AT385428B - Aus kristallin oder parakristallin aneinanderliegenden proteinmolekuelen oder proteinhaeltigen molekuelen bestehende, definierte poren aufweisende membran, sowie verfahren zur aenderung der freien durchgangsweite der poren dieser membran und deren verwendung - Google Patents

Aus kristallin oder parakristallin aneinanderliegenden proteinmolekuelen oder proteinhaeltigen molekuelen bestehende, definierte poren aufweisende membran, sowie verfahren zur aenderung der freien durchgangsweite der poren dieser membran und deren verwendung

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AT385428B AT0324785A AT324785A AT385428B AT 385428 B AT385428 B AT 385428B AT 0324785 A AT0324785 A AT 0324785A AT 324785 A AT324785 A AT 324785A AT 385428 B AT385428 B AT 385428B
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung bezieht sich auf eine aus kristallin oder parakristallin aneinanderliegenden
Proteinmolekülen oder proteinhaltigen Molekülen bestehende, definierte Poren aufweisende Membran, sowie auf ein Verfahren zur Änderung der freien Durchgangsweite der Poren dieser Membran und deren Verwendung. 



   Bei Membranen dieser Art, welche   z. B.   in EP-A2-0 154 620 eingehend beschrieben sind, ist eine sehr scharfe Trenncharakteristik erzielbar, da die Poren durch den kristallinen Aufbau sehr genau definiert sind. 



   Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, den Trennbereich derartiger Membranen verändern zu können. 



   Erfindungsgemäss wird diese Aufgabe dadurch gelöst, dass die freie Durchgangsweite der
Poren durch Änderung der Milieubedingungen, vorzugsweise des PH-Wertes, der   Ionenstärke   bzw. -zusammensetzung, oder der Temperatur, veränderbar ist. Dadurch kann in durch die
Art der Proteinmoleküle gegebenem Rahmen die Porengrösse im Hinblick auf die zu trennenden
Partikel eingestellt werden. 



   Bei dem erfindungsgemässen Verfahren zur Änderung der freien Durchgangsweite der Poren einer Membran der eingangs genannten Art wird durch die Änderung der Milieubedingungen, vorzugsweise des PH-Wertes, der Ionenstärke bzw. -zusammensetzung, oder der Temperatur, die die Porenform   und-grosse   bestimmende Konformation der Proteinmoleküle oder proteinhaltigen
Moleküle geändert. Es können jedoch durch die Änderung der Milieubedingungen, vorzugsweise des PH-Wertes, der Ionenstärke bzw. -zusammensetzung, oder der Temperatur, die Ladungen im Porenbereich der aus Proteinmolekülen oder proteinhaltigen Molekülen bestehenden Membran und damit die wirksame Durchtrittsweite geändert werden. 



   Die Flexibilität einer Proteinkette nimmt dabei dann zu, wenn die Bedingungen in Richtung   "Entfaltung" geändert   werden. Obwohl die durchschnittliche Struktur zum Grossteil unverändert bestehen bleibt, treten lokale Entfaltungen und Konformationsänderungen meist innerhalb eines sehr engen Bereiches bei Variationen im Milieu auf. Grundsätzlich sind bei Proteinen nur zwei
Zustände möglich, u. zw. entweder vollständig gefaltet oder vollständig entfaltet. 50% Entfaltung bedeutet daher nicht, dass eine Konformationsänderung nur zur Hälfte abgelaufen ist, sondern vielmehr, dass 50% der vorhandenen Proteinmoleküle im entfalteten Zustand vorliegen. Anderseits kann aber das Aufbrechen einer einzigen Nebenvalenzverbindung einen vollständigen Entfaltungsvor- gang bewirken.

