WO2020129876A1 - イソキノリンスルホンアミドの新規な形態 - Google Patents

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弘義 日高
賢吾 鷲見
剛 伊豆原
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株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所
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Definitions

  • the present invention relates to a novel form of isoquinoline sulfonamide compound useful as a medicine.
  • N-[(R)-1- ⁇ (S)-2-hydroxy-2-phenylpropylamino ⁇ propan-2-yl]isoquinoline-6-sulfonamide monohydrochloride is a compound represented by the following formula (1):
  • Patent Document 1 it is shown to be useful as a therapeutic agent for glaucoma and a hypotensive agent.
  • the compound (1) namely, Only the hydrochloride salt was known.
  • the solid powder of compound (1) When the solid powder of compound (1) is exposed to air for a certain period of time under normal atmosphere, it gradually loses its powdery properties and becomes a highly viscous paste. This is because the compound (1) has a strong hygroscopic property. Such properties not only impose a great burden on pharmaceutical manufacturers, but also require special attention from the viewpoint of quality control during storage, considering the ease of handling as a drug substance. If so, it was a challenge to overcome.
  • the compound (1) is classified as a so-called isoquinoline sulfonamide compound, and as a stable crystal of a similar drug to date, 1-(5-isoquinolinesulfonyl)homopiperazine hydrochloride hemihydrate (patented) Reference 2), (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-yl)sulfonyl-2-methyl-1,4-homopiperazine hydrochloride dihydrate (Patent Document 3), ( S)-( ⁇ )-1-(4-Fluoroisoquinolin-5-yl)sulfonyl-2-methyl-1,4-homopiperazine hydrochloride anhydrous (Patent Document 4), (S)-1-(4- Compounds such as chloro-5-isoquinolinesulfonyl)-3-(methylamino)pyrrolidine monohydrochloride (Patent Document 5) are known.
  • the present invention provides N-[(R)-1- ⁇ (S)-2-hydroxy-2-phenylpropylamino ⁇ propan-2-yl]isoquinoline-6-sulfonamide having desirable physical properties as a drug substance.
  • the aim is to obtain stable crystals of the salt of.
  • the inventors have found that a stable salt of N-[(R)-1- ⁇ (S)-2-hydroxy-2-phenylpropylamino ⁇ propan-2-yl]isoquinoline-6-sulfonamide is obtained.
  • the compound (2) represented by the following formula exhibits extremely excellent stability. That is, it was found that the compound (2) is an anhydrous dihydrochloride and is stabilized by a salt form different from that of the conventional isoquinolinesulfonamide compound.
  • the compound (2) did not exhibit hygroscopicity in the atmosphere as seen in the compound (1), and was stable to heat. Further, the solubility of the compound (2) in the water tended to be better than that of the compound (1).
  • the drug substance is crystalline, but when the crystallinity of compounds (1) and (2) was examined by powder X-ray diffraction, compound (1) was found to be amorphous. Although it was revealed, the compound (2) showed crystallinity. From the above, it was revealed that the compound (2) clearly has physicochemical properties suitable as a drug substance as compared with the compound (1).
  • the present invention provides the following [1] to [8].
  • a pharmaceutical composition comprising sulfonamide dihydrochloride anhydrous and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the crystal of N-[(R)-1- ⁇ (S)-2-hydroxy-2-phenylpropylamino ⁇ propan-2-yl]isoquinoline-6-sulfonamide dihydrochloride anhydrous of the present invention is a compound ( Compared to 1), it has lower hygroscopicity, higher stability to heat, and good solubility in water. Therefore, the anhydrous dihydrochloride (2) of the present invention is a useful salt form having desirable properties as a drug substance.
  • 1 shows a powder X-ray diffraction spectrum of compound (2).
  • 1 shows a powder X-ray diffraction spectrum of compound (1).
  • the infrared absorption spectrum of a compound (2) is shown.
  • the infrared absorption spectrum of a compound (1) is shown.
  • the differential scanning calorimetric analysis result of a compound (2) is shown.
  • the differential scanning calorimetric analysis result of the compound (1) is shown.
  • the stability with respect to moisture absorption of a compound (2) and a compound (1) is shown.
  • the stability of the compounds (2), (3) and (4) against moisture absorption is shown.
  • the heat stability of the compound (2) and the compound (1) is shown.
  • the solubility of the compound (2) and the compound (1) in water is shown.
  • the N-[(R)-1- ⁇ (S)-2-hydroxy-2-phenylpropylamino ⁇ propan-2-yl]isoquinoline-6-sulfonamide dihydrochloride anhydride of the present invention can be prepared by the following method.
