AT503742B1 - Elektronische biosensoranordnung - Google Patents

Abstract

Elektronische Biosensoranordnung (1) mit einem Aufnahmebereich (2) für biologisches Material, dem eine Sensorelektrodenanordnung (3) mit kammartig ineinandergreifenden Sensorelektroden (3a, 3b) zugeordnet ist, an die ein Messkreis (5) zur Messung einer von biologischem Material beeinflussten elektrischen Messgröße an den Sensorelektroden (3a, 3b) anschaltbar ist, wobei die Sensorelektroden (3a, 3b) eine Vielzahl von Sensorkondensatoren (Csensor;1 bis Csensor,N) bilden, denen von einer Steuerlogik (8) angesteuerte elektronische Schaltmittel (S2,1 bis S2,N) zum Verbinden mit Masse oder mit einer eine Messspannung (Vdrive) führenden Spannungsquelle zugeordnet sind, mit einem Referenzkondensator (Cref) , dem ebenfalls ein von der Steuerlogik (8) angesteuertes Schaltmittel (S1) zum wahlweisen Verbinden mit Masse oder mit der Messspannung (Vdrive) zugeordnet ist, wobei die Kondensatoren (Cref, Csensor,1 - Csensc.r,N) andererseits in einem Knoten (A) zusammengeführt sind, der mit einem Eingang (-) eines Differenzverstärkers (10) verbunden ist, und mit dem weiters Messkondensatoren (C0 bis C5) mit binär gewichteten Kapazitäten (Cmin bis 32Cmin) zur Bildung einer SAR-Vergleichseinheit verbunden sind, welche andererseits über von der Steuerlogik (8) angesteuerte Schaltmittel (S3,0 bis S3,5) zwecks Ladungsdifferenzbildung für die SAR-Wandlung selektiv mit einer Spannungsquelle (Varray) oder mit Masse verbindbar sind.

Description

österreichisches Patentamt AT 503 742 B1 2011-06-15

Beschreibung [0001] Die Erfindung betrifft eine elektronische Biosensoranordnung mit einem Aufnahmebereich für biologisches Material, dem eine Sensorelektrodenanordnung mit kammartig ineinan-dergreifenden Sensorelektroden zugeordnet ist, an die ein Messkreis zur Messung einer von biologischem Material beeinflussten elektrischen Messgröße an den Sensorelektroden anschaltbar ist.

[0002] Eine solche Biosensoranordnung ist beispielsweise aus dem Artikel E. Laureyn et al., „Nanoscaled interdigitated titanium electrodes for impedimetric biosensing", Sensors and Actua-tors B, Vol. 68(2000), Seiten 360-370, bekannt. Dabei wird auf die Detektion von Affinitätsbasierten Interaktionen zwischen komplementären Molekülen abgezielt, wobei eine Bindung von Zielmolekülen an selektive Sonden-Beschichtungen in den elektrischen Eigenschaften im Bereich der kammartig ineinandergreifenden Elektroden bewirkt. Diese Änderungen können als Impedanz-Verschiebung detektiert werden, wodurch ein direktes elektrisches Signal erhalten wird, das auf die Affinitäts-Bindung bezogen ist. Beispielsweise kann auf diese Art die Immobilisation von Glukose-Oxidase unter Verwendung von Impedanzspektroskopie überwacht werden.

[0003] Für biologische Zwecke genügt es häufig, einfach zwischen den Zuständen Bindung und Nichtbindung zu unterscheiden. Die Reaktionen beim Binden etwa einer DNA oder eines anderen spezifischen Materials Qe nach Anwendung) an Rezeptoren an den Elektroden sind zumeist langsam, wobei diese Reaktionen in der Regel mehrere Sekunden dauern. Es ist dann mit der bekannten Biosensoranordnung relativ aufwändig, derartige biologische Reaktionsprozesse zu überwachen, wobei der apparative Aufwand ebenfalls hoch ist, wenn es darum geht, eine Vielzahl solcher Reaktionsprozesse zu überwachen.

[0004] Untersuchungen haben gezeigt, dass die dielektrische Konstante einer hauptsächlich wässrigen Lösung, die zwischen den Elektroden vorliegt, im Zuge eines Reaktionsprozesses, beispielsweise wenn eine DNA oder ein anderes biologisches Material, je nach Anwendung, an Rezeptoren an den Elektroden gebunden und dabei Wasser (das eine relativ hohe Dielektrizitätskonstante aufweist) von Reaktanten mit niedriger Dielektrizitätskonstante verdrängt wird, eine Änderung in der Größenordnung von 20% erfährt, was bedeutet, dass sich die Kapazität zwischen zwei Elektroden eines solchen durch ein Elektrodenpaar gebildeten kapazitiven Biosensors bis auf ungefähr 80% des Ausgangs-Kapazitätswerts reduzieren kann. Es gilt daher, derartige Kapazitätswerte bzw. Kapazitätswertänderungen zu erfassen, wobei es wünschenswert wäre, eine große Anzahl von Reaktionsprozessen und damit Biosensoren gleichzeitig zu überwachen, wobei nichtsdestoweniger der Messaufwand gering zu halten wäre.

