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Verfahren zur Erhöhung bzw. Verbesserung der Wasserdispergierbarkeit eines unlöslichen Antibiotikums
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Verbesserung bzw. Erhöhung der Wasserdispergier- barkeit von Polypeptidantibiotika und ferner auf die so erhaltenen Produkte.
Die Polypeptidantibiotika, beispielsweise Gramicidin, Tyrocidin und Tyrothricin, weisen, obwohl sie gegenüber den meisten grampositiven Bakterien und vielen gramnegativen Bakterien sehr wirksam sind, wegen ihrer begrenzten Dispergierbarkeit in wässerigen Medien, wie sich herausgestellt hat, lediglich begrenzte human-und veterinärmedizinische Anwendbarkeit auf.
In der Vergangenheit sind verschiedene Verfahren zur Herstellung wässeriger Lösungen der Polypeptid- antibiotika vorgeschlagen worden. Das Verfahren, das die am weitesten verbreitete Aufnahme gefunden hat, umfasst die Zugabe einer Alkohollösung des Polypeptidantibiotikums zum Wasser. Dieses Verfahren kann jedoch lediglich für die Bildung von klaren wässerigen Lösungen mit einem Gehalt von geringen
Mengen des Antibiotikums, z. B. etwa 0, l Gew.- , angewendet werden, da höhere Konzentrationen des Antibiotikums sofort ausfallen.
Es ist jetzt gefunden worden, dass die Wasserdispergierbarkeit der Polypeptidantibiotika erheblich durch ein verfahren verbessert bzw. gesteigert werden kann, das darin besteht, dass man das Antibiotikum und ein wasserlösliches polymeres Material in einem gemeinsamen nicht wasserigen Lösungsmittel auflöst und dann das nicht wässerige Lösungsmittel entfernt, wobei ein trockener'stabiler, leicht wasserdispergierbarer Komplex des Antibiotikums und des polymeren Materials erhalten wird. Der auf diese Weise gebildete Komplex kann zur Herstellung von klaren stabilen, nicht alkoholischen Lösungen angewendet werden, die 2 Grew.-% oder mehr des Antibiotikums enthalten. Ausser der Steigerung der Wasserlöslichkeit des Antibiotikums werden andere erwünschte Eigenschaften der Antibiotika verbessert.
Beispielsweise scheint bei Untersuchungen im Agardiffusionstest unter Verwendung von Filterpapierblättchen, die mit der Testlösung getränkt sind, Tyrothricin in Lösungen, die nach bereits bekannten Verfahren hergestellt sind, wegen der begrenzten Diffusionsfäihigkeit des Antibiotikums nur schwach aktiv zu sein, während das Tyrothricin in Lösungen, die aus den Komplexen gemäss der Erfindung hergestellt sind, leicht diffundiert, wobei wesentliche Hemmzonen erzeugt werden. Ferner wird die antimikrobielle Wirksamkeit des komplexierten Antibiotikums gesteigert, da es durch Bedingungen der biologischen Umgebung unter praktischen Anwendungsbedingungen verhältnismässig weniger nachteilig beeinflusst wird, als dies auf das unkomplexierte Antibiotikum zutrifft.
Bei einer bevorzugten praktischen Ausführung der Erfindung wird das Polypeptidantibiotikum in einem niedrigeren Alkylalkohol aufgelöst, beispielsweise in Methanol, Äthanol, Propanolod. dgl., und dazu wird das polymere Material in demselben oder einem gemeinsam verträglichen nicht wässerigen Lösungsmittel hinzugegeben. Man breitet die sich ergebende Lösung dann dünn über eine flache Oberfläche aus und lässt sie zur Trockene verdunsten, so dass der wasserlösliche Komplex erhalten wird.
