AT528464A2 - VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG von 5-{2-[BENZYL-(1-(4-HYDROXYPHENYL)-1-METHYLETHYL)AMINO]-1-HYDROXYETHYL}BENZEN-1,3-DIOL-HEMIFUMARAT - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-{2-[Benzyl-(1-(4- hydroxyphenyl)-1-methylethyl)amino]-1-hydroxyethyl}benzol-1,3-diol-Hemifumarat im industriellen Maßstab, einem Salz, das aus zwei Molekülen 5-{2-[Benzyl-(1-(4- hydroxyphenyl)-1-methylethyl)amino]-1-hydroxyethyl}benzol-1,3-diol und einem Molekül Fumarsäure besteht und die folgende Formel hat: 5-{2-[Benzyl-(1-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl)amino]-1-hydroxyethyl}benzol-1,3-diol- Hemifumarat ist ein nützliches Zwischenprodukt bei der Synthese von 5-[(1RS)-2-[(1RS)-2- (4-Hydroxyphenyl)-1-methylethyl]-amino-1-hydroxyethyl]benzol-1,3-diol-hydrobromid, das im pharmazeutischen Bereich unter dem gebräuchlichen Namen Fenoterolhydrobromid bekannt ist.

Description

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Beschreibung

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG von 5-{2-[BENZYL-(1-(4- H/HDROXYPHENYL)-1-METHYLETHYL)JAMINO]-1-HYDROXYETHYL}BENZEN-1,3-DIOL-HEMIFUMARAT

FELD DER ERFINDUNG

[0001] Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf den Bereich der Verfahren zur Synthese von Wirkstoffen für pharmazeutische Zwecke, insbesondere auf ein Verfahren zur Herstellung von 5{2-[Benzyl-(1-( 4-hydroxyphenyl)- 1-methylethyl)amino]-1-hydroxyethyl benzol-1,3-diol hemifumarat ein Salz, bestehend aus zwei Molekülen 5-{2-[Benzyl-(1-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl) amino]-1-hydroxyethyl}benzol-1,3-diol und einem Molekül Fumarsäure, mit der folgenden Formel:

[0002] 5-{2-[Benzyl-(1-(4-hydroxyphenyl)- 1-methylethyl)amino]-1-hydroxyethyl}benzol-1,3-diolHemifumarat ist ein nützliches Zwischenprodukt bei der Synthese von 5-[(1RS)-2-[(1RS)- 2-(4Hydroxyphenyl)- 1-methylethyl)amino]- 1-hydroxyethyl]benzol-1,3-diol-hydrobromid.

STAND DER TECHNIK

[0003] Die Verbindung 5-[(1RS)-2-[(1RS)-2-(4-hydroxyphenyl)- 1-methylethyl) amino]- 1-hydroxyethyl]benzol-1,3-diol-hydrobromid, auch bekannt unter dem gebräuchlichen Namen Fenoterolhydrobromid, hat die unten gezeigte Struktur:

Mas ME X N ie NS

N

A

CHE

OR

[0004] Die Verbindung ist mit der CAS-Registrierungsnummer 1944-12-3 identifiziert, wie in der Europäischen Pharmakopöe 10.0 auf Seite 2618 angegeben, und gehört zur Klasse der betaadrenergen -Rezeptoragonisten und Sympathomimetika.

[0005] Solche Derivate können zur Herstellung von Arzneimitteln wie Bronchodilatatoren zur Behandlung von Bronchospasmen im Zusammenhang mit Asthma und Bronchitis sowie zur Behandlung von reversiblen Atemwegsobstruktionen verwendet werden.

[0006] Fenoterol wurde erstmals in der US-Patentschrift Nr. 3.341.593 beschrieben, in der die Klasse von Verbindungen mit der folgenden allgemeinen Formel beschrieben wurde

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wobei R Wasserstoff oder Methyl sein kann und im speziellen Fall von Fenoterol Wasserstoff ist. Das Patent offenbart auch die Möglichkeit, Verbindungen mit der oben gezeigten Formel in Form ihrer Salze zu verwenden, die durch Reaktion mit einer pharmakologisch akzeptablen Säure, wie beispielsweise Bromwasserstoffsäure (HBr), erhalten werden.

[0007] Die allgemeine Beschreibung in US 3.341.593 berichtet jedoch in sehr allgemeiner Form über die Existenz von Isomerengemischen aufgrund des Vorhandenseins von einem oder zwei Stereozentren („asymmetrischen Kohlenstoffatomen”), die in der folgenden Abbildung durch Pfeile gekennzeichnet sind:

[0008] Im Fall von Fenoterol, wo R Wasserstoff ist, gibt es zwei Stereozentren und vier mögliche Isomere, d. h. zwei Diastereoisomere als Enantiomerpaare (RR,SS; RS‚,SR). Wie in der zitierten Passage der Europäischen Pharmakopö6öe berichtet, ist die als Wirkstoff verwendete |somermischung diejenige, die aus dem RR,SS-Enantiomerpaar besteht, da sie eine günstige pharmakologische Aktivität aufweist.

[0009] Im allgemeinen Teil von US 3,341,593 werden zwar Synthesemethoden allgemein beschrieben, jedoch ohne näher auf die Gewinnung der gewünschten Mischung von Stereoisomeren einzugehen.

[0010] Die kommerzielle Verfügbarkeit der racemischen Verbindung, die strukturell dem Fenoterol ähnelt, , die aus dem folgenden Enantiomerpaar gebildet wird

OH HE

dem Fachmann als möglichen Syntheseweg die Reduktion der Carbonylfunktion nahe, die unter Ausnutzung des bereits im Molekül vorhandenen Stereozentrums (durch den Pfeil gekennzeichnet) zu einem günstigen Isomerenungleichgewicht führen sollte. Der Fachmann hätte daher vernünftigerweise angenommen, dass aus dem R-Isomer hauptsächlich das RR-Produkt und aus dem S-Isomer hauptsächlich das SS-Isomer gewonnen werden kann.

[0011] Dieser Ansatz wurde vom vorliegenden Antragsteller experimentell getestet, und zwar mit einem Screening im Labormaßstab auf der Grundlage von etwa 200 Reduktionsexperimenten, bei denen heterogene oder homogene Katalysatoren mit chiralen und nicht-chiralen Additiven, unterschiedlichen Lösungsmitteln, Temperaturen, Drücken und pH- Werten der Lösungen verwendet wurden. Diese Versuchsreihe führte zu einigen hervorragenden Ergebnissen hinsichtlich der Umwandlungsausbeute von Carbonyl zu Alkohol (über 95 %), jedoch mit einem Verhältnis der RR-, SS- zu RS-, SR-Isomere von 60/40 in den günstigsten Fällen. Der erhoffte Effekt der asymmetrischen Induktion aufgrund des bereits vorhandenen Stereozentrums fiel viel geringer aus als erwartet, und das Produkt der Synthese weist ein inakzeptables Verhältnis zwischen den RR,SS-Isomeren und den RS,SR-Isomeren auf.

[0012] Nach der Synthese sind wiederholte Kristallisationen erforderlich, um eine endgültige Mischung zu erhalten, in der der Gehalt an Isomeren mit günstiger pharmakologischer Aktivität den Werten der Europäischen Pharmakopöe 10.0 entspricht, was zu einer insgesamt so geringen Ausbeute führt, dass diese Lösung industriell nicht akzeptabel ist.

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[0013] Angesichts des Vorstehenden ist daher ein effizientes und industriell anwendbares Verfahren erforderlich, das die Bildung der RR,SS-Isomermischung gegenüber der RS,SR-Mischung maximiert.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

[0014] Dieses Ziel wird mit der vorliegenden Erfindung erreicht, die sich auf ein Verfahren zur Synthese von 5-{2-[Benzyl-(1-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl)amino]- 1-hydroxyethyl}benzol1,3-diol-Hemifumarat bezieht, einer Verbindung, die leicht und mit hoher Ausbeute in Fenoterolhydrobromid umgewandelt werden kann.

[0015] Das Verfahren der Erfindung umfasst die folgenden Schritte:

[0016] a) Herstellung einer Lösung, die 1-[3,5-Dihydroxyphenyl]-2-[[2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl](phenylmethyl)amino]ethanon und eine protische Säure (HA) in einem L6sungsmittel enthält, das ausgewählt ist aus:

- Wasser,

- einem Alkohol, ausgewählt aus Methanol, Ethanol und Isopropanol, vorzugsweise Methanol,

- ein Gemisch aus Wasser und einem Alkohol, ausgewählt aus Methanol, Ethanol und Isopropanol, vorzugsweise Methanol,

Erhalt eines Salzes, Zwischenprodukt A, mit der folgenden Formel:

SR

SER A jr 8 u A Zuieenprocukt

wobei A” den deprotonierten Anteil der protischen Säure HA darstellt;

[0017] b) Reduktion der Carbonylfunktion von Zwischenprodukt A, wodurch Zwischenprodukt B erhalten wird:

N ee GR a

Qi © de a a RR ZWiSCHERDFÜGdHEED

[0018] c) Behandlung des Zwischenprodukts B mit einer Base und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wodurch eine organische Lösung von 5-{2[Benzyl-(1-(4-hydroxyphenyl)- 1-methylethyl) amino]- 1-hydroxyethyl}benzol-1,3-diol (Zwischenprodukt C) erhalten wird:

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Zwischenpradukt ©

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[0019] d) Zugabe von Fumarsäure zu der in Schritt c) erhaltenen organischen Lösung oder umgekehrt, was zur Ausfällung des Hemifumarat-Salzes führt, das aus zwei Molekülen des Zwischenprodukts C und einem Molekül Fumarsäure gebildet wird, in Rohform (Zwischenprodukt D):

HS ye N SS a

ZwChERDroHukKED

[0020] e) Reinigung des rohen Zwischenprodukts D, um das gewünschte Produkt, reines 5-{2[Benzyl-(1-(4-hydroxyphenyl)- 1-methylethyl) amino]- 1-hydroxyethyl}benzol-1,3-diolHemifumarat, zu erhalten:

OH

„ JE Da KT N

EATSCHEEFERKTLKT ES SON

KURZE BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN [0021] - Abb. 1 zeigt das Röntgendiffraktogramm (XRPD) des Erfindungsprodukts; [0022] - Abb. 2 zeigt das DSC-Thermogramm, das für das Produkt der Erfindung erstellt wurde.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

[0023] Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von 5-{2-[Benzyl-(1-(4- hydroxyphenyl)1-methylethyl)amino]-1-hydroxyethyl}benzol-1,3-diol-Hemifumarat durch die oben genannten Schritte a) bis e).

