BE1020444A3 - Container met sluiting voor het behoud van de stabiliteit van paracetamol-oplossingen. - Google Patents

Description

CONTAINER MET SLUITING VOOR HET BEHOUD VAN DE STABILITEIT VAN

PARACETAMOL-OPLOSSINGEN

TECHNISCH DOMEIN

De uitvinding heeft betrekking op een container voor de opslag en bewaring van een stabiele oplossing van paracetamol.

STAND DER TECHNIEK

Paracetamol is een analgeticum en antipyreticum, gebruikt op grote schaal in ziekenhuizen. Het is hierbij wenselijk om stabiele farmaceutische oplossingen van paracetamol voor handen te hebben voor toediening middels injectie, bij voorkeur voor intraveneus gebruik.

Echter, het is bekend dat paracetamol in waterige oplossing onderworpen is aan een ongewenste hydrolyse met de vorming van p-aminophenol, dat op zijn beurt kan afgebroken worden tot vorming van quinoneimine (zie bijvoorbeeld JE Fairbrother "Acetaminophen" in Analytical Profiles of Drug Substances, 1974, vol. 3, blz. 1-109).

In de praktijk wordt hiervoor aan de paracetamol oplossing een buffer en één of meerdere radicalenvangers toegevoegd om de oplossing te gaan stabiliseren. EP 0 916 347 beschrijft paracetamol-oplossingen gebaseerd op een mengsel van water en alcoholische oplosmiddelen omvattende een buffer van pH 5,5 tot 5,6 en metabisulfite als antioxidant.

Verder wordt getracht om het zuurstofgehalte van de oplossing zo laag mogelijk te houden of zelfs te werken in condities van complete afwezigheid van zuurstof. EP 0 859 329 beschrijft een deoxygenatie proces waarbij de waterige oplosmiddel gedeoxygeneerd wordt door borrelen in een inert gas, zoals stikstof. Ook US 2004/0054012 beschrijft een werkwijze waarbij deoxygenatie wordt bekomen door het borrelen van een inert gas zoals stikstof door de waterige oplossing. WO 2008/135601 beschrijft waterige paracetamol oplossingen voor infusie bereid met hoge temperaturen en in een zuurstofvrije omgeving.

Echter, aangezien zuurstof makkelijk oplost in waterige oplossing, is het noodzakelijk te verzekeren dat er geen lucht van buitenaf kan binnendringen in de container, niet enkel tijdens het productie proces maar ook tijdens de opslag-fase. Contact met lucht kan leiden tot de aanmaak van afbraakproducten die uiteindelijk zullen resulteren in een verminderde houdbaarheid. Bij oplossingen verpakt in glazen ampullen geeft dit geen aanleiding tot problemen. Echter, bij zuurstof-gevoelige actieve ingrediënten verpakt in containers met sluitingen leidt dit wel vaak tot problemen.

Het doel van de onderhavige uitvinding is het voorzien van een container omvattende een farmaceutische oplossing met zuurstof-gevoelig actief ingrediënt, bij voorkeur paracetamol, met een verbeterde sluiting die de langdurige stabiliteit en houdbaarheid van de farmaceutische oplossing in de container verzekeren.

SAMENVATTING VAN DE UITVINDING

Onderhavige uitvinding verschaft hiertoe een container omvattende een stabiele farmaceutische oplossing volgens conclusie 1. De container is voorzien van een sluiting waarbij vervorming van deze laatste zo goed als onbestaande is. Dit verzekert dat er bij de opslag van de oplossing geen route wordt gecreëerd waarlangs zuurstof langzaam kan binnendringen in de container, en aldus kan oplossen in de oplossing en zo de zuurstof-gevoelige actieve bestanddelen kan aanvallen. De container zorgt ervoor dat de container luchtvrij blijft en dat er geen lucht en dus zuurstof in de container kan dringen. Bijgevolg wordt een langere houdbaarheid en stabiliteit van de oplossingen gegarandeerd.

In een tweede aspect voorziet onderhavige uitvinding een werkwijze voor de opslag van een paracetamol oplossing voor intraveneuze toediening waarbij de oplossing is vervat in een container volgens conclusie 14.

In een laatste aspect voorziet onderhavige uitvinding een paracetamol oplossing volgens conclusie 15.

BESCHRIJVING VAN DE FIGUREN

Figuur la toont een uitvoeringsvorm van een sluiting volgens onderhavige uitvinding waarbij de sluiting in figuur lb dient ter afsluiten van een halsopening onder vacuum van een container. In een voorkeursvorm van onderhavige uitvinding zal de sluiting hierbij een kromming vertonen, bepaald door hoogte H en diameter D van de sluiting.

