop, bijvoorbeeld door hydraulische of mechanische middelen binnen de vacuümkamer. De vriesdroogstop is met andere woorden voorzien van kanalen, spleten of andere geschikte middelen die, wanneer de stop deels op het flesje geplaatst is, de sublimatie onder vacuüm toelaten, maar die het flesje volledig afsluit wanneer de stop volledig op het flesje geplaatst wordt. Dergelijke soorten stoppen zijn bijvoorbeeld verkrijgbaar bij The Datwyler Group, zoals een vriesdroogstop met productnummer 5252.

Bij voorkeur wordt het flesje na het vriesdrogen van de oplossing, waarbij de poedervormige samenstelling bekomen wordt, volledig afgesloten door de stop. Hiermee wordt bedoeld dat er verhinderd wordt dat contaminanten in het flesje kunnen geraken of dat de poedervormige samenstelling uit het flesje kan. Bij voorkeur wordt de stop hierbij nog extra afgesloten door een aluminium afsluitomhulsel. Dergelijk aluminium afsluitomhulsel wordt typisch "geklemd" rond de opening van het flesje waar de stop het flesje afsluit. Bij voorkeur is het wel mogelijk om met een naald de stop te penetreren om tot aan de poedervormige samenstelling in het flesje te geraken. Bij voorkeur zal, bij het opnieuw verwijderen van de naald, de stop de inhoud van het flesje opnieuw volledig afsluiten. Dit garandeert de houdbaarheid van de poedervormige samenstelling zodanig dat Teicoplanine onder deze optimale omstandigheden stabiel kan blijven.

In een tweede aspect betreft de uitvinding een poedervormige Teicoplanine samenstelling voor injectie verkregen met een werkwijze zoals hierboven beschreven, welke samenstelling volgende componenten omvat: - 86-96 gewichtspercent Teicoplanine; - 4-13 gewichtspercent van een zout; - 0-1 gewichtspercent van een base; waarbij het gewichtspercent van elke component uitgedrukt is ten opzichte van het totale gewicht van de samenstelling. In het bijzonder lost de samenstelling in minder dan 6 minuten op wanneer aan een samenstelling met hoogstens 400 mg Teicoplanine, 3,2 ml water voor injectie wordt toegevoegd bij 25 °C. Aangezien Teicoplanine als antibioticum moet toegediend worden bij patiënten met vaak levensbedreigende infecties, is het van uitermate belang dat de poedervormige samenstelling met Teicoplanine zo snel mogelijk oplost in water voor injectie om het te kunnen toedienen.

In een voorkeursuitvoering omvat de poedervormige Teicoplanine samenstelling voor injectie een Teicoplanine dosis van 100, 200 of 400 mg. Bij voorkeur is de poedervormige Teicoplanine samenstelling voor injectie aanwezig in een flesje, meer bij voorkeur een glazen flesje, meest bij voorkeur een glazen flesje dat voldoet aan de criteria van het Type I volgens European Pharmacopoeia (Ph. Eur.), hoofdstuk 3.2.1, dat bij voorkeur volledig afgesloten is door een stop en optioneel voorzien is van een aluminium afsluitomhulsel zoals hierboven omschreven. Deze stop is bij voorkeur een rubberen stop met gelijkaardige kenmerken zoals hierboven beschreven, meer bij voorkeur is de stop een rubberen vriesdroogstop, meest bij voorkeur is de stop een donkergrijze bromobutyl gebaseerde rubberen vriesdroogstop volgens European Pharmacopoeia (Ph. Eur.), hoofdstuk 3.2.9, die vrij is van MBT en die aluminiumsilicaat en/of magnesiumsilicaat omvat als vuiler. Bij voorkeur is de poedervormige samenstelling hierbij aanwezig in het flesje onder licht vacuüm bij een druk tussen 850 en 1000 mbar, meer bij voorkeur een druk tussen 875 en 975 mbar, meest bij voorkeur een druk tussen 900 en 950 mbar, bij voorkeur in een stikstofatmosfeer.

In een volgend aspect betreft de uitvinding een werkwijze voor het maken van een injecteerbaar Teicoplanine preparaat. Deze werkwijze omvat de stap van het toevoegen van een fysiologisch verdraagbare vloeistof aan een poedervormige samenstelling zoals hierboven beschreven. Bij voorkeur is de voornoemde vloeistof water voor injectie. Het solvent kan ook een antischuimmiddel omvatten. Mogelijke voorbeelden van dergelijke antischuimmiddelen zijn hierboven beschreven. In het bijzonder is de pH van het preparaat 6,0-8,0 wat het preparaat de juiste fysiologische eigenschappen geeft voor injectie.