[0005] Es ist daher Ziel der Erfindung, eine Biosensoranordnung wie eingangs angeführt vorzuschlagen, mit der eine große Anzahl von biologischen Reaktionsprozessen gleichzeitig überwacht werden kann, wobei beispielsweise 10.000 gleichzeitige Prozesse durchaus denkbar sind, und bei der der hierfür notwendige apparative Aufwand gering gehalten werden soll.

[0006] Der Erfindung liegt dabei die Erkenntnis zu Grunde, dass bei den üblicherweise verwendeten On-Chip-Analysesystemen für die Biochemie problemlos die Möglichkeit besteht, einzelne Biosensoren in der genannten großen Anzahl auf einem Chip zu realisieren und diese Biosensoren mit einer entsprechend hohen Rate im Hinblick auf einen Kapazitätsabfall auszulesen, wobei für die Kapazitätsmessung weiters grundsätzlich ein an sich aus anderen Messtechnikanwendungen bekanntes Prinzip, nämlich das der SAR-Technik (SAR - Successive Approximation Registers - sukzessive Approximations-Register), zur raschen Erzielung eines ausreichend exakten Messergebnisses in digitaler Form angewandt werden kann. Diese SAR-Technik ist beispielsweise bei Beschleunigungssensoren und Drucksensoren bekannt und beruht auf Kapazitätsdifferenzmessungen, vgl. z.B. den Artikel von Joseph T. Kung et al., „Digital Cancellati-on of Noise and Offset for Capacitive Sensors", Transactions on Instrumentation and Measure-ment, Vol. 42, Nr. 5, Oktober 1993, Seite 939-942. Diese an sich bekannte SAR-Technik kann in einer modifizierten Form im Rahmen der vorliegenden Biosensoranordnung mit zahlreichen Biosensoren vorteilhaft eingesetzt werden. 1/13 österreichisches Patentamt AT 503 742 B1 2011-06-15 [0007] Die Erfindung sieht demgemäß eine elektrische Biosensoranordnung vor, wie sie im anliegenden Anspruch 1 definiert ist. Vorteilhafte Ausbildungsformen und Weiterbildungen sind in den Unteransprüchen angegeben.

[0008] Bei der erfindungsgemäßen Biosensoranordnung werden die einzelnen Sensorkondensatoren, die durch die jeweiligen Sensorelektroden, d.h. Biosensoren, gebildet sind, der Reihe nach an die Messspannung angeschaltet und „ausgelesen", wobei für jedes Auslesen, d.h. für jede Messwerterfassung, eine SAR-Approximation durchgeführt wird, bei der - mit einer entsprechend höheren Rate - die einzelnen Messkondensatoren, beginnend mit dem höchstwertigen Messkondensator, entsprechend dem höchstwertigen Bit in der Ausgabe des digitalen Messergebnisses, angeschaltet und, je nach jeweiligem Differenzergebnis, wieder abgeschaltet werden oder aber angeschaltet bleiben, wenn der nächstniedrige Messkondensator danach angeschaltet wird. Diese sukzessive Approximation führt schließlich zu einem digitalen Signal, das mit einer vorgegebenen Auflösung, entsprechend dem kleinsten Messkondensator, die Kapazitätsdifferenz zwischen dem Referenzkondensator und dem jeweiligen Sensorkondensator angibt. Durch Subtraktion dieser Kapazitätsdifferenz vom Kapazitätswert des Referenzkondensators wird somit der Kapazitätswert des jeweiligen Sensorkondensators erhalten. Oft genügt jedoch für eine weitere Datenverarbeitung bereits der Kapazitätsdifferenz-Wert, der unmittelbar in digitaler Form erhalten wird und so direkt weiter verarbeitet werden kann.

[0009] Während dem einen Eingang des Differenzverstärkers, insbesondere dem invertierenden Eingang (-), die durch die Ladungen an den jeweiligen Kondensatoren insgesamt gegebene Nettospannung zugeführt wird, kann der andere Eingang, der nicht-invertierende Eingang (+), bevorzugt an Masse liegen, wobei jedoch eine Offset-Spannung auftreten kann. Um hier Abhilfe zu schaffen, ist es von Vorteil, wenn der Differenzverstärker einen Rückkopplungszweig von seinem Ausgang zu dem einen Eingang aufweist, wobei dieser Rückkopplungszweig einen von der Steuerlogik angesteuerten Schalter zum Schließen und Öffnen des Rückkopplungszweiges aufweist, wobei der Differenzverstärker bei offenem Rückkopplungszweig in der SAR-Approximationsphase als Komparator fungiert, bei geschlossenem Rückkopplungszweig hingegen, in einer Initialisierungsphase, eine Verstärker-Offset-Spannung für einen nachfolgenden Ausgleich zum Knoten zurückkoppelt. Aus Gründen einer sicheren Messung ist dabei vorteilhafterweise weiter vorgesehen, dass der im Rückkopplungszweig vorgesehene Schalter nach der Initialisierungsphase gleichzeitig mit oder unmittelbar vor dem Umschalten des dem Referenzkondensator zugeordneten Schaltmittels, um den Referenzkondensator anstatt an die Messspannung an die Masse zu schalten, von der Steuerlogik aufgesteuert wird.

