WO2010111951A1 - 普拉格雷氢溴酸盐的晶体 - Google Patents

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crystal
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crystals
acetic acid
ray powder
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袁哲东
程兴栋
杨玉雷
童玲
俞雄
张来芳
周文亮
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上海医药工业研究院
江苏正大天晴药业股份有限公司
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to crystals of pharmaceutical compounds.
  • the present invention relates to crystals of prasugrel hydrobromide, particularly crystals of acetic acid solvate of prasugrel hydrobromide.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of prasugrel hydrobromide crystals, a crystal composition containing prasugrel hydrobromide crystals, a pharmaceutical composition and uses thereof. Background technique
  • ADP adenosine diphosphate
  • ADP receptor antagonists inhibit the adhesion of fibrinogen to platelet membrane GPIIb/IIIa by inhibiting the expression, binding and activity of platelet membrane ADP receptor, activating platelet adenylate cyclase, and increasing platelet counts.
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • Prasugrel (Formula I) is a new generation of ADP receptor antagonists and is a new prodrug-type antiplatelet drug (CN1074446A).
  • oral prasugrel is ten times more potent than the commercially available ADP receptor antagonist clopidogrel.
  • the plasma concentration of active metabolites in prasugrel is also ten times higher than the plasma concentration of active metabolites in clopidogrel, suggesting that the greater potency of prasugrel may be due to its faster metabolic rate.
  • CN1452624A discloses hydrochlorides and maleates of prasugrel which have good oral absorption, metabolic activity and platelet aggregation inhibition, and are weakly toxic.
  • CN101255169A discloses prasugrel hydrobromide salt, which has a certain improvement in water solubility and thermal stability compared with hydrochloride, but the performance in high humidity and light stability is not remarkable. satisfaction.
  • stability is one of its important characteristics, and good stability often has a beneficial effect on industrial processes including manufacturing, storage, and use (processing raw materials into preparations).
  • One aspect of the present invention provides a type A crystal of prasugrel hydrobromide salt of formula II,
  • Sol is a solvent
  • m is 0.1 to 2, preferably 0.5 to 1.5, and more preferably 1.
  • Another aspect of the invention provides a type A crystal of prasugrel hydrobromide salt of formula II,
  • Another aspect of the invention provides a Form B crystal of prasugrel hydrobromide salt of formula III.
  • Another aspect of the present invention provides an A-type crystal composition, wherein the above-mentioned A-type crystal accounts for 60% by weight or more, more preferably 90% or more, more preferably 95% or more, and most preferably 99% or more by weight of the composition.
  • Another aspect of the present invention provides a B-type crystal composition, wherein the above-mentioned B-type crystal accounts for 60% by weight or more, more preferably 90% or more, more preferably 95% or more, and most preferably 99% or more by weight of the composition.
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the above-mentioned A-type crystal or B-type crystal, or the above-mentioned A-type crystal composition or B-type crystal composition.
  • Another aspect of the invention provides a method of preventing or treating a disease associated with thrombosis or embolism in an animal comprising administering to the animal in need thereof a therapeutically effective amount of the above-described Form A crystal or Form B crystal, said Type A crystal composition Or a B-type crystal composition or a pharmaceutical composition of the above-described prasugrel hydrobromide salt.
  • Another aspect of the present invention provides the above-mentioned A-type crystal or B-type crystal, and the above-mentioned A-type crystal composition or B-type crystal composition and the above-mentioned pharmaceutical composition of prasugrel hydrobromide are prepared for prevention or treatment.
  • Figure 1 is an X-ray powder diffraction pattern of the acetic acid solvated crystal (Form A crystal) of Example 2.
  • Fig. 2 is an infrared absorption optical map of the acetic acid solvated crystal (type A crystal) of Example 2.
  • Figure 3 is a graph showing the thermogravimetric analysis (TGA) of the acetic acid solvated crystal (Form A crystal) of Example 2.
  • Figure 4 is a DSC of the acetic acid solvated crystal (Form A crystal) of Example 2.
  • Figure 5 is an X-ray powder diffraction pattern of the acetic acid solvated crystal (Form A crystal) of Example 3.
  • Fig. 6 is an X-ray powder diffraction pattern of the crystal of Example 6 (type B crystal).
  • Fig. 7 is an infrared absorption optical map of the crystal of Example 6 (type B crystal). detailed description
  • One aspect of the present invention provides a type A crystal of prasugrel hydrobromide salt of formula II,
  • Sol is a solvent
  • m is 0.1 to 2, preferably 0.5 to 1.5, and more preferably 1.
  • Solvents which can be used in the present invention include, but are not limited to, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane; esters such as decyl acetate, ethyl acetate, ethyl citrate; acetone; Ketones such as methyl ethyl ketone; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; dipolar aprotic solvents such as DMF and DMSO; acid solvents such as citric acid and acetic acid, and water.
  • ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane
  • esters such as decyl acetate, ethyl acetate, ethyl citrate
  • acetone Ketones such as methyl ethyl ketone
  • the solvent of the invention is selected from the group consisting of diethyl ether, diisopropyl ether. In another embodiment, the solvent of the present invention is ethyl acetate. In another embodiment, the solvent of the invention is acetone. In another embodiment, the solvent of the present invention is acetonitrile. In another embodiment, the solvent of the invention is DMSO. In another embodiment, the solvent of the present invention is acetic acid. In another embodiment, the solvent of the invention is water.
  • the present invention provides a type A crystal of prasugrel hydrobromide salt of formula II,
  • Sol is an acetic acid solvent
  • the Form A crystal of the Prasugrel hydrobromide salt of the present invention is an orthorhombic system and the space group is Pnma.
  • the type A crystal of the prasugrel hydrobromide salt of the present invention uses Cu-K carefulradiation XRPD (X-ray powder diffraction) spectroscopy to express the crystal face distance d value at about 10.43 A, 8.63 A, 7.20 A, 6.33 A.
  • 5.15 A, 3.47 A has diffraction peaks, typically about 10.43 A, 8.63 A, 7.20 A, 6.33 A, 5.15 A, 4.80 A, 4.73 A, 3.77 A, 3.68 A, 3.47 A has diffraction peaks, further Typically at about 12.38 A, 10.43 A, 8.63 A, 7.20 A, 6.33 A, 5.15 A, 4.96 A, 4.80 A, 4.73 A, 4.02 A, 3.77 A, 3.68 A, 3.47 A, 3.36 A, 2.99 A, 2.95 There are diffraction peaks at A, and further typically at about 12.38 A, 10.43 A, 8.63 A, 7.67 A, 7.20 A, 6.94 A, 6.33 A, 5.60 A, 5.31 A, 5.15 A, 4.96 A, 4.80 A, 4.73 A , 4.22 A, 4.1 1 A, 4.02 A, 3.83 A, 3.77 A, 3.68 A, 3.47 A, 3.36 A, 3.26 A, 3.23 A, 2.99 A, 2.95 A, 2.90 A,
  • IR A-type crystal prasugrel hydrobromide salt of the invention (infrared absorption Language) at about 1719, 1763 cm “1 at the absorption peak.
  • the initial value of the endothermic transition temperature in the DSC (differential scanning calorimetry) of the Form A crystal of the prasugrel hydrobromide salt of the present invention is about 128 °C.
  • Another aspect of the invention provides a Form B crystal of prasugrel hydrobromide salt of formula III.