Bij voorkeur bevindt de poedervormige samenstelling zich bij het maken van het preparaat in een flesje, volledig afgesloten met een stop en optioneel voorzien van een aluminium afsluitomhulsel zoals hierboven beschreven, waarin het water voor injectie gebracht wordt, bij voorbeeld door injectie met een naald doorheen de stop. Bij voorkeur gebeurt het toedienen van het water op een langzame manier en wordt na het toedienden van het water voor injectie, het flesje bij voorkeur zachtjes tussen de handen gerold om de poedervormige samenstelling te laten oplossen in het water, hierbij voorkomend dat er schuimvorming plaatsvindt. Bij voorkeur lost de samenstelling in minder dan 6 minuten op wanneer aan een samenstelling met hoogstens 400 mg Teicoplanin, 3,2 ml water voor injectie wordt toegevoegd bij 25 °C.

In een vierde aspect betreft de uitvinding een injecteerbaar preparaat verkregen met een werkwijze zoals hierboven beschreven. In het bijzonder is de pH van het preparaat 6,0-8,0. In een laatste aspect betreft de uitvinding dit injecteerbaar preparaat voor gebruik in de behandeling van infecties veroorzaakt door aerobe en/of anaerobe grampositieve bacteriën.

In wat volgt, wordt de uitvinding beschreven a.d.h.v. niet-limiterende voorbeelden die de uitvinding illustreren, en die niet bedoeld zijn of geïnterpreteerd mogen worden om de omvang van de uitvinding te limiteren.

VOORBEELDEN

Voorbeelden van oplossingen voor het maken van een poedervormige Teicoplanine samenstelling voor injectie, zoals weergegeven in Tabel 1:

Tabel 1

De oplossingen volgens deze uitvoeringsvormen werden door volgende werkwijze gemaakt:

Een eerste hoeveelheid van water voor injectie (80 gewichtspercent ten opzichte van de totale hoeveelheid van water voor injectie in de oplossing) met een temperatuur onder 25 °C werd toegevoegd aan een vat. - Teicoplanine werd al roerend toegevoegd aan het solvent. Hierbij werd 10 minuten geroerd aan 100±10 omwentelingen per minuut tot Teicoplanine volledig opgelost is.

Natriumchloride werd al roerend toegevoegd aan de Teicoplanine oplossing (10 minuten roeren).

Een tweede hoeveelheid van het water voor injectie werd toegevoegd aan de gezouten Teicoplanine oplossing om het totale volume van het solvent te vervolledigen.

Optioneel werd de pH van de oplossing aangepast tot 6,5-7,5 met een 0,1 M waterige natriumhydroxide oplossing.

De resulterende oplossing werd hierbij 2 keer gefilterd door een cellulose acetaat membraanfilter met een filtergrootte van 0,22 pm en afgevuld in een flesje om vervolgens gevriesdroogd te worden in het flesje, dat deels afgesloten werd door een vriesdroogstop. Dit resulteerde in de volgende poedervormige Teicoplanine samenstellingen, zoals weergegeven in Tabel 2:

Tabel 2

Het flesje waarin de oplossing werd gevriesdroogd was een glazen flesje dat voldoet aan de criteria van het Type I glazen containers voor farmaceutisch gebruik volgens de Europese Pharmacopoeia (Ph. Eur.), hoofdstuk 3.2.1. De vriesdroogstop was een donkergrijze bromobutyl gebaseerde rubberen vriesdroogstop volgens Europese Pharmacopoeia (Ph. Eur.), hoofdstuk 3.2.9, die vrij is van MBT en die aluminiumsilicaat en/of magnesiumsilicaat omvat als vuiler. Na het vriesdrogen werd het flesje volledig afgesloten door de vriesdroogstop en voorzien van een aluminium afsluitomhulsel dat geklemd werd rond de opening van het flesje waar de stop het flesje afsluit.

Van elk van deze poedervormige samenstellingen werd vervolgens een injecteerbaar preparaat gemaakt door een gepast volume van water voor injectie met een naald te injecteren in het flesje doorheen de vriesdroogstop. De poedervormige samenstelling loste hierbij volledig op in het water voor injectie om zo het injecteerbaar preparaat te verkrijgen:

Tabel 3

De samenstelling volgens onderhavige uitvinding loste snel op in water voor injectie. Voor een poedervormige samenstelling met 200 mg Teicoplanine (voorbeeld 1), loste de samenstelling in 3 minuten of minder dan 3 minuten op in 3,2 ml water voor injectie. Voor een poedervormige samenstelling met 400 mg Teicoplanine (voorbeeld 2), loste de samenstelling in 5 minuten of minder dan 5 minuten op in 3,2 ml water voor injectie. De oplossingen waren helder.