[0024] Schritt a) besteht in der Herstellung eines Salzes von 1-[3,5-Dihydroxyphenyl]-2-[[2-(4hydroxyphenyl)-1-methylethyl](phenylmethyl) amino]ethanon mit einer protischen Säure (Zwischenprodukt A):

Zwischen produktd

wobei A” den deprotonierten Anteil, d. h. die konjugierte Base, der protischen Säure HA darstellt.

Ds has AT 528 464 A2 2025-12-15 As 8 E

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[0025] Schritt a) kann gemäß einem der alternativen Verfahren a’), a”) und a den:

durchgeführt wer-

[0026] a’) Eine wässrige Lösung einer protischen Säure und eine Lösung aus 1-[3,5-Dihydroxyphenyl]-2-[[2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]l(phenyImethyl) amino]Jethanon in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel werden miteinander kombiniert, wodurch ein Zweiphasensystem entsteht.

[0027] a”) eine Mischung aus einer protischen Säure und der Verbindung 1-[3,5-Dihydroxyphenyl]-2-[[2-(4-hydroxyphenyl)- 1-methylethyl](phenylmethyl) amino]Jethanon wird in einem Alkohol, ausgewählt aus Methanol, Ethanol und Isopropanol, oder in einer Mischung aus Wasser und einem dieser Alkohole hergestellt; Der Alkohol, entweder allein oder in Mischung mit Wasser, ist vorzugsweise Methanol.

[0028] a”) ein zweiphasiges System hergestellt wird, das ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel, in dem die Verbindung 1-[3,5-Dihydroxyphenyl]-2-[[2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl](phenylImethyl) amino]ethanon gelöst ist, und eine Phase aus Wasser und einem Alkohol, ausgewählt aus Methanol, Ethanol und Isopropanol ausgewählt ist und in dem eine protische Säure vorhanden ist, und das mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel wird verdampft.

[0029] Die bei der Salzbildung der Ausgangsverbindung verwendete protische Säure kann organisch oder anorganisch sein.

[0030] Im Fall des Verfahrens a’) und bei Verwendung einer organischen protischen Säure wird die wässrige Säurelösung unter Verwendung einer der folgenden Säuren erhalten:

- L(+)-Weinsäure (CAS 87-69-4);

- D(-)Weinsäure (CAS 147-71-7);

- DL-Weinsäure (CAS 133-37-9);

- Zitronensäure (CAS 77-92-9);

- Milchsäure (CAS 50-21-5); und

- Oxalsäure (CAS 144-62-7).

[0031] Vorzugsweise werden L(+)-Weinsäure, D(-)-Weinsäure und DL-Weinsäure verwendet.

[0032] Die wässrige Lösung wird mit einer Konzentration von 15 bis 20 Gew.-% Säure in Wasser hergestellt und hat einen pH-Wert von < 6.

[0033] Das organische Lösungsmittel, in dem die Verbindung 1-[3,5-Dihydroxyphenyl]-2-[[2-(4hydroxyphenyl)-1-methylethyl](phenylmethyl) amino]Jethanon zunächst gelöst wird, kann aus Isopropylacetat, Methylacetat, Methylisobutylketon und vorzugsweise Ethylacetat ausgewählt werden.

[0034] Zu der Lösung von 1-[3,5-Dihydroxyphenyl]-2-[[2-(4-hydroxyphenyl)- 1-methylethyl](phenylmethyl)aminoJethanon in organischem Lösungsmittel wird eine Menge einer wässrigen protischen Säurelösung zugegeben, so dass der pH-Wert der resultierenden wässrigen Lösung unter 6 liegt und vorzugsweise im Bereich von 3 bis 4 liegt.

[0035] Im Fall a”) wird eine Lösung von 1-[3,5-Dihydroxyphenyl]-2-[[2-(4-hydroxyphenyl)- 1-methylethyl](phenylmethyl)amino]ethanon in einem Lösungsmittel hergestellt, das aus einem Alkohol, ausgewählt aus Ethanol, Isopropanol und vorzugsweise Methanol, allein oder gemischt mit Wasser, und einer protischen Säure, ausgewählt aus:

- Fumarsäure (CAS 110-17-8);

- Bernsteinsäure (CAS 110-15-6);

- Acetylsalicylsäure (CAS 50-78-2).

[0036] Die bevorzugte protische Säure für die Durchführung des Verfahrens a”) ist Acetylsalicylsäure.

[0037] Sowohl im Fall des Verfahrens a’) als auch im Fall des Verfahrens a") liegt die Reaktionstemperatur im Bereich von 10 bis 30 °C, vorzugsweise von 20 bis 25 °C.

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[0038] Schließlich stellten die Erfinder fest, dass bei der Durchführung gemäß dem Verfahren a’) die Extraktion des Zwischenprodukts A in der wässrigen Phase mit bestimmten protischen Säuren nicht stattfindet; Diese Säuren sind Maleinsäure (CAS 110-16-7), Essigsäure (CAS 6419-7), Bromwasserstoffsäure (CAS 10035-10-6) und Natriumhydrogensulfat (CAS 7681-381). In diesem Fall wird gemäß Verfahren a") vorgegangen, bei dem das organische Lösungsmittel des Zweiphasensystems verdampft wird, und Methanol zugegeben wird, wodurch eine hydroalkoholische Lösung erhalten wird, die das Zwischenprodukt A enthält.

333

[0039] Die bevorzugte protische Säure zur Durchführung des Verfahrens a’”’) ist Maleinsäure.

2

[0040] Durch Arbeiten gemäß einem der Verfahren a’), a”) oder a”) erhält man eine Lösung, die das für den nächsten Schritt des Verfahrens geeignete Zwischenprodukt A enthält.

[0041] Schritt b) besteht in der Reduktion der Carbonylfunktion des Zwischenprodukts A zu Zwischenprodukt B:

CB

Zwischennredukt 5

[0042] Wenn Schritt a) gemäß Verfahren a’) durchgeführt wurde, enthält die Lösung, die das Zwischenprodukt A enthält, keinen Alkohol, und der vorbereitende Vorgang von Schritt b) besteht in der Zugabe eines aus Methanol, Ethanol und Isopropanol ausgewählten Alkohols zu dieser Lösung bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 30 °C, vorzugsweise von 0 bis 15 °C; der bevorzugte Alkohol ist Methanol.

[0043] Die hydroalkoholische Lösung, die das Zwischenprodukt A enthält und aus Schritt a) gemäß Verfahren a”) oder a”) oder aus dem oben angegebenen vorläufigen Vorgang resultiert, wird in der Reduktionsreaktion der Carbonylfunktion verwendet.

[0044] Die Reaktion wird mit einem Hydrid durchgeführt, das aus Natriumborhydrid (NaBHa ), Lithiumborhydrid (LiBH4 ), Calciumborhydrid (Ca(BHa )2z ), Zinkborhydrid (Zn(BHa )2z ) und Lithiumcyanoborhydrid (LiBH3 CN) ausgewählt wird, wobei Natriumborhydrid bevorzugt wird.

[0045] Das Hydrid wird in einem Molverhältnis von mindestens 2 zu den zu reduzierenden Molen des Zwischenprodukts A verwendet. Die Reduktionsreaktion kann durch weitere Zugaben von Hydrid und der in Schritt a) verwendeten protischen Säure abgeschlossen werden; die Zugabe der Säure zusammen mit den weiteren Zugaben von Hydrid ist erforderlich, um den pH-Wert der Lösung im sauren Bereich zu halten.

[0046] Die Reduktionsreaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 35 °C, vorzugsweise von 0 bis 25 °C, durchgeführt.

[0047] Das Ergebnis der Reaktion ist eine hydroalkoholische Lösung, die das Zwischenprodukt B enthält, das als solches im nächsten Schritt verwendet wird.

[0048] Schritt c) besteht in der Behandlung des Zwischenprodukts B in einer hydroalkoholischen Lösung mit einer Base und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, um eine organische Lösung von 5-{2-[Benzyl-(1-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl) amino]- 1-hydroxyethyl}benzol-1,3-diol (Zwischenprodukt C) zu erhalten:

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ZWISCHENDFÖHHRE N [0049] Dieser Schritt wird in einer Reihe von Vorgängen durchgeführt.

[0050] Im ersten Vorgang wird der hydroalkoholischen Lösung aus Schritt b) eine Base in einer solchen Menge zugesetzt, dass der pH-Wert der Lösung zwischen 6 und 8, vorzugsweise zwischen 6,5 und 7,5 liegt.

