JP5819705B2

JP5819705B2 - イソキノリン誘導体塩酸塩無水物結晶

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Publication number: JP5819705B2
Application number: JP2011245229A
Authority: JP
Inventors: 大島　武; 武大島; 石川　哲也; 哲也石川; 猛哲原; 正教芦川; 潤也田頭
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 2011-11-09
Filing date: 2011-11-09
Publication date: 2015-11-24
Anticipated expiration: 2031-11-09
Also published as: JP2013100247A

Description

本発明は、吸湿安定性に優れた（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩無水物の新規結晶に関する。

（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン（以下、本化合物と略することがある）は次式（１）：

で表される化合物であり、その塩酸塩無水物は水溶性の結晶である。当該塩酸塩無水物は、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血、脳浮腫等の脳血管障害の予防及び治療剤、特に脳卒中等の脳血管攣縮疾患の抑制剤として有用であることが知られている（特許文献１参照）。かかる特許文献１で報告されている一塩酸塩無水物（以下、α型結晶と称することがある）は、本化合物をメタノールに溶解し、１Ｎ塩酸水溶液を加え、濃縮するか、あるいは、本化合物をエタノールに溶解し、１Ｎ塩化水素エーテル溶液を加えて結晶を析出させることによって製造されている。また、本化合物の塩酸塩二水和物（以下、二水和物と称することがある）も報告されており、当該塩酸塩二水和物は、上記無水物と異なり、吸湿性がなく、化学的安定性に優れるため、医薬品原体として有用であることが知られている（特許文献２参照）。

国際公開第１９９９／０２０６２０号パンフレット国際公開第２００６／０５７３９７号パンフレット

前記特許文献１で報告されているα型結晶は、２５℃、９２％相対湿度の条件下では、水分含量が経時的に増加し、最終的には４０％付近まで増加する。また、α型結晶を、相対湿度５０％を超える条件下で保存すると、吸湿現象が起こり、無水結晶の結晶構造が変化し、それに伴う体積変化が生じる。即ち、α型結晶は、吸湿現象により結晶状態が変化する。これを医薬品の原体として用いた場合、錠剤の硬度変化やひび割れを起こすことがあり、このような変化は、医薬品の製剤化をする上で不都合な現象である。従って、製剤化工程や製剤の保存においては、あらかじめ吸湿性等の問題のない化合物を使用することが求められる。また、吸湿に伴う結晶形の変化は原体自体の安定性やバイオアベイラビリティーを低下させる要因にもなりかねず、特に高い純度が要求される医薬品の原体としては、このような問題は解決しておかなければならない。しかし、本化合物の吸湿性を示さない一塩酸塩無水物はこれまで知られていなかったし、示唆もされてはいなかった。

従って、本発明は、前記式（１）で示される本化合物の、吸湿性を示さない新しい一塩酸塩無水物とその製造法を提供することを目的とする。

本発明者は、かかる事情に鑑み、鋭意検討したところ、次式（２）：

で表される（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩の無水物には、新規な結晶形（以下、β型結晶と称することがある）が存在し、意外にも、このβ型結晶が、良好な吸湿安定性を有し、実質的に非吸湿性の結晶であり、吸湿によりもたらされる重量変化、結晶形の変化又はそれらに伴う体積変化が生じにくく、また熱安定性も良好であることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩無水物の新規な結晶形（β型結晶）、その製造方法、及びそれを含む医薬組成物を提供するものである。

より詳細には、本発明は、以下の[１]〜[８]に係るものである。
［１］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）＝13.840°、14.420°、17.560°、18.500°、20.020°、22.680°、24.260°、31.780°、及び35.960°付近に特徴的なピークを有する（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩無水物結晶。
［２］赤外吸収スペクトルにおいて、８８１cm^-1、１００５cm^-1、１２７７cm^-1、１３６０cm^-1、及び１４４９cm^-1付近に特徴的吸収ピークを有する、上記［１］に記載の（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩無水物結晶。
［３］（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩二水和物を、１００℃以上で乾燥する上記［１］又は［２］に記載の（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩無水物結晶の製造方法。
［４］（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩二水和物を、１２０℃で乾燥する上記［１］又は［２］に記載の（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩無水物結晶の製造方法。
［５］（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩二水和物を、減圧下で乾燥する上記［３］又は［４］に記載の（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩無水物結晶の製造方法。
［６］減圧下で乾燥する際の真空度を２０ｍｍＨｇ以下とする上記［５］に記載の（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩無水物結晶の製造方法。
［７］上記［１］又は［２］に記載の（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩無水物結晶及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
［８］上記［１］又は［２］に記載の（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩無水物結晶の、医薬製造のための使用。