[0010] Von Vorteil ist es auch, wenn dem einen Eingang des Differenzverstärkers ein Widerstand zur Frequenzdämpfung in Verbindung mit einer Eingangskapazität des Differenzverstärkers in der Initialisierungsphase vorgeschaltet ist.

[0011] Der Referenzkondensator kann ähnlich wie die Sensorkondensatoren auf dem gemeinsamen Chip gebildet sein, wobei allerdings der Referenzkondensator von biologischem Material frei bleibt, d.h. in seinem Bereich kein Reaktionsprozess abläuft, so dass sich sein Kapazitätswert auch nicht ändert. Im Hinblick auf eine dann besonders einfache Bauweise sowie auch eine einfache Messergebnis-Ermittlung ist es günstig, wenn der Kapazitätswert des Referenzkondensators gleich dem höchstmöglichen Kapazitätswert der einzelnen Sensorkondensatoren gewählt ist, wobei die Kapazitätswerte der Sensorkondensatoren durch Reaktionen im biologischen Material reduziert werden.

[0012] Im Übrigen können auch die Messkondensatoren auf demselben Chip realisiert werden.

[0013] Die Erfindung wird nachfolgend anhand von in der Zeichnung veranschaulichten bevorzugten Ausführungsbeispielen, auf die sie jedoch nicht beschränkt sein soll, noch weiter erläutert. Im Einzelnen zeigen: [0014] Fig. 1 schematisch eine elektronische Biosensoranordnung gemäß der Erfindung samt nachgeschalteter Datenverarbeitungseinheit; 2/13 österreichisches Patentamt AT 503 742 B1 2011-06-15 [0015] Fig. 2A ein schematisches Schaltbild der einzelnen Biosensoren bzw. Sensorkondensa toren mit dem zugehörigen Messkreis; [0016] Fig. 2B in einem Diagramm einige in der Schaltung gemäß Fig. 2 auftretende Span nungssignale; [0017] Fig. 3A ein schematisches Schaltbild der Steuerlogik des Messkreises gemäß Fig. 2A; [0018] Fig. 3B verschiedene Impulssignale dieser Steuerlogik; und [0019] Fig. 3C in einer schematischen Darstellung eine Anzahl von Bipsensoren, die durch

Sensorelektroden gebildet sind, samt zugehörigen Schaltmitteln, wobei auch der durch vergleichbare Elektroden gebildete Referenzkondensator samt zugehörigem Schaltmittel gezeigt ist.

[0020] In Fig. 1 ist schematisch das Grundprinzip der vorliegenden elektronischen Biosensoranordnung 1 veranschaulicht, wobei in einem nur ganz schematisch angedeuteten Aufnahmebereich 2 für biologisches Material eine Sensorelektrodenanordnung 3 auf einem gemeinsamen Chip 4 vorgesehen ist; außerhalb des Aufnahmebereichs 2 für das biologische Material durch die Sensorelektrodenanordnung 3 sind weiters ein Referenzkondensator Cref sowie Messkondensatoren C0 bis C5 realisiert. Im Aufnahmebereich 2 für das biologische Material ist eine Vielzahl (z.B. 10.000) von Sensorkondensatoren Csensor.i, mit i = 1,2, 3...N, definiert.

[0021] Die einzelnen Sensorkondensatoren Csens0r,i sowie der Referenzkondensator Cref (und auch die Messkondensatoren C0 bis C5) sind dabei durch kammartig ineinandergreifende Elektroden gebildet, wie schematisch aus Fig. 3C ersichtlich ist. Diesen Kondensatoren Cref bzw. Csensor.i sind Schaltmittel Si bzw. S2,i, S2, S2j... S2.n bzw. S30, S3,i...S3,5 zugeordnet, die aus Fig. 2A und Fig. 3C hervorgehen und die konkret durch elektronische Schaltmittel, beispielsweise direkt im Bereich des Halbleiterchips 4, gebildet sind, wobei zur Ansteuerung ein Bus zu den einzelnen Schaltmitteln Si bis S3 des Messkreises 5 führt. Die Schaltmittel S1, S2j und S3,0 bis S3,5 werden von einer Steuerlogik 8 des Messkreises 5 angesteuert, wobei die Schaltmittel S1 und S2 je nach der momentanen Messphase im Betrieb eine elektrische Verbindung zu einer Messspannung VdriVe oder zu Masse hersteilen, gegebenenfalls aber auch offen bleiben können (wobei letzteres die Schalter S2i für die Biosensoren, d.h. für die Sensorkondensatoren Csensor.i betrifft). Die Schaltmittel S2i (mit i = 1...N) und S1 werden über einen Steuerbus 6 bzw. eine Steuerleitung 7 angesteuert, siehe Fig. 2A. Ein weiterer Steuerbus 9 der Steuerlogik 8 führt zu den Schaltmitteln S3,0 bis S3 5, die die binär gewichteten Messkondensatoren C0 bis C5 selektiv mit einer Spannungsquelle Varray oder aber mit Masse verbinden. Die andere Seite dieser Messkondensatoren C0 bis C5 ist zu einem Knoten A geführt, mit dem auch der Referenzkondensator Cref sowie die Sensorkondensatoren Csensor,i verbunden sind. Dieser Knoten A ist über einen Widerstand Rcomp mit dem einen Eingang, nämlich dem invertierenden Eingang (-), eines Differenzverstärkers 10 verbunden, dessen anderer, nicht-invertierender Eingang (+) an Masse liegt, wobei in Fig. 2A noch veranschaulicht ist, dass möglicherweise im Betrieb eine Offset-Spannung Vos auftritt. Um diese Offset-Spannung Vos nach einer Initialisierungsphase I (s. Fig. 3B) ausgleichen zu können, weist der Differenzverstärker 10 einen Rückkopplungszweig 11 mit einem darin vorgesehenen Schalter S0 auf. Dieser elektronische Schalter S0 wird wiederum von der Steuerlogik 8 - über eine Steuerleitung 12 - angesteuert, und zwar in der erwähnten Initialisierungsphase I, vor der eigentlichen Mess- oder Approximationsphase, einer Phase der sukzessiven Approximation, wobei diese Messphase M für einen der Sensorkondensator Csensor,i ebenso wie die Initialisierungsphase I in Fig. 3B veranschaulicht ist.