   Entfaltungsvorgänge, also Änderungen der Konformation der Proteinmoleküle können dabei durch verschiedene Faktoren hervorgerufen werden. So kann, wie schon angeführt, die Konformationsänderung bzw. Ladungsänderung durch Änderung des PH-Wertes, durch Veränderung der Ionenstärke bzw. der Ionenzusammensetzung oder durch Veränderung der Temperatur des umgebenden Mediums bewirkt werden. Schliesslich kann die Konformation bzw. Ladung der Proteinmoleküle, der proteinhaltigen Moleküle oder der Membran auch durch Wechsel des Lösungsmittels geändert werden. 



   Da die aktive Trennschicht der Membran aus kristallin oder parakristallin aneinanderliegenden Proteinmolekülen oder proteinhaltigen Molekülen besteht, führen schon geringste Änderungen ihrer Proteinstrukturen zu einer Verschiebung der Trenncharakteristik. Selbst wenn durch chemische Reaktionen,   z. B.   mit Glutaraldehyd, die Proteinmoleküle sowohl inter- als auch intramolekular vernetzt werden, können im Bereich der Poren chemisch nicht fixierte, somit flexible Proteinbrücken bestehen bleiben, u. zw. dann, wenn Aminogruppen für eine kovalente Vernetzung nicht in geeigneter Verteilung vorhanden sind. Diese in die Porenöffnungen hineinragenden Proteinbrücken sind in besonderem Masse für Konformationsänderungen bzw.

   Ladungsänderungen zugänglich und rufen in Abhängigkeit von dem jeweiligen Zustand eine Vergrösserung oder eine Verkleinerung des Porendurchmessers hervor, wobei die Konformationsänderung bzw. Ladungsänderung gegebenenfalls auch nur bei einem Teil der Poren vor sich gehen kann. Durch die Art der inter-bzw. intramolekularen Vernetzung bzw. des Vernetzungsmittels kann die Grösse der Porenveränderung gesteuert werden. 



   Für die Versuche wurden Membranen aus kristallin oder parakristallin aneinanderliegenden Proteinmolekülen oder proteinhaltigen Molekülen verschieden lang in den nachfolgend angeführten Lösungen inkubiert und danach das Rückhaltevermögen   (%R)   gegenüber Ovalbumin und Rinderserum- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 albumin (in folgendem BSA genannt) bestimmt, wobei parallel dazu Standardversuche in Aqua dest. durchgeführt wurden. Alle Versuche wurden bei einer Volumenreduktion von 80% in einer Amicon-   - Ruhrzelle (Typ   M 12) bei einer Drehzahl von 300 Umdr/min durchgeführt. 



   Bacillus stearothermophilus Stamm NRS 1536 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> Protein <SEP> % <SEP> R <SEP> (p <SEP> = <SEP> 2. <SEP> 105 <SEP> Pa <SEP> ; <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> mg <SEP> Protein. <SEP> ml")
<tb> A. <SEP> dest. <SEP> PBS <SEP> (10 <SEP> min) <SEP> PBS <SEP> (2 <SEP> h) <SEP> PBS <SEP> (3 <SEP> h) <SEP> 0, <SEP> 9% <SEP> NaCl <SEP> 
<tb> PH <SEP> 5, <SEP> 5 <SEP> PH <SEP> 7, <SEP> 2 <SEP> PH <SEP> 7, <SEP> 2 <SEP> PH <SEP> 7, <SEP> 2 <SEP> PH <SEP> 5, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> BSA
<tb> (67 <SEP> kD) <SEP> 96-98 <SEP> 89-92 <SEP> 89-92 <SEP> 89-92 <SEP> 90
<tb> Ovalbumin
<tb> (43 <SEP> kD) <SEP> 88-90 <SEP> 80-82 <SEP> 80-82 <SEP> 80-82 <SEP> 80-82
<tb> 
 Bacillus stearothermophilus Stamm PV 72 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Protein <SEP> % <SEP> R <SEP> (p <SEP> = <SEP> 2.105 <SEP> Pa;