Figuur 2a en 2b toont een uitvoeringsvorm van de container volgens onderhavige uitvinding.

Figuren 3a tot en met 3c tonen een uitvoeringsvorm van de container met sluiting volgens onderhavige uitvinding, waarbij de sluiting vervat is door een folie. De folie kan in bepaalde uitvoeringsvormen voorzien zijn van een opengewerkt deel (figuur 3b). De kromming van de sluiting blijft behouden (figuur 3c).

Figuur 4 toont een uitvoeringsvorm van de container volgens onderhavige uitvinding, met opengewerkt label, voor intraveneuze toepassing.

GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING

Onderhavige uitvinding heeft tot doel een container te verschaffen voor de opslag van farmaceutische oplossingen.

Tenzij anders gedefinieerd hebben alle termen die gebruikt worden in de beschrijving van de uitvinding, ook technisch en wetenschappelijke termen, de betekenis zoals ze algemeen begrepen worden door de vakman in het technisch veld van de uitvinding. Voor een betere beoordeling van de beschrijving van de uitvinding, worden de volgende termen expliciet uitgelegd.

"Een", "de" en "het" refereren in dit document naar zowel het enkelvoud als het meervoud tenzij de context duidelijk anders veronderstelt. Bijvoorbeeld, "een segment" betekent een of meer dan een segment.

Wanneer "ongeveer" of "rond" in dit document gebruikt wordt bij een meetbare grootheid, een parameter, een tijdsduur of moment, en dergelijke, dan worden variaties bedoeld van +/-20% of minder, bij voorkeur +/-10% of minder, meer bij voorkeur +/-5% of minder, nog meer bij voorkeur +/-1% of minder, en zelfs nog meer bij voorkeur +/-0.1% of minder dan en van de geciteerde waarde, voor zoverre zulke variaties van toepassing zijn in de beschreven uitvinding. Hier moet echter wel onder verstaan worden dat de waarde van de grootheid waarbij de term "ongeveer" of "rond" gebruikt wordt, zelf specifiek wordt bekendgemaakt.

De termen "omvatten", "omvattende", "bestaan uit", "bestaande uit", "voorzien van", "bevatten", "bevattende", "behelzen", "behelzende", "inhouden", "inhoudende" zijn synoniemen en zijn inclusieve of open termen die de aanwezigheid van wat volgt aanduiden, en die de aanwezigheid niet uitsluiten of beletten van andere componenten, kenmerken, elementen, leden, stappen, gekend uit of beschreven in de stand der techniek.

Het citeren van numerieke intervallen door de eindpunten omvat alle gehele getallen, breuken en/of reële getallen tussen de eindpunten, deze eindpunten inbegrepen.

De uitvinding betreft in een eerste aspect een container volgens conclusie 1. In het bijzonder betreft een uitvoeringsvorm van onderhavige uitvinding een container omvattende een stabiele oplossing van paracetamol, en afgesloten middels een sluiting die een elastisch materiaal omvat. De container mondt uit in een halsopening geschikt voor het ontvangen van de sluiting. Bij voorkeur is de sluiting verder minstens gedeeltelijk omsloten door een folie.

Met de term stabiele oplossing van paracetamol wordt een farmaceutische oplossing bedoeld, minstens omvattende paracetamol en eventuele andere componenten of additieven, waarbij de paracetamol oplossing bij voorkeur onderworpen is aan een proces voor verwijderen van zuurstof uit de oplossing en waarbij het zuurstofgehalte van de uiteindelijke oplossing gelijk aan of lager is dan 2 ppm.

Bij voorkeur is de oplossing geschikt voor injectie, zoals bijvoorbeeld intraveneuze toediening.

De oplossing in de container (1) is bij voorkeur onderworpen aan een vacuüm, die het lage zuurstofgehalte van de oplossing waarborgt. Bij het sluiten van de container (1) middels de sluiting (3) zal door toepassing van een dergelijk vacuüm een vervorming van de sluiting veroorzaakt worden. In het bijzonder zal de sluiting (3) van de container (1) in afgesloten, steriele toestand een concave kromming aan de exterieure zijde van de container (1) vertonen waarbij de maat van de kromming bepaald wordt door de verhouding tussen de hoogte H van de kromming en de diameter D van de sluiting en maximaal 0.25 bedraagt.