[0022] In der Schaltung gemäß Fig. 2A ist weiters der Vollständigkeit halber auch eine im Chip 4 (siehe Fig. 1) gegebene parasitäre Kapazität durch einen Kondensator Cparasit veranschaulicht. Weiters ist ein Register 13 gezeigt, welches zur Speicherung der das Messergebnis bildenden Bitreihe pro Sensorkondensator Csensor,i vorgesehen ist, wobei diese Messergebnisse dann von einer Datenverarbeitungseinheit 14 (siehe Fig. 1) zur weiteren Verarbeitung übernommen werden.

[0023] Dieses Register 13 wird für jeden Sensorkondensator weitergeschaltet, siehe das Im- 3/13 österreichisches Patentamt AT 503 742 B1 2011-06-15 pulssignal „ready" in Fig. 2A und 2B, wobei diese Impulse als Taktimpulse für das Register 13 verwendet werden. An einem Eingang D des Registers 13 werden die für die Schaltmittel S3,0 bis S3,5 vorgesehenen, vom Potentialvergleich der Messkondensatoren C0 bis C5 mit dem jeweiligen Sensorkondensator CSensor,i abhängigen Schaltsignale zugeführt, wobei sich diese Abhängigkeit im Ausgangssignal (compjn) des Differenzverstärkers 10 äußert, welches Ausgangssignal beim entsprechend bezeichneten Eingang compjn der Steuerlogik 8 zugeführt wird.

[0024] In Fig. 2B sind weiters ein an die Schaltmittel Si angelegtes Steuersignal VB und ein an die Schaltmittel S2,i angelegtes Steuersignal V6 sowie auch ein Taktsignal Vdk veranschaulicht. Dabei ergibt sich, dass die Schaltmittel S2,i - immer mit Ausnahme des konkreten Schaltmittels für den gerade gemessenen Sensorkondensator CsenSor,i - auch offen („floating") bleiben können, wie nachstehend noch näher erläutert werden wird.

[0025] In Fig. 3A ist der Steuerbus 6 mit Einzelleitungen für einzelne Schaltsignale VsenSori,2,3...> für die einzelnen Sensorkondensatoren CsenSor,i..., näher veranschaulicht. Diese Schaltsignale werden ebenso wie das für das Schaltmittel Si für den Referenzkondensator Cref über die Steuerleitung 7 abgegebene Schaltsignal VB und weiters ein Schaltsignal für einzelne Bitstufen bit5, bit4, bit3, bit2, bit1 und bitO, in Entsprechung zu den Messkondensatoren C5, C4,... Ci, C0, von einer Initialisierungs- und Sensorwählschaltung 15 innerhalb der Steuerlogik 8 erzeugt. Die einzelnen Bitstufen bitO bis bit5 erhalten das Ausgangssignal des Differenzverstärkers 10, also das Signal compjn, zugeführt, um es logisch mit dem Impulssignal VA zu verknüpfen, siehe auch Fig. 3B, wobei das Ergebnis verwendet wird, um die (durch Pfeile angedeuteten) Steuersignale (auf dem Bus 9) für die den Messkondensatoren C5, C4... Co zugeordneten Schaltmittel S3,5, S3,4...S3,o zu erzeugen. Diese Steuersignale sind in Fig. 3A direkt unterhalb der einzelnen Ausgänge zu den einzelnen Schaltmitteln S3,5 usw. gezeigt; dabei ist mit strichlierter horizontaler Linie auch angedeutet, dass je nach Signal- und Differenzverstärkerausgang, also je nach dem Ergebnis des gerade durchgeführten Vergleichs, das Steuersignal auch hoch bleiben kann, wie weiter unten noch näher erläutert werden wird.