   <SEP> 0,8 <SEP> mg <SEP> Protein.nl-1)
<tb> A. <SEP> dest. <SEP> PBS <SEP> (10 <SEP> min) <SEP> PBS <SEP> (2 <SEP> h) <SEP> PBS <SEP> (24 <SEP> h) <SEP> Sörensenp. <SEP> (2 <SEP> h) <SEP> 0,9% <SEP> NaCl <SEP> 0,1N <SEP> CaCl2
<tb> PH <SEP> 5, <SEP> 5 <SEP> PH <SEP> 7, <SEP> 2 <SEP> PH <SEP> 7, <SEP> 2 <SEP> PH <SEP> 7, <SEP> 2 <SEP> PH <SEP> 6, <SEP> 8 <SEP> PH <SEP> 5, <SEP> 5 <SEP> PH <SEP> 5, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> BSA
<tb> (67 <SEP> kD) <SEP> 95-97 <SEP> 63-76 <SEP> 52-56 <SEP> 52-56 <SEP> 57 <SEP> 53 <SEP> 57 <SEP> 
<tb> Ovalbumin
<tb> (43 <SEP> kD) <SEP> 83-87 <SEP> 40-43 <SEP> 25-30 <SEP> 25-30 <SEP> 27 <SEP> 27 <SEP> 27
<tb> 
 
 EMI2.3 
 und unter Sörensenp. versteht man einen genau genormten Phosphatpuffer. 



   Die Änderung des Rückhaltevermögens in PBS oder   NaCl-Lösung   war bei Bacillus stearothermophilus NRS 1536 gering und bewegte sich im Bereich von 7 bis 10%, verglichen mit den Standardver- suchen. Die Länge der Inkubationszeit war dabei ohne Einfluss. 



   Bei Bacillus stearothermophilus PV 72 hingegen war das Rückhaltevermögen durch die Gegenwart höherer Ionenkonzentrationen deutlich beeinflussbar. So nahm es nach 10 min gegenüber BSA um etwa 30%, gegenüber Ovalbumin um etwa 40% ab. Nach 2 h war das Rückhaltevermögen durchschnittlich um weitere 10% gesunken ; eine Verlängerung der Inkubationszeit auf 24 h hatte keinen Einfluss mehr. Nach Entfernung der Puffersubstanzen und Austausch gegen Aqua dest. stieg das Rückhaltevermögen wieder auf die ursprünglichen Werte an, so dass die bewirkten Veränderungen im Bereich der Poren völlig reversibel verlaufen. 



   Für eine gesteuerte Freisetzung von biologischen Wertsubstanzen kann die erfindungsgemässe Membran dazu verwendet werden, dass diese Wertsubstanzen, wie insbesondere Enzyme, pharmazeutische Wirkstoffe, oder Pestizide, mit dieser Membran eingeschlossen werden. Die unter bestimmten Milieubedingungen stattfindenden Veränderungen der Durchgangsweite der Poren erlaubt eine kontrollierte Freisetzung der Substanzen. Dabei kann die Membran in Form von Vesikel eingesetzt werden, wodurch ein allseitiger Einschluss der Wertsubstanz erzielt ist und die Freisetzung aus allen Bereichen der Umhüllung erfolgen kann.

   Es kann jedoch die Membran nur über einen Teil der Oberfläche der einzuschliessenden Wertsubstanz angeordnet und der übrige Teil der Oberfläche mit einer undurchlässigen Schicht abgedeckt werden, wodurch ein leichtes Einbringen der Wert- 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 substanz in die Umhüllung erreicht wird. 



   Um die Wertsubstanz in eine zu Vesikel geformte Membran aus kristallin oder parakristallin aneinanderliegenden Porteinmolekülen oder proteinhaltigen Molekülen einzubringen, wird gemäss einer weiteren Ausbildung der Erfindung die Membran zunächst zu Vesikel geformt, wonach dann die Wertsubstanzen in diese Vesikel eingebracht werden. Bevorzugt werden zum Einbringen der Wertsubstanzen die Poren der erzeugten Vesikel durch die Milieubedingungen erweitert, anschliessend die Wertsubstanzen durch die erweiterten Poren in das Innere der Vesikel eingebracht und danach die Poren durch neuerliche Milieuveränderungen wieder verkleinert. 