[0051] Die Base kann in fester Form (sofern die Beschaffenheit der Base dies zulässt) oder in Form einer wässrigen Lösung zugegeben werden. Für die Durchführung von Schritt c) eignen sich wässrige Ammoniaklösungen, NaOH, KOH, LIOH, Naz CO3 , K2z CO3 , NaHCO3 , KHCO3z . Vorzugsweise wird NaOH verwendet. Zur Durchführung von Schritt c) wird die Temperatur im Bereich von 0 bis 25 °C, vorzugsweise von 0 bis 5 °C, gehalten.

[0052] Der in der hydroalkoholischen Lösung vorhandene Alkohol wird dann unter vermindertem Druck verdampft, wodurch eine Suspension aus Zwischenprodukt C in Wasser erhalten wird.

[0053] Alternativ ist es möglich, die Reihenfolge der Basenzugabe und der Alkoholverdampfung umzukehren, d. h. zuerst den Alkohol zu verdampfen, wodurch eine wässrige Lösung des Zwischenprodukts B erhalten wird, zu der die Base hinzugefügt wird.

[0054] Die Mischung wird dann mit einem organischen Lösungsmittel gemischt, das aus Ethylacetat (AcOEt), Isopropylacetat (AcOiPr) und Methylisobutylketon (MIBK) ausgewählt wird, rein oder gemischt mit Methanol, unter Rühren bis zur Auflösung; nach diesem Vorgang bildet sich ein Zweiphasensystem, bestehend aus einer wässrigen Phase und einer organischen Phase.

[0055] Der pH-Wert der wässrigen Phase wird dann mit einer Base auf einen pH-Wert von größer oder gleich 8, vorzugsweise im Bereich von 8,5 bis 10, eingestellt. Für diesen Vorgang können wässrige Ammoniaklösung, NaCH, KOH, LIOH, Na(2 CO(3) ‚K(2 CO(23) ‚NaHCO(s) und KHCO(3) verwendet werden; die bevorzugten Basen sind NaOH und NaHCO(» .

[0056] Die Phasen werden dann getrennt, und die organische Phase wird unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch eine organische Lösung erhalten wird, in der das Zwischenprodukt C vorhanden ist.

[0057] Schritt d) besteht in der Ausfällung des Hemifumarat-Salzes (Rohzwischenprodukt D) aus der organischen Lösung, die das Zwischenprodukt C enthält, in Gegenwart von Fumarsäure:

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ns Sn * SE!

Zuischenprodukt D

[0058] Zur Durchführung von Schritt d) wird ein Alkohol, ausgewählt aus Methanol, Ethanol und vorzugsweise Isopropanol, zu der konzentrierten organischen Lösung, die das am Ende des vor-

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herigen Schritts erhaltene Zwischenprodukt C enthält, gegeben, und die resultierende Lösung wird zu Fumarsäure gegeben, oder umgekehrt, Fumarsäure wird zu dieser Lösung gegeben, bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 65 °C, vorzugsweise von 20 bis 60 °C.

[0059] Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird dann bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 35 °C, vorzugsweise von 15 bis 30 °C, mindestens 8 Stunden lang, vorzugsweise 16 bis 24 Stunden lang, gerührt; nach diesem Vorgang wird die Ausfällung eines Feststoffs beobachtet, der abfiltriert wird, um das rohe Zwischenprodukt D zu erhalten.

[0060] Schließlich besteht Schritt e) des Verfahrens der Erfindung in der Reinigung des rohen Zwischenprodukts D, um ein Produkt zu erhalten, das im Folgenden als reines Hemifumarat definiert wird, wobei das Verhältnis zwischen den Isomerpaaren RR,SS:RS,SR das gewünschte oder ein höheres ist:

Se SM

Zwischenprodukt D Reines Hemifäharat

[0061] Zur Durchführung von Schritt e) wird das Zwischenprodukt D (rohes Hemifumarat) in einem aliphatischen, linearen oder verzweigten C1-C5-Alkohol suspendiert; vorzugsweise wird Methanol verwendet. Die Suspension wird unter Rückfluss und anschließend bei 20-25 °C gerührt. Das Produkt wird durch Filtration gewonnen.

[0062] Der Reinigungsvorgang wird so oft wiederholt, bis ein Gehalt an unerwünschten I|someren RS, SR von weniger als 5 % erreicht ist; in der Regel sind 2 bis 3 Reinigungen erforderlich, um dieses Ergebnis zu erzielen.

[0063] Die so erhaltene Verbindung 5-{(1R$S)-2-[benzyl-((1RS)-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl) amino]-1-hydroxyethyl}benzol-1,3-diolfumarat (2:1) hat einen Gehalt an unerwünschten Isomeren, der unter dem Ausgangswert in Zwischenprodukt D liegt, und kann als Zwischenprodukt verwendet werden, um Fenoterolhydrobromid zu erhalten, das den Spezifikationen der Europäischen Pharmakop6e 10.0 entspricht, indem es chemischen Reaktionen unterzogen wird, die dem Fachmann bekannt sind und von denen einige im experimentellen Teil dargestellt sind; Kurz gesagt umfasst die Umwandlung des oben beschriebenen reinen Hemifumarsäurehydrobromids in Fenoterolhydrobromid zunächst die Bildung von 5-{(1RS)-2-[benzyl-((1RS)-(4-hydroxyphenyl)-1methylethyl)amino]-1-hydroxyethyl}benzol-1,3-diol-hydrobromid über übliche Säure-Base-Reaktionen, die anschließende Eliminierung der an das Stickstoffatom gebundenen Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung und schließlich die Isolierung des gewünschten Produkts durch einfache Lösungsmittelkristallisation unter Verwendung einer Heiß-Kalt-Technik.

[0064] Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse bezüglich des Isomerenungleichgewichts, das mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erzielt werden kann (Durchlauf 1 dient zu Vergleichszwecken); das Isomerenverhältnis wird anhand des gemäß den Schritten a), b) und c) erhaltenen Zwischenprodukts C berechnet.

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Tabelle 1 Durchlauf Verfahren Protische Säure Verhältnis a’/a”/a” gewünschter/unerwünschter Isomere 1 / keine 59/41 2 a L-Weinsäure 78/22 3 a D-Weinsäure 83/17 4 a DL-Weinsäure 84/16 5 a” Fumarsäure 77/23 6 a” Maleinsäure 79/21 7 a Zitronensäure 75/25 8 a” Bernsteinsäure 78/22 9 a Oxalsäure 80/20 10 a Milchsäure 85/15 11 a” Essigsäure 71723 12 a” Acetylsalicylsäure 79/21 13 a” Bromwasserstoffsäure 78/22 14 a” Natriumhydrogensulfat 80/20

[0065] Die Erfindung bietet daher den Vorteil, dass ein Verfahren zur Synthese eines Zwischenprodukts von Fenoterolhydrobromid bereitgestellt wird, bei dem während des Synthesevorgangs vorwiegend die Stereoisomere gebildet werden, die, in Fenoterol umgewandelt, am Ende des Verfahrens das Racemat gemäß den Spezifikationen der Europäischen Pharmakopöe 10.0 ergeben, ohne dass langwierige und aufwendige Reinigungsverfahren wie Säulenchromatographie oder wiederholte Kristallisationen erforderlich sind.

[0066] Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

INSTRUMENTE, VERFAHREN UND VERSUCHSBEDINGUNGEN

HPLC: Beschreibung des Verfahrens zur Analyse der Zwischenprodukte A, B, C, D [0067] Gerät: Agilent Technologies 1100, 1200 Serie oder 1260 Infinity;

[0068] Säule: Inertsil ODS-3; 150 mm x 4,6 mm x 3,0 um;

[0069] Fließrate: 0,8 ml/min;

[0070] Detektor: 222 nm (DAD);

[0071] Bandbreite und Referenz für DAD-Detektor: 4 nm, 360 nm, 40 nm;

[0072] Temperatur: 35 °C;

[0073] Injektionsvolumen: 10 ul;

[0074] Druck bei t = 0’: 123 bar.

MOBILE PHASE [0075] Mobile Phase „A”: CH3 COONH4 (aq) 0,77 g/L [0076] Mobile Phase „B*: CH3CN

10 / 28

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GRADIENT DER METHODE

Zeit (min) Mobile Phase „A“ (%) Mobile Phase „B“ (%) 0 80 20 30 20 80 40 20 80 41 80 20 50 20 20

[0077] Die Proben wurden für die Durchläufe in einer Konzentration von 0,25 g/l mit einer Mischung aus mobiler Phase „A“/mobiler Phase „B“ 80/20 (v/v) vorbereitet.

[0078] Die Proben wurden in der mobilen Phase „B” gelöst, bis eine opaleszente heterogene Lösung erhalten wurde, dann wurden sie durch Zugabe der mobilen Phase „A” auf das Volumen gebracht, wodurch eine homogene, farblose und klare Lösung entstand.

[0079] Der Prozentsatz der RR,SS- und RS,SR-Isomere in Bezug auf die Zwischenprodukte C und D wurde anhand des Wertes der prozentualen Peakfläche wie folgt bestimmt:

- RR,SS-Isomere = % RR,$SS-Fläche / (% RR,SS-Fläche + % RS,SR-Fläche);

- RS,SR-Isomere = % RS,SR-Fläche / (% RR,SS-Fläche + % RS,SR-Fläche).