[0026] In Fig. 3B sind die einzelnen Impulssignale Vdk (Taktsignal), VB (Steuersignal für das Schaltmittel Si, auf der Steuerleitung 7, sowie auch zum Schalter S0, auf der Steuerleitung 12), VA (Impulssignal zu den Bitstufen bit5 bis bitO) sowie die einzelnen Schaltsignale S3ii in Kombination gezeigt, wobei auch für die der eigentlichen Messphase M vorhergehende Initialisierungsphase I veranschaulicht ist, dass gemäß dem Signal VB der Referenzkondensator Cref an die Messspannung Vdrive gelegt wird, und weiters der Rückkopplungszweig 11 des Differenzverstärkers 10 durch den Schalter S0 geschlossen wird, wogegen die den Messkondensatoren C0 bis C5 zugehörigen Schaltmittel S3,0 bis S3,5 an Masse gelegt sind.

[0027] Im Einzelnen ist zu den beschriebenen Impulssignalen noch ergänzend anzuführen, dass das Taktsignal Vdk annahmeweise mit seinem ansteigenden Flanken alle jeweiligen Vorgänge auslöst. Die Abtastung des Ausgangssignals compjn des Differenzverstärkers 10 erfolgt jedoch bei der ansteigenden Flanke des invertierten Taktsignals, d.h. nachdem das jeweilige Bit eine halbe Periode Zeit zum Laden hatte. Die Ausgänge der Bitstufen bit5 bis bitO sind wie erwähnt die Steuersignale für die Schaltmittel S3,5, ... S3,0, die auch als SAR-Schalter (SAR -Successive Approximation Register) bezeichnet werden. Wie erwähnt, sind diese Schaltsignale in Fig. 3A unterhalb der Bitstufen bit5 bis bitO gezeigt, wobei auch veranschaulicht ist, dass sie aufeinanderfolgend hochgehen. Die mit der strichlierten Linie jeweils gezeigte Möglichkeit des Haltens des Signals im Hoch-Zustand ergibt sich dann, wenn die jeweilige Annäherungssumme am Komparatoreingang, d.h. am Eingang (-) des Differenzverstärkers 10, negativ ist.

[0028] Das Signal VA löst die eigentliche Mess- oder Approximationphase aus. Wenn der Referenzkondensator Cref aufgeladen ist, wobei während dieser Aufladezeit (Initialisierungsphase I) alle Messkondensatoren C5 bis Co, an Masse liegen müssen, löst dieses Signal VA, wenn es hochgeht, die Abgabe des ersten Array-Bits, des MSB-Bits, im vorliegenden Fall des Bits Nr. 5, aus. (Es sei hier erwähnt, dass beispielhaft eine Ausführung mit sechs Bits gewählt wird, was in der Praxis einen guten Kompromiss zwischen der Anzahl der gewichteten Kondensatoren Co, Ci ... und der Detektionsgrenze darstellt. Selbstverständlich können aber auch beispielsweise 4/13 österreichisches Patentamt AT 503 742 B1 2011-06-15 mehr (oder aber weniger) Messkondensatoren, wie etwa 12 Messkondensatoren C, ebenfalls vorgesehen werden.) [0029] Das Signal VB ist während der Initialisierungsphase I vor der eigentlichen Messung hoch und treibt das Schaltmittel Si für den Referenzkondensator Cref in den geschlossenen Zustand. Ebenso bewirkt dieses Signal VB ein Schließen des Schalters S3 im Rückkopplungszweig 11 des Differenzverstärkers 10, um in dieser Phase eine Einheits-Rückkopplung sicherzustellen. Die Anzahl von Taktperioden, während der dieses Signal VB hoch ist, hängt von der notwendigen Abklingzeit nach der Approximationsphase ab.

[0030] Das Ausgangssignal compjn des Differenzverstärkers 10 ist dann von Interesse, wenn der Differenzverstärker 10 als Komparator arbeitet, also in der eigentlichen Messphase oder Approximationsphase. Das Signal compjn ist positiv, wenn die Gesamtsumme der eingeschalteten Messkapazitäten zum gegebenen Zeitpunkt höher ist als die absolute Kapazitätsdifferenz zwischen dem Sensorkondensator CsenSor,i und dem Referenzkondensator Cref. Das Signal compjn ist jedoch negativ, wenn mehrere Messkondensatoren eingeschaltet sein müssen. Es wird davon ausgegangen, dass dieses Differenzverstärker-Ausgangssignal compjn rasch genug ansteigt, nachdem ein jeweiliges Bit (auf dem Bus 9) eingeschaltet wurde. Insofern ist auf eine schnelle Arbeitsweise des Differenzverstärkers 10 zu achten.

[0031] Mit der beschriebenen Schaltung ist es möglich, bei niedrigen Auflösungen Sampling-Raten bis zu 15 Mega-Samples pro Sekunde zu erreichen, wobei die Schaltung mit dem SAR-Wandler 16, der mit dem Messkondensatoren C0 bis C5 sowie einem Start-Kondensator Cmin samt der dazugehörigen Steuerlogik 8 und dem Differenzverstärker bzw. Komparator 10 realisiert ist, in einer außerordentlich kompakten Schaltung mit geringer Leistungsaufnahme realisiert werden kann.