   Es kann jedoch der Einschluss der Wertsubstanzen auch dadurch erfolgen, dass die Membran durch Selbstorganisation von Proteinmolekülen oder proteinhaltigen Molekülen bzw. Membransubeinheiten an der Oberfläche der einzuschliessenden Wertsubstanz angebracht wird. Die Grösse des Behälters wird dabei durch die Form des Trägers bestimmt,   z. B.   Belegung kugelförmiger Gelkörper mit Membranfragmenten, oder Selbstorganisation von Membransubeinheiten zu Membranen an den Oberflächen der Körper. 



   Für die Erzielung besonders stabiler Behälter können die den Behälter bildenden Membranfragmente vor oder nach der Beladung mit den Wertsubstanzen kovalent vernetzt werden. 



   Die Freisetzung der Wertsubstanzen kann dabei dadurch erfolgen, dass die Wertsubstanz durch Erweiterung der Poren aus der Umhüllung austreten gelassen wird. Es kann aber in gleicher Weise die Wertsubstanz im Behälter verbleiben und dort mit in den Behälter eingedrungenen Substanzen reagieren und das Reaktionsprodukt dann den Behälter verlassen. Dies kann etwa bei enzymatischen Reaktionen eingesetzt werden. 



   Beispiel 1 : Änderungen des Porendurchmessers von aus kristallin oder parakristallin aneinanderliegenden Proteinmolekülen oder proteinhaltigen Molekülen bestehenden Membranen in verschiedenen Lösungen werden zur Gewinnung von Proteinen mit unterschiedlichem Molekulargewicht ausgenutzt. Bei diesen Membranen kann es sich dabei insbesondere um Membranen gemäss EP-A2-0 154 620 handeln. 



   Carboanhydratase (30 kD), Ovalbumin (43 kD) und Glycerinaldehyd-3-phosphatdehydrogenase (140 kD) sollen über eine Membran, die in der genannten Druckschrift beschrieben ist und aus Oberflächenschichten von Bacillus stearothermophilus PV 72 stammt, getrennt werden. Die Proteine liegen in Aqua dest. gelöst vor. 



   Carboanhydratase kann im ersten Reinigungsschritt im Konzentrierungsbetrieb über die angeführte Membran abgetrennt werden, wobei die Carboanhydratase in das Permeat gelangt, wogegen Ovalbumin nahezu vollständig und Glycerinaldehyd-3-phosphatdehydrogenase zur Gänze im Retentat bleibt. Gegenüber Ovalbumin in Aqua dest. weist die Membran ein Rückhaltevermögen von etwa 90% auf, das sich in PBS auf etwa 25% verringert. Durch Umpuffern von Aqua dest. in PBS wird Ovalbumin in der Folge im Zuge einer Diafiltration ausgewaschen, wogegen Glycerinaldehyd-3-phosphatdehydrogenase auch in PBS von der Membran zurückgehalten wird und aus dem Retentat gewonnen werden kann. 



   Beispiel 2 :
Kristalline Glyko-Proteinmembranen von Clostridium thermohydrosulfuricum (Stamm L 111-69) oder Bacillus stearothermophilus (Stamm PV 72) lassen sich von reinen Zellwandpräparationen 
 EMI3.1 
 bzw. intramolekularen Vernetzung der Membran (glyko) proteinbausteine. 



   Nach dem Auswaschen des Vernetzungsmittels sind die Vesikel für die Beladung mit Wertsubstanzen verwendbar. Dazu werden die Membranvesikel in einer Lösung einer Wertsubstanz   (z. B.   

