BE1020444A3

BE1020444A3 - CONTAINER WITH CLOSURE FOR MAINTAINING THE STABILITY OF PARACETAMOL SOLUTIONS.

Info

Publication number: BE1020444A3
Application number: BE2012/0812A
Authority: BE
Inventors: Dandachi Atassi Khaled Al
Original assignee: Neogen Nv
Priority date: 2012-11-30
Filing date: 2012-11-30
Publication date: 2013-10-01

Description

CONTAINER MET SLUITING VOOR HET BEHOUD VAN DE STABILITEIT VANCONTAINER WITH CLOSURE FOR MAINTAINING THE STABILITY OF

PARACETAMOL-OPLOSSINGENPARACETAMOL SOLUTIONS

TECHNISCH DOMEINTECHNICAL DOMAIN

De uitvinding heeft betrekking op een container voor de opslag en bewaring van een stabiele oplossing van paracetamol.The invention relates to a container for the storage and storage of a stable solution of paracetamol.

STAND DER TECHNIEKBACKGROUND ART

Paracetamol is een analgeticum en antipyreticum, gebruikt op grote schaal in ziekenhuizen. Het is hierbij wenselijk om stabiele farmaceutische oplossingen van paracetamol voor handen te hebben voor toediening middels injectie, bij voorkeur voor intraveneus gebruik.Paracetamol is an analgesic and antipyretic, widely used in hospitals. It is herein desirable to have stable pharmaceutical solutions of paracetamol for administration by injection, preferably for intravenous use.

Echter, het is bekend dat paracetamol in waterige oplossing onderworpen is aan een ongewenste hydrolyse met de vorming van p-aminophenol, dat op zijn beurt kan afgebroken worden tot vorming van quinoneimine (zie bijvoorbeeld JE Fairbrother "Acetaminophen" in Analytical Profiles of Drug Substances, 1974, vol. 3, blz. 1-109).However, it is known that paracetamol in aqueous solution has been subjected to an undesirable hydrolysis with the formation of p-aminophenol, which in turn can be broken down to form quinoneimine (see for example JE Fairbrother "Acetaminophen" in Analytical Profiles of Drug Substances, 1974, vol. 3, pp. 1-109).

In de praktijk wordt hiervoor aan de paracetamol oplossing een buffer en één of meerdere radicalenvangers toegevoegd om de oplossing te gaan stabiliseren. EP 0 916 347 beschrijft paracetamol-oplossingen gebaseerd op een mengsel van water en alcoholische oplosmiddelen omvattende een buffer van pH 5,5 tot 5,6 en metabisulfite als antioxidant.In practice, a buffer and one or more radical scavengers are added to the paracetamol solution to stabilize the solution. EP 0 916 347 describes paracetamol solutions based on a mixture of water and alcoholic solvents comprising a buffer of pH 5.5 to 5.6 and metabisulfite as an antioxidant.

Verder wordt getracht om het zuurstofgehalte van de oplossing zo laag mogelijk te houden of zelfs te werken in condities van complete afwezigheid van zuurstof. EP 0 859 329 beschrijft een deoxygenatie proces waarbij de waterige oplosmiddel gedeoxygeneerd wordt door borrelen in een inert gas, zoals stikstof. Ook US 2004/0054012 beschrijft een werkwijze waarbij deoxygenatie wordt bekomen door het borrelen van een inert gas zoals stikstof door de waterige oplossing. WO 2008/135601 beschrijft waterige paracetamol oplossingen voor infusie bereid met hoge temperaturen en in een zuurstofvrije omgeving.An attempt is also made to keep the oxygen content of the solution as low as possible or even to work in conditions of complete absence of oxygen. EP 0 859 329 describes a deoxygenation process in which the aqueous solvent is deoxygenated by bubbling in an inert gas, such as nitrogen. US 2004/0054012 also describes a process in which deoxygenation is achieved by bubbling an inert gas such as nitrogen through the aqueous solution. WO 2008/135601 describes aqueous paracetamol solutions for infusion prepared at high temperatures and in an oxygen-free environment.