Door het sluiten van de container (1) onder deze omstandigheden wordt een inwaartse vervorming (kromming) van de sluiting (3) gecreëerd. Containers volgens de gekende stand der techniek vertonen vaak een grote vervorming ter hoogte van de sluiting, wat resulteert in een minder optimale afsluiting van de sluiting aan de randen van de container, waarlangs lucht kan binnendringen in de container. Voor sommige farmaceutische oplossingen, voornamelijk voor paracetamol oplossingen, zal dit leiden tot een vermindering in stabiliteit en een gelimiteerde houdbaarheid. De container volgens onderhavige uitvinding is voorzien van een sluiting waarbij de vervorming van deze sluiting zo goed als onbestaande is. Door gebruik van de normen weergegeven in onderhavige uitvinding wordt het binnendringen van lucht verhinderd, wat bijgevolg leidt tot een langere houdbaarheid van de farmaceutische oplossing in de container.

Figuur la toont een detail van een sluiting (3) volgens onderhavige uitvinding, los van de container (1). Bij voorkeur omvat de sluiting een schijfvormig (7) en cilindrisch deel (8). Figuur lb toont een uitvoeringsvorm van onderhavige uitvinding waarbij de sluiting (3) vervat zit op de halsopening (2) van de container (1) en een kromming vertoont. De maat van de kromming wordt bepaald door de hoogte H. Deze dient te worden begrepen als het hoogteverschil gemeten tussen het middelpunt van de sluiting en een punt op de rand van de sluiting (3).

De maat van kromming is tevens afhankelijk van de diameter D van de sluiting (3) (zie figuur lb). Bij voorkeur zal de sluiting een diameter tussen 1.5 en 3.2 cm omvatten. Meer bij voorkeur zal de diameter van de sluiting zich tussen de 2.0 en 2.9 cm bevinden. Deze range van diameters verzekeren een maat van kromming volgens onderhavige uitvinding. Tevens zal de diameter van de sluiting volgens onderhavige uitvinding toelaten om minstens twee injectienaalden te ontvangen. In een voorkeursvorm volgens onderhavige uitvinding zijn de injectieplaatsen gemerkt en aangegeven op de sluiting, bij voorkeur middels een reliëfpatroon op de sluiting. In het bijzonder zullen de injectieplaatsen minimaal 0.5 cm van elkaar verwijderd zijn. De sluiting zal in het bijzonder vervaardigd zijn uit een elastisch materiaal waarbij het elastisch materiaal bij voorkeur rubber omvat.

De maat van de kromming is voorts afhankelijk van de maat van het toegepaste vacuüm. Dit laatste zal afhangen van de specifieke samenstelling van de farmaceutische oplossing. In een uitvoeringsvorm zal de container gesloten worden onder omstandigheden van vacuüm. Bij voorkeur zal het aangewende vacuüm boven de 450 mbar liggen.

Het werd gevonden dat de stabiliteit van de oplossing gegarandeerd wordt bij een maximale kromming van de sluiting van 0.25. Grotere krommingen zullen aanleiding geven tot verminderde afsluiting van de container, met verlies van stabiliteit van de oplossing tot gevolg. In een verdere voorkeursvorm zal de maat van kromming gelegen zijn tussen 0.1 en 0.25, meer bij voorkeur tussen 0.10 en 0.2.

Zoals reeds vermeld zal de sluiting (3) bij voorkeur bestaan uit een schijfvormig deel (7) en een cilindrisch deel (8), waarbij bij afsluiting van de container het schijfvormig deel (7) de op de halsopening (2) van de container (1) rust, en het cilindervormige deel (8) zich in de halsopening (2) van de container (1) bevindt. Dit wordt weergegeven in figuren lb en 3c. Het is specifiek het schijfvormig deel (7) van de sluiting (3) dat onderhevig zal zijn aan de kromming zoals hierboven beschreven. Bij voorkeur zal de dikte van het schijfvormige deel (7) zich bevinden tussen 2 en 8 mm, meer bij voorkeur tussen 3 en 5 mm, nog meer bij voorkeur tussen 3 en 4 mm. Bij voorkeur zal het cilindrische deel (8) van de sluiting (3) een diameter D bezitten die gelijk is of kleiner is dan de halsopening van de container (1). In het bijzonder zal de diameter van het cilindrische deel (8) gelegen zijn tussen 1 en 2.5 cm.