  • the B-type crystal of the prasugrel hydrobromide salt of the present invention is an orthorhombic system, and the space group is Pnma.
  • the ⁇ -type crystal of the prasugrel hydrobromide salt of the present invention uses Cu-K carefulradiation XRPD (X-ray powder diffraction) spectroscopy to represent the crystal face distance d values at about 10.62 A, 6.43 A, 4.82 A, 3.64 A.
  • 3.44 A has a diffraction peak, typically at about 10.62, 8.76 A, 6.43 A, 4.82 A, 4.74 A, 4.10 A, 3.64 A, 3.44 A, 2.94 A has a diffraction peak, further typically at about 12.49 A 10.62 A, 8.76 A, 7.71 A, 7.25 A, 6.43 A, 5.01 A, 4.82 A, 4.74 A, 4.10 A, 3.64 A, 3.44 A, 3.39 A, 2.94 A has a diffraction peak, further typically about 12.49 A, 10.62 A, 8.76 A, 7.71 A, 7.25 A, 6.88 A, 6.43 A, 5.60 A, 5.30 A, 5.21 A, 5.14 A, 5.01 A, 4.82 A, 4.74 A, 4.10 A, 3.79 A, 3.75 A , 3.64 A, 3.57 A, 3.54 A, 3.44 A, 3.39 A, 3.17 A, 3.07 A, 2.99 A, 2.94 A, 2.61 A, 2.41 A, 2.24 There are diffraction peaks at A
  • the IR (infrared absorption spectrum) of the B-type crystal of the prasugrel hydrobromide salt of the present invention has an absorption peak at about 1713 and 1762 cm.
  • the diffraction pattern obtained from the crystalline compound is often characteristic for a particular crystal form, wherein the relative intensity of the band (especially at low angles) may be due to crystallization conditions, particle size, and Other advantageous measurement effects due to differences in measurement conditions vary. Therefore, the relative intensities of the diffraction peaks are not characteristic for the crystal form to be targeted. When judging whether they are the same as the known crystal forms, more attention should be paid to the positions of the peaks rather than their relative intensities.
  • the peak position is usually represented by a 2 ⁇ angle or a crystal plane distance d. Since the 2 ⁇ angle is related to the wavelength of the incident X-ray, the crystal plane distance d is more representative.
  • DSC measures the transition temperature when a crystal absorbs or releases heat due to changes in its crystal structure or crystal melting.
  • the thermal transition temperature and melting point error is typically within about ⁇ 5 ° C, typically within about ⁇ 3 ° C, in a continuous analysis.
  • DSC provides an auxiliary method for identifying different crystal forms. Different crystal forms can be identified based on their different transition temperature characteristics. It should be noted that for the mixture, the DSC peak or melting point may vary over a larger range. In addition, since the decomposition is accompanied by the melting of the substance, the melting temperature is closely related to the heating rate.
  • IR measures the infrared absorption caused by a specific chemical bond associated with a group vibrating in response to light. Due to The electric environment of covalent bonds in different crystal forms is different, and the strength of covalent bonds may also change. The change of covalent bond strength will inevitably lead to different IR patterns of different crystal forms.
  • Another aspect of the present invention provides an A-type crystal composition, wherein the above-mentioned A-type crystal accounts for 60% by weight or more, more preferably 90% or more, more preferably 95% or more, and most preferably 99% or more by weight of the composition.
  • the A-type crystal composition may contain a small amount of other crystal forms and an amorphous prasugrel hydrobromide salt.
  • Another aspect of the present invention provides a B-type crystal composition, wherein the above-mentioned B-type crystal accounts for 60% by weight or more, more preferably 90% or more, more preferably 95% or more, and most preferably 99% or more by weight of the composition.
  • the B-type crystal composition may contain a small amount of other crystal forms and an amorphous prasugrel hydrobromide salt.
  • the prasugrel hydrobromide Form A crystal or the prasugrel hydrobromide Form A crystal composition of the present invention can be prepared as follows:
  • Method 1 The prasugrel (the compound of the formula I) is used as a starting material (the source can be referred to CN1074446A), and it is stirred and dissolved in a suitable organic solvent.
  • the hydrogen bromide-containing material and the acetic acid-containing material are slowly added at 0 to 40 ° C, and they may be added simultaneously or separately, and reacted for 5 minutes to 2 hours. After the completion of the reaction, stirring was continued at 0 to 40 ° C for 1 to 10 hours.
  • the crystals were precipitated by cooling, filtered, and washed with a small amount of acetone. Dry at 30 ⁇ 60 ° C under reduced pressure for 1 to 10 hours.
  • the suitable organic solvent may be acetone, acetic acid or a mixture thereof, preferably a mixture of acetone and acetic acid.
  • the organic solvent is used in an amount of 5 to 20 ml of organic solvent per gram of prasugrel, preferably 8 to 12 ml, prasugrel and bromine.
  • the hydrogenation molar ratio is 1: (0.5-5), and the reaction time is preferably 5 to 15 minutes.
  • the stirring is preferably carried out for 1 to 3 hours, the cooling and crystallization temperature is preferably 0 to 25 ° C, and the drying under reduced pressure is preferably 60 ° C, and the time is preferably 4 hours.
  • Method 2 Take prasugrel hydrobromide as the starting material (source can refer to CN101255169A), dissolve it in a suitable organic solvent, add acetic acid (or acetic acid-containing substance) or directly dissolve it with acetic acid, and heat it appropriately. Speed up the dissolution rate. After stirring at 0 to 30 ° C for 1 to 10 hours, crystals were precipitated, filtered, and washed with a small amount of acetone. Dry at 30 to 60 ° C under reduced pressure for 1 to 10 hours.
  • source can refer to CN101255169A
  • a suitable organic solvent is acetone, acetic acid or a mixture thereof, and the organic solvent is used in an amount of 5 to 20 ml of an organic solvent per gram of prasugrel, preferably 8 to 12 ml.
  • the stirring is preferably carried out for 1 to 3 hours, the cooling crystallization temperature is preferably 0 to 25 ° C, and the reduced pressure drying temperature is preferably 60 ° C, and the time is preferably 4 hours.
  • Method 3 The solvated crystal of prasugrel hydrobromide acetate prepared by the above method 1 or method 2 is added to an appropriate amount of acetic acid, and dissolved by heating. Cool to room temperature with stirring, then continue stirring for 1-10 hours. The precipitated crystals were filtered and washed with a small amount of acetone. Dry at 30-60 ° C under reduced pressure for 1-10 hours.
  • the amount of acetic acid used is 5-20 ml, preferably 8-12 ml, per gram of prasugrel, the heating temperature is preferably 40-90 ° C, the stirring time is preferably 1-3 h, and the drying temperature under reduced pressure is preferably 60. C, the time is preferably 4 hours.
  • the prasugrel hydrobromide Form B crystal or the prasugrel hydrobromide Form B crystal composition of the present invention can be prepared as follows:
  • Method 4 The prasugrel (the compound of the formula I) is used as a starting material (the source can be referred to CN1074446A), and it is dissolved in acetone.
  • the aqueous solution containing hydrogen bromide was slowly added at 0 to 40 ° C for 5 minutes to 2 hours to precipitate crystals. After the completion of the reaction, stirring was continued at 0 to 40 ° C for 1 to 10 hours. Filter and wash with a small amount of acetone. Dry at 30 to 60 ° C under reduced pressure for 1 to 10 hours.
