AT7728U1 - Verwendung von galantamin und seinen derivaten zum herstellen von arzneimitteln zur behandlung eines postoperativen delirs - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Galantamin und seinen Derivaten mit der allgemeinen Formelzum Herstellen von Arzneimitteln zur Behandlung eines postoperativen Delirs.

Description

AT 007 728 U1

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Galantamin und seinen Derivaten zum Herstellen von Arzneimitteln zur Behandlung eines postoperativen Delirs.

Trotz deutlicher Fortschritte in der Anästhesie sowie in der perioperativen Versorgung kommt es auch heute bei einem erheblichen Anteil der Patienten, an denen größere chirurgische Eingriffe 5 vorgenommen werden, zu postoperativen psychiatrischen Komplikationen, die unter dem Sammelbegriff „postoperatives Delir“ bekannt sind.

Als Delir bezeichnet man einen Zustand gestörten Bewusstseins, charakterisiert durch allgemeine Verwirrung, Herabsetzung der kognitiven Funktionen (Aufmerksamkeit, Konzentration und Gedächtnis), Halluzinationen und labiler Emotionen. Damit weist das Delir Elemente der Demenz io wie auch psychotischer Zustandbilder auf, ist aber von diesen vor allem durch seine akute Natur und die meist spontan eintretende, wenn auch oft unvollständige und verzögerte, Reversibilität abgegrenzt.

Im Gegensatz zu den degenerativen Demenzsyndromen liegt beim postoperativen Delir eine ausschließlich funktionale Störung des zentralen Nervensystems vor. Das durch die einzelnen 15 psychiatrischen Symptome erzeugte klinische Bild kann sehr schnell - gelegentlich innerhalb von Sekunden - fluktuieren.

Ein akutes oder subakutes Delir (entsprechend den Klassifikationen ICD 293.0 bzw. 293.1 der Weltgesundheitsorganisation) ist oft durch Einnahme von pharmakologisch wirksamen Substanzen induziert. Zahlreiche solche Substanzen sind Wirkstoffe oder Metaboliten von Medikamenten, 20 sodass ein arzneimittelinduziertes Delir (ICD 292.81) gegeben ist. Insbesondere Medikamente mit anticholinerger Wirkung, die das auf dem Neurotransmitter Acetylcholin basierende Nervensystem teilweise blockieren, können ein Delir induzieren, jedoch auch Sedativa, wie Benzodiazepine, und Antimanika wie Lithiumsalze.

Auch Rauschmittel bzw. deren akuter Entzug nach chronischem Gebrauch können Delirien er-25 zeugen. Sehr häufig ist dies bei massivem akutem Alkoholabusus bzw. im Alkoholentzug der Fall (ICD 291.0), jedoch können auch Cannabisprodukte, Amphetamine, Kokain usw. delirante Zustände verursachen. Während die genannten deliranten Bewusstseinsveränderungen eine neurochemisch direkt nachvollziehbare Ursache haben, gibt es auch Delirien letztlich unbekannter Genese, worunter 30 trotz des bekannten Auslösers (chirurgischer Eingriff) auch das postoperative Delir zu rechnen ist, da kein zugrunde liegender pathologischer Mechanismus zweifelsfrei bekannt ist.

Das postoperative Delir (POD) wird heute als ein multifunktionelles Syndrom angesehen (1), wobei das Alter und der allgemeine Gesundheitszustand des Patienten ebenso eine Rolle spielen wie eventuell präoperativ vorhandene kognitive Störungen, nicht näher definierte Einflüsse der 35 verabreichten Narkosemittel, und möglicherweise auch bestimmte intraoperative physiologische Veränderungen (2). Obwohl ein POD durchaus unmittelbar nach dem Erwachen aus der Narkose vorhanden sein kann, ist es nicht mit der schnell vorüber gehenden gutartigen Desorientierung nach Anästhesie gleichzusetzen. Vielmehr kann ein POD durchaus auch erst am zweiten postoperativen Tag oder auch noch später einsetzen, nachdem das eigentliche Erwachen aus der Narkose 40 klinisch unauffällig verlaufen ist. Somit ist in diesen Fällen eine direkte Wirkung der perioperativ verabreichten Anästhetika bzw. Analgetika auszuschließen.