NMR: [0080] Spektrometer: NMR JEOL 400 YH (400 MHz); Software: JEOL Delta v5.1.1;

[0081] Spektren aufgezeichnet in deuterierten Lösungsmitteln wie: Chloroform-d, D 99,8 %, mit 0,1 % (vv) Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard; und Chloroform-d, „100 %“, D 99,96 %, mit 0,03 % (v/v) TMS und DMSO-d(e, .

MS: [0082] Gerät: Agilent 1260 Infinity / 6120 Quadrupol-LC/MS [0083] Software: OpenLAB 2 [0084] lonisationsmethode: ESI — Elektrospray-lonisation [0085] MS-Parameter: Anfangsmasse (m/z) 300 Da; Endmasse (m/z) 500 Da; Scanzeit: 500 ms; Fragmentierung: 70 \V; Positive und negative Polarität; Gastemperatur: 350 °C; Gasdurchflussrate: 12 l/min; Vernebler: 30 psi (2,07 bar); Kapillare positive Spannung 3000 V; Kapillare negative Spannung 3000 V; [0086] Durchflussrate: 0,3 ml/min; [0087] Injektion: 1,0 ul; [0088] Mobile Phase: H2 O + 0,10 % HCOOH / CH3 CN + 0,10 % HCOOH 50 %/50 % (vv). TLC [0089] MERCK: TLC-Kieselgel 60 F254 Aluminiumplatten 20 x 20 cm, Cod. 1.0554.0001.

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TLC-Detektoren

[0090] Ceriumphosphomolybdat: 25 g Phosphomolybdänsäure und 10 g Cerium(IV)-sulfat werden in 600 ml H2O gelöst. 60 mi 98 % H2SO4 hinzugefügt und die resultierende Mischung mit H2O auf 1 | aufgefüllt. Die Platte wird mit der Lösung getränkt und dann erhitzt, bis die Produkte nachgewiesen werden. Lampendetektor: UV 254 nm und 366 nm

XPRD

[0091] Die XRPD-Analyse wurde mit einem Bruker® D2 Phaser-Diffraktometer (2. Auflage) durchgeführt. Die Röntgenquelle ist eine Röntgenröhre mit Kupferanode, die bei 30 kV und 10 mA betrieben wird. Die verwendete analytische Wellenlänge ist Kupfer Ka (A = 1,54184 Ä). KB wurde durch einen Nickel-Filter herausgefiltert. Der Röntgendetektor ist ein Festkörper-Lineardetektor vom Typ LYNXEYE. Die Proben wurden als dünne Schicht auf „Zero Background”-Silizium-Probenhaltern aufgebracht. Das Diffraktogramm wurde im Winkelbereich von 4,0 bis 40° 28 mit Inkrementen von 0,016° und einer Scan-Geschwindigkeit von 1,0 s/Inkrement aufgezeichnet. Die Probe wurde während der Analyse mit 60 U/min gedreht. Die Daten wurden mit der Software DIFFRAC.EVA (Bruker) analysiert. Alle unten angegebenen Winkelwerte sind mit der üblichen Genauigkeit von + 0,2° zu verstehen.

DSC

[0092] Die DSC-Analyse wurde mit einem Mettler Toledo DSC3-Gerät unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Die Proben wurden in 40-uL-Aluminiumtiegeln mit Deckel vorbereitet und vor der Analyse mit einer geeigneten Presse verschlossen, dann wurde der Deckel durchstochen, um ein mögliches freies Entweichen von Gas aus der Probe zu ermöglichen. Die Analyse wurde mit einer konstanten Aufheizrate von 10 °C/min durchgeführt. Die Daten wurden mit der Software STARe (Mettler Toledo) analysiert.

HINWEISE

[0093] Sofern nicht anders angegeben, ist unter dem in den Versuchsbeschreibungen verwendeten Wasser reines Wasser zu verstehen.

[0094] Die in den Versuchsbeschreibungen verwendeten organischen Lösungsmittel sind, sofern nicht anders angegeben, als „technisch rein“ zu verstehen.

[0095] Die in den Versuchsbeschreibungen verwendeten Reagenzien und Katalysatoren sind, sofern nicht anders angegeben, als handelsübliche Qualität zu verstehen.

[0096] Der Begriff „kleines Volumen”, der in den folgenden Beispielen in Bezug auf das Volumen einer Lösung nach einem Destillationsschritt verwendet wird, bedeutet 10 % oder weniger des Ausgangsvolumens.

[0097] In den folgenden Beispielen werden die folgenden Konventionen und Abkürzungen verwendet:

[0098] - Sofern nicht anders angegeben, sind die als Prozentsatz angegebenen Konzentrationen von Lösungen als Gewichtsprozentsätze zu verstehen.

[0099] - MIBK: Methylisobutylketon;

[00100] - DCM: Dichlormethan;

[00101] - MeCH: Methylalkohol;

[00102] - IPA: Isopropylalkohol;

[00103] - AcOEt: Ethylacetat;

[00104] - Pd/C 5 %: Palladium auf Kohlenstoff, 5 Gew.-% Pd.

BEISPIEL 1 [00105] Dieses Beispiel bezieht sich auf die Herstellung der Verbindung 2, einer Vorläuferver-

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Ss N

bindung, die im Verfahren der Erfindung verwendet wird.

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KON a} 3. BET ie” f S-Merhosvyohensiacetun S $

[00106] 200 g 4-Methoxyphenylaceton in 1200 ml Toluol wurden in einen Kolben gegeben. Das System wurde zum Rückfluss gebracht und Benzylamin (168 g) wurde über einen Zeitraum von einer Stunde zugegeben, während die Rückflusstemperatur aufrechterhalten und das gebildete Wasser entfernt wurde. Die Leitung wurde mit 15 ml Toluol gespült. Nach Beendigung der Reaktion wurden 500 ml Toluol ohne Vakuum abdestilliert, und das System wurde durch Destillation unter Vakuum bei 95 °C zu einem öligen Rückstand gebracht. Der Rückstand wurde unter Stickstoff mit MeOH (1386 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf 0 °C abgekühlt. Natriumborhydrid (16 g) wurde portionsweise zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 0-5 °C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Mischung unter Vakuum auf ein Restvolumen von 500— 600 ml destilliert. Es wurden 400 mi Wasser zugegeben, und die Destillation wurde fortgesetzt, bis das MeOH vollständig entfernt war. Der Rückstand wurde mit 1120 ml Wasser und 640 ml DCM aufgenommen. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde erneut mit DCM (100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit Wasser (100 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel der organischen Phase wurde unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mit MeOH (400 ml) und Wasser (266 ml) aufgenommen. Das System wurde auf unter 10 °C abgekühlt und eine zuvor hergestellte Lösung aus 37 %iger HCI (133 g) und Wasser (133 g) tropfenweise zugegeben. Das System wurde 30 Minuten lang bei 0-5 °C gerührt, der Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser (270 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde in Toluol (1067 ml) suspendiert und die Suspension wurde 30 Minuten lang bei 25 °C gerührt. Die Suspension wurde dann filtriert und mit Toluol (107 ml) gewaschen. Zu dem zurückgewonnenen Feststoff wurden Toluol (667 ml) und Wasser (400 ml) gegeben. Unter Einhaltung einer Temperatur von < 30 °C wurde 30 %ige Natriumhydroxidlösung (177 g) zugetropft. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde erneut mit Toluol (213 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit Wasser (270 g) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei 226 g der Verbindung 1 gewonnen wurden.

[00107] Verbindung 1 (100 g; 0,392 mol) wurde portionsweise zu einer Lösung von 48 % HBr in H2O (670 ml, 5,913 mol) bei 50 °C gegeben. Anschließend wurden weitere 60 ml einer 48%igen H2O/HBr-Lösung (5:1 v/v) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 110-120 °C erhitzt und 4 Stunden lang unter Rühren gehalten. Die TLC-Kontrolle ergab, dass die Reaktion vollständig abgelaufen war. Das Gemisch wurde auf 0-5 °C abgekühlt und 1 Stunde lang unter Rühren gehalten. Der Niederschlag wurde abfiltriert (Hydrobromidsalz der Verbindung 2) und mit einer 48%igen H2O/HBr-Lösung (5:1 v/v) gewaschen. Der Niederschlag wurde in 210 ml H(2 ound 85 ml MIBK suspendiert, und anschließend wurde NH«OH bis zu einem pH-Wert von > 10 zugegeben. Das System wurde 1 Stunde lang bei 0-5 °C unter Rühren gehalten. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit kaltem MIBK und H(2ogewaschen und schließlich bei 50 °C getrocknet; Produkt 2 (79,34 g) wurde gewonnen und als solches in einer nachfolgenden Reaktion verwendet.

BEISPIEL 2

[00108] Dieses Beispiel bezieht sich auf die Herstellung von Verbindung 4, einer Vorläuferverbindung, die in dem Verfahren der Erfindung verwendet wird.

vw? 1) Bra, HCIIPA, DCM 9 Br

©

2) NaHCO3 20%, aa 3} MeOH, H;O aa

3 4

[00109] Verbindung 3, Diacetoxyacetophenon, ist ein handelsübliches Produkt.