  • the acetone is used in an amount of 5 to 20 ml of acetone per gram of prasugrel, preferably 10 to 15 ml, and the molar ratio of prasugrel to hydrogen bromide is 1: (0.5 to 5), and the reaction time is preferably 5 to 15 minutes.
  • the stirring is preferably carried out for 1 to 3 hours, the reaction temperature is preferably 0 to room temperature, and the drying under reduced pressure is preferably 60 ° C, and the time is preferably 4 hours.
  • Another aspect of the invention provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a Plage of Formula II
  • the crystal of the thir hydrobromide salt especially the above-mentioned A-type crystal or B-type crystal, or the above-mentioned A-type crystal composition or B-type crystal composition.
  • the pharmaceutical composition of prasugrel hydrobromide of the present invention may further comprise, in addition to the above-mentioned A-type crystal, B-type crystal, the above-mentioned A-type crystal composition or B-type crystal composition as an active ingredient, Pharmacologically acceptable excipients, diluents and the like, suitable for administration to an individual animal, such as a human patient, by a variety of routes of administration, including oral routes and parenteral routes, such as intravenous, muscular Internal, local or subcutaneous route.
  • the crystals, crystal compositions and pharmaceutical compositions of the invention are preferably administered orally.
  • the prasugrel hydrobromide salt of the present invention can be administered systemically in combination with a pharmaceutically acceptable medium such as an inert diluent or an absorbable edible carrier, for example, orally. They can be encapsulated in hard or soft shell gelatin gelatin, can be compressed into tablets or can be incorporated directly into the food of the patient's diet.
  • a pharmaceutically acceptable medium such as an inert diluent or an absorbable edible carrier, for example, orally.
  • the active compound may be combined with one or more excipients, and in the form of absorbable tablets, buccal tablets, lozenges, capsules, elixirs, suspensions, syrups, films Used in the form of a dose or the like.
  • excipients eg, lactose, white sugar, glucose, mannitol, sorbitol, etc.
  • corn starch potato starch, alpha-starch, dextrin, etc.
  • cellulose derivatives such as crystalline cellulose; gum arabic; dextran; organic excipients such as pullulan; and silicate derivatives such as light silicic anhydride, synthetic aluminum silicate, silicic acid, aluminum magnesium silicate ; phosphates such as calcium hydrogen phosphate; carbonates such as calcium carbonate; inorganic excipients such as sulfates such as sulfates; and lubricants such as stearic acid, stearic acid, magnesium stearate, etc.
  • Metal salts such as talc, beeswax, cetyl wax; boric acid; adipic acid; sulfates such as sodium sulfate; ethylene glycol; fumaric acid; sodium benzoate; DL-leucine; Sodium sulfate, lauryl sulfate such as sodium lauryl sulfate; silicic acid such as silicic anhydride or silicic acid hydrate; and the above starch derivative), binder (eg hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl) Sulfhydryl cellulose, poly Vinylpyrrolidone, polyethylene glycol, and the same compound as the above excipients), disintegrants (eg, low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, internal cross-linked carboxyhydrazine) a cellulose derivative such as sodium cellulose; a chemically modified starch such as carboxymethyl starch, sodium carboxymethyl starch, cross
  • Another aspect of the invention provides a method of preventing or treating a disease associated with thrombosis or embolism in an animal comprising administering to the animal in need thereof a therapeutically effective amount of the above-described Form A crystal or Form B crystal, said Type A crystal composition Or a B-type crystal composition or a pharmaceutical composition of the above-described prasugrel hydrobromide salt.
  • the disease is thrombosis. In certain embodiments, the disease is embolism.
  • the crystals, crystal compositions and pharmaceutical compositions of the invention are preferably used in warm-blooded animals, more preferably in humans.
  • the amount of the A-type crystal, the B-type crystal, the A-type crystal composition or the B-type crystal composition as an active ingredient in the pharmaceutical composition of prasugrel hydrobromide varies depending on symptoms, age, etc., but Adults can take 1 to 7 times depending on the symptoms every 1-7 days.
  • the active ingredient is administered in an amount of from 0.1 mg to 1000 mg, preferably from 1 mg to 500 mg.
  • Another aspect of the present invention provides the above-mentioned A-type crystal or B-type crystal, and the above-mentioned A-type crystal composition or B-type crystal composition and the above-mentioned pharmaceutical composition of prasugrel hydrobromide are prepared for prevention or treatment. Use in drugs for thrombosis or embolism-related diseases.
  • Example 1 2-Acetoxy-5-( ⁇ -cyclopropylheptyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine hydrobromide Preparation of acid acetate solvated crystals (type A crystal)
  • TGA Thermogravimetric analysis
  • the measurement conditions are as follows: Using alumina crucible, scanning at 25 ° C to 300 ° C at a heating rate of 10 ° C / min under nitrogen purge, see the results image 3.
  • the weight lost to 180 ° C is the weight of acetic acid in the sample. From Fig. 3, it can be calculated that the molar ratio of acetic acid to prasugrel hydrobromide in the sample of Example 2 is about 1:1.
  • DSC test Instrument: NETZSCH DSC 204 F1; heating rate: 10.0 K/min, from 30 ° C to 250 ° C, the results are shown in Figure 4.
  • Example 8 Testing and indexing of solvated crystals of acetic acid
  • the unit cell parameters obtained by indexing and refining according to the powder diffraction original spectrum of Example 6 are as follows:
  • the crystal belongs to the orthorhombic system, and the space group is Pnma (62).
  • a 15.42456 A;
  • b 7.28661 A;
  • c 21.23884 A;
  • unit cell volume 2387.09 A 3 .
  • Quality factor F(30) 25.4 (117).
  • the B-type crystal has one less acetic acid molecule than the A-type crystal, and the molecular weight is smaller, but its unit cell volume is larger than that of the A-type crystal, because the acetic acid molecule and prasugrel Hydrogen bonds are formed between molecules, and their spatial structure is more compact and ordered. It has also been found in the stability test that the stability of the A-type crystal is better than that of the B-type crystal, and the difference in stability is derived from the difference in spatial structure.
  • Example 10 Influencing factors test
  • Test sample source
  • XI prasugrel hydrochloride crystals
  • X2 (prasugrel hydrobromide) was prepared according to the method provided in Example 1 of CN101255169A
  • X3 (prasugrel hydrobromide acetate solvate) was prepared according to the method of Example 2 of the present invention. Experimental method: See the Pharmacopoeia of the People's Republic of China 2005 edition two appendix XIX C
  • Table 2 shows the results of stability analysis of the acetic acid solvate of Example 2.
  • the stability test results show that (X3) is more stable than the hydrochloride crystals (XI) and Pragerel hydrobromide (X2) found under illumination, 60 ° C and RH 92.5%.
