AT413262B - Resveratrol enthaltende arzneistoffgemische sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln - Google Patents

Resveratrol enthaltende arzneistoffgemische sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln Download PDF

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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Die Erfindung betrifft Resveratrol enthaltende Arzneistoffgemische sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln. 



  Viele natürlich vorkommende Substanzen, wie Flavonoide oder Phenole können die Entstehung einer Reihe von Krankheiten, wie Tumorerkrankungen und Herz- Kreislauferkrankungen verhindern oder bei deren Behandlung wirkungsvoll eingesetzt werden. Diese Verbindungen können aus verschiedenen Pflanzenextrakten, Beeren, Trauben, Erdnüssen bzw. auch Wein gewonnen werden und wurden bereits in der Indischen und Chinesischen Medizin erfolgreich eingesetzt. 



  Resveratrol [(E)-1-Dihydroxyphenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)ethylen, Stilben-3,4',5-triol], ist die am Genauesten untersuchte polyphenolische Substanz. Sie wird in Weintrauben gebildet und ist auch im Wein enthalten. Resveratrol hemmt wirksam das Wachstum von Tumorzellen und wird für das so genannte "französische Paradoxon" - die Tatsache, dass die Wahrscheinlichkeit an koronarer Herzkrankheit zu erkranken, verglichen mit allen anderen Europäischen Staaten in Frankreich um 40% reduziert ist - verantwortlich gemacht. Eine Reihe zellulärer Wirkungen, wie die Hemmung der Cyclooxygenase 1 und 2 (COX-1 und COX-2) Aktivität (Subbaramaiah K, Chung WJ, Michaluart P, Telang N, Tanabe T, Inoue H, Jang M, Pezzuto JM, Dannenberg AJ "Resveratrol inhibits cyclooxygenase-2 transcription and activity in phorbol estertreated human mammary epithelial cells", J. Biol.

   Chem. 1998 Aug. 21;273 (34) :21875-82.), Hemmung der Ribonukleotid Reduktase Aktivität (Fontecave M, Lepoivre M, Elleingand E, Gerez C, Guittet O. 



  "Resveratrol, a remarkable inhibitor of ribonucleotide reductase", FEBS Lett. 1998 Jan 16;421 (3) :277-9.) oder Induktion von NFkappaB (Tsai SH, Lin-Shiau SY, Lin JK. "Suppression of nitric oxide synthase and the down-regulation of the activation of NFkappaB in macrophages by   resveratrol", Br J Pharmacol. 1999 Feb ;126 : 673-80.) wurden für Resveratrol beschrieben.   



  Obzwar die Antitumorwirkung von Resveratrol bekannt war, war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung diese zusätzlich zu erhöhen, wobei etwaige, den Organismus belastende Nebenwirkungen bei der Therapie und Prävention verschiedener maligner Erkrankungen vermieden werden sollen. 



  Erfindungsgemäss wird ein Arzneistoffgemisch der eingangs genannten Art vorgeschlagen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass cis- und/oder trans- Resveratrol mit zumindest einem weiteren Arzneistoff kombiniert ist, welcher die Konzentrationen von DNA Prekursoren zu senken im Stande ist. Diese die Konzentration von DNA Prekursoren senkende Arzneistoffe können vorteilhafter Weise Antimetaboliten oder Derivate davon sein. Antimetaboliten sind solche Stoffe, die den essentiellen, natürlichen Metaboliten strukturell "zum Verwechseln" ähnlich sind und im Organismus an deren Stelle oder mit diesen in Konkurrenz treten, wodurch sie den Ablauf biologischer Reaktionen hemmen oder fehlleiten.

   So soll im erfindungsgemässen Fall die DNA Synthese maligner Zellen geziehlt durch Auswahl von Resveratrol in Kombination mit vorgenannten Antimetaboliten oder deren Derivaten fehlgeleitet werden, so dass das Wachstum maligner Zellen gehemmt oder gar verhindert ist. Als Antimetaboliten zeichnen sich vorteilhafter Weise Ara-C (Cytosinarabinosid), Tiazofurin, Benzamid Ribosid, sowie Ribavirin oder Derivate davon aus. 



  Die Erfindung betrifft weiters ein Arzneimittel, enthaltend ein Arzneistoffgemisch, bestehend aus cis- und/oder trans- Resveratrol in Verbindung mit zumindest einem weiteren Arzneistoff, welcher die Konzentrationen von DNA-Prekursoren zu senken im Stande ist, wobei das Arzneistoffgemisch mit einem therapeutisch unbedenklichen Träger assoziiert ist. 