De container (1) volgens onderhavige uitvinding is bij voorkeur vervaardigd uit glas, meer bij voorkeur vervaardigd uit borosilicaat glas (type I glas) of natrium-calcium glas (type II glas). De dikte van het glas ter hoogte van de halsopening (2) zal zich bij voorkeur bevinden tussen de 2 en 5 mm, meer bij voorkeur tussen de 3 en 4 mm. De container (1) is bij voorkeur geschikt voor het ontvangen van een volume van 50 of 100 ml oplossing.

Zoals reeds vermeld zal de sluiting (3), na afsluiten van de container (1), minstens gedeeltelijk omvat worden door een folie (6), waarbij de folie (6) bij voorkeur vervaardigd is uit een materiaal op basis van aluminium. Meer bij voorkeur zal de halsopening (2) van de container (1) tevens gedeeltelijk omvat worden door de folie (6). De folie (6) dient hierbij als extra verzekering voor een correcte afsluiting van de container. Figuren 3a tot 3c tonen uitvoeringsvormen van de container waarbij de folie de sluiting omvat. In een uitvoeringsvorm kan de folie (6) tevens een deel van de halsopening (2) omvatten. De folie kan verder, preferentieel ter hoogte van het schijfvormig deel, voorzien zijn van een opengewerkt deel (11), waarbij het opengewerkt deel handmatig kan verwijderd worden middels een protrusie van de folie. Bijgevolg kunnen de injectieplaatsen van de sluiting - indien deze beschermd werden door de folie- vrijgemaakt worden.

De container kan verder voorzien zijn van een label dat preferentieel bevestigd is aan de wand van de container middels een kleefstof. Het label bevat bij voorkeur informatie omtrent de samenstelling en gebruik van de oplossing. In een verdere voorkeursvorm kan het label voorzien zijn van een opengewerkt deel, waarbij het opengewerkt deel in staat is om los te komen van de wand van de container en een lusvormig gedeelte kan vormen. Dit lusvormige gedeelte kan bijgevolg gebruikt worden ter ophanging van de container, bijvoorbeeld aan een staander, gebruikt bij intraveneuze toediening van farmaceutische composities. Figuur 4 toont een uitvoeringsvorm van onderhavige uitvinding, waarbij het opengewerkt deel 5 van het label 4 van de container 1 een lusvormig gedeelte 9 vormt, geschikt voor het verticaal ophangen van de container 1 aan een staander 10, geschikt voor gebruik bij intraveneuze toediening van de paracetamoloplossing volgens onderhavige uitvinding.

In een tweede aspect beschrijft onderhavige uitvinding een paracetamoloplossing omvattende paracetamol in een waterige oplossing, een buffercomponent, vrije radicalen antagonisten en/of radicalenvangers en optioneel een tweede farmaceutisch actief ingrediënt waarbij de oplossing wordt bewaard in een container volgens bovenstaande beschrijving. Een actief ingrediënt dient te worden begrepen als een substantie in een farmaceutisch middel dat biologisch of farmaceutisch actief is. Bij voorkeur zal het actief ingrediënt een (gewenst) effect veroorzaken bij een patiënt wanneer het actief ingrediënt wordt toegediend aan deze laatste.

In het bijzonder zal de oplossing in de container een stabiele paracetamol oplossing omvatten, waarbij de concentratie aan paracetamol bij voorkeur 10 mg/ml bedraagt. Bij voorkeur is de paracetamol opgelost in een waterige oplosmiddel, waarbij het waterige oplosmiddel water, een isotonisch middel en een buffermiddel omvat.

Voorts kan de oplossing een buffermiddel omvatten waarbij het buffermiddel gekozen wordt uit een citraat buffer, fosfaat buffer, fosfaat-citraatbuffer, bicarbonaat buffer, tartraat buffer en acetaatbuffer, bij voorkeur citraatbuffer, fosfaatbuffer en fosfaat-citraat buffer, of een mengsel van deze buffers.

De oplossing kan verder vrije radicalen antagonisten en/of radicalenvangers omvatten. De vrije radicalen-antagonisten en/ of radicalenvangers kunnen gekozen worden uit de groep van cysteïne (cysteïne hydrochloride, bij voorkeur een monohydraat) en een polyol, zoals bijvoorbeeld mannitol, sorbitol, inositol, of een combinatie hiervan. Bij voorkeur omvat de oplossing cysteïne en mannitol.

De onderhavige oplossing omvat verder een isotoon middel. Het isotone middel kan worden gekozen uit natriumchloride, mannitol en glucose. Bij voorkeur is het isotone middel mannitol.