  • Example 11 Solubility of acetic acid solvate
  • Test sample source same as embodiment 10

Description

普拉格雷氢溴酸盐的晶体 技术领域
本发明涉及药物化合物的晶体，具体来说，本发明涉及普拉格雷氢溴酸盐的晶体, 特别是普拉格雷氢溴酸盐的乙酸溶剂化物的晶体。本发明还涉及普拉格雷氢溴酸盐晶 体的制备方法， 含有普拉格雷氢溴酸盐晶体的晶体组合物、 药物组合物及其用途。 背景技术
血管疾病， 包括血栓和栓塞， 其病理生理的首要启动环节是血小板激活， 因此抗 血小板治疗对于预防血管疾病至关重要。 ADP (二磷酸腺苷）是一种重要的病理和生 理血小板激动剂。 血管受到损伤后， ADP从受损细胞和活化的血小板中释放到血液 里， 继而作用于其它血小板。 ADP受体拮抗剂主要通过抑制血小板膜 ADP受体的表 达、 结合及其活性， 从而抑制纤维蛋白原与血小板膜 GPIIb/IIIa之间的附着， 活化血 小板腺苷酸环化酶， 升高血小板内 cAMP (环磷酸腺苷)水平， 从而抑制血小板。
普拉格雷 （prasugrel ) (式 I ) 为新一代 ADP受体拮抗剂， 是一种新的前药类 型的抗血小板药物（CN1074446A )。 对于大鼠中由 ADP诱导产生的血小板聚集， 口 服普拉格雷所产生的药效比已上市的 ADP受体拮抗药氯吡格雷强十倍。
Figure imgf000002_0001
普拉格雷的活性代谢物血浆浓度也比氯吡格雷的活性代谢物血浆浓度高十倍，这 表明普拉格雷更强的药效可能源于其较快的代谢速率。
CN1452624A公开了普拉格雷的盐酸盐及马来酸盐，这些盐具有良好的口服吸收 性、 代谢活性和血小板凝聚抑制作用， 且毒性弱。
CN101255169A公开了普拉格雷氢溴酸盐， 该盐与盐酸盐相比， 在水溶性和热稳 定性方面有了一定的提高， 但在高湿， 光照稳定性考察中的表现并不令人满意。 而对 于药物化合物而言， 稳定性是其重要特性之一， 良好的稳定性往往会对包括制造、储 存、 使用 （将原料药加工成为制剂）等工业过程产生有益的影响。 发明内容：
本发明的一方面提供了式 II所示的普拉格雷氢溴酸盐的 A型晶体,
Figure imgf000002_0002
其中： Sol为溶剂; m为 0.1〜2, 优选为 0.5〜1.5 , 更优选为 1。
本发明的另一方面提供了式 II所示的普拉格雷氢溴酸盐的 A型晶体,
Figure imgf000003_0001
其中： Sol为乙酸；
m为 1。
本发明的另一方面提供了式 III所示的普拉格雷氢溴酸盐的 B型晶体。
Figure imgf000003_0002
本发明的另一方面提供了 A型晶体组合物， 其中上述的 A型晶体占组合物重量 的 60 %以上， 较好是 90 %以上， 更好是 95 %以上， 最好是 99 %以上。
本发明的另一方面提供了 B型晶体组合物， 其中上述的 B型晶体占组合物重量 的 60 %以上， 较好是 90 %以上， 更好是 95 %以上， 最好是 99 %以上。
本发明的另一方面提供了药物组合物， 其中包含治疗有效量上述 A型晶体或 B 型晶体， 或者上述 A型晶体组合物或 B型晶体组合物。
本发明的另一方面提供了预防或治疗动物中与血栓或栓塞有关的疾病的方法，其 包括向有需要的动物给予治疗有效量的上述 A型晶体或 B型晶体， 上述 A型晶体组 合物或 B型晶体组合物或者上述普拉格雷氢溴酸盐的药物组合物。
本发明的另一方面提供了上述 A型晶体或 B型晶体， 上述 A型晶体组合物或 B 型晶体组合物以及上述普拉格雷氢溴酸盐的药物组合物在制备用于预防或治疗与血 栓或栓塞有关的疾病的药物中的用途。 附图说明：
图 1为实施例 2的乙酸溶剂化晶体（ A型晶体） 的 X-射线粉末衍射图。
图 2为实施例 2的乙酸溶剂化晶体（ A型晶体） 的红外吸收光语图。
图 3为实施例 2的乙酸溶剂化晶体（ A型晶体） 的热失重分析 ( TGA ) 图。 图 4为实施例 2的乙酸溶剂化晶体（ A型晶体） 的 DSC。
图 5为实施例 3的乙酸溶剂化晶体（ A型晶体） 的 X-射线粉末衍射图。
图 6为实施例 6的晶体（ B型晶体） 的 X-射线粉末衍射图。
图 7为实施例 6的晶体（ B型晶体） 的红外吸收光语图。 具体实施方式
本发明的一方面提供了式 II所示的普拉格雷氢溴酸盐的 A型晶体，
Figure imgf000004_0001
II
其中： Sol为溶剂；
m为 0.1〜2, 优选为 0.5〜1.5 , 更优选为 1。
可以用于本发明的溶剂包括但不限于： 二乙醚、 二异丙醚、 四氢呋喃、 二曱氧基 乙烷等醚类； 乙酸曱酯、 乙酸乙酯、 曱酸乙酯等酯类； 丙酮、 丁酮等酮类； 乙腈、 丙 腈等腈类； DMF、 DMSO等偶极非质子溶剂， 曱酸、 乙酸等酸类溶剂、 水等。
在一实施方案中， 本发明的溶剂选自二乙醚， 二异丙醚。 在另一实施方案中， 本 发明的溶剂为乙酸乙酯。 在另一实施方案中， 本发明的溶剂为丙酮。 在另一实施方案 中， 本发明的溶剂为乙腈。 在另一实施方案中， 本发明的溶剂为 DMSO。 在另一实 施方案中， 本发明的溶剂为乙酸。 在另一实施方案中， 本发明的溶剂为水。
再一方面， 本发明的提供了式 II所示的普拉格雷氢溴酸盐的 A型晶体，
Figure imgf000004_0002
II
其中： Sol为乙酸溶剂；
m为 1。
在该方面的某些实施方案中， 本发明的普拉格雷氢溴酸盐的 A型晶体为正交晶 系， 空间群为 Pnma。 晶胞参数约为： a=15.33A; b=7.39A; c=20.82A; α = β = γ = 90°, 晶胞体积 = 2356.89 A3。
本发明的普拉格雷氢溴酸盐的 A型晶体使用 Cu-K„辐射的 XRPD ( X-射线粉末 衍射）光谱用晶面距 d值表示在约 10.43 A、 8.63 A, 7.20 A, 6.33 A, 5.15 A, 3.47 A 处有衍射峰， 典型地在约 10.43 A、 8.63 A, 7.20 A, 6.33 A, 5.15 A, 4.80 A, 4.73 A, 3.77 A, 3.68 A, 3.47 A处有衍射峰， 进一步典型地在约 12.38 A、 10.43 A, 8.63 A, 7.20 A, 6.33 A, 5.15 A, 4.96 A, 4.80 A, 4.73 A, 4.02 A, 3.77 A, 3.68 A, 3.47 A, 3.36 A、 2.99 A、 2.95 A处有衍射峰， 更进一步典型地在约 12.38 A、 10.43 A、 8.63 A、 7.67 A, 7.20 A, 6.94 A, 6.33 A, 5.60 A, 5.31 A, 5.15 A, 4.96 A, 4.80 A, 4.73 A, 4.22 A, 4.1 1 A, 4.02 A, 3.83 A, 3.77 A, 3.68 A, 3.47 A, 3.36 A, 3.26 A, 3.23 A, 2.99 A, 2.95 A, 2.90 A, 2.73 A, 2.40 A处有^"射峰。
