EA011283B1 - Гидрохлорид дигидрат (s)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина - Google Patents

Гидрохлорид дигидрат (s)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина Download PDF

Info

Publication number
EA011283B1
EA011283B1 EA200701156A EA200701156A EA011283B1 EA 011283 B1 EA011283 B1 EA 011283B1 EA 200701156 A EA200701156 A EA 200701156A EA 200701156 A EA200701156 A EA 200701156A EA 011283 B1 EA011283 B1 EA 011283B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
sulfonyl
methyl
fluoroisoquinolin
homopiperazine
dihydrate
Prior art date
Application number
EA200701156A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200701156A1 (ru
Inventor
Такеси Охсима
Хироеси Хидака
Масами Сирацути
Казухиро Оноги
Тосиаки Ода
Original Assignee
Кова Ко., Лтд.
Д. Вестерн Терапьютикс Инститьют, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36498130&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA011283(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Кова Ко., Лтд., Д. Вестерн Терапьютикс Инститьют, Инк. filed Critical Кова Ко., Лтд.
Publication of EA200701156A1 publication Critical patent/EA200701156A1/ru
Publication of EA011283B1 publication Critical patent/EA011283B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к гидрохлорид дигидрату (S)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина, к способу получения дигидрата и к композиции лекарственного средства, содержащего дигидрат. Соединение данного изобретения обладает меньшей гигроскопичностью по сравнению с безводными кристаллами гидрохлорида (S)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина и, таким образом, проявляет отличную химическую стабильность.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к гидрохлорид дигидрату (8)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина, который обладает отличной гигроскопической стабильностью.
Уровень техники
Г идрохлорид дигидрат (8)-(-)-1 -(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина представляет собой соединение, представленное формулой (1) [Р1]
(смотри патентный документ 1), и принимает форму безводных кристаллов, которые являются водорастворимыми. Известно, что соединение (1) используют в качестве лекарственного средства для предупреждения и лечения церебрососудистых нарушений, таких как церебральный инфаркт, внутримозговое кровоизлияние, субарахноидальное кровоизлияние, церебральный отек, особенно для подавления заболеваний, связанных с церебровазоспазмом, таких как церебральный удар (смотри патентный документ 1).
Обычно только безводные кристаллы гидрохлорида (8)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2метил-1,4-гомопиперазина (далее в данном документе могут называться для упрощения как безводные кристаллы) известны как кристаллическая форма соединения (1) (смотри патентный документ 1). Безводные кристаллы содержат 1 мас.% воды (далее обозначенный для упрощения как %) или меньше при определении по способу Карла Фишера.
Однако содержание воды в безводных кристаллах повышается с течением времени при 25°С и относительной влажности (КН) 92% и фактически достигает примерно 40% (фиг. 5). Когда безводные кристаллы хранятся при влажных условиях (относительная влажность выше 50%), их безводная кристаллическая структура изменяется за счет гигроскопического явления с сопутствующим изменением объема кристаллов. Иначе говоря, безводные кристаллы претерпевают изменение в кристаллической структуре через гигроскопичность.
Общеизвестно, что в случае, когда основной лекарственный компонент или наполнитель имеет проблемную гигроскопичность или другие проблемы, то происходит изменение в массе и в кристаллической форме соединения, приводящие к изменению в объеме, причем возможно происходят, как следствие, изменения в твердости и ломкости таблеток. Такое явление является недостатком при производстве таблеток. Таким образом, с точки зрения приготовления и хранения лекарственных средств применяются соединения, свободные от проблем гигроскопичности и других отрицательных свойств. Кроме того, изменение в кристаллической форме, вызванное абсорбцией воды, может снижать стабильность и биодоступность соединения. Когда соединение, для которого требуется наличие очень высокой чистоты, предназначено в подходящем случае для применения в качестве основного продукта для медикамента, вышеназванные проблемы нуждаются в разрешении.
Так как безводные кристаллы соединения (1) имеют недостаток в отношении проблемной гигроскопичности, то дегидрат следует хранить при жестком контроле влаги. Однако такой жесткий контроль труден для выполнения в реальной ситуации. Таким образом, существует потребность в соединении, предназначенном для применения в качестве основного продукта для медикамента, описанного выше, который имеет низкую гигроскопичность и высокую стабильность при хранении.
Патентный документ 1: международная публикация проспекта ШО 99/20620
Раскрытие изобретения
Задачи, на решение которых направлено изобретение
Таким образом, задача данного изобретения состоит в повышении химической нестабильности безводных кристаллов гидрохлорида (8)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина, причем химическая нестабильность включает изменение в массе и в кристаллической форме соединения как основного продукта для получения лекарственного средства, вызванное гигроскопичностью безводных кристаллов, а также сопутствующим изменением объема кристаллов.
Средства осуществления изобретения
При таких обстоятельствах изобретатели провели расширенные исследования и установили, что гидрохлорид дигидрат (8)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина (далее в данном документе может называться для упрощения как дигидрат или кристаллы дигидрата), который представляет собой соединение, изображаемое формулой (2) [Р2]
- 1 011283 обладает отличной гигроскопической стабильностью;
принимает форму фактически негигроскопических кристаллов, в силу того, что изменения в массе и в кристаллической форме, вызываемые абсорбцией влаги, а также сопутствующее им изменение объема заторможены; проявляет высокую термическую стабильность. Настоящее изобретение было осуществлено на основе данной находки.