De goede stabiliteit van de poedervormige Teicoplanine samenstelling werd voor deze voorbeelden aangetoond met de volgende stabiliteitstest, waarbij een "X" aangeeft dat de samenstelling stabiel bleef. De test werd uitgevoerd volgens richtlijn CPMP/QWP/122/02: richtlijn voor stabiliteitstesten: stabiliteitstesten voor bestaande actieve substanties en gerelateerde afgewerkte producten. Voldoende stabiliteit wordt gedefinieerd als voldoen aan zijn specificaties. De resultaten worden samengevat in Tabel 4.

Tabel 4: resultaten stabiliteitstesten

De flesjes werden tijdens deze stabiliteitstest gekeerd zodanig dat de samenstelling in contact stond met de stop van het flesje.

Het is verondersteld dat de huidige uitvinding niet beperkt is tot de uitvoeringsvormen die hierboven beschreven zijn en dat enkele aanpassingen of veranderingen aan de beschreven voorbeelden kunnen toegevoegd worden zonder de toegevoegde conclusies te herwaarderen.

Claims

CONCLUSIES

1. Werkwijze voor het maken van een poedervormige Teicoplanine samenstelling voor injectie, welke samenstelling volgende componenten omvat: - 86-96 gewichtspercent Teicoplanine; - 4-13 gewichtspercent van een zout; - 0-1 gewichtspercent van een base; waarbij het gewichtspercent van elke component uitgedrukt is ten opzichte van het totale gewicht van de samenstelling, voornoemde werkwijze omvattende volgende stappen: a) het voorzien van een eerste hoeveelheid van een solvent met een temperatuur beneden 25 °C; b) het toevoegen van Teicoplanine aan het solvent; c) het toevoegen van het zout aan de Teicoplanine oplossing; d) het toevoegen van een tweede hoeveelheid van voornoemd solvent met een temperatuur beneden 25 °C aan de gezouten Teicoplanine oplossing; e) optioneel het toevoegen van de base; resulterend in een oplossing met pH 6,5-7,5, welke oplossing vervolgens gevriesdroogd wordt bij een temperatuur gelijk aan of lager dan 40 °C tot de poedervormige samenstelling.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de oplossing voor het vriesdrogen minstens één keer gefilterd wordt.
3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat het filteren van de oplossing gebeurt met een filter met een filtergrootte tussen 0,15 en 0,25 pm.
4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat voornoemde filter een cellulose acetaat membraan omvat.
5. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat voornoemde eerste hoeveelheid van het solvent tussen 70 en 90 gewichtspercent ten opzichte van het totale gewicht van het solvent in de oplossing omvat.
6. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat het voornoemde zout natriumchloride is.
7. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat het voornoemde solvent water voor injectie of ethanol is.
8. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de voornoemde base natriumhydroxide of natriumbicarbonaat is.
9. Poedervormige Teicoplanine samenstelling voor injectie verkregen met een werkwijze volgens één der voorgaande conclusies 1-8, welke samenstelling volgende componenten omvat: - 86-96 gewichtspercent Teicoplanine; - 4-13 gewichtspercent van een zout; - 0-1 gewichtspercent van een base; waarbij het gewichtspercent van elke component uitgedrukt is ten opzichte van het totale gewicht van de samenstelling, met het kenmerk, dat de samenstelling in minder dan 6 minuten oplost wanneer aan een samenstelling met hoogstens 400 mg Teicoplanine, 3,2 ml water voor injectie wordt toegevoegd bij 25 °C.
10. Poedervormige samenstelling volgens conclusie 9, omvattend een Teicoplanine dosis van 100, 200 of 400 mg.
11. Werkwijze voor het maken van een injecteerbaar Teicoplanine preparaat omvattende de stap van het toevoegen van een fysiologisch verdraagbare vloeistof aan een poedervormige samenstelling volgens conclusie 9 of 10, met het kenmerk, dat de pH van het preparaat 6,0-8,0 is.
12. Werkwijze volgens conclusie 11, waarbij voornoemde vloeistof water voor injectie is.
13. Injecteerbaar Teicoplanine preparaat verkregen met een werkwijze volgens conclusie 11 of 12, met het kenmerk, dat de pH van het injecteerbaar preparaat 6,0-8,0 is.
14. Een injecteerbaar Teicoplanine preparaat volgens conclusie 13, voor gebruik in de behandeling van infecties veroorzaakt door aerobe en/of anaerobe grampositieve bacteriën.