 <Desc/Clms Page number 4> 

 ein Protein mit einem Molekulargewicht von 65 bis 70 kD, u. zw. 10 mg/ml in 0, 9% iger wässeriger Lösung von   NaCl,   PH 5, 5 suspendiert. Unter diesen Bedingungen dringt die Wertsubstanz in die Vesikel ein bis sich ein Konzentrationsausgleich einstellt. Nach Abzentrifugieren der Vesikel 
 EMI4.1 
 
Milieuveränderung kommt es zu einer Verkleinerung des Porendurchmessers und damit zu einem
Festhalten der Wertsubstanzen im Inneren der Vesikel. 



   Ein Öffnen der Poren und damit ein Freisetzen der Wertsubstanz tritt erst dann ein, wenn die Ionenkonzentration des Milieus jenen Wert annimmt, der die Beladung ermöglicht hat. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Aus kristallin oder parakristallin aneinanderliegenden Proteinmolekülen oder proteinhalti- gen Molekülen bestehende, definierte Poren aufweisende Membran, dadurch gekennzeichnet, dass die freie Durchgangsweite der Poren durch Änderung der Milieubedingungen, vorzugsweise des
PH-Wertes, der Ionenstärke bzw. -zusammensetzung, oder der Temperatur, veränderbar ist. 



   2. Verfahren zur Änderung der freien Durchgangsweite der Poren einer aus kristallin oder parakristallin aneinanderliegenden Proteinmolekülen bestehenden Membran, dadurch gekenn- zeichnet, dass durch Änderung der Milieubedingungen, vorzugsweise des PH-Wertes, der Ionenstärke bzw. -zusammensetzung, oder der Temperatur, die die Porenform   und-grosse   bestimmende Konforma- tion der Proteinmoleküle oder proteinhaltigen Moleküle geändert wird. 



   3. Verfahren zur Änderung der freien Durchgangsweite der Poren einer aus kristallin oder parakristallin aneinanderliegenden Proteinmolekülen bestehenden Membran, dadurch gekenn- zeichnet, dass durch Änderung der Milieubedingungen, vorzugsweise des PH-Wertes, der Ionenstärke bzw. -zusammensetzung, oder der Temperatur, die Ladungen im Porenbereich der aus Proteinmole- külen oder proteinhaltigen Molekülen bestehenden Membran und damit die wirksame Durchtrittsweite verändert werden.

Claims (1)

  1. 4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Konformation bzw. die Ladung der Proteinmoleküle, der proteinhaltigen Moleküle oder der Membran durch Wechsel des Lösungsmittels geändert wird.
    5. Verwendung einer Membran nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Wertsubstanzen, wie insbesondere Enzyme, pharmazeutische Wirkstoffe, oder Pestizide, mit dieser Membran eingeschlossen werden.
    6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran in Form von Vesikel eingesetzt wird.
    7. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran nur über einen Teil der Oberfläche der einzuschliessenden Wertsubstanz angeordnet wird und der übrige Teil der Oberfläche mit einer undurchlässigen Schicht abgedeckt wird.
    8. Verfahren zum Einschliessen von Wertsubstanzen durch eine Membran, insbesondere nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran zu Vesikel geformt wird und die Wertsubstanzen anschliessend in diese Vesikel eingebracht werden.
    9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass zum Einbringen der Wertsubstanzen die Poren der erzeugten Vesikel durch die Milieuveränderung erweitert, anschliessend die Wertsubstanzen durch die erweiterten Poren in das Innere der Vesikel eingebracht und danach die Poren durch neuerliche Milieuveränderung wieder verkleinert werden.
    10. Verfahren zum Einschliessen von Wertsubstanzen mit einer Membran, insbesondere nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran durch Selbstorganisation von Proteinmolekülen oder proteinhaltigen Molekülen bzw. von Membransubeinheiten an der Oberfläche der einzuschliessenden Wertsubstanz angebracht wird.
    11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Wertsubstanzen in oder an einer Trägersubstanz angeordnet werden. <Desc/Clms Page number 5>
    12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die den Behälter bildenden Membranfragmente vor oder nach der Beladung mit den Wertsubstanzen kovalent vernetzt werden.
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