Таким образом, данное изобретение относится к гидрохлорид дигидрату (8)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина, который является новым соединением.
Данное изобретение также относится к способу получения гидрохлорид дигидрата (8)-(-)-1-(4фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина, включающему растворение гидрохлорида (8)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина в воде при температуре от 50 до 100°С, затем добавление гидрофильного органического растворителя к полученному раствору и охлаждение смеси до температуры от 0 до 30°С.
Данное изобретение также относится к композиции лекарственного средства, содержащей гидрохлорид дигидрат (8)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина и фармацевтически приемлемый носитель.
Данное изобретение также относится к лекарственному средству, содержащему гидрохлорид дигидрат (8) -(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина.
Данное изобретение также относится к применению гидрохлорид дигидрата (8)-(-)-1-(4фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина для приготовления лекарственного средства.
Данное изобретение также относится к способу предупреждения или лечения церебрососудистых нарушений, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества гидрохлорид дигидрата (8)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина.
Эффекты данного изобретения
Гидрохлорид дигидрат (8)-(-)-1 -(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина, который представляет собой новое соединение данного изобретения, является негигроскопическим. Поэтому проблемы, происходящие в результате абсорбции влаги, могут быть устранены. Кроме того, дигидрат обладает отличной термической стабильностью. Таким образом, дигидрат данного изобретения представляет собой соединение, в высшей степени применимое в качестве продукта для медикамента с точки зрения хранения и приготовления лекарственного средства.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлен инфракрасный спектр поглощения гидрохлорида (8)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина (безводные кристаллы) (верхний) и аналогичный спектр гидрохлорид дигидрата (8)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина (нижний).
На фиг. 2 представлена рентгенограмма, полученная методом порошковой дифракции для гидрохлорид дигидрата (8)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина.
На фиг. 3 представлена рентгенограмма, полученная методом порошковой дифракции для гидрохлорида (8)-(-)-1 -(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина (безводные кристаллы).
На фиг. 4 представлены термограммы гидрохлорид дигидрата (8)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина.
На фиг. 5 представлены термограммы гидрохлорида (8)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2метил-1,4-гомопиперазина (безводные кристаллы).
На фиг. 6 представлен график, иллюстрирующий гигроскопическое поведение (изменение в зависимости от времени) гидрохлорида (8)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4гомопиперазина (безводные кристаллы) при 25°С и относительной влажности 92%.
На фиг. 7 представлен график, иллюстрирующий гигроскопическое поведение (изменение в зависимости от времени) гидрохлорид дигидрата (8)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4гомопиперазина.
На фиг. 8 рентгенограммы, полученные методом порошковой дифракции, иллюстрирующие зависимость от времени изменений содержания воды для гидрохлорид дигидрата (8)-(-)-1-(4фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина при повышенной температуре, и кривая термического анализа гидрата.
Наиболее предпочтительные способы осуществления изобретения
Гидрохлорид дигидрат (8)-(-)-1 -(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина (2) данного изобретения, который представляет собой новое соединение, может быть получен следующим способом.
Во-первых, гидрохлорид (8)-(-)-1 -(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина (1) может быть получен по способу, раскрытому в патентном документе 1, схема реакций которого представлена ниже
- 2 011283 [Р3]
где Г1 представляет удаляемую группу.
В частности, (3)-(+)-2-аминопропанол подвергают взаимодействию с производным сульфоновой кислоты, представленным соединением (3), в метиленхлориде в присутствии триэтиламина для того, чтобы таким образом синтезировать соединение (4) (первая стадия). Затем соединение (4) подвергают взаимодействию с метансульфонилхлоридом в метиленхлориде в присутствии триэтиламина для того, чтобы таким образом превратить гидроксильную группу в мезильную группу с последующим взаимодействием с 3-аминопропанолом, для того, чтобы таким образом синтезировать соединение (5) (вторая стадия). Соединение (5) подвергают кольцевой циклизации в тетрагидрофуране по реакции Митсунобу/МйзипоЬи с использованием трифенилфосфина и диизопропилазодикарбоксилата для синтеза таким путем соединения (6) (третья стадия). Соединение (6), полученное таким образом, превращают в соответствующий гидрохлорид в этаноле применением 1 Н эфирного раствора хлористого водорода для получения посредством этого гидрохлорида (3)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина (1).
Гидрохлорид (3)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина (1), полученный по вышеприведенной методике, растворяют в воде при температурах от 50 до 100°С, предпочтительно при 80°С. В то время как раствор поддерживают при данной температуре, к раствору добавляют гидрофильный органический растворитель. Полученную смесь охлаждают до температуры от 0 до 30°С, в результате осаждаются кристаллы. Кристаллы сушат при температуре от 0 до 30°С в течение от 20 до 30 ч, получая таким образом гидрохлорид дигидрат (3)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2метил-1,4-гомопиперазина (2) данного изобретения в виде кристаллов.
Предпочтительно, воду используют в количестве от 1,0 до 2,0 раз большем по массе, предпочтительнее от 1,3 до 1,7 раза большем количества гидрохлорида (3)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина (1). Количество гидрофильного органического растворителя от 2 до 6 раз больше количества добавленной воды, предпочтительно больше в 4 раза.