  • the free form of N-[(R)-1- ⁇ (S)-2-hydroxy-2-phenylpropylamino ⁇ propan-2-yl]isoquinoline-6-sulfonamide is prepared by the method described in Patent Document 1.
  • Can be manufactured according to. Crystals of anhydrous dihydrochloride are obtained by adding 2 equivalents or more of hydrochloric acid to the thus obtained solution of the free form in an organic solvent.
  • High-purity crystals can be produced by dissolving the obtained crystals in ethanol and water and precipitating the crystals in a polar solvent other than ethanol, such as acetonitrile, 1,4-dioxane, acetone, and isopropyl alcohol. More specifically, the above free form is dissolved in an organic solvent such as dichloromethane 1,4-dioxane or ethanol, and then added with 2 equivalents or more of hydrochloric acid to form anhydrous dihydrochloride crystals.
  • the amount of the organic solvent used here may be any amount as long as the free body is dissolved.
  • the amount of hydrochloric acid added may be 2 equivalents or more, and it is not necessary to add it in large excess.
  • the obtained dihydrochloride crystal is dissolved in ethanol at 30 to 80° C., water is added at the same temperature, and the mixture is stirred to be completely dissolved.
  • the amount of ethanol used is preferably 6 to 30 mL per 1 g of dihydrochloride crystals.
  • the amount of water used is preferably 1 to 3 mL with respect to 1 g of dihydrochloride crystal.
  • a polar solvent other than ethanol such as acetonitrile, 1,4-dioxane, acetone, isopropyl alcohol, etc., is added, and the mixture is cooled to 0 to 30° C., whereby highly pure crystals of the compound (2) of the present invention can be obtained. ..
  • the amount of the polar solvent other than ethanol used here is preferably 18 to 90 mL per 1 g of dihydrochloride crystals.
  • high-purity crystals are those having a HPLC purity of 99% or more.
  • the obtained compound (2) is a crystal, and 2 ⁇ is 6.8 ⁇ 0.1°, 10.0 ⁇ 0.1°, 12.7 ⁇ 0.1°, 14 in the powder X-ray diffraction spectrum. .6 ⁇ 0.1°, 14.8 ⁇ 0.1°, 16.2 ⁇ 0.1°, 17.4 ⁇ 0.1°, 17.8 ⁇ 0.1°, 19.5 ⁇ 0. 1°, 20.0 ⁇ 0.1°, 21.6 ⁇ 0.1°, 24.7 ⁇ 0.1°, 25.5 ⁇ 0.1°, 25.8 ⁇ 0.1°, 29. It has characteristic peaks at 8 ⁇ 0.1°, 39.5 ⁇ 0.1° and 44.9 ⁇ 0.1°.
  • powder X-ray diffraction can be measured by irradiation with copper K ⁇ rays.
  • the compound (2) has an infrared absorption spectrum of about 703 ⁇ 5, 1143 ⁇ 5, 1165 ⁇ 5, 1174 ⁇ 5, 1325 ⁇ 5, 1655 ⁇ 5, 2558 ⁇ 5, 2634 ⁇ 5, 2691 ⁇ 5. , 3122 ⁇ 5, 3235 ⁇ 5 and 3396 ⁇ 5 cm ⁇ 1 .
  • Compound (2) has an endothermic peak at about 237 ⁇ 5° C. in differential scanning calorimetry. Further, the compound (2) shows a water content of 0 to 0.16% in the water content measurement by the Karl Fischer method.
  • the compound (2) of the present invention did not show any weight change due to water absorption even when stored in the atmosphere or stored at 50° C./70% RH.
  • the compound (1) or the compounds (3) and (4) described in Patent Document 1 under the respective conditions showed an increase in weight due to water absorption and a remarkable change in properties.
  • the compound (2) of the present invention was stable even at 70° C., but the compound (1) was unstable, showing a clear change in appearance. From the above results, it was found that the compound (2) of the present invention has lower hygroscopicity and higher thermal stability than the compound (1).
  • the compound (2) of the present invention is useful as an active ingredient of a therapeutic agent for glaucoma and an antihypertensive agent.
  • the compound (2) of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • dosage forms include tablets, capsules, granules, powders, injections and eye drops, which can be used in combination with commonly used techniques.
  • oral preparations such as tablets, capsules, granules and powders include lactose, mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, calcium carbonate, excipients such as calcium hydrogen phosphate, stearic acid, magnesium stearate.
  • Lubricants such as talc, starch, binders such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxypropylmethylcellulose, disintegrating agents such as calcium citrate, hydroxypropylmethylcellulose, macrogol,
  • a coating agent such as silicone resin, a stabilizer such as ethyl paraoxybenzoate and benzyl alcohol, a flavoring agent such as a sweetener, an acidulant, and a flavor may be combined with the compound of the present invention, if necessary, and prepared. ..