Der genaue Mechanismus, nach dem das polymere Material und das Polypeptidantibiotikum unter Bildung des leicht löslichen Komplexes vereinigt werden, ist nicht bekannt. Theoretisch kann jedoch angenommen werden, dass während der Trocknungsstufe die Moleküle des polymeren Materials und das Antibiotikum mehr und mehr in enge Berührung gebracht werden, bis sie durch die verschiedenen molekularen Bindungskräfte fest zu einem Komplex verbunden werden. Es scheint, dass die intermolekulare Bindung, von der Bildung der stark wasserlöslichen Bestandteile, die sich in Lösung befinden, abhängig ist.
Eine Bestätigung dieser Annahme kann in der Beobachtung gefunden werden, dass die stark löslichen Komplexe gemäss der Erfindung nicht durch trockenes Vermischen des Antibiotikums und des polymeren Materials gebildet werden.
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Zur Veranschaulichung der polymeren Materialien, die stark wasserlöslich und in gleicher Weise in wenigstens einem der Lösungsmittel für die Polypeptidantibiotika löslich sind, sind folgende zu nennen : a) Die Polyvinylpyrrolidone, beispielsweise solche, wie sie in der USA-Patentschrift Nr. 2, 265, 450 beschrieben sind, und ihre Mischpolymeren mit Vinylacetat u. ähnl. Monomeren.
Diese können von Polymeren mit verhältnismässig niedrigem Molekulargewicht und mit K-Werten (nach Fikentscher) von etwa 10 oder niedriger bis zu Polymeren mit verhältnismässig hohem Molekulargewicht mit K-Werten von 90 oder höher variieren. b) Die Poly-N-vinyloxazolidinone, beispielsweise Poly-N-vinyl-2-oxazolidinon, Poly-N-vinyl-
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5-methyl-2-oxazolidinon, Poly- N-vinyl-5-äthyl-2-oxazolidinon, Poly- N-vinyl-4, 5-dimethyl-2-oxa-lekulargewicht und mit K-Werten (nach Fikentscher) von etwa K= 10 bis zu solchen Produkten mit K= 90 oder höher variieren. c) Die Blockmischpolymeren von Polyoxyäthylen und Polyoxypropylen.
Diese Polymeren können durch geregelte Polymerisation hergestellt werden, wobei Polymere erzeugt werden, die einen Kern einer wasserunlöslichen Polyoxypropylenkette umfassen, woran an jedem Ende wasserlösliche Polyoxyäthylen- gruppen geknüpft sind. Die Regelung der Längen der Ketten und Gruppen führt zu Polymeren mit variieren- den Molekulargewichten und Löslichkeiten. Zur Veranschaulichung dieser Arten von Polymeren und ver- wandten Polymeren, beispielsweise derjenigen,. die in der USA-Patentschrift Nr. 2, 882, 171 beschrieben sind, dienen die Produkte, die unter den Handelsnamen Pluronic und Tetronic von Wyandotte Chemical
Corporation, Wyandotte, Michigan (U. S. A.) verkauft werden.
Die Menge eines einzelnen polymeren Materials oder einer Kombination von polymeren Materialien, die bei der Bildung des am meisten erwünschten Komplexes angewendet werden, wird für jedes spezifi- sche Polypeptid antibiotikum oder eine Kombination von Antibiotika am besten durch Vorversuche be- stimmt. Im allgemeinen beträgt jedoch die Menge des gesamten polymeren Materials, die zur Bildung eines zufriedenstellenden Komplexes erforderlich ist, etwa 250/0 und nicht mehr als das 30fache des Ge- wichtes des Antibiotikums.
Grössere Mengen können natürlich angewendet werden, jedoch ohne besonde- ren VorteiL
Die nicht wässerigen Lösungsmittel, die bei der Anwendung in der praktischen Ausführung der Erfin- dung bevorzugt werden, sind diejenigen Lösungsmittel, die bei Raumtemperaturen leicht entfernt werden können, damit der erwünschte Komplex erhalten wird. Zur Veranschaulichung solcher Lösungsmittel können Methanol, Äthanol, Isopropanol, Benzylalkohol, Pyridin od. dgl. genannt werden. Andere nicht wässerige Lösungsmittel können ebenfalls verwendet werden ; jedoch kann für deren Entfernung die Anwendung komplizierter Stufen erforderlich sein. Das besondere nicht wässerige Lösungsmittel für die Anwendung in irgendeinem besonderen Fall hängt natürlich von der Auswahl der zu komplexierenden Materialien ab.