[0032] Im Betrieb werden die Sensorkondensatoren Csensor,i Csensor,n gemultiplext, wobei jeweils bei Bestimmung eines dieser Sensorkondensatoren, Csensor,i, die Messkondensatoren Cn, mit n = 0 bis 5, der Reihe nach angeschaltet werden, um den SAR-Algorithmus auszuführen. Alle diese Kondensatoren sind mit dem Knoten A verbunden, der über den Widerstand RCOmP am (-)- Eingang des Differenzverstärkers 10 liegt und eine hohe Impedanz aufweist, wenn der Rückkopplungszweig 11 offen ist, d.h. der Schalter S0 geöffnet ist. Für jeden Messzyklus wird ein einzelner Sensorkondensator aus der Vielzahl von Sensorkondensatoren ausgewählt und jene die gerade nicht gemessen werden, bleiben schwebend („floating").

[0033] Wenn im Betrieb die Biosensoranordnung aktiviert wird, wird die gesamte digitale Logik samt den Schaltertreibern initialisiert; zu diesem Zeitpunkt erfolgt noch keine Messung, und am Ausgang liegt noch keinerlei Information. In dieser Situation haben die einzelnen Schalter die folgenden Zustände: [0034] So offen [0035] Si an Masse [0036] S2i alle schwebend [0037] S3i a||e an Masse [0038] Es wird sodann mit der Messung des ersten Sensorkondensators, beispielsweise Csen-sor,i, begonnen. Wie erwähnt, sind dabei jeweils zwei Phasen vorgesehen, nämlich die Initialisierungsphase I, in der der Referenzkondensator Cref, der einen festen Kapazitätswert aufweist, aufgeladen wird und der eigentlichen Messphase M, in der der jeweilige Sensorkondensator Csensorj angeschaltet wird, gefolgt vom Einschalten der Messkondensatoren C5 bis C0 in dem SAR-Array. Die Positionen der Schalter für die Initialisierungsphase bei der Messung beispielsweise des Sensorkondensators Csensor,i sind wie folgt: [0039] S0 geschlossen [0040] Si an Vdrive [0041] S2,i an Masse 5/13 österreichisches Patentamt AT 503 742 B1 2011-06-15 [0042] S2,x/(i) schwebend [0043] S3,x an Masse [0044] Mit dem Zusatz x wird angedeutet, dass jeweils alle Schalter betroffen sind; mit dem Zusatz /{1} wird hingegen angedeutet, dass alle Schalter S2 mit Ausnahme jenes für den ersten Sensorkondensator CsenSor,i schwebend sind.

[0045] In der eigentlichen Messphase M sind die Zustände der einzelnen Schalter sodann wie folgt: [0046] S0 offen [0047] Si an Masse [0048] S2,i an Vdrive [0049] S2,x/(i) schwebend [0050] S3,n (n = 5,4,...0) [0051] diese Schalter S3,n werden nacheinander betätigt und gegebenenfalls angeschalten gehalten, abhängig vom Komparator-Ausgang comp_in, wie bereits vorstehend erwähnt, siehe auch die Schalt- oder Steuersignale unterhalb der Steuerlogik 8 in Fig. 3A.

[0052] Wie erwähnt ist in der Initialisierungsphase I der Rückkopplungsschalter S0 geschlossen, und der Referenzkondensator Cref ist an die Messspannung Vdrive angeschlossen, während zumindest der erste zu messende Sensorkondensator CsenSor,i an Masse liegt, ebenso wie die Messkondensatoren Cn. Der Differenzverstärker 10 erzwingt virtuell Massepotential an seinem (-)-Eingang. In dieser Phase dient der Widerstand Rcomp dazu, zusammen mit einer Eingangskapazität eine Phantom-Null-Frequenz-Kompensation zu erzielen. In der darauffolgenden Messphase oder Approximationsphase M hat der Widerstand RCOmp praktisch keine Wirkung, da der Strom durch diesen Widerstand vernachlässigbar ist.

[0053] In dieser Approximations- oder Messphase M ist die Verstärkung bei der Betriebsfrequenz des Differenzverstärkers 10 hoch, um die kleinsten Eingangsspannungen, in der letzten Stufe der Approximation, auf ein logisches „Hoch" oder „Niedrig" zu verstärken. Je kleiner die zu messenden Sensorkondensatoren sind, desto höher muss die Verstärkung des Verstärkers bzw. Komparators 10 sein.

[0054] In dieser Messphase M wird ein Sensorkondensator nach dem anderen an die Messspannung V3 angeschlossen, wobei die Spannung am Knoten A dann proportional zur Kapazitätsdifferenz wird. Der Algorithmus der sukzessiven Approximation wird benützt, um zu einem digitalen Messwertsignal zu konvergieren, dass diese Kapazitätsdifferenz repräsentiert. Hierzu werden wie erwähnt die Messkondensatoren, beginnend mit dem Kondensator C5 mit dem größten Kapazitätswert (32 Cmin) an die Spannung Varray angeschalten und gegebenenfalls angeschalten gehalten. Dies hängt vom sich ergebenden Vorzeichen der Spannung im Knoten A ab.

[0055] Dies wird nachfolgend an einem konkreten Beispiel näher erläutert: Angenommen alle Sensorkondensatoren haben einen Nennwert (ohne biologische Reaktion) von rund 10pF. Weiters sei angenommen, dass der erste Sensorkondensator Csens0r,i zu Folge des Einflusses einer biologischen Reaktion auf einen Wert von 8,58pF gesunken ist. Diese Änderung in der Kapazität ist wesentlich genug, um für den Prozess repräsentativ zu sein und daher erfasst zu werden.