本发明的普拉格雷氢溴酸盐的 A型晶体的 IR (红外吸收光语 )约在 1719, 1763 cm"1处有吸收峰。
本发明的普拉格雷氢溴酸盐的 A型晶体的 DSC (差示扫描量热测定） 中吸热转 变温度的起始值在约 128°C。
本发明的另一方面提供了式 III所示的普拉格雷氢溴酸盐的 B型晶体。
Figure imgf000005_0001
III
本发明的普拉格雷氢溴酸盐的 B型晶体为正交晶系， 空间群为 Pnma。 晶胞参数 约为： a=15.42A; b=7.29A; c=21.24A; α = β = γ = 90°, 晶胞体积 = 2387.09 Α3。
本发明的普拉格雷氢溴酸盐的 Β型晶体使用 Cu-K„辐射的 XRPD ( X-射线粉末 衍射 )光谱用晶面距 d值表示在约 10.62 A、 6.43 A、 4.82 A、 3.64 A、 3.44 A处有衍 射峰， 典型地在约 10.62人、 8.76 A、 6.43 A, 4.82 A, 4.74 A, 4.10 A, 3.64 A, 3.44 A, 2.94 A处有衍射峰， 进一步典型地在约 12.49 A、 10.62 A, 8.76 A, 7.71 A, 7.25 A, 6.43 A, 5.01 A, 4.82 A, 4.74 A, 4.10 A, 3.64 A, 3.44 A, 3.39 A, 2.94 A处有衍射 峰， 更进一步典型地在约 12.49 A、 10.62 A, 8.76 A, 7.71 A, 7.25 A, 6.88 A, 6.43 A、 5.60 A, 5.30 A, 5.21 A, 5.14 A, 5.01 A, 4.82 A, 4.74 A, 4.10 A, 3.79 A, 3.75 A, 3.64 A, 3.57 A, 3.54 A, 3.44 A, 3.39 A, 3.17 A, 3.07 A, 2.99 A, 2.94 A, 2.61 A, 2.41 A, 2.24 A处有衍射峰。
本发明的普拉格雷氢溴酸盐的 B型晶体的 IR (红外吸收光谱）约在 1713 , 1762 cm 处有吸收峰。
需要说明的是， 在 XRPD 中， 由晶体化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往 往是特征性的， 其中谱带（尤其是在低角度）的相对强度可能会因为结晶条件、 粒径 和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。 因此，衍射峰的相对强度对所 针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时， 更应该注意的是峰的位 置而不是它们的相对强度。 在 XRPD图谱中通常用 2Θ角或晶面距 d表示峰位置， 由 于 2Θ角与入射 X射线的波长有关， 因此用晶面距 d表示更具有代表性。 两者之间具 有简单的换算关系： d = /2sin9， 其中 d代表晶面距， λ代表入射 X射线的波长（对 于 Cu-K„, λ = 1.54187A ) , Θ为衍射角。 对于同种化合物的同种晶型， 其 XRPD谱 图在整体上具有相似性，表征峰位置的 d值误差一般在 ±2 %之内， 大部分误差不超过 ±1 %； 相对强度误差可较大， 但变化趋势一致。 另外， 判断晶型是否一样时应注意保 持整体观念， 因为并不是一条衍射线代表一个物相， 而是一套特定的" "数据才代 表某一物相。 还应指出的是， 在混合物的鉴定中， 由于含量下降等因素会造成部分衍 射线的缺失， 此时， 无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带， 甚至一条语带也可能对 给定的晶体是特征性的。
DSC 测定当晶体由于其晶体结构发生变化或晶体熔融而吸收或释放热时的转变 温度。 对于同种化合物的同种晶型， 在连续的分析中， 热转变温度和熔点误差典型地 在约 ±5°C之内， 通常在约 ±3°C之内。 DSC提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。 不 同的晶体形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是对于混合物而 言， 其 DSC峰或熔点可能会在更大的范围内变动。 此外， 由于在物质熔化的过程中 伴有分解， 因此熔化温度与升温速率密切相关。
IR测定分子中对应于光而振动的基团相关的特定化学键引起的红外吸收。 由于 不同晶型分子内共价键的电环境不一样，共价键强度也可能会有变化，共价键强度的 改变必然会导致不同晶型的 IR光语的不同。
本发明的另一方面提供了 A型晶体组合物， 其中上述的 A型晶体占组合物重量 的 60 %以上， 较好是 90 %以上， 更好是 95 %以上， 最好是 99 %以上。 在所述 A型 晶体组合物中除 A型晶体外还可含有少量的其它晶型和无定型普拉格雷氢溴酸盐。
本发明的另一方面提供了 B型晶体组合物， 其中上述的 B型晶体占组合物重量 的 60 %以上， 较好是 90 %以上， 更好是 95 %以上， 最好是 99 %以上。 在所述 B型 晶体组合物中除 B型晶体外还可含有少量的其它晶型和无定型普拉格雷氢溴酸盐。
本发明的普拉格雷氢溴酸盐 A型晶体或普拉格雷氢溴酸盐 A型晶体组合物可以 按照如下的方式制备得到：
方法一： 以普拉格雷 （式 I化合物） 为起始原料（来源可参考 CN1074446A ) , 将其在适合的有机溶剂中搅拌溶解。 在 0〜40°C下， 緩慢加入含溴化氢的物质及含乙 酸的物质，二者可同时加入也可分别加入，反应 5分钟〜 2小时。反应完成后在 0〜40°C 下继续搅拌 1〜10小时。 冷却析出晶体， 过滤， 以少量丙酮洗涤。 在 30〜60°C下减压 干燥 1〜10小时。 其中适合的有机溶剂可以是丙酮、 乙酸或其混合物， 优选丙酮和乙 酸的混合物，有机溶剂的用量为每克普拉格雷加入 5〜20 ml有机溶剂， 优选 8〜12 ml, 普拉格雷与溴化氢的摩尔比为 1 : ( 0.5-5 ) , 反应时间优选 5〜15分钟。 反应完成后搅 拌优选 1〜3 h,冷却析晶温度优选 0〜25°C ,减压干燥温度优选 60 °C ,时间优选 4小时。
方法二： 以普拉格雷氢溴酸盐为起始原料（来源可参考 CN101255169A ) , 以适 合的有机溶剂将其溶解后加入乙酸（或者含乙酸的物质）或者直接用乙酸溶解， 可适 当加热以加快溶解速率。 在 0〜30°C下搅拌 1〜10小时， 析出晶体， 过滤， 以少量丙酮 洗涤。 在 30〜60°C下减压干燥 1〜10小时。 其中适合的有机溶剂优选丙酮、 乙酸或其 混合物， 有机溶剂的用量为每克普拉格雷加入 5〜20 ml有机溶剂， 优选 8〜12ml。 搅 拌优选 1〜3 h,冷却析晶温度优选 0〜25°C ,减压干燥温度优选 60 °C ,时间优选 4小时。