Примеры гидрофильного органического растворителя включают спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и н-бутанол; ацетон; Ν,Ν-диметилформамид; диметилсульфоксид; и диметиловый эфир диэтиленгликоля. Из них особенно предпочтительны этанол, изопропанол и ацетон. Температура охлаждения и температура сушки принимают значения от 0 до 30°, предпочтительно примерно являются комнатной температурой. Время сушки составляет от 20 до 30 ч, предпочтительно примерно 24 ч.
Полученный таким образом дигидрат согласно изобретению содержит воды от 8,80 до 9,40%, как определено по способу Карла Фишера, предпочтительно от 8,876 до 9,13%, как определено по способу Карла Фишера (табл. 6 и 7). Как показано на фиг. 7, содержание воды в дигидрате согласно изобретению найдено постоянным при 25°С и относительной влажности в 92% в течение 14 дней. Кроме того, дигидрат согласно изобретению не разлагается или не претерпевает нежелательной реакции даже когда дигидрат хранится при жестких условиях (т.е., при 80°С в течение двух недель). Таким образом, установлено, что дигидрат имеет высокую термическую стабильность (табл. 5).
Напротив, содержание воды в гидрохлорид дегидрате (3)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил2-метил-1,4-гомопиперазина увеличивается с течением времени в тех же самых условиях. Через семь дней содержание воды увеличивалось до 40% (фиг. 6).
Дигидрат согласно изобретению предназначен для использования в качестве активного агента в составе лекарственного средства для профилактики и лечения заболеваний, возникающих в результате церебрососудистого нарушения, такого как церебральный инфаркт, внутримозговое кровоизлияние, субарахноидальное кровоизлияние, церебральный отек. Не предписывается особое ограничение на путь введения дигидрата данного изобретения, и можно применять либо пероральное введение, либо паренте
- 3 011283 ральное введение (например, внутримышечное, подкожное, внутривенное, суппозиторий, глазные капли).
В случае, когда готовят препаративную форму для перорального введения, к дигидрату добавляют наполнитель, в соответствии с потребностями, фармацевтически приемлемый носитель, такой как связующее вещество, дезинтегрант, замасливатель, краситель или подсластитель/ароматизатор. Смесь может быть сформована в таблетки, таблетку с покрытием, гранулы, капсулы, раствор, сироп, эликсир или масло- или водорастворимую суспензию с помощью обычного способа.
Примеры наполнителя включают лактозу, кукурузный крахмал, белый сахар, глюкозу, сорбит и кристаллическую целлюлозу. Примеры связующего вещества включают поливиниловый спирт, поливиниловый простой эфир, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гуммиарабик, трагакант, желатин, щеллак, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропиловый крахмал и поливинилпирролидон.
Примеры дезинтегранта включают крахмал, агар, желатиновый порошок, кристаллическую целлюлозу, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия, цитрат кальция, декстран и пектин. Примеры замасливателя включают стеарат натрия, тальк, полиэтиленгликоль, кремнезем и отвержденное растительное масло. В качестве красителя могут быть использованы те, которые являются приемлемыми для применения в лекарственных средствах. Примеры подсластителя/ароматизатора, которые могут быть использованы, включают порошок какао, ментол, ароматическую кислоту, масло из перечной мяты, борнеол и порошок корицы. В соответствии с потребностями данные таблетки и гранулы могут быть покрыты соответственно сахаром, желатином или другими продуктами.
Когда приготавливают препараты для инъекций и глазные капли, то к дигидрату в соответствии с потребностями добавляют дополнительный компонент, такой как регулятор рН, буферный раствор, стабилизатор или консервант. Обычным способом смесь преобразуют для подкожных инъекций, внутримышечных инъекций или внутривенных инъекций. В альтернативном варианте осуществления раствор лекарственного средства, такой как препарат для инъекции или рецептура глазных капель, помещают в контейнер и путем лиофилизации или подобной процедуры преобразуют в твердый препарат, который воспроизводят при применении. Одна доза может быть помещена в отдельный контейнер. В альтернативном случае множество доз может быть помещено в отдельный контейнер.
Дигидрат данного изобретения обычно вводят взрослому человеку в суточной дозе от 0,01 до 1000 мг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг. Суточная доза может быть введена один раз в сутки или разделена на 2-4 приема в сутки.
Примеры
Данное изобретение далее будет описано более подробно с помощью примеров и оценочных примеров, которые к тому же не следует воспринимать как ограничение изобретения.
Пример 1.
Гидрохлорид (8)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина (1) (2,0 г), приготовленный по способу, описанному в проспекте международной публикации АО 99/20620, растворяли в воде (3 мл) при нагревании при 80°С. Затем к раствору при нагревании добавляли изопропанол (12 мл). После того, как смесь становилась гомогенной, смеси позволяли выдерживаться в течение ночи при комнатной температуре для кристаллизации. Кристаллы, осажденные таким образом, собирали фильтрованием, затем сушкой при комнатной температуре в течение 24 ч, получая тем самым 1,76 г гидрохлорид дигидрата (8)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина (80,0%).
Элементный анализ: для С15Н18^О2Е8. НС1-2Н2О
Вычислено: С 45,51%; Н 5,86%; N 10,61%; С1 8,96% Найдено: С 45,50%; Н 5,84%; N 10,57%; С1 8,93%
Инфракрасный спектр поглощения дигидрата, снятый с помощью инфракрасного спектрофотометра (АУАТАК370, продукт Тйегшо №ео1е1; АТК-способ), проявляет пики абсорбции, фактически относящиеся к дигидрату, при 854, 974, 1146, 1323 и 3418 см-1 (фиг. 1, нижняя часть). Конкретные данные по волновому числу и интенсивности пиков показаны в табл. 1. Спектр абсорбции соответствующих безводных кристаллов показан на фиг. 1 (верхняя часть) и пики абсорбции показаны в табл. 2.