Echter, aangezien zuurstof makkelijk oplost in waterige oplossing, is het noodzakelijk te verzekeren dat er geen lucht van buitenaf kan binnendringen in de container, niet enkel tijdens het productie proces maar ook tijdens de opslag-fase. Contact met lucht kan leiden tot de aanmaak van afbraakproducten die uiteindelijk zullen resulteren in een verminderde houdbaarheid. Bij oplossingen verpakt in glazen ampullen geeft dit geen aanleiding tot problemen. Echter, bij zuurstof-gevoelige actieve ingrediënten verpakt in containers met sluitingen leidt dit wel vaak tot problemen.However, since oxygen dissolves easily in aqueous solution, it is necessary to ensure that no outside air can enter the container, not only during the production process but also during the storage phase. Contact with air can lead to the production of degradation products that will ultimately result in a reduced shelf life. With solutions packed in glass ampoules, this does not give rise to problems. However, with oxygen-sensitive active ingredients packed in containers with closures, this often leads to problems.

Het doel van de onderhavige uitvinding is het voorzien van een container omvattende een farmaceutische oplossing met zuurstof-gevoelig actief ingrediënt, bij voorkeur paracetamol, met een verbeterde sluiting die de langdurige stabiliteit en houdbaarheid van de farmaceutische oplossing in de container verzekeren.The object of the present invention is to provide a container comprising a pharmaceutical solution with an oxygen-sensitive active ingredient, preferably paracetamol, with an improved closure that ensures the long-term stability and shelf life of the pharmaceutical solution in the container.

SAMENVATTING VAN DE UITVINDINGSUMMARY OF THE INVENTION

Onderhavige uitvinding verschaft hiertoe een container omvattende een stabiele farmaceutische oplossing volgens conclusie 1. De container is voorzien van een sluiting waarbij vervorming van deze laatste zo goed als onbestaande is. Dit verzekert dat er bij de opslag van de oplossing geen route wordt gecreëerd waarlangs zuurstof langzaam kan binnendringen in de container, en aldus kan oplossen in de oplossing en zo de zuurstof-gevoelige actieve bestanddelen kan aanvallen. De container zorgt ervoor dat de container luchtvrij blijft en dat er geen lucht en dus zuurstof in de container kan dringen. Bijgevolg wordt een langere houdbaarheid en stabiliteit van de oplossingen gegarandeerd.To this end, the present invention provides a container comprising a stable pharmaceutical solution according to claim 1. The container is provided with a closure in which deformation of the latter is virtually non-existent. This ensures that no solution is created during the storage of the solution along which oxygen can slowly penetrate into the container and thus dissolve in the solution and thus attack the oxygen-sensitive active ingredients. The container ensures that the container remains free of air and that no air and therefore oxygen can penetrate into the container. Consequently, a longer shelf life and stability of the solutions is guaranteed.

In een tweede aspect voorziet onderhavige uitvinding een werkwijze voor de opslag van een paracetamol oplossing voor intraveneuze toediening waarbij de oplossing is vervat in een container volgens conclusie 14.In a second aspect, the present invention provides a method for storing a paracetamol solution for intravenous administration wherein the solution is contained in a container according to claim 14.

In een laatste aspect voorziet onderhavige uitvinding een paracetamol oplossing volgens conclusie 15.In a final aspect, the present invention provides a paracetamol solution according to claim 15.

BESCHRIJVING VAN DE FIGURENDESCRIPTION OF THE FIGURES

Figuur la toont een uitvoeringsvorm van een sluiting volgens onderhavige uitvinding waarbij de sluiting in figuur lb dient ter afsluiten van een halsopening onder vacuum van een container. In een voorkeursvorm van onderhavige uitvinding zal de sluiting hierbij een kromming vertonen, bepaald door hoogte H en diameter D van de sluiting.Figure 1a shows an embodiment of a closure according to the present invention, wherein the closure in Figure 1b serves to close a neck opening under vacuum of a container. In a preferred form of the present invention, the closure will herein have a curvature, determined by height H and diameter D of the closure.

Figuur 2a en 2b toont een uitvoeringsvorm van de container volgens onderhavige uitvinding.Figures 2a and 2b show an embodiment of the container according to the present invention.

Figuren 3a tot en met 3c tonen een uitvoeringsvorm van de container met sluiting volgens onderhavige uitvinding, waarbij de sluiting vervat is door een folie. De folie kan in bepaalde uitvoeringsvormen voorzien zijn van een opengewerkt deel (figuur 3b). De kromming van de sluiting blijft behouden (figuur 3c).Figures 3a to 3c show an embodiment of the container with closure according to the present invention, wherein the closure is comprised of a foil. In certain embodiments, the foil can be provided with a cut-away part (figure 3b). The curvature of the closure is retained (Figure 3c).