本発明の新規な（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩無水物のβ型結晶は、従来知られているα型結晶と異なって、医薬品の製造・保存環境である相対湿度３０〜６０％ＲＨの範囲で実質的に非吸湿性であるため、吸湿によりもたらされる諸問題を回避でき、熱に対する安定性も良い。従って、本発明の無水物は、保存及び製剤製造上極めて有用な医薬品原体である。

本発明の（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩無水物のβ型結晶は、安定性に優れているため、医薬品の原体として取り扱いが容易であり、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血、脳浮腫等の脳血管障害及び緑内障の予防及び／又は治療剤として優れた効果を示す。

（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩無水物のβ型結晶の赤外吸収スペクトルを示す図である。（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩無水物のα型結晶の赤外吸収スペクトルを示す図である。（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩無水物のβ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩無水物のα型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩無水物のβ型結晶の相対湿度を変化させた時の重量変化を測定した、吸湿挙動（水分吸脱着）を示す図である。（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩無水物のα型結晶の相対湿度を変化させた時の重量変化を測定した、吸湿挙動（水分吸脱着）を示す図である。

本発明の（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩無水物のβ型結晶は、次に示す方法により製造することができる。

まず、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩二水和物は、例えば、国際公開第２００６／０５７３９７号パンフレットに記載の方法に従って製造することができる。また、当該化合物の製造を行う際、反応部位以外の官能基については必要に応じて予め保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。保護、脱保護条件としては一般に用いられる方法（例えば、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９に記載された方法）を参考にして行うことができる。さらに、各工程において、反応は通常行われる方法（例えば、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓＳｅｃｏｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ；１９９９に記載された方法）で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化又はクロマトグラフィー等の通常の方法を適宜選択し、又は組み合わせて行えばよい。

本発明の（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩無水物のβ型結晶は、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩二水和物を乾燥することによって製造することができる。

β型結晶を製造するための乾燥温度は、１００℃以上であれば特に限定されないが、１００℃〜２００℃の間が好ましく、１００℃〜１５０℃の間がより好ましく、１２０℃付近がさらに好ましい。

β型結晶を製造するための乾燥時間は、６時間以上が好ましく、６時間程度がより好ましい。

β型結晶を製造するための乾燥条件は特に限定されないが、減圧乾燥が好ましく、真空度が２０ｍｍＨｇ以下における減圧乾燥がより好ましい。

得られた結晶の解析方法としては、Ｘ線回折による結晶解析や赤外分光光度計による赤外吸収スペクトルを用いた方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法（例えば、ＦＴ−ラマンスペクトル、固体ＮＭＲスペクトル）なども挙げられる。上記解析方法により得られるスペクトルのピークは、その性質上一定の測定誤差が必然的に生じる。スペクトルのピークの数値が当該誤差範囲のものも本発明の結晶に含まれる。

得られた（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩無水物のβ型結晶は、図１に示すように、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）＝13.840°、14.420°、17.560°、18.500°、20.020°、22.680°、24.260°、31.780°、及び35.960°付近に特徴的なピークを有する。

また、得られた（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩無水物のβ型結晶は、図２に示すように、赤外吸収スペクトルにおいて、８８１cm^-1、１００５cm^-1、１２７７cm^-1、１３６０cm^-1、及び１４４９cm^-1付近に特徴的な吸収ピークを有する。