  Die Erfindung betrifft weiters die Verwendung der erfindungsgemässen Arzneistoffgemische zur Herstellung von Arzneimitteln für die Therapie und Prävention maligner Erkrankungen, wie Leukämie, Lymphome oder solider Tumore. Durch die erfindungsgemässen Arzneistoffgemische können ebenso maligne Erkrankungen, wie diese beispielsweise durch Bestrahlungen ausgelöst werden, vermieden werden. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



  Die Erfindung betrifft weiters die Verwendung des erfindungsgemässen Arzneistoffgemisches zur Herstellung von Arzneimitteln für die Therapie und Prävention von hyperproliferativen benignen und malignen Hauterkrankungen. Des Weiteren soll diese Verwendung in der Immunsuppression ausgenützt, sowie zur Behandlung von Erkrankungen, welche durch Bakterien, Viren, Pilze oder anderen Erregern, wie z. B. BSE, ausgelöst werden, zum Einsatz kommen. 



  Die Erfindung betrifft weiters die Verwendung vorgenannter Arzneimittel für die Therapie von entzündlichen Reaktionen im Rahmen reaktiver Geschehen und rheumatologischer Zustandsbilder, wie der rheumatischen Arthritis sowie von Morbus Crohn. 



  Die Erfindung soll im Folgenden anhand von Ausführungsbeispielen, deren Messwerte in den Tabellen 1 bis 3 wiedergegeben werden, sowie anhand der Figur 1, welche relevante Messergebnisse zu Resveratrol zeigt, näher erläutert werden. 



  Dabei wurde die Wirkung von Resveratrol auf Konzentrationen von Deoxynucleosidtriphosphat Pools (dNTPs) in Tumorzellen untersucht. Diese dNTPs sind die Bausteine der DNA und müssen zur Synthese intakter DNA in einem Gleichgewicht stehen. Die Resultate der Untersuchungen an Leukämiezellen unter Einsatz von Resveratrol sind in Figur 1 dargestellt. 



  Darin ist auf der y-Achse die Konzentration der Deoxynucleosidtriphosphate (dNTPs) in Leukämiezellen im Vergleich zu einer Kontrollprobe, welche nicht mit Resveratrol behandelt ist, dargestellt. Neu ist, dass hier zum ersten Mal die Wirkung des Resveratrols auf die einzelnen Deoxynucleosidtriphosphate gezeigt wurde. Insbesondere interessant ist die inhibierende Wirkung auf alle 4 Pools, welche auf der x-Achse, dargestellt sind: dCTP = Deoxycytosintriphosphat, dTTP = Deoxythymidintriphosphat, dATP = Deoxyadenosintriphosphat, sowie dGTP = Deoxyguanosintriphosphat. Diese Effekte bilden die Grundlage für die Kombinationswirkung mit anderen Substanzen, welche auch dNTP Pools beeinflussen. Bei den dargestellten Balken handelt es sich um Mittelwerte +/- Standardabwechung von 3 Bestimmungen. 



  Es zeigt sich, dass alle 4 Poolkonzentrationen von Deoxynukleosidtriphosphaten (dNTP) nach Behandlung mit verschiedenen Konzentrationen von Resveratrol reduziert sind. 



  Eine zusätzliche Behandlung der Zellen mit Substanzen, welche gezielt einzelne dNTPs zu senken imstande sind, wie beispielsgemäss Ara-C (Cytosinarabinosid) oder Tiazofurin konnte den Effekt von Resveratrol unerwartet potenzieren. Offensichtlich wird zusätzlich zur Reduktion der dNTPs, die durch Resveratrol verursacht wurde, ein zusätzliches Ungleichgewicht von dNTPs erzeugt, was die DNA-Synthese weiter hemmt und so zur Potenzierung der Wirkung der Einzelsubstanzen führt. 



  Material und Messmethoden für die Ausführungsbeispiele werden im einzelnen wie folgt beschrieben : Zellkultur: Die humane Promyelozytenleukämiezellinie HL-60 wurde von der ATCC (American Type Culture Collection, Rockville, MD, USA) erworben. Die Zellen wurden in RPMI 1640 Medium mit 10% Hitze inaktiviertem fetalem Kälberserum (FCS) (GIBCO, Grand Island Biological Co., Grand Island, NY, USA) und mit 1 % Penizillin/Streptomycin in angefeuchteter Atmosphäre bei 5% CO2 gezüchtet. Die Zellzahlen wurden mittels eines Mikrozellcounters CC-108 (Sysmex, Kobe, Japan) bestimmt. Für die Versuche wurden Zellen in der logarithmischen Wachstumsphase verwendet. 