  • parenteral agents such as injections and eye drops, for example, isotonic agents such as glycerin, propylene glycol, sodium chloride, potassium chloride, sorbitol, mannitol, phosphoric acid, phosphate, citric acid, glacial acetic acid, Buffers such as ⁇ -aminocaproic acid and trometamol, pH adjusting agents such as hydrochloric acid, citric acid, phosphoric acid, glacial acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate, polysorbate 80, polyoxyethylene curing castor Oil 60, Macrogol 4000, purified soybean lecithin, solubilizing or dispersing agents such as polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol, cellulosic polymers such as hydroxypropylmethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl Thickeners such as pyrrolidone, stabilizers such as ed
  • Preservatives or preservatives can be prepared, if necessary, in combination with the compound (2) of the present invention.
  • pH is preferably set to 4.0 to 8.0
  • osmotic pressure ratio is preferably set to around 1.0.
  • the dose of the compound (2) of the present invention can be appropriately selected and used depending on symptoms, age, dosage form and the like.
  • an oral preparation usually 0.01 to 1000 mg, preferably 1 to 100 mg can be administered once or in several divided doses per day.
  • the concentration of 0.0001% to 10% (w/v), preferably 0.01% to 5% (w/v) is usually administered once or in several divided doses. be able to.
  • the daily dose is in the range of 0.1 to 100 mg/human, preferably 1 to 30 mg/human.
  • the daily dose is in the range of 1 to 1,000 mg/human, preferably 10 to 30 mg/human. In some cases, lower doses may be sufficient, and conversely, higher doses may be required. It can also be administered in 2 to 3 divided doses per day.
  • Example 2 Crystals of N-[(R)-1- ⁇ (S)-2-hydroxy-2-phenylpropylamino ⁇ propan-2-yl]isoquinoline-6-sulfonamide dihydrochloride anhydrous obtained in Example 1 ( 250 mg) was used in the same manner as in Example 1 and 1,4-dioxane was used instead of acetonitrile to obtain highly pure crystals as white crystals (216 mg). 1 H NMR data was identical to that in the crystals obtained in Example 1.
  • Example 3 Crystals of N-[(R)-1- ⁇ (S)-2-hydroxy-2-phenylpropylamino ⁇ propan-2-yl]isoquinoline-6-sulfonamide dihydrochloride anhydrous obtained in Example 1 ( By using 250 mg) in the same manner as in Example 1 and using acetone instead of acetonitrile, high-purity crystals were obtained as white crystals (200 mg). 1 HNMR was identical to that in the crystals obtained in Example 1.
  • Example 4 Crystals of N-[(R)-1- ⁇ (S)-2-hydroxy-2-phenylpropylamino ⁇ propan-2-yl]isoquinoline-6-sulfonamide dihydrochloride anhydrous obtained in Example 1 ( 250 mg) was used in the same manner as in Example 1, and isopropyl alcohol was used instead of acetonitrile to obtain highly pure crystals as white crystals (120 mg). 1 H NMR was identical to that in the crystals obtained in Example 1.
  • Patent Document 1 does not describe a detailed method for preparing the monohydrochloride and the dihydrochloride, but hydrochloric acid added by adding 1 equivalent of hydrochloric acid or 2 equivalents or more of hydrochloric acid to the free compound. The number of molecules can be controlled.
  • the high-purity crystal of the compound (2) of the present invention thus obtained was subjected to elemental analysis, powder X-ray diffraction, infrared absorption spectrum measurement, differential scanning calorimetry analysis, and water content measurement. The results are shown below.
  • the infrared absorption spectrum of the crystal of the compound (2) of the present invention shows a pattern as shown in FIG. It showed characteristic peaks at 1165, 1174, 1325, 1655, 2558, 2634, 2691, 3122, 3235 and 3396 cm -1 .
  • the infrared absorption spectrum of the compound (1) is shown in FIG. As is clear from FIG. 4, the compound (1) had an absorption peak different from that of the compound (2) of the present invention.
  • N-[(R)-1- ⁇ (S)-2-hydroxy-2-phenylpropylamino ⁇ propan-2-yl]isoquinoline-6-sulfonamide dihydrochloride anhydride (2) according to the invention is low It is a novel crystal that has not only hygroscopicity but also high stability to heat, has good water solubility, and has extremely desirable properties for use as a drug substance.