[00110] Verbindung 3 (100 g; 0,424 mol) wurde unter Stickstoffstrom in DCM (500 ml) gelöst. Das System wurde auf 10-15 °C abgekühlt und eine Lösung von HCI in IPA (1,53 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das System wurde 5 Minuten lang unter Rühren gehalten, auf 0-5 °C abgekühlt und Br, (23,87 ml; 0,466 mol) wurde unter Beibehaltung einer Temperatur von < 10 °C zugegeben. Das System wurde 30 Minuten lang bei 0-5 °C unter Rühren gehalten. Eine Lösung von NaHCO»;s (9 g) in H2O (450 ml) wurde bei 0-5 °C in das System getropft. Das System wurde dann auf 20 °C erhitzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde erneut mit DCM (90 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit H2O gewaschen und unter Vakuum bei 35 °C auf ein kleines Volumen konzentriert. MeOH (180 ml) und H2O (45 ml) wurden hinzugefügt. Das System wurde 30 Minuten lang bei 0-5 °C unter Rühren gehalten. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit einer Mischung aus MeOH/H20(35:10 v/v) bei 5 °C gewaschen. Es wurden 112,88 g Produkt 4 gewonnen (nach Trocknung unter vermindertem Druck).

BEISPIEL 3

[00111] Dieses Beispiel bezieht sich auf die Herstellung der Verbindung 5, einer Vorläuferverbindung, die in dem Verfahren der Erfindung verwendet wird.

[00112] 50 g (0,159 mol) der gemäß Beispiel 2 hergestellten Verbindung 4 wurden unter Stickstoffatmosphäre in 300 ml mit Stickstoff entgastem MIBK gelöst. 100 ml Lösungsmittel wurden unter Vakuum verdampft. 40 ml mit Stickstoff entgastem MIBK wurden unter Stickstoff zu der Lösung der Verbindung 4 hinzug . Die Lösung wurde auf 50 °C erhitzt und 76,58 g (0,317 mol) der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung 2 wurden hinzugefügt. Das System wurde 1,5 Stunden lang bei 105 °C unter Rühren gehalten. TLC-Kontrolle: Reaktion abgeschlossen. Das System wurde auf -10 °C gebracht und weitere 1 Stunde lang gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit mit Stickstoff entgastem MIBK gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum bei 50 °C verdampft und das Produkt 5 wurde gewonnen, das als solches in der Reaktion des folgenden Beispiels verwendet wurde.

BEISPIEL 4

[00113] Dieses Beispiel bezieht sich auf die Herstellung der Verbindung 6, einer Vorläuferverbindung, die in dem Verfahren der Erfindung verwendet wird.

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& 8

[00114] 115 ml mit Stickstoff entgastem MeOH, 2 ml H2 O und eine 48%ige HBr-Lösung in H2 © (27,01 ml; 0,238 mol) wurden zu Verbindung 5 (0,159 mol) gegeben, die wie in Beispiel 3 beschrieben erhalten wurde. Das System wurde 30 Minuten lang unter Rühren bei 70 °C gehalten. TLC-Kontrolle: Reaktion abgeschlossen. Das System wurde auf 0-5 °C abgekühlt und mit 22 ml einer mit Stickstoff entgasten 30%igen NaOH-Wasserlösung versetzt, wodurch der pH-Wert des Systems auf 7 gebracht wurde. MeOH wurde unter Vakuum bei 50 °C verdampft. Zuvor entgastes H2O(105 ml) und AcOEt (250 ml) wurden hinzugefügt und die Mischung bei 50 °C gerührt, bis sich das Produkt aufgelöst hatte. 30 %ige NaCH (6 ml), zuvor mit Stickstoff entgast, wurde bis zu einem pH-Wert von 8 zugegeben, und schließlich wurde eine mit Stickstoff entgaste wässrige Lösung von NaHCO»; (120 ml) bis zu einem pH-Wert von 8,5/9 zugegeben. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit AcOEt (280 ml), das mit Stickstoff entgast worden war, erneut extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen, die das Zwischenprodukt 6 enthielten, wurden mit H2Ogewaschen und als solche in der Reaktion des folgenden Beispiels verwendet.

BEISPIEL 5 [00115] Dieses Beispiel bezieht sich auf Schritt a') der Erfindung.

Swen

[00116] Eine 20%ige wässrige Lösung von L(+)-Weinsäure (95,4 g; 0,636 mol in 380 mi H2 ©) wurde hergestellt. 260 ml der wässrigen Weinsäurelösung wurden zur organischen Phase (L6ösung, die das Zwischenprodukt 6 enthält, erhalten wie im vorherigen Beispiel beschrieben) gegeben. Das System wurde 10 Minuten lang bei 20 < T < 25 °C unter Rühren gehalten, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit der restlichen Säurelösung erneut extrahiert. Die sauren wässrigen Phasen wurden vereinigt und mit AcOEt (105 ml) gewaschen. Unter Vakuum bei 55 °C wurden 70 ml aus der wässrigen Säurelösung eingedampft; der verbleibende Teil, der das Produkt (Zwischenprodukt A) enthielt, wurde als solcher für die Reaktion des folgenden Beispiels verwendet.

[00117] Zu Analysezwecken wurde eine Aliquote der Lösung, die das Zwischenprodukt A enthielt, mit einer gesättigten NaHCO3-Wasserlösung angesäuert, mit AcOEt extrahiert und auf Silicagel chromatographiert, wobei mit Toluol/AcOEt in einem Gradienten von 8/2 bis 1/1 eluiert wurde.

[00118] Der erhaltene Rückstand (HPLC-Reinheit > 90 %) wurde analysiert und lieferte die folgenden Daten:

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[00119] !H-NMR (400 MHz, DMSO-de ): 5 9,54 (s, 2H), 9,09 (s, 1H), 7,33-7,14 (m, 5H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz 2H), 6,80 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 8,6 Hz 2H), 6,44, (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,69 (ABq, J = 14,2 Hz, 2H), 2,88—2,80 (m, 2H), 2,38-2,33 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[00120] '°C-NMR (400 MHz, DMSO-de ): 5 198,3, 158,3, 155,2, 140,0, 138,0, 130,2, 129,7, 128,3, 127,9, 126,6, 114,8, 106,9, 105,8, 56,8, 55,9, 54,2, 37,7, 14,8. BEISPIEL 6

[00121] Dieses Beispiel bezieht sich auf das Verfahren der Erfindung gemäß der Abfolge der Schritte: b); c); d) und e).

Fe Ag an el ER PN SESCHENNNT

5-(2-[Benzyl-(1-(4-hydroxypheny))-1-methylethyDamino]-1-hydroxyethy)benzol-1,3-diol hemifumarat

[00122] MeOH (485 ml) wurde zu der in Beispiel 5 beschriebenen wässrigen Lösung des Zwischenprodukts A bei 0-5 °C hinzugefügt.

[00123] 21,15 g NaBH4 (0,557 Mol) wurden portionsweise zu dieser neuen Lösung hinzugefügt, während T < 10 °C gehalten wurde. Das System wurde 30 Minuten lang bei 0-5 °C unter Rühren gehalten. Mit einer TLC-Kontrolle wurde überprüft, dass die Reaktion nicht abgeschlossen war. L(+)-Weinsäure (47,7 g, 0,318 Mol) und NaBH4 (14,5 g, 0,38 Mol) wurden portionsweise zugegeben, und das System wurde 1 Stunde lang bei 0-5 °C unter Rühren gehalten, wobei der Abschluss der Reaktion durch TLC überprüft wurde. Das Ergebnis ist eine Lösung, die Zwischenprodukt B enthält.

[00124] Zu dieser Lösung wurden 50 ml einer 30%igen NaOH-Lösung hinzugefügt und bei 0-5 °C gehalten, bis ein pH-Wert von 7 erreicht war. Das Methanol wurde bei 50 °C unter Vakuum verdampft. Es wurden 430 ml einer AcCOEV/MeOH-Mischung (95:5 v/v) hinzugefügt und das System wurde unter Rühren bei 50 °C , gehalten, bis das Produkt vollständig gelöst war. Die Lösung wurde auf 20 °C abgekühlt und 75 ml einer 30%igen NaCH-Lösung wurden bis zu einem pH-

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Wert von 8 zugegeben, und 200 ml einer gesättigten wässrigen NaHCOs-Lösung wurden bis zu einem pH-Wert von 8,5/9 zugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit 330 ml einer ACOEt/MeOH-Mischung (95:5 v/v) erneut extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, die resultierende Phase wurde mit H(20ogewaschen und unter Vakuum bei 50 °C auf ein Restvolumen von 485 ml konzentriert. Das Ergebnis dieses Vorgangs ist eine organische Lösung, die das Zwischenprodukt C enthält. Zu der so erhaltenen Lösung wurden 86 ml IPA gegeben, und die resultierende Lösung wurde bei 50 °C zu Fumarsäure (23,99 g; 0,208 mol) gegeben. Das System wurde 16 Stunden lang bei 25 °C unter Rühren gehalten. Es wurde die Bildung eines Niederschlags beobachtet, der abfiltriert und mit einer ACOEVIPA-Mischung (95:5 v/v, 140 ml) gewaschen wurde. Der Feststoff wurde bei 48 °C getrocknet, wobei 42,75 g des rohen Zwischenprodukts D gewonnen wurden.

[00125] Eine HPLC-Analyse wurde an einer Probe des so erhaltenen Feststoffs durchgeführt, die ein RR,SS-zu-RS,SR-Verhältnis von 82:18 ergab.

[00126] Das rohe Zwischenprodukt D (20 g; 0,044 mol) wurde in 200 mI MeOH suspendiert, und das System wurde 1 Stunde lang unter Rückfluss gerührt, dann auf 25 °C abgekühlt und 1 Stunde lang unter Rühren gehalten. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 30 ml einer Mischung aus AcOEtV/MEeOH (95:5 v/v) gewaschen und schließlich bei 50 °C getrocknet, wobei 14,77 g des rohen Zwischenprodukts D erhalten wurden.