Während die Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfung bei Raumtemperatur, beispielsweise durch Ausbreiten in einer dünnen Schicht auf Glasplatten, erzielt werden kann, ist dieses Verfahren lediglich für die Herstellung von geringen Mengen der Komplexe allgemein geeignet. Für die Herstellung von grösseren Mengen können andere Techniken, beispielsweise Trommeltrocknung oder andere Arten von technischen Trocknungsmethoden, angewendet werden.
Die Erfindung wird nachstehend an Hand einiger Beispiele näher veranschaulicht, wobei sich sämtliche Teilangaben und Prozentangaben auf das Gewicht beziehen, sofern nichts anderes angegeben ist.
Beispiel 1 : 1 Teil Tyrothricin und 2 Teile des Polyvinylpyrrolidons (K= 60) wurden in20Teilen Äthanol aufgelöst. Die Lösung wurde über eine Glasbahn ausgebreitet und bei Raumtemperatur zum Trocknen gebracht. Der getrocknete Komplex aus PVP und Tyrothricin wurde dann gewonnen. Eine klare wässerige Lösung mit einem Gehalt von 2 Gew. -0/0 Tyrothricín wurde leicht dadurch hergestellt, dass der Komplex einfach in Wasser aufgelöst wurde. Die sich ergebende Lösung besass, wie gefunden wurde, wenn sie auf bakterielle Inhibierung geprüft wurde, verbesserte bzw. gesteigerte antibakterielle Wirksamkeit.
Beispiel 2 : Die Arbeitsweise gemäss Beispiel 1 wurde unter Anwendung von Methanol an Stelle von Äthanol und 2 Teilen eines Pplyoxyäthylen-Polyoxypropylenblockmischpolymeren (Pluronic F 68) an Stelle des PVP (K = 30) mit im wesentlichen denselben Ergebnissen wiederholt.
Beispiel 3 : Die Arbeitsweise gemäss Beispiel 1 wurde unter Anwendung von 5 Teilen Poly-N-vinyl-2-oxazolidon (K= 30) an Stelle des Polyvinylpyrrolidons (K= 30) mit im wesentlichen denselben Ergebnissen wiederholt.
Beispiel 4 : Die Arbeitsweise gemäss Beispiel 1 wmde unter Anwendung von 0, 5 Teilen Polyoxy- äthylen-Polyoxypropylenblockmischpolymeren (Pluronic F 77) an SueIIe des Polyvinylpyrrolidons (K= 30) mit denselben Ergebnissen wiederholt.
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Beispiel 5 : Die Arbeitsweise gemäss Beispiel 1 wurde unter Anwendung von 2 Teilen eines Gemi- sches mit einem Gehalt von gleichen Mengen an Polyvinylpyrrolidon (K = 90) und einem Polyoxyäthylen-
Polyoxypropylenblockmischpolymeren (Pluronic F 77) an Stelle des PVP (K = 30) wiederholt.
Beispiel 6 : 1 Teil Tyrocidinhydrochlorid und 2 Teile Polyvinylpyrrolidon (K = 30) wurden in
20 Teilen Methanol aufgelöst. Die Lösung wurde in dünner Schicht ausgebreitet und bei Raumtemperatur zur Eindampfung bzw. Verdunstung bis zur Trockne gebracht. Der getrocknete Komplex aus dem nor- malerweise unlöslichen Tyrocidin und dem Polymeren löste sich leicht in Wasser, wobei klare antibak- terielle Lösungen mit einem Gehalt von 2 Gew. -0/0 in Wasser gebildet wurden.
Beispiel 7 : Die Arbeitsweise gemäss Beispiel 6 wurde unter Anwendung von 3 Teilen des Misch- polymeren von Vinylpyrrolidon und Polyvinylacetat (50-50) an Stelle des Polyvinylpyrrolidons (K=30) mit im wesentlichen identischen Ergebnissen wiederholt.