方法三：将上述方法一或方法二制备得到的普拉格雷氢溴酸盐乙酸溶剂化晶体加 入适量的乙酸中， 加热溶解。 在搅拌下冷却到室温， 然后继续搅拌 1-10小时。 过滤 析出的晶体， 以少量丙酮洗涤。 30-60°C减压干燥 1-10小时。 其中乙酸的用量为每克 普拉格雷加入 5-20 ml, 优选 8-12 ml, 加热温度优选 40-90°C , 搅拌时间优选 1-3 h, 减压干燥温度优选 60。C , 时间优选 4小时。
本发明的普拉格雷氢溴酸盐 B型晶体或普拉格雷氢溴酸盐 B型晶体组合物可以 按照如下的方式制备得到：
方法四： 以普拉格雷 （式 I化合物） 为起始原料（来源可参考 CN1074446A ) , 以丙酮将其溶解。 在 0〜40°C下， 緩慢加入含溴化氢的水溶液， 反应 5分钟〜 2小时， 析出晶体。 反应完成后在 0〜40°C下继续搅拌 1〜10小时。 过滤， 以少量丙酮洗涤。 在 30〜60°C下减压干燥 1〜10小时。 其中丙酮的用量为每克普拉格雷加入 5〜20 ml丙酮， 优选 10〜15 ml,普拉格雷与溴化氢的摩尔比为 1 : ( 0.5〜5 ) ,反应时间优选 5〜15分钟， 反应完成后搅拌优选 l〜3 h, 反应温度优选 0〜室温， 减压干燥温度优选 60°C , 时间优 选 4小时。
本发明的另一方面提供了药物组合物，其中包含治疗有效量的式 II所示的普拉格 雷氢溴酸盐的晶体， 尤其是上述 A型晶体或 B型晶体， 或者上述 A型晶体组合物或 B型晶体组合物。
本发明的普拉格雷氢溴酸盐的药物组合物， 除了包含作为活性成分的上述 A型 晶体、 B型晶体、 上述 A型晶体组合物或 B型晶体组合物之外， 还可以包含适宜的 药理学上可接受的赋形剂、稀释剂等， 以适于通过多种给药途径向动物个体如人类 患者给药， 所述给药途径包括口服途径和肠胃外途径， 如静脉内、 肌内、 局部或 皮下途径。 本发明的晶体、 晶体组合物和药物组合物优选以口服方式给药。
因此，本发明的普拉格雷氢溴酸盐可以与药物可接受的介质如惰性稀释剂或可吸 收的可食用载体组合进行全身给药， 例如口服。 它们可以被封装在硬壳或软壳明胶胶 嚢中， 可以被压成片剂或可以直接掺入患者饮食的食物中。 对于口服治疗给药， 活性 化合物可以与一种或多种赋形剂组合，并以可吸收的片剂、 口含片剂、锭剂、胶嚢剂、 酏剂、 悬浮剂、 糖浆剂、 膜剂等形式使用。
这些制剂可以通过已知方法用下述添加剂进行制造： 赋形剂 （如： 乳糖、 白糖、 葡萄糖、 甘露醇、 山梨醇等糖衍生物； 玉米淀粉、 马铃薯淀粉、 α-淀粉、 糊精等淀粉 衍生物； 结晶纤维素等纤维素衍生物； 阿拉伯树胶； 右旋糖酐；普鲁兰等有机赋形剂； 以及轻质硅酸酐、 合成硅酸铝、 硅酸 、 硅酸铝镁等硅酸盐衍生物； 磷酸氢钙等磷酸 盐； 碳酸钙等碳酸盐； 硫酸弓等硫酸盐等的无机赋形剂）、 润滑剂 （如： 硬脂酸、 硬 脂酸弓、 硬脂酸镁等硬脂酸金属盐； 滑石、 蜂蜡、 鯨蜡等蜡类； 硼酸； 己二酸； 硫酸 钠等硫酸盐； 乙二醇； 反丁烯二酸； 苯曱酸钠； DL-亮氨酸； 十二烷基硫酸钠、 十二 烷基硫酸镁等十二烷基硫酸盐；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸类；以及上述淀粉衍生物）、 粘合剂 （如： 羟丙基纤维素、 羟丙曱基纤维素、 聚乙烯吡咯烷酮、 聚乙二醇以及与上 述赋形剂同样的化合物）、 崩解剂 （如： 低取代羟丙基纤维素、 羧曱基纤维素、 羧曱 基纤维素钙、内部交联羧曱基纤维素钠等纤维素衍生物；羧曱基淀粉、羧曱基淀粉钠、 交联聚乙烯吡咯烷酮等经化学改性的淀粉， 纤维素类； 上述的淀粉衍生物）、 乳化剂 (如： 膨润土、 V字胶等胶态粘土； 氢氧化镁、 氢氧化铝等金属氢氧化物； 十二烷基 硫酸钠、硬脂 丐等阴离子表面活性剂； 苯扎氯铵等阳离子表面活性剂； 以及聚氧乙 烯烷基醚、 聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、 蔗糖脂肪酸酯等非离子表面活性剂） ， 稳定剂 （如： 羟苯曱酸曱酯、 对羟基苯曱酸丙酯等对羟基苯曱酸酯类； 三氯叔丁醇、 苯曱醇、 苯乙醇等醇类； 苯扎氯铵、 苯酚、 曱酚等酚类； 硫汞撒； 脱氢乙酸； 以及山 梨酸） 、 矫味剂 （如： 通常使用的甜味料、 酸味料、 香料） 、 稀释剂等。
本发明的另一方面提供了预防或治疗动物中与血栓或栓塞有关的疾病的方法，其 包括向有需要的动物给予治疗有效量的上述 A型晶体或 B型晶体， 上述 A型晶体组 合物或 B型晶体组合物或者上述普拉格雷氢溴酸盐的药物组合物。
在某些实施方案中，所述疾病是血栓形成。在某些实施方案中，所述疾病是栓塞。 本发明的晶体、 晶体组合物和药物组合物优选用于温血动物， 更优选用于人。
普拉格雷氢溴酸盐的药物组合物中作为活性成分的 A型晶体、 B型晶体、 A型晶 体组合物或 B型晶体组合物的使用量虽然随症状、 年龄等不同而不同， 但对于成年 人， 可以每 1-7 日根据症状给药 1〜7次。 在口服给药时， 一次给予活性成分的量为 0.1 mg至 1000 mg, 优选为 1 mg至 500 mg。 本发明的另一方面提供了上述 A型晶体或 B型晶体， 上述 A型晶体组合物或 B 型晶体组合物以及上述普拉格雷氢溴酸盐的药物组合物在制备用于预防或治疗与血 栓或栓塞有关的疾病的药物中的用途。
下面用实施例来进一步说明本发明， 但本发明并不受其限制。 实施例 1 : 2-乙酰氧基 -5- ( α-环丙基叛基 -2-氟苄基） -4，5，6，7-四氢噻吩并 [3，2-c]吡啶氢 溴酸盐乙酸溶剂化晶体（ A型晶体） 的制备
将 2-乙酰氧基 -5- ( α-环丙基叛基 -2-氟苄基） -4，5，6，7-四氢噻吩并 [3，2-c]吡啶（ 2 g ) 溶解在乙酸（ 20 ml )中，在室温 25°C和搅拌下滴加溴化氢的乙酸（ 40% )溶液 (1.1 g), 加入少量晶种， 在相同温度下搅拌 2小时。 过滤析出的晶体， 并用少量丙酮清洗后， 在减压、 60 °C下干燥 4小时， 得到白色晶体标题化合物。 （2.29 g, 收率 83% ) 实施例 2: 2-乙酰氧基 -5- ( α-环丙基叛基 -2-氟苄基） -4，5，6，7-四氢噻吩并 [3，2-c]吡啶氢 溴酸盐乙酸溶剂化晶体（ A型晶体） 的制备
将普拉格雷氢溴酸盐乙酸溶剂化物（ 0.4 g )溶解在乙酸（ 4 ml )中，加热至 70°C。 搅拌 lO min, 然后自然冷却至室温， 继续搅拌 2小时。 过滤析出的晶体， 并用少量丙 酮清洗后， 在减压、 60°C下干燥 4小时， 得到白色晶体标题化合物。 （0.34 g, 收率 85% ) 实施例 3: 2-乙酰氧基 -5- ( α-环丙基叛基 -2-氟苄基） -4，5，6，7-四氢噻吩并 [3，2-c]吡啶氢 溴酸盐乙酸溶剂化晶体（ A型晶体） 的制备