[00127] Eine HPLC-Analyse wurde an einer Probe des so erhaltenen Feststoffs durchgeführt, die ein Verhältnis von RR,SS zu RS,‚,$R von 93:7 ergab.

[00128] Das so erhaltene rohe Zwischenprodukt D wurde in 75 ml MeOH suspendiert, und das System wurde 1 Stunde lang unter Rückfluss gerührt, dann auf 25 °C abgekühlt und 1 Stunde lang unter Rühren gehalten. Der Niederschlag wurde filtriert, mit 20 ml einer AcCOEt/MeOH- Mischung (95:5 v/v) gewaschen und schließlich bei 50 °C getrocknet, wobei 13,4 g reines Hemifumarat erhalten wurden.

[00129] Eine HPLC-Analyse wurde an einer Probe des so erhaltenen Feststoffs durchgeführt, die ein Verhältnis von RR,SS zu RS,‚,S$R von 96:4 ergab.

[00130] Das am Ende des Reinigungsprozesses erhaltene Hemifumarat wurde analysiert und lieferte die folgenden Ergebnisse:

[00131] 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de ): (? H-NMR (400 MHz, DMSO-d(e>: 5 9,06 (bs, 3H), 7,317,21 (m, 5H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz 2H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,15 (d, J = 2 Hz, 2H), 6,05 , J = 2 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,70 (ABq, J = 13,8 Hz, 2H), 2,882,74 (m, 2H), 2,53-2,50 (m, *), 2,39-2,33 (m, 1H), 0,84 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[00132] (*Die Integration des Signals bei 2,53—2,50 beträgt aufgrund der Anwesenheit von Restlösungsmittelpeaks 5 statt 2 ).

[00133] '* C-NMR (400 MHz, DMSO-de ): 5 166,0, 157,9, 155,2, 146,3, 140,0, 134,0, 130,1, 129,7, 128,5, 127,9, 126,6, 114,8, 103,9, 100,9, 70,6, 57,7, 56,3, 54,2, 38,3, 13,6.

[00134] Masse (Cl): m/z = 394 [M* +1]

[00135] Ein XRPD-Test ergab das in Abb. 1 dargestellte Diffraktogramm; die folgende Tabelle zeigt die Liste der XPRD-Diffraktogrammpeaks:

Winkel 26 (°) | Intensität % | Winkel 26 (°) | Intensität %

6,83 100 19,13 8 8,21 4 19,41 2 9,46 4 20,29 3 9,88 68 20,50 9 11,41 19 20,95 7 11,76 2 21,66 11 12,57 5 21,82 12 13,32 3 22,10 22 13,64 13 23,75 6 13,99 2 24,15 3 16,01 11 25,54 2 16,43 14 26,14 3 16,70 33 26,84 5 18,97 12 27,71 3

[00136] Die intensivsten Peaks sind diejenigen bei Winkeln von 6,83°, 9,88°, 11,41°, 16,43°, 16,70° und 22,10° + 0,2° 28.

[00137] 7,1 mg der Fenoterolhemifumarat-Probe wurden einer DSC-Kalorimetrie unterzogen; die Testkurve ist in Abb. 2 dargestellt; die charakteristischsten Werte, die bei der DSC-Kalorimetrie festgestellt wurden, sind eine Endothermie mit einem Peak bei 156 °C und einem Beginn bei 149 °C sowie eine Endothermie mit einem Peak bei 175 °C und einem Beginn bei 167 °C.

BEISPIEL 7

[00138] Dieses Beispiel bezieht sich auf die Herstellung von rohem Fenoterolhydrobromid ausgehend von dem in Beispiel 6 beschriebenen Hemifumarat.

m e £ . a A Een Haniiummanat SEN RN DONE

[00139] 30 mi H2O und 40 ml einer ACOEVMeOH (95:5 v/v)-Mischung wurden zu dem Hemifumarat (4,08 g; 0,009 mol) gegeben, gefolgt von 1 ml NaCH 30 % bis zu einem pH-Wert von 7,5 und 20 ml einer gesättigten wässrigen NaHCOs-Lösung bis zu einem pH-Wert von 9. Das System wurde 15 Minuten lang bei 50 °C unter Rühren gehalten, auf 25 °C abgekühlt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit 15 ml einer AcCOE/MeOH-Mischung (95:55 v/v) erneut extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit H(2 ogewaschen. Das L6ösungsmittel der organischen Phase wurde unter Vakuum bei 50 °C verdampft und das Produkt mit der unten angegebenen Formel wurde als freie Base gewonnen:

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OH HO TU. OH OH

[00140] Zu dieser freien Base (3,55 g; 0,009 mol) wurden 22 mi MeOH, 48 % HBr bis zu einem pH-Wert von 4-5 und 5 % Pd/C (0,407 g) gegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden lang bei 40 °C mit einem Gasbeutel hydriert. Die TLC-Kontrolle ergab, dass die Reaktion vollständig abgelaufen war. Die Lösung wurde durch Dicalit filtriert und unter Vakuum bei 50 °C auf ein kleines Volumen konzentriert. AcOEt (18 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde unter Vakuum bei 50 °C auf ein kleines Volumen konzentriert. 35 ml AcCOEV/MeOH-Gemisch (95:5 v/v) wurden zugegeben. Das System wurde 10 Minuten lang bei 50 °C und 16 Stunden lang bei 25 °C unter Rühren gehalten. Es wurde ein Niederschlag erhalten, der abfiltriert, mit 5 ml einer Mischung aus AcOEtV/MeOH (95:5 vv) gewaschen und bei 50 °C getrocknet wurde, wobei 2,84 g rohes Fenoterolhydrobromid gewonnen wurden.

BEISPIEL 8

[00141] Dieses Beispiel bezieht sich auf die Reinigung von Fenoterolhydrobromid, das wie im vorherigen Beispiel erhalten wurde.

8

Da 7 N Auaure EN Ta N EN GN NONes FEfKeION GO R EINES FENG ODFONHS

[00142] 10,50 g Fenoterolhydrobromid, das nach dem Verfahren von Beispiel 7 erhalten wurde, wurden in 95 ml entgastem Wasser für Injektionszwecke (PPlI-Wasser) suspendiert. Das System wurde auf 50 °C erhitzt, bis sich der Feststoff vollständig aufgelöst hatte. Die erhaltene wässrige Lösung wurde auf 25 °C abgekühlt und 1,05 g Kohlenstoff wurden zugegeben. Die Suspension wurde 30 Minuten lang gerührt und anschließend durch Dicalit filtriert, wobei mit 10 ml entgastem PPI-Wasser gewaschen wurde. Die Lösung wurde unter Vakuum bei 52 °C auf ein geringes Volumen konzentriert. Es wurden 35 ml entgastes AcOH zugegeben. Das System wurde unter Vakuum bei 50 °C auf ein geringes Volumen konzentriert. Es wurden weitere 40 ml entgastes AcCOH zugegeben. Das System wurde auf 25 °C abgekühlt und 1 Stunde lang unter Rühren gehalten. Es entstand ein Niederschlag, der filtriert und mit 10 ml entgastem AcOH und zwei Portionen ä 15 ml entgastem AcOEt gewaschen wurde, wobei 9,29 g (nass) reines Fenoterolhydrobromid gewonnen wurden.

[00143] 6,34 g reines Fenoterolhydrobromid wurden in 70 ml entgastem Wasser für Injektionszwecke (PPI-Wasser) suspendiert. Das System wurde auf 55 °C erhitzt, bis sich der Feststoff vollständig aufgelöst hatte. Die erhaltene Lösung wurde auf 35 °C abgekühlt und der pH-Wert durch Zugabe einer 48%igen HBr-Wasserlösung, die mit PPI-Wasser im Verhältnis 1:10 verdünnt wurde, auf 4 eingestellt. Die das Produkt enthaltende wässrige Lösung wurde durch einen Millipore-Filter filtriert, um Verunreinigungen zu entfernen, und mit entgastem PPI-Wasser gewaschen. Die Lösung wurde unter Vakuum bei 55 °C auf ein geringes Volumen konzentriert. 5 ml entgastes AcOEt wurden zugegeben und durch einen Millipore-Filter filtriert. Das System wurde unter Vakuum bei 55 °C auf ein geringes Volumen konzentriert. Weitere 9 ml AcOEt, entgast und durch einen Millipore-Filter filtriert, wurden zugegeben und das System wurde unter Vakuum bei 55 °C

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konzentriert, bis eine dichte Suspension erhalten wurde. 60 ml AcOEt, entgast und durch einen Millipore-Filter filtriert, wurden zugegeben und das System wurde bei einer Manteltemperatur von 100 °C für 3 h unter Rückfluss erhitzt, wobei das während des Rückflusses kondensierte Wasser regelmäßig entfernt wurde.

[00144] Das System wurde auf 25 °C abgekühlt, 1 Stunde lang auf dieser Temperatur gehalten und unter Waschen mit 5 mi AcOEt abfiltriert. Das Produkt wurde 2 Stunden lang bei 50 °C unter Vakuum getrocknet, wobei 5,98 g Fenoterolhydrobromid gewonnen wurden, das den Spezifikationen der Europäischen Pharmakopö6öe 10.0 entspricht.

BEISPIEL 9

[00145] Dieses Beispiel bezieht sich auf die Abfolge der Schritte a), b), c) und d) des Verfahrens der Erfindung.

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[00146] 2,54 g einer Lösung, die das in Beispiel 4 beschriebene Zwischenprodukt 6 (0,0065 mol) enthielt, wurden unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 35 ml MeOH gelöst; Bernsteinsäure (3,05 g, 0,0258 mol) und Wasser (15 ml) wurden zu der Lösung gegeben, dann wurde das System unter Rühren gehalten, bis sich der Feststoff vollständig aufgelöst hatte.

[00147] NaBH«4 (0,865 g; 0,023 mol) wurde portionsweise zu der Lösung gegeben, während T < 10 °C gehalten wurde. Das System wurde 1 Stunde lang bei 25 °C unter Rühren gehalten. Bei einer TLC-Kontrolle wurde festgestellt, dass die Reaktion nicht vollständig war. Bernsteinsäure (3,05 g) und portionsweise NaBH4 (0,865 g) wurden zugegeben, und das System wurde 30 Minuten lang bei 25 °C unter Rühren gehalten. Bei der TLC-Kontrolle war die Reaktion abgeschlossen. Bei 0-5 °C wurde 30 %ige NaCH bis zu einem pH-Wert von 7 zugegeben. Das Methanol wurde bei 50 °C unter Vakuum verdampft. 20 ml einer ACOEt/MeOH-Mischung (95:5 v/v) wurden zugegeben, und das System wurde bei 50 °C unter Rühren gehalten, bis das Produkt vollständig gelöst war. Die Lösung wurde auf 20 °C abgekühlt und 30 %ige NaOH bis zu einem pH-Wert von 8 zugegeben; anschließend wurde der pH-Wert mit einer wässrigen NaHCOs-Lösung auf 8,5—9 gebracht. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit einer ACOEt/MeOH-Mischung (95:5 v/v, 10 ml) erneut extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit H(2) ogewaschen. Die organische Phase wurde unter Vakuum bei 50 °C z konzentriert, wobei etwa 12 ml Lösungsmittel verdampft wurden, wodurch eine Lösung erhalten wurde, die das Zwischenprodukt C enthielt. 5 ml IPA wurden zu der Lösung gegeben, und die so erhaltene Lösung wurde zu Fumarsäure (0,981 g) gegeben, während die Temperatur des Systems bei 50 °C gehalten wurde. Das System wurde 20 Minuten lang bei 50 °C und anschließend 16 Stunden lang bei 25 °C unter Rühren gehalten. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit einer Mischung aus AcCOEVIPA (95:5 vv, 5 ml) gewaschen und bei 50 °C getrocknet, wodurch 1,55 g des rohen Zwischenprodukts D erhalten wurden.

[00148] Eine HPLC-Analyse wurde an einer Probe des so erhaltenen Feststoffs durchgeführt,

die ein RR,SS-zu-RS, SR-Verhältnis von 81,5:18,5 ergab.

BEISPIEL 10

[00149] Dieses Beispiel bezieht sich auf die Abfolge der Schritte a”), b), c) und d) des Verfahrens 20 / 28

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der Erfindung.

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[00150] Es wurde eine wässrige Lösung von Maleinsäure (11,14 g Maleinsäure in 44,5 mil Wasser) hergestellt. Eine Lösung des Zwischenprodukts 6 in AcOEt (65 ml Lösung, entsprechend 0,012 mol Zwischenprodukt), die wie in Beispiel 4 beschrieben erhalten wurde, wurde mit der wässrigen Lösung von Maleinsäure gewaschen (das Produkt befand sich in der organischen Phase).

[00151] Das organische Lösungsmittel wurde aus dem Zweiphasensystem mit einem Rotationsverdampfer verdampft. Unter Rühren wurden 35 mI MeOH zugegeben, bis der vorhandene Feststoff vollständig gelöst war.

[00152] Das System wurde auf eine Temperatur von 0-5 °C gebracht, und NaBH4 (1,6 g; 0,042 mol) wurde portionsweise zugegeben, während T < 10 °C gehalten wurde. Das System wurde 30 min lang bei 5 °C unter Rühren gehalten. TLC-Kontrolle: Reaktion nicht abgeschlossen. NaBHa (1,4 g; 0,037 mol) wurde portionsweise zugegeben, während T < 10 °C gehalten wurde. Das System wurde 30 min bei 5 °C unter Rühren gehalten. TLC-Kontrolle: Reaktion nicht abgeschlossen. Maleinsäure (5,78 g), gelöst in Wasser (25 ml) und MeOH (25 ml), wurde zugegeben. NaBH4 (1,91 g, 0,05 mol) wurde portionsweise zugegeben, und das System wurde unter Rühren 30 Minuten lang bei 5 °C auf -Temperatur gehalten. Wasser (10 ml) und MeOH (10 ml) wurden zugegeben, um den gebildeten Niederschlag aufzulösen. TLC-Kontrolle: Reaktion nicht abgeschlossen. MeOH (25 ml) wurde zugegeben. Anschließend wurde in Wasser (30 ml) gelöstes Maleinsäure (6,29 g) zugegeben. NaBH«4 (1,29 g, 0,034 mol) wurde portionsweise zugegeben, und das System wurde 15 Minuten lang bei 5 °C unter Rühren gehalten. TLC-Kontrolle: Reaktion abgeschlossen. 30 %ige NaOH wurde bei 0-5 °C bis zu einem pH-Wert von etwa 8 zugegeben. Das Methanol wurde bei 50 °C unter Vakuum verdampft. 40 ml einer ACOEVMeOH = 95/5 v/v-Mischung wurden zugegeben, und das System wurde unter Rühren bei 50 °C gehalten, bis das Produkt vollständig gelöst war. 50 ml einer wässrigen NaHCOs-Lösung wurden zugegeben, wodurch der pH-Wert auf etwa 8,5 gebracht wurde. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde zweimal mit 20 ml einer ACOEV/MeOH = 95/5 v/v-Mischung erneut extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit H(2 (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde unter Vakuum bei 50 °C durch Verdampfen von etwa 20 ml Lösungsmittel konzentriert, wodurch eine Lösung mit dem Zwischenprodukt C erhalten wurde. Der Lösung wurden 7 ml IPA zugesetzt, und die so erhaltene Lösung wurde unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 50 °C zu Fumarsäure (1,8 g) gegeben. Das System wurde 1 Stunde lang bei 50 °C und anschließend 16 Stunden lang bei 20 °C unter Rühren gehalten. Der Niederschlag wurde filtriert, mit AcOEt (5 ml) gewaschen und bei 50 °C getrocknet, wodurch 0,87 g des rohen Zwischenprodukts D erhalten wurden.

[00153] Eine HPLC-Analyse wurde an einer Probe des so erhaltenen Feststoffs durchgeführt,

die ein Verhältnis von RR,SS zu RS,$SR von 86:14 ergab.

BEISPIEL 11

[00154] Dieses Beispiel bezieht sich auf die Abfolge der Schritte a), b) und c) des Verfahrens der

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Erfindung.

[00155] Eine saure wässrige Lösung (2,7 g 48 % HBr und 4 mi Wasser) wurde zu einer Lösung des Zwischenprodukts 6 (0,004 mol) in AcOEt gegeben, die wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt wurde.

[00156] Das zweiphasige Gemisch wurde unter vermindertem Druck in einem Rotationsverdampfer bei 50 °C konzentriert, bis das organische Lösungsmittel entfernt war. MeOH (15 ml) wurde zugegeben und die Temperatur auf 0-5 °C erhöht. NaBH4 (0,456 g; 0,012 mol) wurde portionsweise zugegeben und das System wurde 20 Minuten lang bei 5 °C gerührt. TLC-Kontrolle: Reaktion nicht abgeschlossen. HBr 48 % (1,81 ml) wurde zugegeben, dann wurde NaBH4 (0,456 g; 0,04 mol) portionsweise zugegeben. Das System wurde 20 Minuten lang bei 5 °C gerührt. Das System wurde auf 0-5 °C abgekühlt und 30 %ige NaOH wurde bis zu einem pH-Wert von etwa 7 zugegeben. Das Methanol wurde bei 50 °C unter Vakuum verdampft. 20 ml einer AcOEV/MEeOH = 95/5-Mischung und 10 ml Wasser wurden zugegeben. Der pH-Wert wurde mit einer wässrigen Lösung von NaHCO;z &s) auf 8,8 gebracht.Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit einer ACOEV/MeOH = 95/5-Mischung (30 ml) erneut extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit H2O gewaschen. Die organische Phase wurde unter Vakuum bei 50 °C konzentriert, wobei das Zwischenprodukt C als Öl (2,19 g) erhalten wurde.

[00157] Eine HPLC-Kontrolle ergab ein RR,SS-zu-RS,SR-Verhältnis von 78:22.

BEISPIEL 12

[00158] Dieses Beispiel bezieht sich auf die Abfolge der Schritte a’”), b) und c) des Verfahrens der Erfindung.

[00159] Es wurde eine Lösung von NaHSO4 (1,92 g) in 11 mi Wasser hergestellt, die zu einer Lösung des Zwischenprodukts 6 (0,004 mol) in AcOEt gegeben wurde, die wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt wurde. Das zweiphasige Gemisch wurde unter vermindertem Druck bei T = 50 °C konzentriert, bis das organische Lösungsmittel entfernt war. Es wurden 13 mI MeOH zugegeben und das System wurde gerührt, bis es vollständig aufgelöst war. NaBH4 (0,456 g; 0,012 mol) wurde portionsweise zugegeben, die Temperatur wurde auf 5 °C gesenkt und das System wurde 20 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt. TLC-Kontrolle: Reaktion nicht abgeschlossen. NaHSO«4 (3,84 g) und anschließend portionsweise NaBH« (0,912 g; 0,08 mol) wurden bei 5 °C zugegeben. Das System wurde 10 Minuten lang bei 25 °C gerührt, auf 0-5 °C abgekühlt und mit 30 %iger wässriger NaOH auf einen pH-Wert von etwa 7 eingestellt. Das Methanol wurde bei 50 °C unter Vakuum verdampft. 11 ml einer ACOEV/MeOH = 95/5- Mischung wurden zugegeben. Das System wurde mit einer wässrigen NaCH-Lösung auf einen pH-Wert von etwa 8,5 gebracht. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit 20 ml einer AcOEV/MeOH = 95/5-Mischung erneut extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit H2O gewaschen. Die organische Phase wurde unter Vakuum bei 50 °C konzentriert, wobei das Zwischenprodukt C als Öl (1,92 g) erhalten wurde.