Obwohl die wissenschaftliche Literatur widersprüchliche Angaben über die Inzidenz des POD enthält (was größtenteils auf Unterschiede in den untersuchten Patientenpopulationen und die verwendete psychiatrische Definition zurückzuführen ist), besteht doch allgemeine Einigkeit, dass 45 es sich um ein durchaus häufig auftretendes Phänomen handelt (3), insbesondere nach großen orthopädischen Eingriffen (4) und vor allem bei älteren Patienten. Eine jüngst publizierte Studie (5) fand unter Verwendung der als klinisch sehr relevant geltenden Confusion Assessment Method (CAM;6) unter 2158 postoperativen Patienten 16% mit voll ausgeprägtem Delir, 13% mit mindestens zwei Schlüsselsymptomen, und 40% mit mindestens einem Symptom, während nur 32% 50 symptomfrei waren.

Obwohl POD also häufig und fast ausschließlich bei stationär aufgenommenen Patienten auf-tritt, und obwohl es als schlechtes prognostisches Zeichen für den weiteren postoperativen Verlauf gilt, wird dieser Zustand häufig nicht bemerkt oder nicht beachtet. Dies ist vor allem darauf zurückzuführen, dass postoperative Patienten in der Regel auf den zuständigen chirurgischen Abteilun-55 gen verbleiben und das dortige Personal apathiebetonte (hypoaktive) Delirien oft nicht erkennt. Nur 2 AT 007 728 U1 verhaltensauffällige (hyperaktive) Patienten werden mit Antipsychotika und/oder Sedativa therapiert (7). Dabei wäre bereits die Therapie des sogenannten subsyndromalen POD (das nicht alle geforderten psychometrischen Kriterien eines POD erfüllt) äußerst bedeutsam, da dessen Bestehen einen Risikofaktor für die Progression zum Vollbild des deliranten Zustandsbildes darstellt, was 5 statistisch gesehen mit verlängertem Spitalsaufenthalt, erhöhter Mortalität nach Entlassung, und verminderter kognitiver Leistung bei späteren Kontrolluntersuchungen einhergeht (8); bei den letztgenannten Spätfolgen spricht man auch vom Zustandbild des Postoperative Cognitive Decline (POCD), das in die Demenz übergehen kann.

Die Verwendung von Cholinesterase-Inhibitoren zur Therapie von arzneimittelinduzierten Deli-io rien ist seit geraumer Zeit bekannt. Dies gilt vor allem für das „zentrale anticholinerge Syndrom“ (9), jedoch auch für Delirien, die im unmittelbaren Anschluss an Behandlungen mit nicht unmittelbar anticholinerg wirkenden Arzneimitteln auftreten. Beispielhaft erwähnt sei die Anwendung des prototypischen Cholinesterase-Inhibitors Physostigmin bei diesbezüglichen Komplikationen mit nicht-narkotisch wirkenden Akut-Sedativa (10). 15 Die dabei gemachten vorteilhaften Erfahrungen wurden auch auf das POD übertragen. Bereits 1978 wurde in der Literatur zur Vermeidung deliranter Zustände nach der Beendigung der Narkose die Injektion einer Einzeldosis Physostigmin unter noch aufrechter Narkose empfohlen (11). Die Therapie eines bestehenden, insbesondere eines sich erst nach einer luziden postoperativen Periode manifestierenden, Delirs wird jedoch nicht angesprochen, sodass diese Anwendung als 20 intraoperative Prophylaxe eines substanzinduzierten (nämlich unmittelbar mit den Effekten des Narkosemittels in Zusammenhang stehenden) Delirs gewertet werden muss.