α型結晶が相対湿度１０％ＲＨから吸湿が生じるのに対し、本発明のβ型結晶は、後記実施例に示すように、相対湿度６５％ＲＨまで、ほとんど吸湿せず安定である。従って、本発明のβ型結晶は、医薬品の通常の保存条件で吸湿せず、長期間安定であることから、医薬品原体として取り扱い性も良好である。

以下、実施例及び試験例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。

実施例１：（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩（β型結晶）の製造方法
国際公開第０６／０５７３９７パンフレットに記載の方法に従って得られた（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩二水和物（１．５２ｇ、純度９９．８％）を、減圧（２０ｍｍＨｇ）下、１２０℃で６時間乾燥し、表記化合物（１．３８ｇ、純度９９．８％）を得た。

赤外分光光度計によるβ型結晶の赤外吸収スペクトル（ＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ社製、ＡＶＡＴＡＲ３７０；ＡＴＲ法）は、８８１、１００５、１２７７、１３６０及び１４４９cm^-1付近に、α型結晶には見られない特徴的な吸収ピークを示した（図１及び図２）。表１にβ型結晶の赤外吸収の位置及び強度の詳細を示す。

実施例１で得られたβ型結晶について粉末Ｘ線回折の測定を行った。粉末Ｘ線回折の測定は、サンプルをＸ線回折用シリコン無反射試料板の試料ホルダー部分に充填し、デスクトップＸ線回折装置：ＭｉｎｉＦｌｅｘ（リガク社製）により、回折角２θの走査範囲；３．００°〜４０．００°、サンプリング幅；０．０２°、スキャン速度；２．００°／分の条件下で行った。得られたＸ線回折パターンを図３に、α型結晶のＸ線回折パターンを図４に示す。β型結晶は、α型結晶とは異なる、下記表２に示す特有の回折角度及び相対強度を有していた。

試験例１：吸湿性
実施例１で得られた本発明の（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩のβ型結晶と、国際公開第１９９９／２０６２０号パンフレットに記載の方法によって製造したα型結晶の各々約２００ｍｇを秤量瓶に入れ、室温、７５％ＲＨに保った容器内に開封状態で静置した。次いで、秤量瓶を経時的に秤量し、重量増加を求めることにより、吸湿性を評価した。α型結晶は１時間後の重量増加率が９．７％で２水和物の重量に到達し、２４時間後の重量増加率も９．８％であったのに対し、β型結晶は６時間後の重量増加率が４．６％に過ぎず、２４時間後に重量増加率が１１．６％に達した。また、図５及び図６にβ型結晶とα型結晶の吸湿挙動（水分吸脱着）の図を示すが、これによれば、α型結晶が１０％ＲＨ程度から吸湿が始まるのに対し、β型結晶は６５％ＲＨ程度から吸湿が始まることが分かる。これらのことから、β型結晶はα型結晶に比べて吸湿安定性に優れていると言える。

本発明によれば、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血、脳浮腫等の脳血管障害の予防及び治療、特に緑内障の予防及び治療に有用である（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩の安定な無水物結晶を製造することができる。

Claims

粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）＝13.840°、14.420°、17.560°、18.500°、20.020°、22.680°、24.260°、31.780°、及び35.960°付近に特徴的なピークを有する（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩無水物結晶。
赤外吸収スペクトルにおいて、８８１cm^-1、１００５cm^-1、１２７７cm^-1、１３６０cm^-1、及び１４４９cm^-1付近に特徴的吸収ピークを有する（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩無水物結晶。
（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩二水和物を、１００℃以上で乾燥する請求項１又は２に記載の（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩無水物結晶の製造方法。
（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩二水和物を、１２０℃付近で乾燥する請求項１又は２に記載の（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩無水物結晶の製造方法。
（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩二水和物を、減圧下で乾燥する請求項３又は４に記載の（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩無水物結晶の製造方法。
減圧下で乾燥する際の真空度を２０ｍｍＨｇ以下とする請求項５に記載の（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩無水物結晶の製造方法。
請求項１又は２に記載の（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩無水物結晶及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
請求項１又は２に記載の（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩無水物結晶の、医薬製造のための使用。