Таблица 1. Инфракрасная абсорбция дигидрата (волновое число: см-1, интенсивность: %К)
Иауе питЬег: 764,51 1пЬепз1Ьу: 80,630
Иауе питЬег: 779,76 1пЬепз1Ьу: 91,146
Иауе питЬег: 794,63 1пЬепз1Ьу: 91,621
ВДауе питЬег: 854,41 1пЬепз1Ьу: 90,857
питЬег: 882,98 ΙηίεηΒίίγ: 91,724
Иауе питЬег: 894,42 1пЬепз1Ьу: 89,039
Иауе питЬег: 974,74 ТпЬепзтЬу: 86,245
- 4 011283
Иауе пишЬег: 1020,91 1пЬепз1Ьу: 93,720
Иауе питЬег: 1043,96 1пЪепз1Ьу: 90,273
Иауе питЬег: 1074,70 1пЬепз1Ьу: 90,454
Иауе питЬег: 1092,36 1пЬепз1Ьу: 94,291
Иауе питЬег: 1130,49 1пЬепз1Ьу: 86,130
Иауе питЬег: 1146,17 1пЬепз1Ьу: 81,445
Иауе питЬег: 1178,81 1пЬепз1Ьу: 91,941
Иауе питЬег: 1272,85 1пЬепз1Ьу: 89,759
Иауе питЬег: 1323,30 1пЬепз15у: 75,088
Иауе питЬег: 1350,82 1пЬепз1Ьу: 91,048
Иауе питЬег: 1377,13 1пЬепз1Ьу: 93,358
Иауе питЬег: 1418,51 1пЬепз1Ьу: 94,514
Иауе питЬег: 1448,58 1пЬепз1Ьу: 94,730
Иауе питЬег: 1479,05 1пРепз1Ьу: 94,217
Иауе питЬег: 1494,35 1пЬепз1Ьу: 93,546
Иауе питЬег: 1588,71 1пЬепз1Ьу: 93,721
Иауе питЬег: 2774,45 1пЬепз1Ьу: 94,646
Иауе питЬег: 2984,37 1пЬепз1Ьу: 95,357
Иауе питЬег: 34,18,71 ТпЬепзтЬу: 93,908
Таблица 2. Инфракрасная абсорбция дигидрата (волновое число: см-1, интенсивность: %К)
Иауе питЬег: 679,34 1пГепз1Гу: 99,252
Иауе питЬег: 762,59 1пЬепз1Ьу: 92,637
Иауе питЬег: 773,67 1пЬепз1Ьу: 97,136
Иауе питЬег: 790,25 1пЬепз11зу: 97,978
Иауе питЬег: 807,65 1пГепз1Гу: 99,013
Иауе питЬег: 840,68 1пЬепз1Ьу: 98,725
Иауе питЬег: 871,31 1пЬепз1Ьу: 97,249
Иауе питЬег: 898,03 1пГепз1Ьу: 96,797
Иауе питЬег: 939,89 1пЬепз1Ьу: 98,506
Иауе питЬег: 954,86 1пЬепз1Ьу: 97,913
Иауе питЬег: 992,25 ТпЬепзЬЬу: 93,757
- 5 011283
Иауе питЬег: 1044,93 1пЬепз11:у: 99,087
Иауе питЬег: 1061,07 1пЬепз1Ьу: 98,394
Иауе питЬег: 1073,37 1п1епз11у: 99,155
Иауе питЬег: 1098,17 1пЬепз1Ьу: 99,056
Мауе питЬег: 1112,48 (ЕпЬепзИу: 97,383
Иауе питЬег: 1129,22 1п6еп511у: 96,590
Иауе питЬег: 1151,65 1пЬепз16у: 93,492
Иауе питЬег: 1205,14 1пкепз1Ьу: 96,423
Иауе питЬег: 1221,03 1пЬепз1Еу: 97,745
Иауе питЬег: 1273,55 1пЕепз1Еу: 95,943
Иауе питЬег: 1301,49 1пЬепз1Ьу: 97,917
Иауе питЬег: 1314,42 1п1епз11у: 97,117
Иауе питЬег: 1329,07 1пЬепз1Ьу: 92,494
Иауе питЬег: 1354,18 1п1епз11у: 97,487
Иауе питЬег: 1381,27 1пЬепз1Ьу: 98,752
Иауе питЬег: 1414,12 1пЬепз1Еу: 99,324
Иауе питЬег: 1455,71 1п1епз11у: 97,838
Иауе питЬег: 1497,05 1пкепз1Ьу: 99,039
Иауе питЬег: 1586,02 ГпЬепзтЬу: 97,437
Иауе питЬег: 1623,73 1п6епз16у: 99,643
Иауе питЬег: 2534,92 1пЬепз1Ьу: 98,913
Иауе питЬег: 2648,09 1пЬепз1Ьу: 98,692
Иауе питЬег: 2797,78 1п1епз11у: 99,062
Иауе питЬег: 2945,10 1п'Ьепз1Ьу: 99,554
Фиг. 2 показывает картину порошковой дифракции рентгеновских лучей дигидрата, полученную с помощью дифрактометра (Μίπίίΐβχ, продукт Кадаки 1)епк1 Кодуо). Прибор применяли в следующей процедуре. Как показано в табл. 3, пики дифракции рентгеновских лучей, относящиеся к дигидрату, наблюдали при углах дифракции (2θ), равных 8,660, 15,240, 17,180, 25,100, 25,780, 26,780, 28,100, 30,060 и 33,200°. В табл. 3 также показаны ширина пика на полувысоте (при 1/2 интенсивности), расстояние между соседними плоскостями в кристалле (ά величина), интенсивность дифракции рентгеновских лучей (интенсивность), относительная интенсивность пиков дифракции рентгеновских лучей (относительная интенсивность).
