AR097157A1 - COMPUESTOS DE DIÓXIDO DE AMINO TIAZINA BICÍCLICOS PUNTEADOS COMO INHIBIDORES DE b-SECRETASA Y SUS MÉTODOS DE USO - Google Patents

Abstract

La presente proporciona una clase de compuestos útiles para la modulación de la actividad de la enzima b-secretasa (BACE). También proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y usos correspondientes de los compuestos y composiciones para el tratamiento de trastornos y/o afecciones relacionados con la formación y depósito de placa A-b que resulta de la actividad biológica de BACE. Dichos trastornos mediados por BACE incluyen, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, déficits cognitivos, deterioros cognitivos, esquizofrenia y otras afecciones del sistema nervioso central. Reivindicación 1: Un compuesto de formula (1) o un estereoisómero, tautómero, hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de este, donde A⁴ es CR⁴ o N; A⁵ es CR⁵ o N; A⁶ es CR⁶ o N; A⁸ es CR⁸ o N, siempre que no más de uno de A⁴, A⁵, A⁶ y A⁸ sea N; cada R¹, independientemente, es H, F, Cl, alquilo C₁₋₄, CH₂O-alquilo C₁₋₄, ciclopropilo o CN, donde el alquilo C₁₋₄ y CH₂O-alquilo C₁₋₄ están opcionalmente sustituidos con 1 - 3 sustituyentes de F; R² es alquilo C₁₋₄, CH₂O-alquilo C₁₋₄, CH₂OH, CH₂CN, cicloalquilo C₃₋₆ o CN, donde cada uno del alquilo C₁₋₄, CH₂O-alquilo C₁₋₄ y cicloalquilo C₃₋₆ está opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes de F; cada R³, independientemente, es H, halo, alquilo C₁₋₄, O-alquilo C₁₋₄, CH₂O-alquilo C₁₋₄, CH₂OH, haloalquilo C₁₋₄, ciclopropilo o CN, donde cada uno de O-alquilo C₁₋₄, CH₂O-alquilo C₁₋₄ y ciclopropilo están opcionalmente sustituidos con 1 - 4 sustituyentes de F; cada uno de R⁴, R⁵, R⁶ y R⁸, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C₁₋₄, CN, OH, O-alquilo C₁₋₄, S(O)ₒ-alquilo C₁₋₄, NH-alquilo C₁₋₄ o C(O)alquilo C₁₋₄; R⁷ es -NH-R⁹, -NHC(=O)-R⁹, -C(=O)NH-R⁹, -O-R⁹ o -S-R⁹; R⁹ es acetilo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₄, alquinilo C₂₋₄ o un anillo monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros total o parcialmente insaturado formado de átomos de carbono, dicho anillo opcionalmente incluye 1 - 4 heteroátomos si es monocíclico o 1 - 5 heteroátomos si es bicíclico, dichos heteroátomos se seleccionan de O, N o S, donde el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₄, alquinilo C₂₋₄ y el anillo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1 - 5 sustituyentes de R¹⁰; cada R¹⁰, independientemente, es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO₂, NH₂, SF₅, acetilo, -C(O)NHCH₃, oxo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, alquilamino C₁₋₆, dialquilamino C₁₋₆, alcoxilo C₁₋₆, tioalcoxilo C₁₋₆, 2-propiniloxi, 2-butiniloxi, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolilo, pirrolidinilo, tetrahidropirrolilo, piperazinilo, oxetan-3-ilo, dioxolilo, -NHC(O)R¹¹- o -C(O)NHR¹¹-, donde cada uno de alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, alquilamino C₁₋₆, dialquilamino C₁₋₆, alcoxilo C₁₋₆, tioalcoxilo C₁₋₆, 2-propiniloxi, 2-butiniloxi, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, oxetan-3-ilo o dioxolilo, está opcionalmente sustituido independientemente con 1 - 5 sustituyentes de F, Cl, CN, NO₂, NH₂, OH, oxo, metilo, metoxi, etilo, etoxi, propilo, propoxi, isopropilo, isopropoxi, ciclopropilo, ciclopropilmetoxi, butilo, butoxilo, isobutoxi, terc-butoxi, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, alquilamino C₁₋₃, dialquilamino C₁₋₃, tioalcoxilo C₁₋₃, oxetan-3ilo o un anillo que se selecciona de oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo u oxadiazolilo donde el anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1 - 5 sustituyentes de F, Cl, CN o CH₃; R¹¹ es alquilo C₁₋₆, alcoxilo C₁₋₆ o cicloalquilo C₃₋₆; y n es 0, 1 ó 2.