Die WO 00/032185 A offenbart Effektoren des cholinergen Systems zur Therapie von Delirien, darunter auch des PODs, das als „nicht cholinerges Delir“ bezeichnet wird. Darunter wird in der WO 00/032185 A ein Delir verstanden, das entsteht, ohne dass innerhalb der vorhergehenden 48 25 bis 72 Stunden eine Behandlung oder Intoxikation mit Substanzen erfolgt ist, die das cholinerge Reizleitungssystem blockieren. Die in der WO 00/032185 A geoffenbarte Anwendung von Choli-nersterase-lnhibitoren zum Behandeln des PODs soll nach einer Operation erfolgen. Konkrete Beispiele für die Verwendung von Galantamin und seinen Derivaten zum Behandeln von PODs enthält die WO 00/32185 A nicht. Die WO 00/32185 A enthält als einziges Beispiel den Fall einer 30 Patientin, die im Zuge der medikamentösen Therapie ihrer langjährig bestehenden bipolaren Störung eine Lithium-Intoxikation erlitten hatte und deren daraufhin eintretendes Delir mit dem Cholinesterase-Inhibitor Rivastigmin, einem irreversiblen Inhibitor der Cholinesterasen, der seine Wirkung durch kovalente Modifikation (Carbamylierung) dieser Enzyme ausübt, erfolgreich therapiert wurde. Dabei handelt es sich um ein arzneimittelinduziertes Delir. 35 Derzeit gibt es kein für die Indikation POD zugelassenes Arzneimittel sowie keine veröffentlich ten systematischen klinischen Studien, die die spezifische Wirksamkeit eines Arzneimittels bei streng definiertem POD wissenschaftlich unterstützen. Somit besteht nach wie vor ein erheblicher medizinischer Bedarf an pharmakologischen Mitteln, die ein auftretendes POD schnell beenden. Dabei muss auf minimale Nebenwirkungen einer solchen Therapie besonderer Wert gelegt wer-40 den, da sich ein POD-Patient per definitionem in der postoperativen Erholungsphase befindet und daher eine reduzierte physiologische und psychologische Stresstoleranz aufweist.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, diesem Bedarf gerecht zu werden.

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Galantamin und seinen Derivaten mit der allgemeinen Formel I 45

3 AT 007 728 U1 oder deren Salze zum Herstellen von Arzneimitteln zur Behandlung von postoperativen und/oder subsyndronalen postoperativen Delir, worin

Ri und R2 gleich oder verschieden sind und folgende Bedeutung haben: a) Wasserstoff, F, CI, Br, J, CN, OH, N02; 5 b) eine CrCe gegebenenfalls verzweigte Alkyl-, Phenoxy- oder CrC6 Alkoxygruppe; c) eine Aminogruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei gleiche oder zwei unterschiedliche C^Cö geradekettige oder verzweigte Alkylgruppen substituiert ist; R3 dieselbe Bedeutung hat wie R^ insbesondere OH und OCH3 ist; R4 und R5 entweder io a) beide Wasserstoff sind oder b) einer von R4 und R5 Wasserstoff ist, und der andere von R4 und R5 i) OH, ORe, worin R6 gleich Wasserstoff, eine CrC6 gegebenenfalls verzweigte oder substituierte Alkylgruppe, insbesondere Aminoalkylgruppe; ii) 0-C(S)-NHR6, worin R6 die oben genannte Bedeutung hat 15 iii) eine der unten angegebenen Substituenten