Картина порошковой дифракции рентгеновских лучей для соответствующего дегидрата показана на фиг. 3, и угол дифракции, ширина пика на полувысоте, ά величина, интенсивность и относительная интенсивность пиков дифракции показаны в табл. 4.
- 6 011283
Таблица 3-1/2. Углы дифракции дигидрата
Номер пика 2Θ Ширина пика на полувысоте а Интенсивность Оноситель- ная интенсивность
1 3,420 0, 141 25,8122 571 26
2 3,700 0,118 23,8595 1002 45
3 3, 900 0,165 22,6364 991 44
4 4,140 0,212 21,3246 878 39
5 8,060 0,118 10,9600 360 16
б 8,660 0,165 10,2019 2151 96
7 12,780 0,118 6,9208 469 21
8 13,240 0,165 6,6814 487 22
9 13,540 0,165 6,5340 543 25
10 15,020 0,188 5,8933 1269 57
11 15,240 0, 165 5,8088 1955 87
12 15,460 0,141 5,7266 1759 78
13 17,180 0,188 5,1569 1184 53
14 19,560 0,212 4,5345 520 24
15 20,040 0,235 4,4270 596 27
16 21,180 0,188 4,1912 916 41
17 21,540 0,165 4,1219 674 30
18 21,980 0,188 4,0404 1757 78
19 22,380 0,188 3,9691 1100 49
20 23,000 0,212 3,8635 653 29
21 24,860 0,118 3,5785 714 32
22 25,100 0,212 3,5448 1471 66
23 25,460 0,165 3,4955 1031 46
24 25,780 0,165 3,4528 2258 100
25 26,780 0,165 3,3261 1425 64
26 27,060 0,188 3,2923 875 39
27 27,600 0,165 3,2291 1112 50
28 28,100 0,212 3,1728 1219 54
29 29,000 0,141 3,0763 610 27
30 29,100 0,118 3,0660 570 26
- 7 011283
Таблица 3-2/2. Углы дифракции дигидрата
Номер пика 2Θ Ширина пика на полувысоте а Интенсивность Оносительная интенсивность
31 29,840 0,141 2,9916 1079 48
32 30,060 0,188 2,9702 1157 52
ъ О ТПП и\у ! ι 0,188 2 9098 Ί Л Ц / “1 чЭ чЭ ч>
34 30,980 0,141 2,8841 628 28
35 32,160 0,165 2,7809 732 15
36 32,800 0, 118 2,7281 575 26
37 33,200 0,282 2,6961 1339 60
38 34,260 0,118 2,6151 577 26
39 35,840 0, 188 2,5034 738 33
40 36,100 0, 165 2,4859 669 30
41 36,620 0,118 2,4518 739 33
42 37,700 0,235 2,4275 806 36
43 38,320 0,212 2,3469 823 37
44 38,900 0,165 2,3122 750 34
45 39,340 0,118 2,2883 605 27
46 39,480 0,212 2,2805 628 28
47 39,580 0, 118 2,2750 595 27
48 40,900 0,306 2,2046 674 30
49 42,260 0,118 2,1367 637 29
50 44,160 0,235 2,0491 610 27
51 46,240 0,212 1,9646 614 28
52 46,460 0,118 1,9529 563 25
53 46,940 0,235 1,9340 627 28
- 8 011283
Таблица 4-1/2. Углы дифракции дегидрата
Номер пика 20 Ширина пика на полувысоте а Интенсивность ©носитель ная интенсивность
1 3,520 0, 165 25,0791 488 11
2 3,800 0, 118 23,2318 719 16
3 4,120 0,259 21,4281 698 15
4 8,700 0,212 10,1551 729 16
5 9,720 0,235 9,0916 389 9
6 11,240 0,118 7,8653 386 9
7 11,560 0, 118 7,6483 452 10
8 11,880 0,212 7,4430 973 21
9 12,040 0,141 7,3445 972 21
10 12,780 0,212 6,9208 1140 25
11 13,140 0,141 6,7320 414 9
12 13,340 0,118 б,6315 424 9
13 14,480 0, 188 6,1119 1696 36
14 15,320 0,165 5,7786 812 18
15 15,560 0, 165 5,6900 712 16
16 17,260 0,188 5,1332 569 13
17 17,920 0,212 4,9456 1310 28
18 18,680 0,212 4,7461 1003 22
19 19,120 0,212 4,6378 712 16
20 20,400 0,188 4,3496 582 13
21 21,020 0,259 4,2227 650 14
22 21,340 0, 118 4,1601 561 12
23 21,840 0,259 4,0660 1668 36
24 21,860 0,118 4,0623 1643 35
25 22,500 0,212 3,9482 607 13
26 25,480 0,212 3,4928 4713 100
27 25,840 0, 165 3,4449 957 21
28 26,220 0,141 3,3959 768 17
29 26,620 0,188 3,3457 1125 24
30 27,160 0,235 3,2804 1044 23
- 9 011283
Таблица 4-2/2 .Углы дифракции дегидрата
Номер пика 2Θ Ширина пика на полувысоте а Интенсивность Оносительная интенсивность
31 27,700 0,118 3,2177 704 15
32 28,180 0,165 3,1640 569 13
33 28,700 0,141 3,1078 892 19
34 29,000 0,118 3,0763 879 19
35 29,320 0, 165 3,0435 695 15
36 29,880 0,188 2,9877 643 14
37 30,940 0,188 2,8877 654 14
38 31,560 0,259 2,8324 677 15
39 32,480 0,235 2,7542 837 18
40 32,980 0,118 2,7136 595 13
41 34,800 0,141 2,5758 590 13
42 36,560 0,118 2,4557 620 14
43 36,980 0,165 2,4288 710 16
44 38,520 0,259 2,3351 623 14
45 41,300 0,353 2,1841 653 14
46 45,820 0,235 1,9786 559 12
Фиг. 4 и 5 показывают результаты термического анализа, проведенного с помощью анализатора (ХКО-08С, продукт Кадаки 1)епк1 Кодуо).