    Wachstumshemmungsassay.   Logarithmisch wachsende HL-60 Zellen wurden in einer Dichte von   0.1x106   Zellen/ml in Gewebekulturflaschen angesetzt und mit verschiedenen Konzentrationen der Resveratrol-Analoga inkubiert. Nach 72 Stunden wurden die Zellen mittels des Mikro-   zellcounters   gezählt. Die Viabilität der Zellen wurde mittels Trypanblau Färbung bestimmt. Als Resultate wurde die Anzahl viabler Zellen berechnet. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



  Klonogener Assay. Logarithmisch wachsende Zellen wurden in einer Dichte von 3 x 103 Zellen pro well in einem mL RPMI Medium gemeinsam mit 0,33% agar type VII (Sigma, Munich, Germany) and 15% FCS mit und ohne Resveratrol bzw. Resveratrol + Ara-C inkubiert. Nach 7 Tagen Inkubation in einem Brutschrank (37 C, 5% CO2) wurden mit Hilfe eines Mikroskopes (30 x Vergrösserung) die Kolonien (> 50 Zellen/Kolonie) gezählt. Alle Versuche wurden 3 x wiederholt. dNTP Bestimmung: Die Bestimmung der dNTP Pools wurde mittels einer bekannten HPLCBestimmung durchgeführt. (siehe Garrett and Santi, Anal Biochem. 1979 Nov 1;99 (2) :268-73. 



  "A rapid and sensitive high pressure liquid chromatography assay for deoxyribonucleoside triphosphates in cell extracts") Diskussion der Resultate: Es wurden humane HL-60 Leukämie Zellen mit verschiedenen Konzentrationen (6,25 und 12,5 uM) von Resveratrol 24 Stunden lange behandelt. Anschliessend wurden die Zellen für die Analyse der dNTP (Deoxynukleosidtriphosphat) Pools vorbereitet und die Zellextrakte mittels HPLC- Analyse untersucht. Unerwarteter Weise kommt es nach Behandlung mit Resveratrol zu einer signifikanten Abnahme sämtlicher vier dNTP Pools, wobei am stärksten dATP und dGTP Konzentrationen absinken. Dieses Ergebnis ist unerwartet und stellt die Grundlage für die Kombinationsbehandlungen dar.

   Es war zwar bekannt, dass Resveratrol das Enzym Ribonukleotid Redukatse, welches für die dNTP Synthese verantwortlich ist, hemmt, allerdings waren weder die jeweils betroffenen dNTP Pools noch das Ausmass dieses Effektes bisher beschrieben. Diese Ergebnisse stellten die Grundlage für die in der Folge durchgeführten Kombinationsexperimente dar. 



  Dabei wurde Resveratrol gemeinsam mit Ara-C (Cytosinarabinosid, 1-#-D- Arabinofuranosylcytosin) einem Kompetitor von dCTP verwendet. Die Kombination hat sowohl in einem Wachstumshemmungsassay - logarithmisch wachsende Zellen werden der jeweiligen Einzelsubstanz und im Vergleich einer Kombination beider Stoffe ausgesetzt - als auch in einem Klonogenen Assay - Einzelzellen werden der jeweiligen Einzelsubstanz und im Vergleich einer Kombination beider Stoffe ausgesetzt, dann wird die Anzahl der Zellkolonien gezählt - hoch synergistische Ergebnisse geliefert. Dieses Ergebnis erklärt sich durch die gleichzeitige Senkung von dCTP durch 2 Mechanismen (Ara-C und Resveratrol) und die massive Senkung der dATP und dGTP Konzentrationen. 



  In einer weiteren Versuchsreihe wurde Resveratrol gemeinsam mit Tiazofurin, einem bekannten Inhibitor der Guanylat Synthese behandelt. Tiazofurin senkt daher auch die dGTP und GTP Pools durch die gleichzeitige Wirkung von Resveratrol, so dass auch in diesem Wachstumshemmungsassay einer synergistische Hemmung des Tumorzellwachstums zu beobachten ist. 