T s O CH3 iv) 0-C(0)-NHR6, worin R6 die oben unter i) genannte Bedeutung hat; v) NR8R8, worin die beiden Substituenten R8 entweder gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine Ci-C6 gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe bedeuten, ist; 25 G1=G2=G3 eine -(CH2)- Gruppe bedeuten; W die Bedeutung wie folgt hat: a) CRi3Ri4, worin R13 gleich Wasserstoff und R14 gleich -(CH2)nNR7R7 oder -C(0)-NR7R7 oder -COOR7 sind, worin n gleich 0 bis 4 ist und R7 gleich Wasserstoff, eine Ci-C6 gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe ist oder beide Substituenten R7 durch eine Kohlenwasserstoffbrücke 30 einen 3 bis 5 gliedrigen Ring bilden; b) N-CH3, N-Phenyl, wobei der Phenylrest gegebenenfalls mit Fluor, Brom, Chlor, (Ci - C6) Alkyl, C02Alkyl, CN, CONH2, oder (Ci - C6) Alkoxy substituiert sein kann, oder N-Thien-2 oder 3-yl, oder N-Fur-2 oder 3-yl oder einen N-1,3,5-Triazinyl, wobei der Triazinrest weiter mit CI, OR6 oder NR7R7 substituiert sein kann, und R6 bzw. R7 die oben angeführten Bedeutungen ha- 35 ben; c) einen der nachstehend wiedergegebenen Substituenten: 4 5 10 15 20 25 30 35 40 AT 007 728 U1

Y = CH oder N T = CH oder N U = CH oder N V = CH oder N X = NRÄ. O oder S Z = CH oder N

worin J entweder keine chemische Bindung oder -(CH2)n-, Carbonyl, Thiocarbonyl, -O-, -S-, -SO- oder -S02- bedeutet und n die oben angeführte Bedeutung hat, und worin Q als -(CH2)n-M*-(CH2)m- definiert ist, wobei n die oben angegebene Bedeutung hat, m = 0 bis 4 ist und M* Alkinyl, Alkenyl oder einen Spacer gemäß einer der nachstehend wiedergegebenen Formeln bedeutet, O S -(CH2)n- A A

wobei n die oben angegebene Bedeutung hat d) NH ist. Die Erfindung betrifft weiters die Verwendung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel I

5 AT 007 728 U1 zum Herstellen von Arzneimitteln zur präventiven Behandlung des postoperativen und/oder sub-syndronalen postoperativen Delir, wobei Rt, R2, R3i R4i R5, Gi, G2i G3i und W die vorgenannten Bedeutungen haben.

Von besonderem Interesse sind Verbindungen, welche im Anhang in der Tabelle 1 angegeben 5 sind.

Darin bedeutet „ACHE“ Acetylcholinesterase, „BCHE“ Butyrylcholinesterase und IC50 eine Konzentration, bei der eine 50%ige Hemmung eintritt. Die in der Tabelle 1 angeführten Werte von ACHE und BCHE sind in pmol/1 angegeben.

Die erfindungsgemäß unter Verwendung von Galantamin und seinen Derivaten erhältlichen io Arzneimitteln können einen Wirkstoff oder eine Kombination von Wirkstoffen enthalten. Unter Kombination werden auch Kombinationen der erfindungsgemäß in Betracht gezogenen Verbindungen mit anderen pharmazeutisch aktiven Substanzen verstanden.

Galatamin, ein Derivat oder ein Säureadditionssalz desselben kann in jeder geeigneten, chemischen oder physikalischen Form verabreicht werden. Beispielsweise kann es als Hydrobromid, 15 Hydrochlorid, Methylsulfat oder Methyliodid verabreicht werden.

Galantamin, ein Analogon, ein Derivat oder deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze können einem an Schlaganfall oder Schädel-Hirn - Trauma leidenden Patienten intravenös durch Injektion oder Infusion oder intracerebroventrikulär mittels eines implantierten Behälters verabreicht werden. 20 Typische Dosierungsraten bei Verabreichung dieser Wirkstoffe hängen von der Natur der verwendeten Verbindung ab und liegen bei intravenöser Applikation im Bereich von 0,1 bis 2,0 mg pro Tag und Kilogramm Körpergewicht in Abhängigkeit vom physischen Zustand und sonstiger Medikation des Patienten.