[00160] Bei der HPLC-Kontrolle wurde ein RR,SS-zu-RS,SR-Verhältnis von 80:20 festgestellt.

Claims (1)

1. x bes AT 528 464 A2 2025-12-15

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   Patentansprüche

   1. Verfahren zur Synthese von 5-{2-[Benzyl-(1-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl) amino]- 1-hydroxyethyl}benzol-1,3-diol-hemifumarat , umfassend die folgenden Schritte:

   a) Herstellung einer Lösung, die 1-[3,5-Dihydroxyphenyl]-2-[[2-(4-hydroxyphenyl)- 1-methylethyl](phenylmethyl)amino]ethanon und eine protische Säure (HA) in einem L6ösungsmittel enthält, das ausgewählt ist aus:

   - Wasser

   - einem Alkohol, ausgewählt aus Methanol, Ethanol und Isopropanol

   - eine Mischung aus Wasser und einem Alkohol, ausgewählt aus Methanol, Ethanol und Isopropanol

   Erhalten eines Salzes, Zwischenprodukt A, mit der folgenden Formel:

   X

   Er GR N © ZUR & TS N ZWECRERDFOCHET A

   wobei A” den deprotonierten Anteil der protischen Säure HA darstellt; b) Reduktion der Carbonylfunktion von Zwischenprodukt A zur Gewinnung von Zwischenprodukt B:

   ZWISCHEN DPAdUKEB c) Behandlung des Zwischenprodukts B mit einer Base und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wodurch eine organische Lösung von 5-{2-[Benzyl(1-(4-hydroxyphenyl)- 1-methylethyl) amino]- 1-hydroxyethyl}benzol-1,3-diol (Zwischenprodukt C) erhalten wird:

   Ä Sa

   Zuäschenprüdukt € d) e Zugabe von Fumarsäure zu der in Schritt c) erhaltenen organischen Lösung oder umgekehrt, was zur Ausfällung des Hemifumarat-Salzes führt, das aus zwei Molekülen des Zwischenprodukts C und einem Molekül Fumarsäure gebildet wird, in Rohform (Zwischenprodukt D):

   Zwischenprodekr D e) Reinigung des rohen Zwischenprodukts D, um das gewünschte Produkt, reines 5-{2[Benzyl-(1-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl)amino]-1-hydroxyethyl}benzol-1,3-diol-Hemifumarat, zu erhalten :

   Ge A 7 FE

   2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei Schritt a) nach einem ersten Verfahren a’) durchgeführt wird, indem eine wässrige Lösung einer protischen Säure und eine Lösung aus 1-[3,5-Dihydroxyphenyl]-2-[[2-(4-hydroxyphenyl)- 1-methylethyl](phenylImethyl) amino]ethanon in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel gebildeten Lösung kombiniert wird, wodurch ein Zweiphasensystem erhalten wird.

   3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die wässrige Lösung einer protischen Säure in einer Konzentration von 15 bis 20 Gew.-% in Wasser einer protischen Säure hergestellt wird, die aus L(+)-Weinsäure, D(-)Weinsäure, DL-Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure und Oxalsäure ausgewählt ist, und einen pH-Wert von < 6 aufweist.

   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3, wobei das mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel aus Ethylacetat, Isopropylacetat, Methylacetat und Methylisobutylketon ausgewählt ist.

   5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei Schritt a) nach einem zweiten Verfahren a”) durchgeführt wird, bei dem eine Mischung aus einer protischen Säure und der Verbindung 1-[3,5-Dihydroxyphenyl]-2-[[2-(4-Hydroxyphenyl)- 1-methylethyl](phenylmethyl) amino]ethanon hergestellt wird, wobei die protische Säure aus Fumarsäure, Bernsteinsäure und Acetylsalicylsäure ausgewählt ist, in einem Alkohol, der aus Methanol, Ethanol und Isopropanol ausgewählt ist, allein oder gemischt mit Wasser.

   6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, wobei die Reaktionstemperatur von Schritt a’) oder Schritt a”) im Bereich von 10 bis 30 °C liegt.

   7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei Schritt a) nach einem dritten Verfahren a”) durchgeführt wird, wobei ein Zweiphasensystem hergestellt wird, das ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel, in dem die Verbindung 1-[3,5-Dihydroxyphenyl]-2-[[2-(4-hydro-

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   10.

   11.

   12.

   13.

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   xyphenyl)-1-methylethyl](phenylmethyl) amino]ethanon gelöst ist, und eine Phase aus Wasser und einem Alkohol, ausgewählt aus Methanol, Ethanol und Isopropanol ausgewählt ist und in dem eine protische Säure ausgewählt aus Maleinsäure, Essigsäure, Bromwasserstoffsäure und Natriumhydrogensulfat vorhanden ist, und Verdampfen des mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels.

   Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei vor der Durchführung von Schritt b) ein Alkohol, ausgewählt aus Methanol, Ethanol und Isopropanol, zu dem Zweiphasensystem hinzugefügt wird, das bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 30 °C betrieben wird.

   Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Reduktionsreaktion von Schritt b) mit einem Hydrid durchgeführt wird, das aus Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Calciumborhydrid, Zinkborhydrid und Lithiumcyanoborhydrid, das in einem Molverhältnis von mindestens 2, bezogen auf die Mole des zu reduzierenden Zwischenprodukts A, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 35 °C verwendet wird.

   Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Reaktion von Schritt c) mit

   der folgenden Reihe von Vorgängen durchgeführt wird:

   - Zugabe einer Base zu der hydroalkoholischen Lösung aus Schritt b) in einer solchen Menge, dass der pH-Wert der Lösung im Bereich von 6 bis 8 liegt, wobei die Temperatur im Bereich zwischen 0 und 25 °C gehalten wird;

   - vor oder nach der Zugabe einer Base Verdampfen des in der hydroalkoholischen Lösung vorhandenen Alkohols unter vermindertem Druck, wodurch eine Suspension des Zwischenprodukts C in Wasser erhalten wird;

   - Zugabe eines organischen Lösungsmittels, ausgewählt aus Ethylacetat, Isopropylacetat und Methylisobutylketon, rein oder gemischt mit Methanol, zu der Suspension unter Rühren bis zur Auflösung, wodurch ein zweiphasiges System aus einer wässrigen Phase und einer organischen Phase erhalten wird;

   - Einstellung des pH-Werts der wässrigen Phase auf einen Wert größer oder gleich 8, vorzugsweise im Bereich von 8,5 bis 10, unter Verwendung einer Base, ausgewählt aus wässriger Ammoniaklösung, NaOH, KOH, LIOH, Naz CO3 , K2 CO3s , NaHCO3 und KHCOs;

   - Trennung der Phasen und Konzentration der organischen Phase unter vermindertem Druck, wodurch eine organische Lösung erhalten wird, in der das Zwischenprodukt C vorhanden ist.

   Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei vor Schritt d) ein Alkohol, ausgewählt aus Methanol, Ethanol und Isopropanol, zu der am Ende von Schritt c) erhaltenen organischen Lösung zugegeben wird und die resultierende Lösung zu Fumarsäure gegeben wird oder umgekehrt Fumarsäure zu dieser Lösung bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 65 °C gegeben wird, und die so erhaltene Mischung bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 35 °C mindestens 8 Stunden lang gerührt wird, was zur Ausfällung eines Feststoffs führt, der abfiltriert wird, um das rohe Zwischenprodukt D zu erhalten.

   Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei in Schritt e) das Zwischenprodukt D in einem linearen oder verzweigten aliphatischen C1-C5-Alkohol suspendiert wird, die resultierende Suspension zunächst unter Rückfluss und dann bei 2025 °C gerührt wird und schließlich das Produkt durch Filtration gewonnen wird, und wobei der Schritt e) zwei- oder dreimal wiederholt wird.

   Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, das ferner einen weiteren Schritt der

   Umwandlung des 5-{(1R$S)-2-[Benzyl-((1RS)-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl) amino]-1-

   hydroxyethyl}benzol- 1,3-diol-Hemifumaratin Fenoterolhydrobromid durch die folgenden

   Schritte umfasst:

   - Bildung von 5-{(1R$)-2-[Benzyl-((1RS)-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl)amino]- 1-hydroxyethyl}benzol-1,3-diol-hydrobromid durch Reaktion des Hemifumars mit einer Base;

   - Eliminierung der an das Stickstoffatom von 5-{(1R$S)-2-[benzyl-((1RS)-(4-hydroxyphenyl)1-methylethyl)amino]-1-hydroxyethyl}benzol-1,3-diol gebundenen Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung;

   - Isolierung des gewünschten Produkts durch Kristallisation aus dem Lösungsmittel mit der Heiß-Kalt- Technik.

   Hierzu 2 Blatt Zeichnungen