Abstract

本発明は医薬原体として望ましい物性を備えたＮ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミドの塩の安定な結晶を取得することを目的とする。　Ｎ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩無水物。

Description

イソキノリンスルホンアミドの新規な形態
　本発明は、医薬として有用なイソキノリンスルホンアミド化合物の新規な形態に関する。
　Ｎ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド一塩酸塩は、次式（１）で表わされる化合物であり、特許文献１において緑内障治療薬、血圧降下剤として有用であることが示されている。従来、Ｎ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミドの塩としては、化合物（１）、すなわち一塩酸塩のみが知られているにすぎなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　化合物（１）の固体粉末を通常の大気下において一定時間空気に触れさせると、徐々に粉末性状を失い、粘性の高いペースト状物へと変性する。これは化合物（１）が強い吸湿性を有しているためである。このような性質は医薬品製造業者等に対して、多大な負担を強いるだけでなく、保存中の品質管理の観点からも特別な注意を払う必要があり、医薬原体としての取り扱いやすさを考慮した場合、克服すべき課題であった。
　化合物（１）は、いわゆるイソキノリンスルホンアミド系化合物に分類されるが、これまでに同類薬物の安定な結晶としては、１－（５－イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン塩酸塩１／２水和物（特許文献２）、（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロイソキノリン－５－イル）スルホニル－２－メチル－１，４－ホモピペラジン塩酸塩・二水和物（特許文献３）、（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロイソキノリン－５－イル）スルホニル－２－メチル－１，４－ホモピペラジン塩酸塩無水物（特許文献４）、（Ｓ）－１－（４－クロロ－５－イソキノリンスルホニル）－３－（メチルアミノ）ピロリジン・１塩酸塩（特許文献５）のような化合物が知られている。これらの実例からも明らかなようにイソキノリンスルホンアミド系化合物の安定結晶は、その一塩酸塩の無水物もしくは水和物において獲得されてきたが、化合物（１）は一塩酸塩であるものの、無水物としても水和物としても目的とする安定な結晶は得られなかった。
国際公開第２０１２／０８６７２７号 特許第２８９９９５３号公報 国際公開第２００６／０５７３９７号 特許第５８１９７０５号公報 国際公開第２００９／００４７９２号
　従って、本発明は医薬原体として望ましい物性を備えたＮ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミドの塩の安定な結晶を取得することを目的とする。
　本発明者らは、Ｎ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミドの安定な塩を得ることを目的に鋭意検討を続けたところ、意外にも下記式で表される化合物（２）が極めて優れた安定性を示すことを見出した。すなわち化合物（２）は二塩酸塩無水物であり、従来のイソキノリンスルホンアミド系化合物とは異なる塩形態によって安定化することが判明した。化合物（２）は、化合物（１）において見られたような大気下での吸湿性を示さず、かつ熱に対しても安定であった。更に水に対する溶解性においても、化合物（２）は化合物（１）よりも良好な傾向であった。
　また、一般に医薬原体は結晶体であることが望ましいが、化合物（１）及び（２）の結晶性について粉末Ｘ線回折により検討したところ、化合物（１）は非晶質性であることが判明したが、化合物（２）は結晶性を示した。
　以上のことから、化合物（２）は化合物（１）と比較して、明らかに医薬原体として適した物理化学的性質を有していることが判明した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　すなわち、本発明は、以下の〔１〕～〔８〕を提供するものである。
〔１〕Ｎ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩無水物。
〔２〕粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θが６．８±０．１°，１０．０±０．１°，１２．７±０．１°，１４．６±０．１°，１４．８±０．１°，１６．２±０．１°，１７．４±０．１°，１７．８±０．１°，１９．５±０．１°，２０．０±０．１°，２１．６±０．１°，２４．７±０．１°，２５．５±０．１°，２５．８±０．１°，２９．８±０．１°，３９．５±０．１°及び４４．９±０．１°に特徴的なピークを有するＮ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩無水物の結晶。
〔３〕赤外吸収スペクトルにおいて、約７０３±５，１１４３±５，１１６５±５，１１７４±５，１３２５±５，１６５５±５，２５５８±５，２６３４±５，２６９１±５，３１２２±５，３２３５±５及び３３９６±５ｃｍ-1に特徴的なピークを有するＮ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩無水物の結晶。
〔４〕示差走査熱量分析において約２３７±５℃に吸熱ピークを有するＮ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩無水物の結晶。
〔５〕カールフィッシャー法による水分含量測定において、０～０．１６％の水分含量を示す、Ｎ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩無水物の結晶。