Die folgenden spezifischen Formulierungen können bei der Behandlung des Zustandes nach 25 Schlaganfall oder Schädel-Hirn - Trauma Anwendung finden: Lösung zur parenteralen Verabreichungen enthaltend 1 mg Wirkstoff/ml.

Flüssige Formulierung zur intracerebroventrikulären Verabreichungen, in einer Konzentration von 1 oder 5 mg Wirkstoff/ml.

Es wurde nunmehr festgestellt und durch eine umfangreiche klinische Studie erhärtet, dass 30 orale Verabreichung von Galantamin (in Form des unter dem Markennamen Reminyl® zur Therapie der leichten bis mittelschweren Alzheimer'schen Krankheit handelsüblichen Hydrobromids) an präoperativ nicht demente oder kognitiv eingeschränkte Patienten mit akutem POD eine bisher nicht beschriebene, unerwartet schnelle und weitgehende Besserung der Symptome bewirkt. Als besonders überraschend muss dabei herausgestrichen werden, dass die beobachtete Nebenwir-35 kungen der Galantamin-Verabreichung sehr gering waren, obwohl postoperative Patienten erfahrungsgemäß eine erhöhte cholinerge Sensitivität aufweisen.

Im Rahmen einer in Österreich durchgeführten prospektiven multizentrischen klinischen Studie wurden über 200 Patienten, die im Rahmen einer geplanten Operation einen Hüftgelenksersatz erhielten, in ein Protokoll zur versuchsweisen Behandlung eines eventuell auftretenden POD 40 einbezogen. Als POD-Fälle galten Patienten, die zumindest an einem der ersten fünf postoperativen Tage ein positives Ergebnis nach den Kriterien 1 (akuter Beginn) sowie 2A (Aufmerksamkeitsstörung), 2B (fluktierende Aufmerksamkeit), und 3 (desorganisierte Denkvorgänge) und/oder 4 (Bewusstseinsveränderung) des Confusion Assessment Method - Tests aufwiesen. Waren, einige aber nicht alle, dieser Kriterien erfüllt, wurde der Patient dennoch mit POD diagnostiziert, wenn der 45 vom Pflegepersonal zu beurteilende Score im Confusion Rating Scale (CRS) positiv war. Die Schwere des Deliriums wurde mittels CRS, des Delirium Rating Score (DRS) und des Delirium Symptom Interviews. Der Grad der kognitiven Beeinträchtigung wurde durch den Mini-Mental State Exam (MMSE) Test erfasst.

Die Auswertung der Studie zeigte in eindeutiger Weise die Wirksamkeit von Galantamin bei so POD.

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Tabelle 1: SPH-Nr Struktur IC50 ACHE IC50 BCHE Chemischer Name SPH-1003 ογ\ΛΛ H- r\ s o\y N I CH, 200 4,8 (-) Galantamin-n-butylthiocarbamat SPH-1004 OH Αν H (xx0'^ H H~Br I CH, 200 200 (+)-Galantamin Hydro-bromid SPH-1006 H N λ CH, U h r \ ° N 1 CH, 200 200 (-) Galantamin-n-butylcarbamat 7 5 AT 007 728 U1 10 15 20 25 30 35 40 45 50 SPH-Nr Struktur IC50 ACHE IC50 BCHE Chemischer Name SPH-1007 N I CH, 200 70 (-) Galantamin-(R)-a-methylbenzylcarbamat SPH-1008 „JYyO rX) ° ^ N I CH, 94 77 (-) Galantnamin-(S)-a-methylbenzylcarbamat SPH-1012 H3C’°X^) ^ ^ N 1 ch3 80 70 (-) Epigalantamin-S-a-methylbenzylcarbamat SPH-1014 H η Y^T,,ON/NNy\/CH3 ?Ks Π * U^} N ch3 200 200 (-) Epigalantamin-n-butylcarbamat SPH-1061 OH /N -H (¾°^ H-N » 200 200 (+)-N-Demethylbrom- galantamin 8 55 AT 007 728 U1 SPH-Nr Struktur IC50 ACHE IC50 BCHE Chemischer Name SPH-1067 o \ o ,&Xo X 4,36 56,5 (±) N-Demethyl-galantamin SPH-1068 H ^T"'0H h’c'°t5q N 200 200 (-) Epigalantamin SPH-1084 O \ O I ' 200 9,2 (-)-1 -Brom-N-demethyl-galantamin SPH-1085 OH o-/j H,C'°T^) Br N ch3 70 11 (-)-1 -Bromgalantam in SPH-1100 OH -o. 1 V-vO Br 62 0,24 (6R)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-1 -brom-3-methoxy-11-(phenylmethyl)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol SPH-1103 OH "WvO 0,29 0,29 (6R)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-11 -(phenylmethyl)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol 9 AT 007 728 U1