将 2-乙酰氧基 -5- ( α-环丙基叛基 -2-氟苄基） -4，5，6，7-四氢噻吩并 [3，2-c]吡啶（ 2 g ) 溶解在丙酮与乙酸的混合溶剂（ 30 ml )中， 于 0°C和搅拌下滴加溴化氢的乙酸（ 40% ) 溶液 (l.l g)。 加入少量晶种， 在相同温度下搅拌 2小时。 过滤析出的晶体， 并用少量 丙酮清洗后， 在减压、 60°C下干燥 4小时， 得到白色晶体标题化合物 2.31 g。 实施例 4: 2-乙酰氧基 -5- ( α-环丙基叛基 -2-氟苄基） -4，5，6，7-四氢噻吩并 [3，2-c]吡啶氢 溴酸盐乙酸溶剂化晶体（ A型晶体） 的制备
将 2-乙酰氧基 -5- ( α-环丙基叛基 -2-氟苄基） -4，5，6，7-四氢噻吩并 [3，2-c]吡啶氢溴 酸盐（ 2 g )加入到乙酸（ 20 ml ) 中， 加热至 70°C。 搅拌 10 min, 然后自然冷却至室 温， 继续搅拌 2小时。 过滤析出的晶体， 并用少量丙酮清洗后， 在减压、 60°C下干燥 4小时， 得到白色晶体标题化合物 1.8 g。 实施例 5: 2-乙酰氧基 -5- ( α-环丙基叛基 -2-氟苄基） -4，5，6，7-四氢噻吩并 [3，2-c]吡啶氢 溴酸盐乙酸溶剂化晶体（A型晶体） 的制备
将 2-乙酰氧基 -5- ( α-环丙基叛基 -2-氟苄基） -4，5，6，7-四氢噻吩并 [3，2-c]吡啶（ 4 g ) 溶解在乙酸（60 ml )中。 在室温 25°C和搅拌下滴加溴化氢（40% )的水溶液 (2.16 g)。 在相同温度下搅拌 2小时。 过滤析出的晶体， 并用少量丙酮清洗后， 在减压、 60°C下 干燥 4小时， 得到白色晶体标题化合物。 （4.77 g, 收率 86.4% ) 实施例 6: 2-乙酰氧基 -5- ( α-环丙基叛基 -2-氟苄基） -4，5，6，7-四氢噻吩并 [3，2-c]吡啶氢 溴酸盐晶体（ B型晶体） 的制备
将 2-乙酰氧基 -5- ( α-环丙基叛基 -2-氟苄基） -4，5，6，7-四氢噻吩并 [3，2-c]吡啶（ 4 g ) 溶解在 60 ml丙酮中。 于室温下滴加 1当量 40%的溴化氢水溶液， 搅拌 5 min, 析出 晶体。 于室温下继续搅拌 2 h, 抽滤， 将滤饼用丙酮洗涤 2次， 减压干燥得 4.77 g白 色晶体。 实施例 7： 乙酸溶剂化晶体的测试
样品： 实施例 2的乙酸溶剂化晶体（ A型晶体）
X-射线粉末衍射测试： 仪器型号： Bruker D8 ADVANCE; 光源： Cu-K„ 40 kV 40 mA; 石墨单色器； 发散狹缝（DS ) ： 1°； 防散射狹缝（SS ) ： 1°； LynxEye阵列探 测器， 扫描方式： Θ/Θ, 连续扫描； 扫描范围： 3°〜45°, 扫描速度 8°/min, 结果见图 1。
红外吸收光谱测试： 釆用美国 NICOLET公司 670FI-IR光语仪， 石蜡油糊法， 扫 描范围 400 - 4000 cm—1 , 结果见图 2。
热失重分析 ( TGA )测试： 釆用 NETZSCH TG 209F1 , 测定条件如下： 使用氧 化铝坩埚，在氮气吹扫下以 10°C/min的升温速率，从 25 °C扫描到 300°C ,结果见图 3。 到 180°C为止失去的重量即为样品中乙酸的重量。 由图 3可以计算出， 实施例 2的样 品中乙酸与普拉格雷氢溴酸盐的摩尔比约为 1 : 1。
DSC测试：仪器： NETZSCH DSC 204 F1 ;升温速率： 10.0 K/min,从 30°C到 250°C , 结果见图 4。 实施例 8： 乙酸溶剂化晶体的测试及指标化
样品： 实施例 3的乙酸溶剂化晶体（ Α型晶体）
X-射线粉末衍射测试： 仪器型号： Bruker D8 ADVANCE; 光源： Cu-K„40 kV 40 mA; 石墨单色器； 发散狹缝（DS ) ： 1°； 防散射狹缝（SS ) ： 1°； LynxEye阵列探 测器， 扫描方式： Θ/Θ, 连续扫描； 扫描范围： 3°〜45°, 扫描速度 8°/min, 结果见图 5。
将图 5与图 1对比， 可见无论峰位置、 峰强度还是峰形均匹配很好， 可见实施例 2和实施例 3的晶体相同。 两图谱之间在细节上稍有差异， 可能是由于实验误差和不 同批次的结晶度差异引起的。
根据实施例 3的粉末衍射原始谱图进行指标化并精修得到的晶胞参数如下（括号 内的数字为统计误差） ：
晶体属于正交晶系， 空间群为 Pnma (62)。 a = 15.32642 (0.000202) A; b = 7.38783 (0.00637) A; c = 20.81522 (0.000096) A; α = β = γ = 90°; 晶胞体积 = 2356.89 A3。
表 1 : 实验语图可分辨的峰位置和根据指标化结果
理论计算的相应峰位置及偏差对比表
h k 1 2Θ (cal) 2Θ (obs) Delta I %
1 0 1 7.157 7.136 0.021 18.8
0 0 2 8.489 8.475 0.014 41.8
1 0 2 10.265 10.249 0.017 32.7 /s/u/ O sososld ϊ£6ΠΪΟΪΟίAV
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
h k 1 2Θ (cal) 2Θ (obs) Delta I %
7 0 2 42.14 42.124 0.016 2.6
5 0 7 42.311 42.36 -0.049 4.4
3 2 7 42.831 42.855 -0.024 5.8
7 0 3 43.297 43.305 -0.009 4.1
4 3 1 43.883 43.879 0.004 3.1 本指标化过程相关参数结果如下：
角度误差 I Δ2Θ I = 0.0058。； 零点漂移 ( Zero Offset ) = 0.0。； 品质因子 F(30) = 45.3(110)。
基于较小的角度误差， 无零点漂移， 并且实验语线和理论语线位置符合良好， 本 指标化结果可靠。
该结果证明所提供样品为纯相化合物，可和所对应的实验语图可以作为分辨同一 物相的数据和指纹图谱。 实施例 9： 非溶剂化晶体的测试及指标化
样品： 实施例 6的非溶剂化晶体（ B型晶体）
X-射线粉末衍射测试： 仪器型号： Bruker D8 ADVANCE; 光源： Cu-K„ 40 kV 40 mA; 石墨单色器； 发散狹缝（DS ) ： 1°； 防散射狹缝（SS ) ： 1°； LynxEye阵列探 测器， 扫描方式： Θ/Θ, 连续扫描； 扫描范围： 3°〜45°, 扫描速度 8°/min, 结果见图 6。