Figuur 4 toont een uitvoeringsvorm van de container volgens onderhavige uitvinding, met opengewerkt label, voor intraveneuze toepassing.Figure 4 shows an embodiment of the container according to the present invention, with cut-away label, for intravenous application.

GEDETAILLEERDE BESCHRIJVINGDETAILED DESCRIPTION

Onderhavige uitvinding heeft tot doel een container te verschaffen voor de opslag van farmaceutische oplossingen.The present invention has for its object to provide a container for the storage of pharmaceutical solutions.

Tenzij anders gedefinieerd hebben alle termen die gebruikt worden in de beschrijving van de uitvinding, ook technisch en wetenschappelijke termen, de betekenis zoals ze algemeen begrepen worden door de vakman in het technisch veld van de uitvinding. Voor een betere beoordeling van de beschrijving van de uitvinding, worden de volgende termen expliciet uitgelegd.Unless defined otherwise, all terms used in the description of the invention, including technical and scientific terms, have the meaning as generally understood by those skilled in the art of the invention. For a better assessment of the description of the invention, the following terms are explicitly explained.

"Een", "de" en "het" refereren in dit document naar zowel het enkelvoud als het meervoud tenzij de context duidelijk anders veronderstelt. Bijvoorbeeld, "een segment" betekent een of meer dan een segment."A", "de" and "het" in this document refer to both the singular and the plural unless the context clearly assumes otherwise. For example, "a segment" means one or more than one segment.

Wanneer "ongeveer" of "rond" in dit document gebruikt wordt bij een meetbare grootheid, een parameter, een tijdsduur of moment, en dergelijke, dan worden variaties bedoeld van +/-20% of minder, bij voorkeur +/-10% of minder, meer bij voorkeur +/-5% of minder, nog meer bij voorkeur +/-1% of minder, en zelfs nog meer bij voorkeur +/-0.1% of minder dan en van de geciteerde waarde, voor zoverre zulke variaties van toepassing zijn in de beschreven uitvinding. Hier moet echter wel onder verstaan worden dat de waarde van de grootheid waarbij de term "ongeveer" of "rond" gebruikt wordt, zelf specifiek wordt bekendgemaakt.When "about" or "round" is used in this document for a measurable quantity, a parameter, a duration or moment, and the like, variations are meant of +/- 20% or less, preferably +/- 10% or less, more preferably +/- 5% or less, even more preferably +/- 1% or less, and even more preferably +/- 0.1% or less than and of the quoted value, insofar as such variations of are applicable in the described invention. However, it must be understood here that the value of the quantity at which the term "about" or "round" is used is itself specifically disclosed.

De termen "omvatten", "omvattende", "bestaan uit", "bestaande uit", "voorzien van", "bevatten", "bevattende", "behelzen", "behelzende", "inhouden", "inhoudende" zijn synoniemen en zijn inclusieve of open termen die de aanwezigheid van wat volgt aanduiden, en die de aanwezigheid niet uitsluiten of beletten van andere componenten, kenmerken, elementen, leden, stappen, gekend uit of beschreven in de stand der techniek.The terms "include", "comprising", "consist of", "consisting of", "provided with", "contain", "containing", "include", "including", "contents", "contents" are synonyms and are inclusive or open terms indicating the presence of what follows, and which do not preclude or preclude the presence of other components, features, elements, members, steps, known from or described in the prior art.

Het citeren van numerieke intervallen door de eindpunten omvat alle gehele getallen, breuken en/of reële getallen tussen de eindpunten, deze eindpunten inbegrepen.The citation of numerical intervals by the end points includes all integers, fractions and / or real numbers between the end points, including these end points.

De uitvinding betreft in een eerste aspect een container volgens conclusie 1. In het bijzonder betreft een uitvoeringsvorm van onderhavige uitvinding een container omvattende een stabiele oplossing van paracetamol, en afgesloten middels een sluiting die een elastisch materiaal omvat. De container mondt uit in een halsopening geschikt voor het ontvangen van de sluiting. Bij voorkeur is de sluiting verder minstens gedeeltelijk omsloten door een folie.The invention relates in a first aspect to a container according to claim 1. In particular, an embodiment of the present invention relates to a container comprising a stable solution of paracetamol, and sealed by means of a closure comprising an elastic material. The container opens into a neck opening suitable for receiving the closure. Preferably, the closure is further at least partially enclosed by a foil.