Beispiel 8 : Die Arbeitsweise gemäss Beispiel 6 wurde unter Anwendung von 9 Teilen Poly-N-vi- nyl-2-oxazolidon (K= 30) an Stelle des Polyvinylpyrrolidons (K= 30) mit im wesentlichen identischen Er- gebnissen wiederholt.
Beispiel 9 : Die Arbeitsweise gemäss Beispiel 6 wurde unter Anwendung von 0,25 Teilen Poly- oxyäthylen-Polyoxypropylenblockmischpolymeren (Pluronic F 68) an Stelle des Polyvinylpyrrolidons (K= 30) mit denselben Ergebnissen wiederholt.
Beispiel 10 : Die Arbeitsweise gemäss Beispiel 6 wurde unter Anwendung von 4 Teilen des Misch- polymeren von Vinylpyrrolidon und Polyvinylalkohol (50-50) an Stelle des Polyvinylpyrrolidons (K=30) mit im wesentlichen identischen Ergebnissen wiederholt.
Beispiel n : Die Arbeitsweise gemäss Beispiel 6 wurde unter Anwendung von l Teil eines Poly- oxyäthylen-Polyoxypropylenblockmischpolymeren (Pluronic F 68) an Stelle des PVP (K= 30) wiederholt.
Beispiel 12 : 1 Teil Gramicidin und 4 Teile des Polyoxyäthylen-Polyoxypropylenblockmischpo- lymeren (Pluronic F 68) wurden in 20 Teilen Methanol aufgelöst. Man breitete die Lösung auf einer Glasbahn aus und liess sie bei Raumtemperatur trocknen. Der getrocknete Komplex aus dem polymeren Material und Gramicidin wurde dann gewonnen. Eine klare wässerige Lösung mit einem Gehalt von 2Gew. gen.-*% Gramicidin wurde leicht durch einfaches Auflösen des Komplexes in Wasser hergestellt. Die sich ergebende Lösung zeigte bei der Prüfung auf bakterielle Inhibierung, dass sie ihre antibakterielle Wirksamkeit beibehalten hatte.
Beispiel 13 : Die Arbeitsweise gemäss Beispiel 12 wurde unter Anwendung von 3 Teilen Polyvinylpyrrolidon (K= 30) an Stelle des Polyoxyäthylen-Polyoxypropylenblockmischpolymeren mit im wesentlichen denselben Ergebnissen wiederholt.
Beispiel 14 : Die Arbeitsweise gemäss Beispiel 12 wurde unter Anwendung von 3 Teilen Poly- N- - vinyl-2-oxazolidon (K=30) an Stelle des Polyoxyäthylen-Polyoxypropylenblockmischpolymeren mit im wesentlichen denselben Ergebnissen wiederholt.
Beispiel 15 : l Teil Gramicidin, 0,4 Teile Tyrocidinhydrochlorid und 19 Teile Polyvinylpyrrolidon (K = 90) wurden in Methanol aufgelöst, und die Lösung wurde dünn ausgebreitet ; man liess sie zur Trockene verdunsten bzw. eindampfen. Eine klare 2 gew. -%ige Lösung des antibiotischen Gemisches wurde leicht durch einfaches Auflösen des Komplexes in Wasser hergestellt.
Es ist für den Fachmann leicht ersichtlich, dass ausser den besonderen Ausführungsformen, wie sie in den vorstehenden Beispielen beschrieben sind, eine grosse Vielzahl von Abwandlungen innerhalb des Bereiches der Erfindung ausgeführt werden kann. Ferner ist erkennbar, dass die praktische Ausführung der Erfindung nicht nur Mittel zur Herstellung von klaren wässerigen Lösungen der unlöslichen Polypeptidantibiotika schafft, sondern ebenfalls eine trockene Form des Antibiotikums erhalten wird, die lagerfähig und in der Anwendung sehr zweckmässig ist.
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