Пример 2.
Повторяли процедуру примера 1 за исключением того, что использовали этанол вместо изопропанола, получая таким образом гидрохлорид дигидрат (8)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2метил-1,4-гомопиперазина (2).
Пример 3.
Гидрохлорид (8) -(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина (1) (50,0 г) растворяли в воде (75 мл) при нагревании при 80°С. Затем к раствору при нагревании добавляли ацетон (300 мл). После того, как смесь становилась гомогенной, смеси позволяли выдерживаться в течение ночи при комнатной температуре для кристаллизации. Кристаллы, осажденные таким образом, собирали фильтрованием, затем сушкой при комнатной температуре в течение 24 ч, получая тем самым 45,4 г гидрохлорид дигидрата (8)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина (2) (82,5%). Т. пл. 258°С.
Элементный анализ: для С15Н18Х3О2Г8 . НС1. 2Н2О
Вычислено: С 45,51%; Н 5,86%; N 10,61%; С1 8,96% Найдено: С 45,49%; Н 5,82%; N 10,56%; С1 8,95% Оценочный пример 1 (термическая стабильность).
Дигидрат данного изобретения, полученный в примере 1, помещали в контейнеры, способные к герметизации, такие, что каждый контейнер включал 1 г дигидрата. После герметизации данные контейнеры держали в термостате при 40, 60 и 80°С в течение 7 и 14 дней, чтобы оценить термическую стабильность. Табл. 5 показывает эти результаты.
- 10 011283
Таблица 5
Температура хранения Период хранения Процент сохранения (%)
4 0°С 7 дней 100,0
14 дней 99, 6
6О°С 7 дней 99, 6
14 дней 99, 8
80°С 7 дней 99,8
14 дней 99, 8
Как видно из табл. 5, дигидрат данного изобретения проявляет высокую термическую стабильность даже после хранения при 40, 60 или 80°С в течение двух недель.
Оценочный пример 2 (гигроскопичность).
Каждый из дигидрата данного изобретения, полученного в примере 1, и из гидрохлорид дегидрата (3)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1, 4-гомопиперазина (каждый по 100 мг) помещали во взвешенную колбу. Колбе позволяли стоять в контейнере, поддерживаемом при 25°С и при КН (относительной влажности), равной 33 или 92%, с контейнером, будучи открытым. Утяжеляющуюся колбу взвешивали в зависимости от времени для определения таким образом увеличения массы для оценки гигроскопичности. Фиг. 6 и 7 показывают данные результаты.
Как видно из фиг. 6 и 7, содержание воды дегидрата повышалось от 0 до 40% с течением времени, что указывает на слабую гигроскопическую стабильность. Напротив, дигидрат данного изобретения не показал изменения в содержании воды, что указывает на отличную гигроскопическую стабильность. Дигидрат данного изобретения был еще стабильным даже после хранения в течение двух недель в тех же самых условиях.
Результаты элементного анализа, содержание воды, порошковая дифракция рентгеновских лучей и инфракрасный спектр поглощения дигидрата данного изобретения, полученного в примерах от 1 до 3, совместно показаны в табл. 6.
Таблица 6
Органический растворитель Изопропанол Этанол Ацетон
Элементный анализ Оп. 1* Оп. 1** Оп. 3*
(С,Н,Ы,С1)
Содержание воды (%) 9, 05 9, 13 8,94
Порошковая дифракция Оп. 1* Оп. 1** Оп. 1**
рентгеновских лучей
ИК-спектр поглощения Оп. 1* Оп. 1** Оп. 1**
* : описано в ** : совпадение с
Как видно из табл. 6, если использовали этанол или ацетон в качестве органического растворителя
вместо изопропанола, то получали те же самые результаты элементного анализа, содержание воды, ре-
зультаты порошковой дифракции рентгеновских лучей и инфракрасный спектр поглощения, что и аналогичные параметры для дигидрата.
Пример 4 (воспроизводимость в большом масштабе).
Следуя способу примера 3, получали еще две партии дигидрата данного изобретения. Воспроизводимость физических свойств была подтверждена. Табл. 7 показывает эти результаты.