SPH-Nr Struktur IC50 ACHE IC50 BCHE Chemischer Name 5 10 SPH-1105 /-------- ^°YT) Br H 200 200 (6R)-1 -Brom-3-methoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol OH 15 20 SPH-1108 Η NO, N CH, 50 23 (4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-11-methyl-1-nitro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol OH 25 30 SPH-1115 Η NH, N 200 4,8 (4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-1 -Amino-3-methoxy-11 -methyl-6H-[1 ]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol I CH, OH 35 SPH-1163 200 1,035 (-)-1-Dimethylamino-galantamin 40 Η,Ο CH, ^ ,0H 45 SPH-1200 200 17 (6R)-1 -Methyl-galantamin 50 CH, N 10 55 AT 007 728 U1 SPH-Nr Struktur IC50 ACHE IC50 BCHE Chemischer Name 5 SPH-1204 o- V 200 200 1 -Methyl-epigalantam in 10 CH, N I CH, 15 SPH-1227 H T"NHj Ό Nch, 40 9 (6S)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-11-methyl-6H-Benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-amin 20 25 30 SPH-1228 200 200 (6R)-11 -(4,6-Diphenoxy-1,3,5,-triazin-2-yl)-3-methoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH-[1 ]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol OH t 35 SPH-1229 0 $ NO N—' 38 38 (6R)-3-Methoxy-11-(2- pyrimidinyl)- 5,6,9,10,11,12- hexahydro-4aH- [1]benzofuro[3a,3,2- ef][2]benzazepin-6-ol 40 45 50 SPH-1233 ο—( H^°ll OH J / _/°\A -N M V NH? \\ _/ N\VHj 200 200 (6R)-11-(4,6-bis-(2-Aminoethoxy)-1,3,5,-triazin-2-yl)-3-methoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH-[1 ]benzof uro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol 11 55 AT 007 728 U1 SPH-Nr Struktur IC50 ACHE IC50 BCHE Chemischer Name OH 5 10 SPH-1234 \\ N—' 66 200 (6R)-11-(2-Chloro-4- pyrimidinyl)-3-methoxy- 5,6,9,10,11,12- hexahydro-4aH- [1]benzofuro[3a,3,2- ef][2]benzazepin-6-ol OH 15 SPH-1241 —'N\ 200 24 6H-Benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol, 1-bromo-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-, 20 Br H /°H 25 SPH-1242 0 Λ <C^ N=^VV CH, X\ _/ N \/VA s0** 0 v N 70 35 (6R)-11-(4,6-bis-(2-(Dimethylamino)ethoxy)-1,3,5,-triazin-2-yl)-3-methoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol 30 vCH3 ,0H 35 40 SPH-1243 n=( \\ / ν-\^οη, N. ^ CH, 40 200 (6R)-11 -(4,6-bis-(Diethylamino-1,3,5,-triazin-2-yl)-3-methoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol 45 50 SPH-1244 \y 7,6 40 (6R)-11 -(2-(3-(Dimethylamino)propoxy)-4-pyrimidinyl)-3-methoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH-[1 jbenzof uro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol 12 55 AT 007 728 U1 SPH-Nr Struktur IC50 ACHE IC50 BCHE Chemischer Name SPH-1245 Ot, -r“1. 