[0056] Der Referenzkondensator Cref ist ein Kondensator, an dem keine Reaktion abläuft; sein Kapazitätswert ist 10pF. Die Messkondensatoren Co bis C5 haben entsprechend einer binären Reihe die Kapazitätswerte 50fF, 10OfF, 200fF, 400fF, 800fF und 1,6pF. Beim Messen wird die Differenz der Kapazität des Sensorkondensators Csens0r,i und des Referenzkondensators Cref am Knoten A gespeichert. Die Ladung ist somit äquivalent einer Kapazität von 8,58pF - 10pF = -1,42pF. Es werden nun die Messkondensatoren C5 bis C0 der Reihe nach wie beschrieben an 6/13 österreichisches Patentamt AT 503 742 B1 2011-06-15 die Spannung Varray gelegt, um zu eruieren, ob die äquivalente Ladung positiv oder negativ ist. Hierbei ergibt sich im vorliegenden Beispiel eine folgende Wertetabelle: [0057] C5...o Knoten A äquivalente Restkapazität compjn binärer Ausgang [0058] 1,6pF -1.42pF +0,18pF negativ 0 [0059] 800fF -1,42pF -0,62pF positiv 1 [0060] 400fF -0,62pF -0,22pF positiv 1 [0061] 200fF -0,22pF -0,02pF positiv 1 [0062] 10OfF -0,02pF +0,08pF negativ 0 [0063] 50fF -0,02pF +0,03pF negativ 0 [0064] Es ergibt sich folgendes Ergebnis: [0065] 6-Bit-Ausgang: 011100; entsprechendes Messergebnis = 8,6pF (die Auflösung beträgt in diesem Beispiel 50fF).

[0066] Das Messergebnis von 8,6pF ergibt sich aus der Differenz der Kapazität des Referenzkondensators (10pF) weniger der gemessenen Kapazität (1,4pF, entsprechend dem 6-Bit-Ausgang 011100).

[0067] Die Messkondensatoren C0 bis C5 sind wie erwähnt vorzugsweise ebenfalls auf den Chip 4 realisiert, um so eine besonders kompakte Ausbildung der gesamten Biosensor-Anordnung 1 zu erzielen.

[0068] Ein aus Fig. 2A noch ersichtlicher zu den eigentlichen Messkondensatoren C0 bis C5 parallel liegender Kondensator Cmin, der immer zwischen dem Knoten A und Masse geschaltet ist, ist für die Sensortätigkeit funktionslos und nur für eine Kalibrierungs- und Testprozedur vor Inbetriebnahme des Sensors vorteilhaft. Dieser Kondensator Cmin kann auch weggelassen werden.

[0069] Wenn während der Messung abhängig vom Vorzeichen der Spannung am Knoten A also am (-)-Eingang des Differenzverstärkers 10, der jeweilige Messkondensator Cn (mit n = 0...5 (im gezeigten Beispiel)) entweder an die Versorgunsspannung Varray angeschaltet bleibt und so einen Beitrag zur laufenden Approximierungs-Summe liefert oder aber an Masse gelegt wird, so dass er für die weitere Umwandlung inaktiv wird, werden die Schaltmittel S3,n wie vorstehend beschrieben von der Steuerlogik 8 angesteuert, um den beschriebenen, modifizierten SAR-Algorithmus zu implementieren. Während dieser Umwandlung kann ganz allgemein die Spannung V am Knoten A wie folgt angeschrieben werden: ray V = (( ’ sensor ’ * ^ ref ) ^ drive ^ airay ^ arc + Γ

parosil ~ ^ anay, TOT

[0070] In dieser Beziehung ist CarrayjoT die gesamte Messkondensator-Kapazität, wogegen Carray die lineare Kombination jener gewichteten Messkondensatoren angibt, die die Approximation bis zum gerade beschriebenen Punkt repräsentieren. Nach einem vollständigen Messzyklus liegen am Bus 9, der die Schaltmittel S3,n ansteuert, jene Bits in Reihe vor, die die gemessene Kapazitätdifferenz (im vorstehenden Beispiel 1,4pF) ergeben.

[0071] Die Gesamtkapazität der Messkondensatoren, CarrayjoT, wird durch die Anzahl der Bits N (im vorstehenden Beispiel N = 6), wie sie für die Messgenauigkeit und Auflösung gewünscht wird, sowie durch den kleinsten Kondensator bestimmt, der noch mit genügender Genauigkeit in einer bestimmten Technologie realisiert werden kann. Der Wert dieser Gesamtkapazität C— θΝ + 1 , r* array,T0T ^ ' ^min· [0072] Gewünschtenfalls kann auch die maximal mögliche Differenz Betrag = | Csensor,i - Cref | an 7/13

Claims (5)