  Tabelle 1.   Wachstumshemmung   von Resveratrol in Kombination mit   Ara-C-Wirkung   auf HL-60 Leukämiezellen 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Substanz/ <SEP> Konzentration <SEP> Zellzahl <SEP> Berechneter <SEP> KombinationsWert <SEP> Index
<tb> Kombination <SEP> (% <SEP> der <SEP> Kontrolle)
<tb> Resveratrol <SEP> 6. <SEP> 25 <SEP> 87. <SEP> 8
<tb> ( M) <SEP> 12. <SEP> 5 <SEP> 85. <SEP> 3
<tb> Ara-C <SEP> 2. <SEP> 5 <SEP> 90.8
<tb> (nM) <SEP> 5 <SEP> 77.7
<tb> 10 <SEP> 70.6
<tb> 20 <SEP> 38.6
<tb> Resveratrol <SEP> 6. <SEP> 25
<tb> + <SEP> Ara-C <SEP> 2. <SEP> 5 <SEP> 66. <SEP> 8 <SEP> 79. <SEP> 7 <SEP> 0.25*
<tb> Resveratrol <SEP> 6. <SEP> 25
<tb> + <SEP> Ara-C <SEP> 5 <SEP> 63. <SEP> 9 <SEP> 68. <SEP> 2 <SEP> 0.42*
<tb> Resveratrol <SEP> 6. <SEP> 25
<tb> + <SEP> Ara-C <SEP> 10 <SEP> 58. <SEP> 0 <SEP> 61.

   <SEP> 9 <SEP> 0.65*
<tb> Resveratrol <SEP> 12. <SEP> 5
<tb> + <SEP> Ara-C <SEP> 2. <SEP> 5 <SEP> 68. <SEP> 1 <SEP> 77. <SEP> 5 <SEP> 0.29*
<tb> Resveratrol <SEP> 12. <SEP> 5
<tb> + <SEP> Ara-C <SEP> 5 <SEP> 62. <SEP> 2 <SEP> 66. <SEP> 3 <SEP> 0.40*
<tb> Resveratrol <SEP> 12. <SEP> 5
<tb> + <SEP> Ara-C <SEP> 10 <SEP> 55. <SEP> 5 <SEP> 60. <SEP> 2 <SEP> 0.59*
<tb> 
 Werte sind Mittelwerte von 2 Bestimmungen. 



  Standardabweichunge waren innerhalb von 5%. 



  Berechnete (%) Werte sind: Resveratrol x Ara - C
100 Zellen wurden 24 h lange mit Resveratrol vorbehandelt und dann 48 Stunden lange mit Ara-C inkubiert. Dann wurden die Zellzahlen bestimmt. 



  *Synergismus Tabelle 2. Kombinationswirkung von Resveratrol mit Ara-C in HL-60 humanen Leukämiezellen (Klonogener Assay) 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Substanz/ <SEP> Konzentration <SEP> Kolonienzahl <SEP> Berechneter <SEP> KombinationsWert <SEP> Index
<tb> Kombination <SEP> (% <SEP> der <SEP> Kontrolle)
<tb> Resveratrol <SEP> 3.125 <SEP> 73.2
<tb> (\iM) <SEP> 6. <SEP> 25 <SEP> 62. <SEP> 7
<tb> 12. <SEP> 5 <SEP> 38. <SEP> 9
<tb> 25 <SEP> 13.3
<tb> Ara-C <SEP> 0. <SEP> 25 <SEP> 79.3
<tb> (nM) <SEP> 0. <SEP> 5 <SEP> 75. <SEP> 5
<tb> 1. <SEP> 0 <SEP> 50. <SEP> 6
<tb> Resveratrol <SEP> 3. <SEP> 125
<tb> + <SEP> Ara-C <SEP> 0. <SEP> 25 <SEP> 50. <SEP> 4 <SEP> 58. <SEP> 1 <SEP> 0.72*
<tb> Resveratrol <SEP> 3. <SEP> 125
<tb> + <SEP> Ara-C <SEP> 0. <SEP> 5 <SEP> 45. <SEP> 7 <SEP> 55. <SEP> 2 <SEP> 0.84*
<tb> Resveratrol <SEP> 3.