Met de term stabiele oplossing van paracetamol wordt een farmaceutische oplossing bedoeld, minstens omvattende paracetamol en eventuele andere componenten of additieven, waarbij de paracetamol oplossing bij voorkeur onderworpen is aan een proces voor verwijderen van zuurstof uit de oplossing en waarbij het zuurstofgehalte van de uiteindelijke oplossing gelijk aan of lager is dan 2 ppm.By the term stable solution of paracetamol is meant a pharmaceutical solution comprising at least paracetamol and any other components or additives, wherein the paracetamol solution is preferably subjected to a process for removing oxygen from the solution and wherein the oxygen content of the final solution is equal is less than or less than 2 ppm.

Bij voorkeur is de oplossing geschikt voor injectie, zoals bijvoorbeeld intraveneuze toediening.The solution is preferably suitable for injection, such as, for example, intravenous administration.

De oplossing in de container (1) is bij voorkeur onderworpen aan een vacuüm, die het lage zuurstofgehalte van de oplossing waarborgt. Bij het sluiten van de container (1) middels de sluiting (3) zal door toepassing van een dergelijk vacuüm een vervorming van de sluiting veroorzaakt worden. In het bijzonder zal de sluiting (3) van de container (1) in afgesloten, steriele toestand een concave kromming aan de exterieure zijde van de container (1) vertonen waarbij de maat van de kromming bepaald wordt door de verhouding tussen de hoogte H van de kromming en de diameter D van de sluiting en maximaal 0.25 bedraagt.The solution in the container (1) is preferably subjected to a vacuum which ensures the low oxygen content of the solution. When closing the container (1) by means of the closure (3), a deformation of the closure will be caused by applying such a vacuum. In particular, the closure (3) of the container (1) in a sealed, sterile state will show a concave curvature on the exterior side of the container (1), the size of the curvature being determined by the ratio between the height H of the curvature and the diameter D of the closure and is a maximum of 0.25.

Door het sluiten van de container (1) onder deze omstandigheden wordt een inwaartse vervorming (kromming) van de sluiting (3) gecreëerd. Containers volgens de gekende stand der techniek vertonen vaak een grote vervorming ter hoogte van de sluiting, wat resulteert in een minder optimale afsluiting van de sluiting aan de randen van de container, waarlangs lucht kan binnendringen in de container. Voor sommige farmaceutische oplossingen, voornamelijk voor paracetamol oplossingen, zal dit leiden tot een vermindering in stabiliteit en een gelimiteerde houdbaarheid. De container volgens onderhavige uitvinding is voorzien van een sluiting waarbij de vervorming van deze sluiting zo goed als onbestaande is. Door gebruik van de normen weergegeven in onderhavige uitvinding wordt het binnendringen van lucht verhinderd, wat bijgevolg leidt tot een langere houdbaarheid van de farmaceutische oplossing in de container.By closing the container (1) under these conditions, an inward deformation (curvature) of the closure (3) is created. Containers according to the known state of the art often exhibit a large deformation at the level of the closure, resulting in a less optimal closure of the closure at the edges of the container, along which air can penetrate into the container. For some pharmaceutical solutions, mainly for paracetamol solutions, this will lead to a reduction in stability and a limited shelf life. The container according to the present invention is provided with a closure, the deformation of which is virtually non-existent. Use of the standards set forth in the present invention prevents the ingress of air, which consequently leads to a longer shelf life of the pharmaceutical solution in the container.

Figuur la toont een detail van een sluiting (3) volgens onderhavige uitvinding, los van de container (1). Bij voorkeur omvat de sluiting een schijfvormig (7) en cilindrisch deel (8). Figuur lb toont een uitvoeringsvorm van onderhavige uitvinding waarbij de sluiting (3) vervat zit op de halsopening (2) van de container (1) en een kromming vertoont. De maat van de kromming wordt bepaald door de hoogte H. Deze dient te worden begrepen als het hoogteverschil gemeten tussen het middelpunt van de sluiting en een punt op de rand van de sluiting (3).Figure 1a shows a detail of a closure (3) according to the present invention, separate from the container (1). The closure preferably comprises a disc-shaped (7) and cylindrical part (8). Figure 1b shows an embodiment of the present invention in which the closure (3) is contained on the neck opening (2) of the container (1) and has a curvature. The size of the curvature is determined by the height H. This is to be understood as the difference in height measured between the center of the closure and a point on the edge of the closure (3).