〔６〕Ｎ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミドに２当量以上の塩酸を加え、生じた固体をエタノール及び水に溶解し、エタノール以外の極性溶媒で析出させることを特徴とする〔２〕～〔５〕のいずれかに記載のＮ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩無水物の結晶の製造方法。
〔７〕〔１〕～〔５〕のいずれかに記載のＮ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩無水物及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
〔８〕〔１〕～〔５〕のいずれかに記載のＮ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩無水物の、医薬製造のための使用。
　本発明のＮ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩無水物の結晶は、化合物（１）と比較して吸湿性が低く、熱に対しても高い安定性を有しており、更に水に対する溶解性も良好である。従って本発明の二塩酸塩無水物（２）は、医薬原体として望ましい性質を備えた有用な塩形態である。すなわち、Ｎ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミドの塩を医薬原体として製造又は使用する場合において、安定な二塩酸塩無水物である化合物（２）を用いることで、作業面だけでなく品質管理の面からも取り扱いが容易となる。また化合物（２）を溶液製剤として使用する場合においても、水に対する良好な溶解性を有していることから、製剤化工程において特別な操作や溶解性を向上させるための添加物等を必要としないし、冷蔵保存下における析出等の懸念も少ない。
化合物（２）の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。 化合物（１）の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。 化合物（２）の赤外線吸収スペクトルを示す。 化合物（１）の赤外線吸収スペクトルを示す。 化合物（２）の示差走査熱量分析結果を示す。 化合物（１）の示差走査熱量分析結果を示す。 化合物（２）及び化合物（１）の吸湿に対する安定性を示す。 化合物（２）、化合物（３）及び（４）の吸湿に対する安定性を示す。 化合物（２）及び化合物（１）の熱に対する安定性を示す。 化合物（２）及び化合物（１）の水に対する溶解性を示す。
　本発明のＮ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩無水物は、以下の方法により製造できる。
　まず、フリー体であるＮ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミドは特許文献１に記載の方法に従って製造できる。このようにして得られたフリー体の有機溶媒溶液に２当量以上の塩酸を加えれば、二塩酸塩無水物の結晶が得られる。得られた結晶をエタノール及び水に溶解し、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、アセトン、イソプロピルアルコール等のエタノール以外の極性溶媒で析出させることにより、高純度の結晶が製造できる。
　より詳細には、前記フリー体は、ジクロロメタン１，４－ジオキサン、エタノールのような有機溶媒中に溶解した後に、２当量以上の塩酸を加えることで二塩酸塩無水物の結晶となる。ここで用いる有機溶媒の量は、前記フリー体が溶解する量であればよい。加える塩酸の量は２当量以上であればよく、大過剰に加える必要はない。
　得られた二塩酸塩の結晶を３０～８０℃のエタノールに溶解し、同じ温度で水を加え、攪拌し、完全に溶解させる。ここで、用いられるエタノールの量は、二塩酸塩の結晶１ｇに対して６～３０ｍＬが好ましい。また用いられる水の量は、二塩酸塩の結晶１ｇに対して１～３ｍＬが好ましい。
　続いてアセトニトリル、1，４－ジオキサン、アセトン、イソプロピルアルコール等のエタノール以外の極性溶媒を加え、０～３０℃に冷却することで、本発明化合物（２）の高純度の結晶を得ることができる。ここで用いられるエタノール以外の極性溶媒の量は、二塩酸塩の結晶1ｇに対して１８～９０ｍＬが好ましい。ここで、高純度の結晶は、ＨＰＬＣ純度で９９％以上のものをいう。
　得られた化合物（２）は、結晶であり、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θが６．８±０．１°，１０．０±０．１°，１２．７±０．１°，１４．６±０．１°，１４．８±０．１°，１６．２±０．１°，１７．４±０．１°，１７．８±０．１°，１９．５±０．１°，２０．０±０．１°，２１．６±０．１°，２４．７±０．１°，２５．５±０．１°，２５．８±０．１°，２９．８±０．１°，３９．５±０．１°及び４４．９±０．１°に特徴的なピークを有する。ここで粉末Ｘ線回折は、銅Ｋα線の照射で測定できる。
　また、化合物（２）は、赤外吸収スペクトルにおいて、約７０３±５，１１４３±５，１１６５±５，１１７４±５，１３２５±５，１６５５±５，２５５８±５，２６３４±５，２６９１±５，３１２２±５，３２３５±５及び３３９６±５ｃｍ-1に特徴的なピークを有する。
　化合物（２）は、示差走査熱量分析において約２３７±５℃に吸熱ピークを有する。また、化合物（２）は、カールフィッシャー法による水分含量測定において、０～０．１６％の水分含量を示す。