   <SEP> 125
<tb> + <SEP> Ara-C <SEP> 1. <SEP> 0 <SEP> 43. <SEP> 1 <SEP> 37. <SEP> 0 <SEP> 1. <SEP> 17
<tb> Resveratrol <SEP> 6. <SEP> 25
<tb> + <SEP> Ara-C <SEP> 0. <SEP> 25 <SEP> 43. <SEP> 8 <SEP> 49. <SEP> 7 <SEP> 0. <SEP> 96*
<tb> Resveratrol <SEP> 6. <SEP> 25
<tb> + <SEP> Ara-C <SEP> 0. <SEP> 5 <SEP> 26. <SEP> 9 <SEP> 47. <SEP> 3 <SEP> 0. <SEP> 60*
<tb> Resveratrol <SEP> 6. <SEP> 25
<tb> + <SEP> Ara-C <SEP> 1. <SEP> 0 <SEP> 23. <SEP> 6 <SEP> 31. <SEP> 7 <SEP> 0. <SEP> 68*
<tb> Resveratrol <SEP> 12. <SEP> 5
<tb> + <SEP> Ara-C <SEP> 0. <SEP> 25 <SEP> 10. <SEP> 9 <SEP> 30. <SEP> 9 <SEP> 0. <SEP> 39*
<tb> Resveratrol <SEP> 12. <SEP> 5
<tb> + <SEP> Ara-C <SEP> 0. <SEP> 5 <SEP> 2. <SEP> 7 <SEP> 29. <SEP> 4 <SEP> 0.13*
<tb> Resveratrol <SEP> 12. <SEP> 5
<tb> + <SEP> Ara-C <SEP> 1. <SEP> 0 <SEP> 8. <SEP> 2 <SEP> 19. <SEP> 7 <SEP> 0.

   <SEP> 37*
<tb> Resveratrol <SEP> 25
<tb> + <SEP> Ara-C <SEP> 0. <SEP> 25 <SEP> 3. <SEP> 3 <SEP> 10. <SEP> 6 <SEP> 0. <SEP> 29*
<tb> Resveratrol <SEP> 25
<tb> + <SEP> Ara-C <SEP> 0. <SEP> 5 <SEP> 4. <SEP> 6 <SEP> 10. <SEP> 1 <SEP> 0. <SEP> 39*
<tb> Resveratrol <SEP> 25
<tb> + <SEP> Ara-C <SEP> 1. <SEP> 0 <SEP> 3. <SEP> 2 <SEP> 6. <SEP> 8 <SEP> 0.31*
<tb> 
 Zahlen sind Mittelwerte zweier Bestimmungen, Standardabweichungen waren innerhalb von 5% Berechnete (%) Werte: Resveratrol x Ara - C
100 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 Zellen wurden mit Resveratrol 24 h lang vorbehandelt und dann in einer Konzentration von 5 x 10 3 Zellen pro Punkt in der Gegenwart von Ara-C platiert. Die Kolonien wurden nach 7 Tagen gezählt. 



  *Synergismus nach Chou und Talalay Tabelle 3.   Wachstumshemmung   von Resveratrol in Kombination mit   Tiazofurin-Wirkung   auf HL-60 Leukämiezellen 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> Substanz/ <SEP> Konzentration <SEP> Zellzahl <SEP> Berechneter <SEP> Kombinations
<tb> Wert <SEP> Index
<tb> Kombination <SEP> (% <SEP> der <SEP> Kontrolle)
<tb> Resveratrol <SEP> 3. <SEP> 125 <SEP> 79. <SEP> 4 <SEP> """"""*
<tb> (uM) <SEP> 6. <SEP> 25 <SEP> 71. <SEP> 9
<tb> 12. <SEP> 5 <SEP> 42. <SEP> 4
<tb> Tiazofurin <SEP> 2. <SEP> 5 <SEP> 98. <SEP> 2
<tb> (nM) <SEP> 5 <SEP> 89.0
<tb> 10 <SEP> 70.6
<tb> 20 <SEP> 24.0
<tb> Resveratrol <SEP> 3. <SEP> 125
<tb> + <SEP> Tiazofurin <SEP> 2. <SEP> 5 <SEP> 87. <SEP> 9 <SEP> 77. <SEP> 9 <SEP> 1. <SEP> 83
<tb> Resveratrol <SEP> 3. <SEP> 125
<tb> + <SEP> Tiazofurin <SEP> 5 <SEP> 70. <SEP> 7 <SEP> 70.