De maat van kromming is tevens afhankelijk van de diameter D van de sluiting (3) (zie figuur lb). Bij voorkeur zal de sluiting een diameter tussen 1.5 en 3.2 cm omvatten. Meer bij voorkeur zal de diameter van de sluiting zich tussen de 2.0 en 2.9 cm bevinden. Deze range van diameters verzekeren een maat van kromming volgens onderhavige uitvinding. Tevens zal de diameter van de sluiting volgens onderhavige uitvinding toelaten om minstens twee injectienaalden te ontvangen. In een voorkeursvorm volgens onderhavige uitvinding zijn de injectieplaatsen gemerkt en aangegeven op de sluiting, bij voorkeur middels een reliëfpatroon op de sluiting. In het bijzonder zullen de injectieplaatsen minimaal 0.5 cm van elkaar verwijderd zijn. De sluiting zal in het bijzonder vervaardigd zijn uit een elastisch materiaal waarbij het elastisch materiaal bij voorkeur rubber omvat.The degree of curvature also depends on the diameter D of the closure (3) (see figure 1b). Preferably the closure will have a diameter between 1.5 and 3.2 cm. More preferably, the diameter of the closure will be between 2.0 and 2.9 cm. This range of diameters ensure a measure of curvature according to the present invention. The diameter of the closure according to the present invention will also allow to receive at least two injection needles. In a preferred form according to the present invention, the injection sites are marked and indicated on the closure, preferably by means of a relief pattern on the closure. In particular, the injection sites will be at least 0.5 cm apart. The closure will in particular be made of an elastic material, the elastic material preferably comprising rubber.

De maat van de kromming is voorts afhankelijk van de maat van het toegepaste vacuüm. Dit laatste zal afhangen van de specifieke samenstelling van de farmaceutische oplossing. In een uitvoeringsvorm zal de container gesloten worden onder omstandigheden van vacuüm. Bij voorkeur zal het aangewende vacuüm boven de 450 mbar liggen.The magnitude of the curvature is furthermore dependent on the magnitude of the vacuum applied. The latter will depend on the specific composition of the pharmaceutical solution. In one embodiment, the container will be closed under vacuum conditions. Preferably the applied vacuum will be above 450 mbar.

Het werd gevonden dat de stabiliteit van de oplossing gegarandeerd wordt bij een maximale kromming van de sluiting van 0.25. Grotere krommingen zullen aanleiding geven tot verminderde afsluiting van de container, met verlies van stabiliteit van de oplossing tot gevolg. In een verdere voorkeursvorm zal de maat van kromming gelegen zijn tussen 0.1 en 0.25, meer bij voorkeur tussen 0.10 en 0.2.It was found that the stability of the solution is guaranteed with a maximum curvature of the closure of 0.25. Larger curvatures will lead to a reduced closure of the container, resulting in a loss of stability of the solution. In a further preferred form, the degree of curvature will be between 0.1 and 0.25, more preferably between 0.10 and 0.2.