将图 6与图 1对比， 可见无论峰位置、 峰强度还是峰形均有明显的差异， 可见实 施例 6和实施例 2的晶体不同。
根据实施例 6的粉末衍射原始谱图进行指标化并精修得到的晶胞参数如下： 晶体属于正交晶系，空间群为 Pnma (62)。 a= 15.42456 A; b=7.28661 A; c=21.23884 A; α = β = γ = 90°; 晶胞体积 = 2387.09 A3。 品质因子 F(30) = 25.4(117)。
对比 A型晶体和 B型晶体： （ 1 )B型晶体的分子中比 A型晶体少一个乙酸分子， 分子量较小， 但是其晶胞体积大于 A型晶体， 其原因在于乙酸分子与普拉格雷分子 之间形成氢键， 其空间结构更加紧凑有序。 在稳定性考查中也发现， A型晶体的稳定 性要优于 B型晶体， 稳定性上的差别， 来源于空间结构上差异。 实施例 10: 影响因素试险
受试样品来源：
XI (普拉格雷盐酸盐晶体）按照 CN1452624A中实施例 1提供的方法制备
X2 (普拉格雷氢溴酸盐）按照 CN101255169A中实施例 1提供的方法制备
X3 (普拉格雷氢溴酸盐乙酸溶剂化物）按照本发明实施例 2的方法制备 实验方法： 参见中华人民共和国药典 2005年版二部附录 XIX C
HPLC条件： 仪器： Agilent 1100
色谱柱： Phenomenex Hyperclone 5μ BDS C18
流动相： 乙腈： KH2P04 ( 10 mM ) =70: 30
柱温： 40 °C
流速： 1.0 ml/min 波长： 220 nm
实验结果:
表 2
Figure imgf000013_0001
表 2为实施例 2的乙酸溶剂化物的稳定性分析结果。 稳定性试验结果显示， 其 ( X3 )分别在光照、 60°C、 RH 92.5%条件下均比已发现的盐酸盐晶体 (XI)及普拉格 雷氢溴酸盐 （X2 )稳定。 实施例 11： 乙酸溶剂化物的溶解性
受试样品来源： 同实施例 10
实验方法： 参见中华人民共和国药典 2005年版二部凡例
实验结果：
表 3
Figure imgf000013_0002
显然，普拉格雷氢溴酸盐是乙酸溶剂化物的晶体具有比普拉格雷氢溴酸盐及盐酸 盐更好的溶解性。

Claims

权利要求:
1. 式 π所示的化合物的晶体:
Figure imgf000014_0001
其中： Sol为溶剂；
m为 0.1〜2, 优选为 0.5〜1.5 , 更优选为 1。
2. 如权利要求 1所述的晶体， 其中所述溶剂选自二乙醚、 二异丙醚、 四氢呋喃、 二曱氧基乙烷等醚类， 优选二乙醚， 二异丙醚； 乙酸曱酯、 乙酸乙酯、 曱酸乙酯等酯 类， 优选乙酸乙酯； 丙酮、 丁酮等酮类， 优选丙酮； 乙腈、 丙腈等腈类， 优选乙腈； DMF、 DMSO等偶极非质子溶剂， 优选 DMSO; 曱酸、 乙酸等酸类溶剂， 优选乙酸； 水。
3. 式 II所示的化合物的晶体：
Figure imgf000014_0002
其中： Sol为乙酸；
m为 1。
4. 如权利要求 3所述的晶体， 其中所述晶体使用 Cu-K„辐射的 X-射线粉末衍射 光谱用晶面距 d值表示在约 10.43 A、 8.63 A, 7.20 A, 6.33 A, 5.15 A, 3.47 A处有 衍射峰。
5. 如权利要求 4所述的晶体， 其中所述晶体使用 Cu-K„辐射的 X-射线粉末衍射 光谱用晶面距 d值表示在约 10.43 A、 8.63 A, 7.20 A, 6.33 A, 5.15 A, 4.80 A, 4.73 A、 3.77 A, 3.68 A, 3.47 A处有衍射峰。
6. 如权利要求 5所述的晶体， 其中所述晶体使用 Cu-K„辐射的 X-射线粉末衍射 光谱用晶面距 d值表示在约 12.38 A、 10.43 A, 8.63 A, 7.20 A, 6.33 A, 5.15 A, 4.96
A、 4.80 A, 4.73 A, 4.02 A, 3.77 A, 3.68 A, 3.47 A, 3.36 A, 2.99 A, 2.95 A处有 衍射峰。
7. 如权利要求 3所述的晶体， 其中所述晶体为正交晶系， 空间群为 Pnma, 晶胞 参数约为： a=15.33A; b=7.39A; c=20.82A; α = β = γ = 90°, 晶胞体积 = 2356.89 Α3。
8. 式 III所示的化合物的晶体
Figure imgf000015_0001
III
9. 如权利要求 8所述的晶体， 其中所述晶体使用 Cu-K„辐射的 X-射线粉末衍射 光谱用晶面距 d值表示在约 10.62A、 6.43A、 4.82A、 3.64A、 3.44A处有衍射峰。
10. 如权利要求 9所述的晶体，其中所述晶体使用 Cu-K„辐射的 X-射线粉末衍射 光谱用晶面距 d值表示在约 10.62A、 8.76A、 6.43A、 4.82A、 4.74A、 4.1θΑ、 3.64A、 3.44A、 2.94A处有衍射峰。
11. 如权利要求 10所述的晶体， 其中所述晶体使用 Cu-K„辐射的 X-射线粉末衍 射光谱用晶面距 d值表示在约 12.49A、 10.62A、 8.76A、 7.7lA、 7.25A、 6.43A、 5.0lA、 4.82A、 4.74A、 4.10A、 3.64A、 3.44A、 3.39A、 2.94A处有衍射峰。
12. 如权利要求 8所述的晶体， 其中所述晶体为正交晶系， 空间群为 Pnma, 晶 胞参数约为： a=15.42A; b=7.29A; c=21.24A; α = β = γ = 90°, 晶胞体积 = 2387.09 Α3。
13. 晶体组合物， 其中权利要求 1至 7中任一权利要求所述的晶体占所述组合物 重量的 60 %以上， 较好是 90 %以上， 更好是 95 %以上， 最好是 99 %以上。
14. 晶体组合物， 其中权利要求 8至 12中任一权利要求所述的晶体占所述组合 物重量的 60 %以上， 较好是 90 %以上， 更好是 95 %以上， 最好是 99 %以上。
15. 药物组合物， 其包含治疗有效量的权利要求 1至 12中任一权利要求所述的 晶体或权利要求 13或 14所述的晶体组合物。
16. 权利要求 1至 12中任一权利要求所述的晶体或者权利要求 13或 14所述的 晶体组合物或者权利要求 15所述的药物组合物在制备用于预防或治疗与血栓或栓塞 有关的疾病的药物中的用途。
17. 预防或治疗动物中与血栓或栓塞有关的疾病的方法， 其包括向有需要的动物 给予治疗有效量的权利要求 1至 12中任一权利要求所述的晶体或者权利要求 13或 14所述的晶体组合物预防或者权利要求 15所述的药物组合物。
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