   <SEP> 7 <SEP> 0.89*
<tb> Resveratrol <SEP> 3. <SEP> 125
<tb> + <SEP> Tiazofurin <SEP> 10 <SEP> 43. <SEP> 5 <SEP> 56. <SEP> 1 <SEP> 0.95*
<tb> Resveratrol <SEP> 6. <SEP> 25
<tb> + <SEP> Tiazofurin <SEP> 2. <SEP> 5 <SEP> 73. <SEP> 7 <SEP> 70. <SEP> 6 <SEP> 1. <SEP> 67
<tb> Resveratrol <SEP> 6. <SEP> 25
<tb> + <SEP> Tiazofurin <SEP> 5 <SEP> 46. <SEP> 0 <SEP> 63. <SEP> 9 <SEP> 0.92*
<tb> Resveratrol <SEP> 6. <SEP> 25
<tb> + <SEP> Tiazofurin <SEP> 10 <SEP> 30. <SEP> 1 <SEP> 50,8 <SEP> 0.87*
<tb> 
 Werte sind Mittelwerte von 2 Bestimmungen und Standardabweichungen waren innerhalb von 5% Berechneter (%) Wert : Resveratrol x Tiazofurin
100 Zellen wurden gleichzeitig mit Resveratrol und Tiazofurin 72 Stunden lange behandelt. Dann wurde die Zellzahl ermittelt. 



  *Synergismus nach Chou und Talalay Zusammenfassend kann gesagt werden, dass das erfindungsgemässe Arzneistoffgemisch bestehend aus Resveratrol in seiner cis- und/oder trans-Form in Kombination mit zumindest einem weiteren Arzneistoff, welcher die Konzentrationen von DNA Prekursoren zu senken im Stande ist, in überraschender Weise die Antitumorwirkung von Resveratrol nicht nur dupliziert, sondern diese sogar potenziert. Durch unterschiedliche Senkung von dNTPPoolgrössenkonzentrationen, bei welchen ein Effekt bereits durch Resveratrol alleine verursacht 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 wird, können somit durch Zugabe der vorgenannten Arzneistoffe synergistische Wirkungen erreicht werden. Als Arzneistoffe, welche die Konzentration von DNA Prekursoren zu senken im Stande sind, eignen sich solche, mit Antimetabolitwirkung.

   Da die vorgenannten dNTPKonzentrationsveränderungen bei einer Reihe von Erkrankungen therapeutischen Nutzen zeigen, umfasst die Verwendung des erfindungsgemässen Arzneistoffgemisches nicht nur die Herstellung von Arzneimitteln für die Tumortherapie, sondern auch für eine Reihe weiterer Erkrankungen, wie jene, welche durch Erreger, wie Bakterien, Viren, Pilze und dgl. ausgelöst werden, beziehungsweise für Erkrankungen mit anderen Zustandsbildern, wie beispielsweise jenes der rheumatischen Arthritis oder des Morbus Crohn. 



  Patentansprüche: 1. Arzneistoffgemisch enthaltend Resveratrol, dadurch gekennzeichnet, dass cis- und/oder trans- Resveratrol mit zumindest einem weiteren Arzneistoff kombiniert ist, welcher der
Arzneistoffklasse der Nucleosid-Antimetabolite angehört.

Claims (1)

  1. 2. Arzneistoffgemisch nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Nucleosid- Antimetabolit Ara-C (Cytosinarabinosid) ist.
    3. Arzneistoffgemisch nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Nucleosid- Antimetabolit Tiazofurin ist.
    4. Arzneistoffgemisch nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Nucleosid- Antimetabolit Benzamid Ribosid ist.
    5. Arzneistoffgemisch nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Nucleosid- Antimetabolit Ribavirin ist.
    6. Arzneimittel enthaltend ein Arzneistoffgemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneistoffgemisch in einer Mischung mit zumindest einem the- rapeutisch unbedenklichen Träger vorliegen.
    7. Verwendung eines Arzneistoffgemisches nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstel- lung eines Arzneimittels für die Therapie und Prävention maligner Erkrankungen, vorzugs- weise Leukämien, Lymphome oder solider Tumore.
    8. Verwendung eines Arzneistoffgemisches nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstel- lung eines Arzneimittels für die Therapie und Prävention hyperproliferativer, benigner und maligner Hauterkrankungen.
    9. Verwendung eines Arzneistoffgemisches nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstel- lung eines Arzneimittels für die Immunsuppression.
    10. Verwendung eines Arzneistoffgemisches nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstel- lung eines Arzneimittels für die Behandlung von durch Bakterien, Viren oder Pilze ausge- lösten Erkrankungen.
    11. Verwendung eines Arzneistoffgemisches nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstel- lung eines Arzneimittels zur Behandlung rheumatischer Zustandsbilder.
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