In een verdere uitvoeringsvorm kan de oplossing volgens onderhavige uitvinding tevens een tweede actief ingrediënt omvatten, zoals een anti-inflammatoir ingrediënt of een analgeticum.

In een laatste aspect omvat onderhavige uitvinding een werkwijze voor de opslag van een paracetamoloplossing geschikt voor intraveneuze toediening, waarbij de oplossing wordt vervat in een container volgens onderhavige uitvinding.

Het is verondersteld dat de huidige uitvinding niet beperkt is tot de uitvoeringsvormen die hierboven beschreven zijn en dat enkele aanpassingen of veranderingen aan de beschreven voorbeelden kunnen toegevoegd worden zonder de toegevoegde conclusies te herwaarderen.

Referèntie in de figuren: 1: container 2: halsopening 3: sluiting 4: label 5: opengewerkt deel (van label) 6: folie 7: schijfvormig deel 8: cilindrisch deel 9: lusvormig gedeelte 10: staander 11: opengewerkt deel (van folie)

Claims (15)

1. Een container (1) omvattende een stabiele oplossing van paracetamol onderworpen aan een vacuüm en afgesloten middels een sluiting (3) omvattende een elastisch materiaal, waarbij de sluiting (3) minstens gedeeltelijk omsloten is door een folie (6) en waarbij de container (1) uitmondt in een halsopening (2) geschikt voor het ontvangen van de sluiting (3), met het kenmerk, dat de sluiting (3) van de container (1) in afgesloten, steriele toestand een concave kromming aan de exterieure zijde van de container vertoont waarbij de maat van de kromming bepaald wordt door de verhouding tussen de hoogte H van de kromming en de diameter D van de sluiting en maximaal 0.25 bedraagt.

2. Container volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de sluiting (3) een diameter tussen 1.5 en 3.2 cm omvat.

3. Container volgens één van de conclusies 1 of 2, met het kenmerk, dat de sluiting (3) een schijfvormig deel (7) en een cilindrisch deel (8) omvat.

4. Container volgens één van de conclusies 1 tot 3, met het kenmerk, dat het elastisch materiaal van de sluiting (3) rubber is.

5. Container volgens één van de conclusies 1 tot 4, met het kenmerk, dat de container (1) vervaardigd is uit borosilicaat glas of natrium-calcium glas.

6. Containers volgens één van de conclusies 1 tot 5, met het kenmerk, dat de sluiting (3) toelaat om minstens twee injectienaalden te ontvangen, waarbij de injectieplaatsen gemerkt zijn en minimaal 0.5 cm van elkaar verwijderd zijn.

7. Container volgens één van de conclusies 1 tot 6, met het kenmerk, dat de folie (6) vervaardigd is uit aluminium.

8. Container volgens één van de conclusies 1 tot 7, met het kenmerk, dat de folie (6) voorzien is van een opengewerkt deel (11), waarbij het opengewerkt deel (11) handmatig kan verwijderd worden middels een protrusie van de folie.

9. Container volgens één van de conclusies 1 tot 8, met het kenmerk, dat de concentratie van paracetamol in de oplossing 10 mg/ml bedraagt.

10. Container volgens één van de conclusies 1 tot 9, met het kenmerk, dat de oplossing verder vrije radicalen antagonisten en/of radicalenvangers omvat.

11. Container volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat de vrije radicalenantagonisten en/ of radicalenvangers gekozen worden uit de groep van cysteïne hydrochloride, bij voorkeur cysteïne hydrochloride monohydraat en een polyol, zoals bijvoorbeeld mannitol, sorbitol, inositol, of een combinatie hiervan.

12. Container volgens één van de conclusies 1 tot 11, met het kenmerk, dat de oplossing geschikt is voor intraveneus gebruik.

13. Container volgens één van de conclusies 1 tot 12, met het kenmerk, dat de container (1) voorzien is van een label (4) bevestigd aan de container (1) en waarbij het label een opengewerkt deel (5) omvat voor het vormen van een lusvormig gedeelte (9).

14. Werkwijze voor de opslag van een paracetamoloplossing geschikt voor intraveneuze toediening, met het kenmerk, dat de oplossing wordt vervat in een container volgens één der conclusies 1 tot 13.

15. Paracetamoloplossing omvattende paracetamol in een waterige oplossing, een buffercomponent, vrije radicalen antagonisten en/of radicalenvangers en optioneel een tweede actief ingrediënt met het kenmerk, dat de paracetamoloplossing wordt bewaard in een container volgens één der conclusies 1 tot 13.