Zoals reeds vermeld zal de sluiting (3) bij voorkeur bestaan uit een schijfvormig deel (7) en een cilindrisch deel (8), waarbij bij afsluiting van de container het schijfvormig deel (7) de op de halsopening (2) van de container (1) rust, en het cilindervormige deel (8) zich in de halsopening (2) van de container (1) bevindt. Dit wordt weergegeven in figuren lb en 3c. Het is specifiek het schijfvormig deel (7) van de sluiting (3) dat onderhevig zal zijn aan de kromming zoals hierboven beschreven. Bij voorkeur zal de dikte van het schijfvormige deel (7) zich bevinden tussen 2 en 8 mm, meer bij voorkeur tussen 3 en 5 mm, nog meer bij voorkeur tussen 3 en 4 mm. Bij voorkeur zal het cilindrische deel (8) van de sluiting (3) een diameter D bezitten die gelijk is of kleiner is dan de halsopening van de container (1). In het bijzonder zal de diameter van het cilindrische deel (8) gelegen zijn tussen 1 en 2.5 cm.As already mentioned, the closure (3) will preferably consist of a disc-shaped part (7) and a cylindrical part (8), the disc-shaped part (7) of which on the neck opening (2) of the container (2) when closing the container 1) and the cylindrical part (8) is located in the neck opening (2) of the container (1). This is shown in Figures 1b and 3c. It is specifically the disc-shaped part (7) of the closure (3) that will be subject to the curvature as described above. The thickness of the disc-shaped part (7) will preferably be between 2 and 8 mm, more preferably between 3 and 5 mm, even more preferably between 3 and 4 mm. The cylindrical part (8) of the closure (3) will preferably have a diameter D that is equal to or smaller than the neck opening of the container (1). In particular, the diameter of the cylindrical part (8) will be between 1 and 2.5 cm.

De container (1) volgens onderhavige uitvinding is bij voorkeur vervaardigd uit glas, meer bij voorkeur vervaardigd uit borosilicaat glas (type I glas) of natrium-calcium glas (type II glas). De dikte van het glas ter hoogte van de halsopening (2) zal zich bij voorkeur bevinden tussen de 2 en 5 mm, meer bij voorkeur tussen de 3 en 4 mm. De container (1) is bij voorkeur geschikt voor het ontvangen van een volume van 50 of 100 ml oplossing.The container (1) according to the present invention is preferably made from glass, more preferably made from borosilicate glass (type I glass) or sodium-calcium glass (type II glass). The thickness of the glass at the height of the neck opening (2) will preferably be between 2 and 5 mm, more preferably between 3 and 4 mm. The container (1) is preferably suitable for receiving a volume of 50 or 100 ml of solution.

Zoals reeds vermeld zal de sluiting (3), na afsluiten van de container (1), minstens gedeeltelijk omvat worden door een folie (6), waarbij de folie (6) bij voorkeur vervaardigd is uit een materiaal op basis van aluminium. Meer bij voorkeur zal de halsopening (2) van de container (1) tevens gedeeltelijk omvat worden door de folie (6). De folie (6) dient hierbij als extra verzekering voor een correcte afsluiting van de container. Figuren 3a tot 3c tonen uitvoeringsvormen van de container waarbij de folie de sluiting omvat. In een uitvoeringsvorm kan de folie (6) tevens een deel van de halsopening (2) omvatten. De folie kan verder, preferentieel ter hoogte van het schijfvormig deel, voorzien zijn van een opengewerkt deel (11), waarbij het opengewerkt deel handmatig kan verwijderd worden middels een protrusie van de folie. Bijgevolg kunnen de injectieplaatsen van de sluiting - indien deze beschermd werden door de folie- vrijgemaakt worden.As already mentioned, after closure of the container (1), the closure (3) will at least partially be covered by a foil (6), the foil (6) preferably being made from an aluminum-based material. More preferably, the neck opening (2) of the container (1) will also be partially covered by the foil (6). The foil (6) serves as extra insurance for a correct closure of the container. Figures 3a to 3c show embodiments of the container in which the foil comprises the closure. In one embodiment, the foil (6) can also comprise a part of the neck opening (2). The film can further be provided, preferably at the level of the disc-shaped part, with a cut-away part (11), wherein the cut-away part can be removed manually by means of a protrusion of the film. Consequently, the injection sites of the closure - if protected by the film - can be released.