25 200 (6R)-11-(2-Diethylamino)- 4-pyrimidinyl)-3-methoxy- 5,6,9,10,11,12- hexahydro-4aH- [1]benzofuro[3a,3,2- ef][2]benzazepin-6-ol SPH-1247 o \ o θ'?,,,! 2,4 3,8 (4aS,6R,8aS)-3-Methoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH-[1 ]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol SPH-1267 OH fH» yY° o ’ 30 200 (6R)-6-Hydroxy-3-methoxy-N11-(S)-(-)-methylbenzyl-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1 ]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepine-11(12H)-carboxamid SPH-1273 Q p Ö~x* r^V-o 5,7 2,3 (4aS,6R,8aS)-11 -Methyl-3-phenoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol SPH-1280 OH ν'ΰ'άο -G 32,2 11 (4aS,6R,8aS)-3-Methoxy-11-phenyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol SPH-1282 OH Η Λ. XI 4 0,62 (4aS,6R,8aS)-3-Methoxy-11-thiophenyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol 13 5 AT 007 728 U1 10 15 20 25 30 35 40 45 50 SPH-Nr Struktur IC50 ACHE IC50 BCHE Chemischer Name SPH-1310 OH n/vVS ^NHj 5,3 200 11-Amino-4a,5,9,11,12-hexahydro-3-methoxy-6-hydroxy-6H-benzo [a]cyclohepta[h i] benzo-furan-6-ol SPH-1335 OH H 0 0,028 0,9 2-[4-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-6H-benzoforo[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11-yl]butyl]-5,6-dimethoxyindan-1 -on SPH-1357 pH H sk hAVS 0 0,022 0,8 2-[4-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-6H-benzoforo[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11-yl]butyl]-5-methoxyindan-1-on SPH-1359 PH H ν'°τ5θ 0 0,0052 0,24 2-[5-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11 -yl]pentyl]-5,6-dimethoxyindan-1 -on SPH-1369 pH Η Λ. v'°yS\ °v/0 w»p3 0 0,022 1,5 2-[4-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11-yl]butyl]-1,2- benzoisothiazol-3(2H)-on, 1,1-dioxid, 14 55 AT 007 728 U1 SPH-Nr Struktur IC50 ACHE IC50 BCHE Chemischer Name SPH-1372 o OH J|^°H vi V V wvpo 0 0,003 0,36 2-[5-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11-yl]pentyl]-1,2-benzoisothiazol-3(2H)-on, 1,1-dioxid, fumarat SPH-1373 c· 1! OH OH \j\ V r°Yi \ IX) V ν\ΛΤ”Γζ) 0 0,005 0,12 2-[6-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11 -yl]hexyl]-1,2- benzoisothiazol-3(2H)-on, 1,1-dioxid, fumarat SPH-1374 OH f HO,, .COOH \/Λ T O-Y Κ/'χΟΟΗ ^VY\ υχ) v° wyO O 0,01 0,97 2-[4-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11-yl]butyl]-1,2- benzoisothiazol-3(2H)-on, 1,1-dioxid, L(+)-tartrat SPH-1375 fA 0,0008 0,19 2-[5-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11-yl]pentyl]-5,6-dimethoxyindan-1 -on, fumarat SPH-1376 kJ -/ O-CH, 0,001 0,46 2-[4-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-11-yl]butyl]-5,6-dimethoxyindan-1 -on, fumarat 15

