AR127909A1 - Inhibidores de quinasas raf y métodos de uso de los mismos - Google Patents

Inhibidores de quinasas raf y métodos de uso de los mismos

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AR127909A1
AR127909A1 ARP220103374A ARP220103374A AR127909A1 AR 127909 A1 AR127909 A1 AR 127909A1 AR P220103374 A ARP220103374 A AR P220103374A AR P220103374 A ARP220103374 A AR P220103374A AR 127909 A1 AR127909 A1 AR 127909A1
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alkoxy
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ARP220103374A
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Daniel L Flynn
Yu Mi Ahn
Lakshminarayana Vogeti
Bourdonnec Bertrand Le
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Deciphera Pharmaceuticals Llc
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Se describen en la presente compuestos que son inhibidores de RAF y su uso en el tratamiento de trastornos tales como cánceres. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque se representa mediante la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, estereoisómero, o tautómero del mismo, donde: cada uno de X¹ y X⁴ se selecciona en forma independiente entre CR³ y N; X² se selecciona entre el grupo que consiste en N, CH, C=O, C-O-L²-E², C-L²-E², C-N(R⁴)-L²-E², y N-L²-E²; X³ se selecciona entre el grupo que consiste en CH, C-L³-E³, C-O-L³-E³, C-N(R⁴)-L³-E³, C=O, N, y N-L³-E³; con la condición de que no más que dos de X¹, X², X³, y X⁴ son N; cuando X² es N, X³ se selecciona entre el grupo que consiste en CH, CL³-E³, C-O-L³-E³, C-N(R⁴)-L³-E³, y N; cuando X³ es N, X² se selecciona entre el grupo que consiste en N, CH, C-O-L²-E², C-L²-E², y C-N(R⁴)-L²-E²; cuando X² es C=O, X³ es N-L³-E³; cuando X³ es C=O, X² es N-L²-E²; X⁵ se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en CH, CF, y N; X⁶ se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en CH, y CF; L¹ se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y C₁-C₆alquilo opcionalmente sustituido, donde el sustituyente opcionalmente sustituido, en cada caso, es (E¹¹)ₘ; L² se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y C₁-C₆alquilo opcionalmente sustituido, donde el sustituyente opcionalmente sustituido, en cada caso, es (E²¹)ₚ; L³ se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y C₁-C₆alquilo opcionalmente sustituido, donde el sustituyente opcionalmente sustituido, en cada caso, es (E³¹)ₚ; Q se selecciona entre el grupo que consiste en -NH-C(O)- y -C(O)-NH-; E¹ se selecciona entre el grupo que consiste en H, alcoxi, ciano, haloalcoxi, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido donde el sustituyente opcionalmente sustituido, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, amina, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, y ciano, cicloalquilo opcionalmente sustituido donde el sustituyente opcionalmente sustituido, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, amina, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, y ciano, heteroarilo opcionalmente sustituido donde el sustituyente opcionalmente sustituido, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, amina, amida, sulfona, acilo, alcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, hidroxialquilo, cianoalquilo, aminoalquilo, cicloalquilo, y heterociclilo, donde el sustituyente alquilo está opcionalmente sustituido en forma independiente, en cada caso, con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en cicloalquilo, ciano, alcoxi, y aminoalquilo, el sustituyente cicloalquilo está opcionalmente sustituido en forma independiente, en cada caso, con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en cicloalquilo, ciano, alcoxi, y aminoalquilo, y el sustituyente heterociclilo está opcionalmente sustituido en forma independiente, en cada caso, con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, amida, amina, aminoalquilo, acilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, ciano, cianoalquilo, y sulfona, arilo opcionalmente sustituido donde el sustituyente opcionalmente sustituido, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, amina, amida, acilo, alcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, hidroxialquilo, cianoalquilo, aminoalquilo, cicloalquilo y heterociclilo, donde el sustituyente alquilo está opcionalmente sustituido en forma independiente, en cada caso, con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en cicloalquilo, ciano, alcoxi, y aminoalquilo, el sustituyente cicloalquilo está opcionalmente sustituido en forma independiente, en cada caso, con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en cicloalquilo, ciano, alcoxi, y aminoalquilo, y el sustituyente heterociclilo está opcionalmente sustituido en forma independiente, en cada caso, con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, amida, amina, aminoalquilo, acilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, ciano, cianoalquilo, y sulfona, y heterociclo opcionalmente sustituido, donde el sustituyente opcionalmente sustituido, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, amida, amina, aminoalquilo, acilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, ciano, cianoalquilo, y sulfona; E¹¹, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, y halógeno; o donde dos instancias de E¹¹ tomadas junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidas forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo que tiene entre 3 y 6 átomos en la estructura del anillo; E² se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi, alcoxialquilo, ciano, sulfonilo, H, alquilo, amina, amida, acilo, haloalcoxi, haloalquilo, y heterociclo opcionalmente sustituido donde el sustituyente opcionalmente sustituido, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, amida, amina, acilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, ciano, y cianoalquilo; E²¹, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, ciano, cianoalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, y halógeno; o donde dos instancias de E²¹ tomadas junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidas forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo que tiene entre 3 y 6 átomos en la estructura del anillo; E³ se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi, alcoxilalquilo, ciano, sulfonilo, haloalcoxi, H, alquilo, acilo, amina, aminoalquilo, amida, haloalquilo, ciano, sulfona, heterociclo opcionalmente sustituido, donde el sustituyente opcionalmente sustituido, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, amida, amina, aminoalquilo, acilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, ciano, cianoalquilo, o sulfona, heteroarilo opcionalmente sustituido, donde el sustituyente opcionalmente sustituido, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, amida, amina, acilo, alcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, cianoalquilo, y heterociclilo, y cicloalquilo opcionalmente sustituido, donde el sustituyente opcionalmente sustituido, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, y ciano; E³¹, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, ciano, cianoalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, y halógeno; o donde dos instancias de E³¹ tomadas junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidas forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo que tiene entre 3 y 6 átomos en la estructura del anillo; U es un heteroarilo opcionalmente sustituido, donde el sustituyente opcionalmente sustituido, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en acilo, carbamoilo, formilo, amida, alcoxi, alcoxialquilo, urea, amina, amidina, alquilo, cicloalquilo, H, ciano, cianoalquilo, sulfonamida, hidroxi, hidroxialquilo, halógeno, sulfona, heterociclo opcionalmente sustituido, y heterociclil(CH₂)ₘNH- opcionalmente sustituido; donde el heterociclo o heterociclil(CH₂)ₘNH- opcionalmente sustituido, en cada caso, está opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más instancias de R⁹; R¹ se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, y halógeno; R² se selecciona entre el grupo que consiste en H y F; R³, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en H, alquilo, y halógeno; R⁴, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre H y alquilo; R⁹, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, amida, amina, aminoalquilo, acilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, ciano, cianoalquilo, y sulfonilo; cada instancia de p es en forma independiente 0, 1, o 2; y cada instancia de m es en forma independiente 0, 1, 2, 3, o 4; con la condición de que cuando X¹ y X² son N, cada uno de X⁵ y X⁶ se selecciona en forma independiente entre CH y CF, X⁴ es CR³, R³ se selecciona entre H y alquilo, X³ es C-L³-E³, y L³ es un enlace directo, E³ no es morfolinilo; o cuando X¹ y X⁴ son N, cada uno de X⁵ y X⁶ se selecciona en forma independiente entre CH, y CF, X² es C-L²-E², L² es un enlace directo, E² se selecciona entre H y alquilo, X³ es C-L³-E³, y L³ es un enlace directo, E³ no es morfolinilo; o cuando X² se selecciona entre C-O-L²-E² y C-N(R⁴)-L²-E², R⁴ es H, y cada L² es un enlace directo, cada E² no es un anillo bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados entre N, O, y S; o cuando X³ se selecciona entre C-O-L³-E³ y C-N(R⁴)-L³-E³, R⁴ es H, y cada L³ es un enlace directo, cada E³ no es un anillo bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados entre N, O, y S; o cuando L¹ es un enlace directo, entonces E¹ no es heterociclilo unido por N; cuando X⁶ es CH, X⁵ es CH o CF, X⁴ es CR³, X³ es N, Q es -C(O)NH-, L¹ es un enlace directo, y E¹ se selecciona entre el grupo que consiste en C₃-C₈ cicloalquilo, C₂-C₈ heterociclilo, C₆-C₁₄ arilo, y C₁-C₉ heteroarilo, X² no es C-N(R⁴)-L²-E²; o cuando Q es -C(O)-NH- y L¹ es un enlace directo, E¹ no es H; o cuando Q es -NH-C(O)-, L¹-E¹ no es metilo no sustituido; o cuando X³ es N, X¹ es CH o N, X⁴ es CH, X⁵ y X⁶ son CH, X² es CH o C-NH₂, y Q es -C(O)-NH-, entonces L¹-E¹ no es alquilo sustituido con amina. Reivindicación 97: Un método de tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en melanoma, mieloma múltiple, cáncer de tiroides, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, tumores del estroma gastrointestinal, tumores sólidos, cánceres de cerebro, gliomas, glioblastomas, astrocitomas, cánceres hematológicos, leucemia de células pilosas, leucemia mielogénica aguda (AML), otros cánceres causados por la activación de la vía de señalización RAS®RAF®MEK®ERK en un paciente que lo necesita, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 89 o de la composición farmacéutica de la reivindicación 90.
ARP220103374A 2020-07-29 2022-12-07 Inhibidores de quinasas raf y métodos de uso de los mismos AR127909A1 (es)

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