1. österreichisches Patentamt AT 503 742 B1 2011-06-15 den vollen Bereich des SAR-Wandlers angepasst, u. zw. gemäß der Beziehung I Cxmsor>i C rt. V = ' arroy 2'v+lC„ Vf V , r dnvc [0073] Zu Folge der Zweiphasen-Betriebsweise, mit der Initialisierungsphase I und der eigentlichen Messphase M, kann die Offset-Empfindlichkeit der Anordnung wesentlich reduziert werden. Der Offset des Differenzverstärkers 10 wird im Knoten A während der Initialisierungsphase I gespeichert und danach durch Differenzverstärkung in der Approximierungsphase (Messphase M) eliminiert. Unter der Annahme, dass die Biosensoranordnung 1 bei hohen Schaltfrequenzen betrieben wird, kann das 1/f-Rauschen als Offset betrachtet werden. [0074] Wenn der Schalter S0 im Rückkopplungszweig 11 geöffnet wird, wird Ladung im Knoten A mit hoher Impedanz injiziert, so dass eine kleine Offset-Spannung in diesem Knoten bewirkt wird. Diese Offset-Spannung wird nur dann bemerkbar, wenn sie in einer Größenordnung wie die Spannung V am Knoten A liegt, die in der Messphase beim Messen des LSB-Kondensators (Kondensator C0) auftritt. Dies kann dann der Fall sein, wenn kleine Biosensoren gemessen werden, da Carrayj0T sich nicht ändert und die Messspannung Vdrive eine obere Grenze bei der Versorgungsspannung hat. Falls notwendig kann die Offset-Spannung aber auch noch digital unter Verwendung eines Kalibrierungsschrittes kompensiert werden. Patentansprüche 1. Elektronische Biosensoranordnung (1) mit einem Aufnahmebereich (2) für biologisches Material, dem eine Sensorelektrodenanordnung (3) mit kammartig ineinandergreifenden Sensorelektroden (3a, 3b) zugeordnet ist, an die ein Messkreis zur Messung einer von biologischem Material beeinflussten elektrischen Messgröße an den Sensorelektroden (3a, 3b) anschaltbar ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Sensorelektroden (3a, 3b) eine Vielzahl von Sensorkondensatoren (CsenSor,i bis CsenSor,N) bilden, denen von einer Steuerlogik (8) angesteuerte elektronische Schaltmittel (S2,i bis S2,n) zum Verbinden einer Seite der Sensorkondensatoren mit Masse oder mit einer eine Messspannung (Vdrive) führenden Spannungsquelle zugeordnet sind, mit einem Referenzkondensator (Cref), dem ebenfalls ein von der Steuerlogik (8) angesteuertes Schaltmittel (Si) zum wahlweisen Verbinden einer Seite mit der Masse oder mit der Messspannung (Vdrive) zugeordnet ist, wobei die anderen Seiten der Kondensatoren (Cref, Csens0r,i -Csens0r,N) in einem Knoten (A) zusammengeführt sind, der mit einem Eingang (-) eines Differenzverstärkers (10) verbunden ist, wobei mit dem Knoten (A) weiters Messkondensatoren (C0 bis C5) mit binär gewichteten Kapazitäten (Cmin bis 32Cmin) zur Bildung einer SAR-Vergleichseinheit verbunden sind, welche Messkondensatoren andererseits über von der Steuerlogik (8) angesteuerte Schaltmittel (S3,o bis S3,5) zwecks Ladungsdifferenzbildung für die SAR-Wandlung selektiv mit einer Spannungsquelle (Varray) oder mit der Masse verbindbar sind.
2. 2. Biosensoranordnung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Differenzverstärker (10) einen Rückkopplungszweig (11) von seinem Ausgang zu dem einen Eingang (-) aufweist, wobei in diesem Rückkopplungszweig (11) ein von der Steuerlogik (8) angesteuerter Schalter (S0) zum Schließen und Öffnen des Rückkopplungszweiges (11) vorgesehen ist, und wobei der Differenzverstärker (10) bei offenem Rückkopplungszweig (11) in der SAR-Approximationsphase (M) als Komparator fungiert, bei geschlossenem Rückkopplungszweig (11) hingegen, in einer Initialisierungsphase (I), eine Verstärker-Offset-Spannung (V0s) für einen nachfolgenden Ausgleich zum Knoten (A) zurückkoppelt.
3. 3. Biosensoranordnung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der im Rückkopplungszweig (11) vorgesehene Schalter (S0) nach der Initialisierungsphase gleichzeitig mit oder unmittelbar vor dem Umschalten des dem Referenzkondensator (Cref) zugeordneten Schaltmittels (S^, um den Referenzkondensator (C ref) anstatt an die Messspannung (Vdrive) an die Masse zu schalten, von der Steuerlogik (8) aufgesteuert wird. 8/13 österreichisches Patentamt AT 503 742 B1 2011-06-15
4. 4. Biosensoranordnung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass dem einen Eingang (-) des Differenzverstärkers (10) ein Widerstand (Rcomp) zur Frequenzdämpfung in Verbindung mit einer Eingangskapazität des Differenzverstärkers in der Initialisierungsphase (I) vorgeschaltet ist.
5. 5. Biosensoranordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Kapazitätswert des Referenzkondensators (Cref) gleich dem höchstmöglichen Kapazitätswert der einzelnen Sensorkondensatoren (Csensor,i) gewählt ist, wobei die Kapazitätswerte der Sensorkondensatoren durch Reaktionen im biologischen Material reduziert werden. Hierzu 4 Blatt Zeichnungen 9/13