Claims (2)

1. AT 007 728 U1 SPH-Nr Struktur IC50 ACHE IC50 BCHE Chemischer Name SPH-1377 Γ 1 «,A in* °Jy v O 0,002 0,27 2-[4-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11-yl]butyl]-5-methoxyindan-1-on, fumarat ANSPRÜCHE: 1. Verwendung von Galantamin und seinen Derivaten mit der allgemeinen Formel I

   30 zum Herstellen von Arzneimitteln zur Behandlung von postoperativem und/oder sub- syndronalem postoperativem Delir, worin Ri und R2 gleich oder verschieden sind und folgende Bedeutung haben: a) Wasserstoff, F, CI, Br, J, CN, OH, N02; b) eine CrC6 gegebenenfalls verzweigte Alkyl-, Phenoxy- oder CrC6 Alkoxygruppe; 35 c) eine Aminogruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei gleiche oder zwei un terschiedliche CrC6 geradekettige oder verzweigte Alkylgruppe substituiert ist; R3 dieselbe Bedeutung hat wie Ri, insbesondere OH und OCH3 ist. R4 und R5 entweder a) beide Wasserstoff sind oder 40 b) einer von R4 und R5 Wasserstoff ist, und der andere von R4 und R5 ist i) OH, OR6, worin R6 gleich Wasserstoff, eine Ci-C6 gegebenenfalls verzweigte oder substituierte Alkylgruppe, insbesondere Aminoalkylgruppe; ii) 0-C(S)-NHR6, worin R6 die oben genannte Bedeutung hat iii) eine der unten angegebenen Substituenten

   50 iv) 0-C(0)-NHR6, worin R6 die oben unter i) genannte Bedeutung hat; v) NR8R8, worin die beiden Substituenten R8 entweder gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine CrC6 gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe bedeuten; Gi=G2=G3 eine -(CH2)- Gruppe bedeuten; 55 W die Bedeutung wie folgt hat: 16 5 AT 007 728 U1 a) CR13R14) worin R13 gleich Wasserstoff und R14 gleich -(CH2)nNR7R7 oder -C(O)-NR7R7 oder -COOR7 sind, worin n gleich 0 bis 4 ist und R7 gleich Wasserstoff, eine CrC6 gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe ist oder beide Substituenten R7 durch eine Kohlen wasserstoffbrücke einen 3 bis 5 gliedrigen Ring bilden; b) N-CH3, N-Phenyl, wobei der Phenylrest gegebenenfalls mit Fluor, Brom, Chlor, (Ci - C6) Alkyl, C02Alkyl, CN, CONH2, oder (Ci - C6) Alkoxy substituiert sein kann, oder N-Thien-2 oder 3-yl, oder N-Fur-2 oder 3-yl oder einen N-1,3,5-Triazinyl, wobei der Triazinrest weiter mit CI, OR6 oder NR7R7 substituiert sein kann, und R6 bzw. R7 die oben angeführten Bedeutungen haben; 10 c) einen der nachstehend wiedergegebenen Substituenten: 15

   20

   25 30

   Ri

   35 Y = CH oder N T = CH oder N U = CH oder N V = CH oder N X = NR6, O oder S Z = CH oder N 40 worin J entweder keine chemische Bindung oder -(CH2)„-, Carbonyl, Thiocarbonyl, ~0-, -S-, -SO- oder -S02- bedeutet und n die oben angeführte Bedeutung hat, und worin Q als -(CH2)„-M*-(CH2)m- definiert ist, wobei n die oben angegebene Bedeutung hat, m = 0 bis 4 ist und M* Alkinyl, Alkenyl oder einen Spacer gemäß einer der nachstehend wieder-45 gegebenen Formeln bedeutet, OS fl_ ft ,ΟΠ,,η- X X 50 wobei n die oben angegebene Bedeutung hat d) NH ist.
2. 2. Verwendung von Galantamin und seinen Derivaten mit der allgemeinen Formel I 17 55 AT 007 728 U1

   zum Herstellen von Arzneimitteln zur präventiven Behandlung von postoperativem und/oder subsyndronalem postoperativen Delir, wobei R^ R2, R3, R4, R5, G^ G2, G3 und W die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben. 15KEINE ZEICHNUNG 20 25 30 35 40 45 50 18 55