　図７又は図８に示すように本発明の化合物（２）は、大気開放状態又は５０℃／７０％ＲＨ下の保存においても、水分吸収による重量変化が全く見られなかった。一方で特許文献１に記載の化合物（１）又は化合物（３）及び（４）は、それぞれの条件下において、水分吸収による重量増加と著しい性状の変化が確認された。更に図９に示すように本発明の化合物（２）は、７０℃下においても安定であったが、化合物（１）は、明らかな外観の変化が見られ、不安定であった。以上の結果より、本発明の化合物（２）は、化合物（１）と比較して低い吸湿性と高い熱安定性を有していることが判明した。また化合物（１）及び本発明の化合物（２）の５％濃度の水溶液をそれぞれ調製し、透明度を比較したところ、化合物（２）の水溶液は無色澄明であったが、化合物（１）の水溶液は半透明であり、完全に溶け切っていなかった。すなわち本発明の化合物（２）の方が、高い水溶性を有していることが示唆された（図１０）。
　本発明の化合物（２）は、緑内障治療薬、血圧降下剤の有効成分として有用である。
　本発明の化合物（２）は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型として錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤等が挙げられ、それらは汎用される技術を組み合わせて使用することができる。
　例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて本発明化合物に組み合わせて、調製することができる。
　また、注射剤、点眼剤等の非経口剤は、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等の等張化剤、リン酸、リン酸塩、クエン酸、氷酢酸、ε－アミノカプロン酸、トロメタモール等の緩衝剤、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調節剤、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００、精製大豆レシチン、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール等の可溶化又は分散剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の増粘剤、エデト酸、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、汎用のソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等の保存又は防腐剤、クロロブタノール、ベンジルアルコール、リドカイン等の無痛化剤を必要に応じて本発明化合物（２）に組み合わせて、調製することができる。
　尚、注射剤又は点眼剤の場合、ｐＨは４．０～８．０に設定することが望ましく、また、浸透圧比は１．０付近に設定することが望ましい。
　本発明の化合物（２）の投与量は、症状、年齢、剤型等により適宜選択して使用することができる。例えば、経口剤であれば通常１日当たり０．０１～１０００ｍｇ、好ましくは１～１００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。
　また、点眼剤であれば通常０．０００１％～１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１％～５％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１回又は数回に分けて投与することができる。静脈内投与の場合、１日あたり、０．１～１００ｍｇ／ヒトの範囲、好ましくは、１～３０ｍｇ／ヒトの範囲である。経口投与の場合、１日あたり、１～１，０００ｍｇ／ヒトの範囲、好ましくは、１０～３０ｍｇ／ヒトの範囲である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また、１日２～３回に分割して投与することもできる。
　次に実施例及び試験例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は何らこれらによって限定されるものではない。
　Ｎ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩無水物結晶の合成
＜実施例１＞
　特許文献１に記載の方法に従って製造されたＮ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド（０．３７４ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、室温下、２Ｍ塩酸ジエチルエーテル溶液（２ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。析出した固体をろ過し、減圧乾燥し、結晶を得た（０．３７８ｇ）。
　上記のようにして得られた結晶（３３．４ｇ）にエタノール（２００ｍＬ）を加え、８０℃で撹拌しながら、水（４０ｍＬ）を加え、結晶を完全に溶解した。アセトニトリル（６００ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。析出した固体をろ過し、減圧乾燥し、高純度の白色結晶を得た（２５．０ｇ，ＨＰＬＣ純度９９．７％）。1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，δ　ｐｐｍ）：０．８３（３Ｈ，ｄ），１．７３（３Ｈ，ｓ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ），３．４４（１Ｈ，ｄ），３．６４（１Ｈ，ｄ），３．７９－３．８０（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ），７．５３（２Ｈ，ｄｄ），７．５９（２Ｈ，ｄｄ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ），８．５１（１Ｈ，ｄ），８．６２（１Ｈ，ｄ），８．６９（１Ｈ，ｄ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．７４（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ　ｍ／ｚ４００［Ｍ＋Ｈ］＋．
＜実施例２＞
　実施例１で得たＮ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩無水物の結晶（２５０ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作にて、アセトニトリルの代わりに、１，４－ジオキサンを用いることで高純度の結晶を白色結晶として得た（２１６ｍｇ）。1ＨＮＭＲデータは、実施例１で得た結晶におけるそれと同一であった。
＜実施例３＞
　実施例１で得たＮ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩無水物の結晶（２５０ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作にて、アセトニトリルの代わりに、アセトンを用いることで高純度の結晶を白色結晶として得た（２００ｍｇ）。１ＨＮＭＲは、実施例１で得た結晶におけるそれと同一であった。
＜実施例４＞
　実施例１で得たＮ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩無水物の結晶（２５０ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作にて、アセトニトリルの代わりに、イソプロピルアルコールを用いることで高純度の結晶を白色結晶として得た（１２０ｍｇ）。1ＨＮＭＲは、実施例１で得た結晶におけるそれと同一であった。
　以下に参考化合物の合成を示す。特許文献１には一塩酸塩体と二塩酸塩体の詳細な調製方法については述べられていないが、フリー体化合物に対して１当量の塩酸又は２当量以上の塩酸を加えることで付加する塩酸分子の数を制御することができる。
＜参考例１＞
Ｎ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド一塩酸塩（１）の合成
　特許文献１に記載の方法に従って製造されたＮ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド（１．９５ｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）及びジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解し、室温下、１Ｍ塩酸ジエチルエーテル溶液（４．７ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。その後、析出した固体をろ過し、減圧乾燥し、目的物を白色固体として得た（１．８５ｇ，ＨＰＬＣ純度９８．４％）。1ＨＮＭＲデータは、特許文献１に記載のデータと一致した。
＜参考例２＞
　（Ｒ）－Ｎ－｛１－（フェネチルアミノ）プロパン－２－イル｝イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩（３）の合成
　特許文献１に記載の方法に従って、表題の化合物を白色固体として得た。1ＨＮＭＲデータは、特許文献１に記載のデータと一致した。
＜参考例３＞
　Ｎ－［（Ｒ）－１－｛（Ｒ）－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩（４）の合成
　特許文献１に記載の方法に従って、表題の化合物を白色固体として得た。1ＨＮＭＲデータは、特許文献１に記載のデータと一致した。
　このようにして得られた本発明の化合物（２）の高純度の結晶について、元素分析、粉末Ｘ線回折、赤外吸収スペクトル測定、示差走査熱量分析、水分量測定を行った。以下、結果を示す。
（１）元素分析
　化合物（２）の元素分析（ジェイ・サイエンス・ラボ製マイクロコーダーＪＭ１０型）による結果を以下に示した。尚、（）内の数値は、本発明の化合物（２）の分子式をＣ21Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3Ｓとした場合の理論値を示す。
Ｃ：５３．３０％（５３．３９％），Ｈ：５．７８％（５．７６％），Ｎ：８．９１％（８．８９％）
（２）粉末Ｘ線回折
　粉末Ｘ線回折（リガク製ＲＩＮＴ－ＴＴＲIII型　広角Ｘ線回折装置）において、本発明の二塩酸塩無水物（２）の結晶は、図１のようなパターンを示し、回折角（２θ）６．８０°，１０．０°，１２．７°，１４．６°，１４．８°，１６．２°，１７．４°，１７．８°，１９．５°，２０．０°，２１．６°，２４．７°，２５．５°，２５．８°，２９．８°，３９．５°，４４．９°に特徴的なピークを示した。また参考までに図２に化合物（１）の粉末Ｘ線回折スペクトルを示した。図２から明らかなように化合物（１）は、本発明の化合物（２）とは異なり、非晶質性であった。
（３）赤外吸収スペクトル
　赤外分光光度計（Ａｇｉｌｅｎｔ社製ＦＴＳ７０００ｅ）において、本発明の化合物（２）の結晶の赤外吸収スペクトルは、図３のようなパターンを示し、約７０３，１１４３，１１６５，１１７４，１３２５，１６５５，２５５８，２６３４，２６９１，３１２２，３２３５及び３３９６ｃｍ-1に特徴的なピークを示した。また参考までに図４に化合物（１）の赤外吸収スペクトルを示した。図４から明らかなように化合物（１）は、本発明の化合物（２）とは異なる吸収ピークであった。
（４）示差走査熱量分析
　示差走査熱量分析（島津製作所製示差走査熱量計ＤＳＣ－５０）において、本発明の化合物（２）の結晶の吸熱ピークは、図５に示すように２３７℃であった。また参考までに化合物（１）の示差走査熱量分析の結果を図６に示した。図６から明らかなように化合物（１）は、本発明の化合物（２）とは異なる吸熱ピークであった。
（２）水分含量
　カールフィッシャー法（京都電子工業製カールフィッシャー水分計ＭＫＣ－６１０）による本発明の化合物（２）の結晶の水分含量は、０．１６％であった。
＜試験例１＞大気開放下での吸湿に対する安定性比較試験
　参考例１で得られた化合物（１）、実施例で得られた本発明の化合物（２）をそれぞれ約１００ｍｇずつプラスチック容器に量り取り、大気開放下（２５～２８℃／６７～８３％ＲＨ）にて、上方及び四方からの風圧及び異物混入等の影響をできる限り受けない状態で７日間静置した。０日目と７日目に試料の重量測定及び外観の観察を行った。
　結果を図７に示す。化合物（１）は、７日目の時点で１１％の重量増加率を示した。また外観上においても明らかな吸湿現象が見られたことから、水分吸収による重量増加であることが強く示唆された。一方で本発明の化合物（２）は、７日後においても重量増加及び外観上の変化が全く見られなかった。
　以上の結果から、本発明の化合物（２）は、化合物（１）と比較して低い吸湿性を有していることが示された。
＜試験例２＞５０℃／７０％ＲＨ下での吸湿に対する安定性比較試験
　参考例２及び３で得られた化合物（３）及び（４）、実施例で得られた本発明の化合物（２）の結晶をそれぞれ１００ｍｇずつプラスチック容器に量り取り、５０℃／７０％ＲＨ条件下、恒温恒湿器（ヤマト科学株式会社製ＩＨ４００）内に静置した。
　結果を図８に示す。化合物（３）及び（４）では、静置１時間後において、吸湿による著しい外観の変化が見られ、重量もそれぞれ１５％、１７％の増加率を示した。従って、以降の試験を中止した。一方で本発明の化合物（２）の結晶は、外観上の変化も重量増加も全く見られなかった。また静置３日後においても同様に全く変化は見られず、粉末Ｘ線回折のピークのパターンにも変化は見られなかった。
　以上の結果から、化合物（３）及び（４）は、本発明化合物（２）の構造類似体の二塩酸塩であるが、明らかに化合物（２）よりも高い吸湿性を示した。
＜試験例３＞熱安定性比較試験
　参考例１の化合物（１）、実施例で得られた本発明の化合物（２）の結晶をガラスバイアル瓶に約２０ｍｇずつ量り取り、密閉した状態で７０℃に保った恒温器（ＮＩＳＳＩＮ製インキュベーターＮＡ－１００Ｎ）中で１４日間保存した。０日目、７日目、１４日目における化合物（１）及び本発明の化合物（２）の外観観察及び純度測定（ＨＰＬＣ）を行った。
　結果を図９に示す。化合物（１）の固体は、７日目時点でガラスバイアル瓶の底に強く付着し、外観が体積膨張を伴う泡状物へと変化し、著しい性状の変性が認められた。従って、以降の試験を中止した。一方で本発明の化合物（２）の結晶は、１４日目においても外観の変化や分解等は認められず、安定であった。また粉末Ｘ線回折のピークのパターンにも変化は見られなかった。
＜試験例４＞水に対する溶解性比較試験
　参考例１の化合物（１）、本発明の化合物（２）の結晶をガラスバイアル瓶に約１００ｍｇずつ量り取り、精製水２ｍＬを加え、密閉した状態で激しく振盪した。液面の揺れが収まるまで静置した後、室温下、水溶液の透明度を目視によって観察した。
　結果を図１０に示す。化合物（１）の水溶液は半透明状態であった。一方、本発明の化合物（２）の結晶の水溶液は極めて澄明であり、完全に溶けていた。さらに１日後、化合物（１）の水溶液のバイアル瓶の底には沈殿物が確認されたが、本発明の化合物（２）には全く沈殿物は見られなかった。
　本発明によるＮ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩無水物（２）は、低い吸湿性を有するだけでなく、熱に対しても高い安定性を有する新規な結晶であり、かつ良好な水溶性を有しており、医薬原体としての使用に極めて望ましい性質を備えている。

Claims (8)

  1. 　Ｎ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩無水物。
  2. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θが６．８±０．１°，１０．０±０．１°，１２．７±０．１°，１４．６±０．１°，１４．８±０．１°，１６．２±０．１°，１７．４±０．１°，１７．８±０．１°，１９．５±０．１°，２０．０±０．１°，２１．６±０．１°，２４．７±０．１°，２５．５±０．１°，２５．８±０．１°，２９．８±０．１°，３９．５±０．１°及び４４．９±０．１°に特徴的なピークを有するＮ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩無水物の結晶。
  3. 　赤外吸収スペクトルにおいて、約７０３±５，１１４３±５，１１６５±５，１１７４±５，１３２５±５，１６５５±５，２５５８±５，２６３４±５，２６９１±５，３１２２±５，３２３５±５及び３３９６±５ｃｍ-1に特徴的なピークを有するＮ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩無水物の結晶。
  4. 　示差走査熱量分析において約２３７±５℃に吸熱ピークを有するＮ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩無水物の結晶。
  5. 　カールフィッシャー法による水分含量測定において、０～０．１６％の水分含量を示す、Ｎ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩無水物の結晶。
  6. 　Ｎ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミドに２当量以上の塩酸を加え、生じた固体をエタノール及び水に溶解し、エタノール以外の極性溶媒で析出させることを特徴とする請求項２～５のいずれか１項記載のＮ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩無水物の結晶の製造方法。
  7. 　請求項１～５のいずれか１項記載のＮ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩無水物及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
  8. 　請求項１～５のいずれか１項記載のＮ－［（Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピルアミノ｝プロパン－２－イル］イソキノリン－６－スルホンアミド二塩酸塩無水物の、医薬製造のための使用。
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