De container kan verder voorzien zijn van een label dat preferentieel bevestigd is aan de wand van de container middels een kleefstof. Het label bevat bij voorkeur informatie omtrent de samenstelling en gebruik van de oplossing. In een verdere voorkeursvorm kan het label voorzien zijn van een opengewerkt deel, waarbij het opengewerkt deel in staat is om los te komen van de wand van de container en een lusvormig gedeelte kan vormen. Dit lusvormige gedeelte kan bijgevolg gebruikt worden ter ophanging van de container, bijvoorbeeld aan een staander, gebruikt bij intraveneuze toediening van farmaceutische composities. Figuur 4 toont een uitvoeringsvorm van onderhavige uitvinding, waarbij het opengewerkt deel 5 van het label 4 van de container 1 een lusvormig gedeelte 9 vormt, geschikt voor het verticaal ophangen van de container 1 aan een staander 10, geschikt voor gebruik bij intraveneuze toediening van de paracetamoloplossing volgens onderhavige uitvinding.The container can further be provided with a label which is preferably attached to the wall of the container by means of an adhesive. The label preferably contains information about the composition and use of the solution. In a further preferred form, the label can be provided with a cut-away part, wherein the cut-away part is able to separate from the wall of the container and can form a loop-shaped part. This loop-shaped portion can therefore be used for suspending the container, for example on a stand, used for intravenous administration of pharmaceutical compositions. Figure 4 shows an embodiment of the present invention, wherein the cut-away part 5 of the label 4 of the container 1 forms a loop-shaped part 9, suitable for vertically suspending the container 1 on a post 10, suitable for use in intravenous administration of the paracetamol solution according to the present invention.

In een tweede aspect beschrijft onderhavige uitvinding een paracetamoloplossing omvattende paracetamol in een waterige oplossing, een buffercomponent, vrije radicalen antagonisten en/of radicalenvangers en optioneel een tweede farmaceutisch actief ingrediënt waarbij de oplossing wordt bewaard in een container volgens bovenstaande beschrijving. Een actief ingrediënt dient te worden begrepen als een substantie in een farmaceutisch middel dat biologisch of farmaceutisch actief is. Bij voorkeur zal het actief ingrediënt een (gewenst) effect veroorzaken bij een patiënt wanneer het actief ingrediënt wordt toegediend aan deze laatste.In a second aspect, the present invention describes a paracetamol solution comprising paracetamol in an aqueous solution, a buffer component, free radical antagonists and / or radical scavengers and optionally a second pharmaceutically active ingredient wherein the solution is stored in a container according to the above description. An active ingredient is to be understood as a substance in a pharmaceutical that is biologically or pharmaceutically active. Preferably, the active ingredient will cause a (desired) effect in a patient when the active ingredient is administered to the latter.

In het bijzonder zal de oplossing in de container een stabiele paracetamol oplossing omvatten, waarbij de concentratie aan paracetamol bij voorkeur 10 mg/ml bedraagt. Bij voorkeur is de paracetamol opgelost in een waterige oplosmiddel, waarbij het waterige oplosmiddel water, een isotonisch middel en een buffermiddel omvat.In particular, the solution in the container will comprise a stable paracetamol solution, the paracetamol concentration preferably being 10 mg / ml. Preferably the paracetamol is dissolved in an aqueous solvent, the aqueous solvent comprising water, an isotonic agent and a buffering agent.

Voorts kan de oplossing een buffermiddel omvatten waarbij het buffermiddel gekozen wordt uit een citraat buffer, fosfaat buffer, fosfaat-citraatbuffer, bicarbonaat buffer, tartraat buffer en acetaatbuffer, bij voorkeur citraatbuffer, fosfaatbuffer en fosfaat-citraat buffer, of een mengsel van deze buffers.Furthermore, the solution may comprise a buffering agent wherein the buffering agent is selected from a citrate buffer, phosphate buffer, phosphate citrate buffer, bicarbonate buffer, tartrate buffer and acetate buffer, preferably citrate buffer, phosphate buffer and phosphate citrate buffer, or a mixture of these buffers.

De oplossing kan verder vrije radicalen antagonisten en/of radicalenvangers omvatten. De vrije radicalen-antagonisten en/ of radicalenvangers kunnen gekozen worden uit de groep van cysteïne (cysteïne hydrochloride, bij voorkeur een monohydraat) en een polyol, zoals bijvoorbeeld mannitol, sorbitol, inositol, of een combinatie hiervan. Bij voorkeur omvat de oplossing cysteïne en mannitol.The solution may further comprise free radical antagonists and / or radical scavengers. The free radical antagonists and / or radical scavengers can be selected from the group of cysteine (cysteine hydrochloride, preferably a monohydrate) and a polyol, such as, for example, mannitol, sorbitol, inositol, or a combination thereof. Preferably the solution comprises cysteine and mannitol.

De onderhavige oplossing omvat verder een isotoon middel. Het isotone middel kan worden gekozen uit natriumchloride, mannitol en glucose. Bij voorkeur is het isotone middel mannitol.The present solution further comprises an isotonic agent. The isotonic agent can be selected from sodium chloride, mannitol and glucose. Preferably the isotonic agent is mannitol.