Таблица 7
Партия 1 (Οι п. 3) 2 3
Элементный анализ (С,Н,М,С1) Оп. 3* Оп. 3** Оп. 3**
Содержание воды (%) 8, 87 8,89 8,90
Порошковая дифракция Xлучей Оп. 1 * 4! Оп. 1** Оп. 1**
ИК-спектр поглощения Оп. 1** Оп. 1** Оп. 1**
* : описано в ** : совпадение с
Замечание: партия 1 относится к дигидрату, полученному в примере 3
- 11 011283
Как видно из табл. 7, все партии проявляют физические свойства, включающие элементный анализ, содержание воды, порошковую дифракцию рентгеновских лучей и инфракрасный спектр поглощения, характерные для дигидрата. Результаты указывают, что дигидрат данного изобретения может быть получен с высокой воспроизводимостью в широкомасштабном производстве.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Гидрохлорид дигидрат (8)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина.
  2. 2. Гидрохлорид дигидрат (8)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина по п.1, который содержит от 8,80 до 9,40% воды, определенной по способу Карла Фишера.
  3. 3. Гидрохлорид дигидрат (8)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина по п.1 или 2, который проявляет характеристические пики на рентгенограмме, полученной методом порошковой дифракции при угле дифракции (2θ), равном 8,660, 15,240, 17,180, 25,100, 25,780, 26,780, 28,100, 30,060 и 33,200°С.
  4. 4. Гидрохлорид дигидрат (8)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина по любому из пп.1-3, который проявляет характеристические абсорбционные пики в инфракрасном спектре поглощения при приблизительно 854, 974, 1146, 1323 и 3418 см-1.
  5. 5. Способ получения гидрохлорид дигидрата (8)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-
    1.4- гомопиперазина, по любому из пп.1-4, включающий растворение гидрохлорида (8)-(-)-1-(4фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина в воде при температуре от 50 до 100°С, затем добавление гидрофильного органического растворителя к полученному раствору и охлаждение смеси до температуры от 0 до 30°С.
  6. 6. Способ получения гидрохлорид дигидрата (8)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-
    1.4- гомопиперазина по п.5, где воду используют в количестве от 1,0 до 2,0 раз большем по массе по отношению к гидрохлориду (8)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина.
  7. 7. Способ получения гидрохлорид дигидрата (8)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-
    1,4-гомопиперазина по п.5 или 6, где массовое отношение воды к гидрофильному органическому растворителю составляет от 1:2 до 1:6.
  8. 8. Композиция лекарственного средства, содержащая гидрохлорид дигидрат (8)-(-)-1-(4фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина и фармацевтически приемлемый носитель.
  9. 9. Композиция лекарственного средства по п.8, которая применяется для лечения церебрососудистого нарушения.
  10. 10. Лекарственное средство, содержащее гидрохлорид дигидрат (8)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина.
  11. 11. Применение гидрохлорид дигидрата (8)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4гомопиперазина для приготовления лекарственного средства.
  12. 12. Способ предупреждения и/или лечения церебрососудистых нарушений, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества гидрохлорид дигидрата (8)-(-)-1-(4фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина.
EA200701156A 2004-11-29 2005-11-29 Гидрохлорид дигидрат (s)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина EA011283B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004344271 2004-11-29
PCT/JP2005/021844 WO2006057397A1 (ja) 2004-11-29 2005-11-29 （ｓ）－（－）－１－（４－フルオロイソキノリン－５－イル）スルホニル－２－メチル－１，４－ホモピペラジン塩酸塩・二水和物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200701156A1 EA200701156A1 (ru) 2007-10-26
EA011283B1 true EA011283B1 (ru) 2009-02-27

Family

ID=36498130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701156A EA011283B1 (ru) 2004-11-29 2005-11-29 Гидрохлорид дигидрат (s)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7858615B2 (ru)
EP (1) EP1818329B1 (ru)
JP (1) JP4016060B2 (ru)
KR (1) KR101253369B1 (ru)
CN (1) CN101068806B (ru)
AT (1) ATE465159T1 (ru)
AU (1) AU2005308060B2 (ru)
BR (1) BRPI0517909B8 (ru)
CA (1) CA2589237C (ru)
CY (1) CY1112406T1 (ru)
DE (1) DE602005020835D1 (ru)
DK (1) DK1818329T3 (ru)
EA (1) EA011283B1 (ru)
ES (1) ES2345562T3 (ru)
HK (1) HK1112898A1 (ru)
MX (1) MX2007006322A (ru)
MY (1) MY139797A (ru)
NO (1) NO339021B1 (ru)
NZ (1) NZ555560A (ru)
PL (1) PL1818329T3 (ru)
PT (1) PT1818329E (ru)
TW (1) TWI354670B (ru)
WO (1) WO2006057397A1 (ru)
ZA (1) ZA200704201B (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006290827A (ja) * 2005-04-13 2006-10-26 Kowa Co 緑内障予防又は治療剤