In een verdere uitvoeringsvorm kan de oplossing volgens onderhavige uitvinding tevens een tweede actief ingrediënt omvatten, zoals een anti-inflammatoir ingrediënt of een analgeticum.In a further embodiment, the solution according to the present invention may also comprise a second active ingredient, such as an anti-inflammatory ingredient or an analgesic.

In een laatste aspect omvat onderhavige uitvinding een werkwijze voor de opslag van een paracetamoloplossing geschikt voor intraveneuze toediening, waarbij de oplossing wordt vervat in een container volgens onderhavige uitvinding.In a final aspect, the present invention comprises a method for storing a paracetamol solution suitable for intravenous administration, wherein the solution is contained in a container according to the present invention.

Het is verondersteld dat de huidige uitvinding niet beperkt is tot de uitvoeringsvormen die hierboven beschreven zijn en dat enkele aanpassingen of veranderingen aan de beschreven voorbeelden kunnen toegevoegd worden zonder de toegevoegde conclusies te herwaarderen.It is believed that the present invention is not limited to the embodiments described above and that some modifications or changes can be added to the described examples without re-evaluating the appended claims.

Referèntie in de figuren: 1: container 2: halsopening 3: sluiting 4: label 5: opengewerkt deel (van label) 6: folie 7: schijfvormig deel 8: cilindrisch deel 9: lusvormig gedeelte 10: staander 11: opengewerkt deel (van folie)Reference in the figures: 1: container 2: neck opening 3: closure 4: label 5: cut-away part (of label) 6: foil 7: disc-shaped part 8: cylindrical part 9: loop-shaped part 10: stand 11: cut-away part (of foil) )

Claims

A container (1) comprising a stable solution of paracetamol subjected to a vacuum and sealed by means of a closure (3) comprising an elastic material, the closure (3) being at least partially enclosed by a foil (6) and the container (1) opens into a neck opening (2) suitable for receiving the closure (3), characterized in that the closure (3) of the container (1) in a sealed, sterile state has a concave curvature on the exterior side of the container shows where the size of the curvature is determined by the ratio between the height H of the curvature and the diameter D of the closure and amounts to a maximum of 0.25.

Container according to claim 1, characterized in that the closure (3) has a diameter between 1.5 and 3.2 cm.

Container according to one of claims 1 or 2, characterized in that the closure (3) comprises a disc-shaped part (7) and a cylindrical part (8).

Container according to one of claims 1 to 3, characterized in that the elastic material of the closure (3) is rubber.

Container according to one of claims 1 to 4, characterized in that the container (1) is made from borosilicate glass or sodium-calcium glass.

Containers according to one of claims 1 to 5, characterized in that the closure (3) allows to receive at least two injection needles, the injection sites being marked and at least 0.5 cm apart.

Container according to one of claims 1 to 6, characterized in that the foil (6) is made from aluminum.

Container according to one of claims 1 to 7, characterized in that the film (6) is provided with a cut-away part (11), wherein the cut-away part (11) can be removed manually by means of a protrusion of the film.

Container according to one of claims 1 to 8, characterized in that the concentration of paracetamol in the solution is 10 mg / ml.

Container according to any one of claims 1 to 9, characterized in that the solution further comprises free radical antagonists and / or radical scavengers.

Container according to claim 10, characterized in that the free radical antagonists and / or radical scavengers are selected from the group of cysteine hydrochloride, preferably cysteine hydrochloride monohydrate and a polyol, such as for example mannitol, sorbitol, inositol, or a combination thereof.

Container according to one of claims 1 to 11, characterized in that the solution is suitable for intravenous use.

Container according to one of claims 1 to 12, characterized in that the container (1) is provided with a label (4) attached to the container (1) and wherein the label comprises a cut-away part (5) for forming a loop-shaped portion (9).

A method for storing a paracetamol solution suitable for intravenous administration, characterized in that the solution is contained in a container according to any one of claims 1 to 13.

Paracetamol solution comprising paracetamol in an aqueous solution, a buffer component, free radical antagonists and / or radical scavengers and optionally a second active ingredient, characterized in that the paracetamol solution is stored in a container according to one of claims 1 to 13.