KR101149954B1 (ko) * 2005-08-30 2012-06-01 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 술폰아미드 화합물
US8415372B2 (en) * 2007-02-27 2013-04-09 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
EP2130828A4 (en) 2007-02-28 2010-12-29 Asahi Kasei Pharma Corp sulfonamide
ES2396795T3 (es) 2007-07-02 2013-02-27 Asahi Kasei Pharma Corporation Compuesto de sulfonamida y cirstal del mismo
UA102128C2 (en) * 2008-12-05 2013-06-10 Х. Луннбек А/С Nalmefene hydrochloride dihydrate
US9045460B2 (en) 2010-08-26 2015-06-02 Kowa Co., Ltd. Production method for isoquinoline derivatives and salts thereof
EP2990040B1 (en) * 2013-04-24 2019-12-04 Kyushu University, National University Corporation Therapeutic agent for eyeground disease
WO2016047721A1 (ja) * 2014-09-25 2016-03-31 興和株式会社 医薬製剤
US10369781B2 (en) * 2015-01-08 2019-08-06 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Mobile printers
CN107216311B (zh) * 2016-03-21 2019-09-03 山东诚创医药技术开发有限公司 (s)-4-[(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐的精制方法
CN106496189A (zh) * 2016-10-10 2017-03-15 江苏礼华生物技术有限公司 盐酸Ripasudil晶型
CN107164328A (zh) * 2017-06-30 2017-09-15 太仓卡斯特姆新材料有限公司 一种高稳定性mcf‑7乳腺癌细胞的复苏方法
EP3901141B1 (en) * 2018-12-17 2024-02-07 D. Western Therapeutics Institute, Inc. Novel form of isoquinoline sulfonamide
WO2020253882A1 (zh) 2019-06-21 2020-12-24 中山大学中山眼科中心 作为rock蛋白激酶抑制剂的异喹啉酮的衍生物及其应用
CN114644618A (zh) 2020-12-21 2022-06-21 广州润尔眼科生物科技有限公司 一种作为rock蛋白激酶抑制剂的异喹啉酮型化合物的盐型及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0912573A (ja) * 1995-06-29 1997-01-14 Asahi Chem Ind Co Ltd １−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン塩酸塩３水和物
WO1997002260A1 (fr) * 1995-07-03 1997-01-23 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Hydrochlorates de 1-(5-isoquinoleine sulfonyl)homopiperazine
WO1999020620A1 (fr) * 1997-10-22 1999-04-29 Nippon Shinyaku Co Ltd Derive d'isoquinoleine et medicament

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6153608A (en) * 1996-02-02 2000-11-28 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Isoquinoline derivatives and drugs

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0912573A (ja) * 1995-06-29 1997-01-14 Asahi Chem Ind Co Ltd １−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン塩酸塩３水和物
WO1997002260A1 (fr) * 1995-07-03 1997-01-23 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Hydrochlorates de 1-(5-isoquinoleine sulfonyl)homopiperazine
WO1999020620A1 (fr) * 1997-10-22 1999-04-29 Nippon Shinyaku Co Ltd Derive d'isoquinoleine et medicament

Also Published As

Publication number Publication date
US7858615B2 (en) 2010-12-28
PT1818329E (pt) 2010-06-22
TWI354670B (en) 2011-12-21
CA2589237A1 (en) 2006-06-01
TW200630359A (en) 2006-09-01
NO20072382L (no) 2007-08-23
MY139797A (en) 2009-10-30
ES2345562T3 (es) 2010-09-27
BRPI0517909A (pt) 2008-10-21
NO339021B1 (no) 2016-11-07
BRPI0517909B1 (pt) 2018-11-21
EP1818329A1 (en) 2007-08-15
EP1818329B1 (en) 2010-04-21
CN101068806A (zh) 2007-11-07
CN101068806B (zh) 2012-02-01
DE602005020835D1 (de) 2010-06-02
BRPI0517909B8 (pt) 2021-05-25
AU2005308060A1 (en) 2006-06-01
KR101253369B1 (ko) 2013-04-11
MX2007006322A (es) 2007-06-19
JP4016060B2 (ja) 2007-12-05
EP1818329A4 (en) 2009-08-05
ATE465159T1 (de) 2010-05-15
PL1818329T3 (pl) 2010-10-29
NZ555560A (en) 2008-10-31
KR20070084127A (ko) 2007-08-24
WO2006057397A1 (ja) 2006-06-01
JPWO2006057397A1 (ja) 2008-06-05
ZA200704201B (en) 2008-09-25
CA2589237C (en) 2013-05-14
HK1112898A1 (ru) 2008-09-19
DK1818329T3 (da) 2010-07-19
AU2005308060B2 (en) 2011-02-17
EA200701156A1 (ru) 2007-10-26
CY1112406T1 (el) 2015-12-09
US20080021018A1 (en) 2008-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011283B1 (ru) Гидрохлорид дигидрат (s)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина
US20080234323A1 (en) Amorphous and Three Crystalline Forms of Rimonabant Hydrochloride
EP3613733B1 (en) Novel crystalline solid compound of 3-phenyl-4-propyl-1-(pyridin-2-yl)-1h-pyrazol-5-ol hydrochloride
US9902698B2 (en) 2-[[[2-[(Hydroxyacetyl)amino]-4-pyridinyl]methyl]thio]-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-3-pyridinecarboxamide benzenesulfonate, crystal of same, crystal polymorph thereof, and methods for production thereof
US11020374B2 (en) Sulcardine salts
US11236073B2 (en) ODM-201 crystalline form, preparation method therefor, and pharmaceutical composition thereof
US11866420B2 (en) Hydrochloride salt forms of a sulfonamide structured kinase inhibitor
KR102170422B1 (ko) 토파시티닙의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
JP7425482B2 (ja) イソキノリンスルホンアミドの新規な形態
US20230382897A1 (en) Crystalline form of lifitegrast, and pharmaceutical composition comprising the same
IE990387A1 (en) A ranitidine base water adduct

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM