JP5833225B2 - 1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンの塩 - Google Patents
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- C07H19/19—Purine radicals with arabinosyl as the saccharide radical
Description
水に対する溶解度が高く、保存安定性、流動性および/または打錠性に優れた化合物Aが強く望まれている。
[1] 1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンの医薬として許容しうる塩。
[2] 塩が、鉱酸塩またはスルホン酸塩である、[1]に記載の塩。
[3] 鉱酸塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩または硫酸塩;スルホン酸塩が、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩またはナフタレンスルホン酸塩である、[2]に記載の塩。
[4] 鉱酸塩が、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩または硫酸塩;スルホン酸塩が、メタンスルホン酸塩である、[2]に記載の塩。
[5] 鉱酸塩が、塩酸塩;スルホン酸塩が、メタンスルホン酸塩である、[2]に記載の塩。
[6] 粉末X線回折による回折角(2θ)として、19.8、21.8、27.5、28.4および29.9に特徴的ピークを有する、1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンのメタンスルホン酸塩の結晶または粉末X線回折による回折角(2θ)として、9.2、14.7、15.7、22.9および27.3に特徴的ピークを有する、1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンの塩酸塩の結晶。
[7] [1]〜[5]のいずれか一に記載の塩または[6]に記載の結晶を含有する、医薬組成物。
[8] 腫瘍の処置に用いるための、[7]に記載の医薬組成物。
[9] 1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンを、医薬として許容しうる塩に変換する工程を含む、[1]〜[5]のいずれか一に記載の塩の製造方法。
抗腫瘍活性を有する、1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンの塩。
抗腫瘍剤の製造における、または腫瘍の処置に用いるための医薬の製造における、1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンの塩の使用。
1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンの塩を、対象に投与する工程を含む、腫瘍の処置のための方法。
腫瘍の処置のための方法において使用するための、1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンの塩。
本発明の塩は、特に、水に対する溶解性に優れる。
本発明の塩は、潮解性を示さず、特に、保存安定性に優れる。
1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンのメタンスルホン酸塩;
1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンの塩酸塩;
1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンの1/2硫酸塩;
1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンの硝酸塩;および
1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンのヨウ化水素酸塩;ならびに
上記の塩のいずれかの無水物。
不溶性の溶媒としては、たとえば、アセトン、酢酸イソプロピル、エタノール、プロパノールおよび2−プロパノールが挙げられ、これらは、混合して使用してもよい。不溶性の溶媒の使用量は、化合物Aに対して、2.5〜120倍量であればよく、5〜60倍量が好ましく、10〜30倍量(v/w)がより好ましい。
試験化合物として、実施例1および2の化合物を選択した。
比較化合物として、化合物Aを選択した。
96穴プレートに対数増殖期の細胞を1000cells/well(BxPC-3,MIA PaCa-2)もしくは3000cells/well(Capan-1)で播種し、37℃、CO2インキュベーターにて1晩培養を行った。翌日に段階希釈した試験化合物の溶液を加え、インキュベーターにて3日間培養を行った。培養終了後、細胞増殖アッセイキットATP lite(Perkin Elmer社)、プレートリーダー Envision(Perkin Elmer社)を用いて発光量を測定した。細胞増殖抑制率50%を示す試験化合物の濃度(IC50)をシグモイド関数によるフィッティングを行うことで算出した。なお、試験化合物の溶液は、10mMとなるようにPBS pH7.4で溶解させ、これをさらにPBS pH7.4で希釈することで試験に供した。
結果を表1に示す。
試験化合物として、実施例1〜5の化合物を選択した。
比較化合物として、化合物Aを選択した。
水に試験化合物または比較化合物を添加した後、室温にて24時間撹拌した。メンブランフィルター(0.2μm)を用いて不溶物を濾去した。濾液を高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)で分析し、溶解度を求めた。
結果を表2に示す。
試験化合物として、実施例1および2の化合物を選択した。
実施例1および2の化合物を60℃、相対湿度75%の条件下、開放状態で2週間保存した。保存後の試験化合物を肉眼観察し、潮解性の有無を調べた。その結果、実施例1および2の化合物は、潮解せず、安定であった。
試験化合物として、実施例1および2の化合物を選択した。
比較化合物として、化合物Aを選択した。
試験化合物および比較化合物をそれぞれ篩目開き177μm(80M)を用いて篩分し、粉体試料を得た。得られた粉体試料をガラス製メスシリンダー(10cm3)に粗充填し、粉体層上面を水平にならし、その容積の値を読み取った。粉体試料の重量をその容積で除し、ゆるめ嵩密度(g/cm3)を求めた。
次に粉体特性総合測定装置(ホソカワミクロン社製Powdertester Type PT-E)を用い、粉体試料が充填されたガラス製メスシリンダーをタッピングした。粉体層の容積が変化しなくなった時点でその容積の値を読み取った。粉体試料の重量をその容積で除し、固め嵩密度(g/cm3)を求めた。
圧縮度(%)は、以下の式より求めた。
圧縮度(%)=[(固め嵩密度−ゆるめ嵩密度)/固め嵩密度]×100
結果を表3に示す。
試験化合物として、実施例1および2の化合物を選択した。
比較化合物として、化合物Aを選択した。
試験化合物および比較化合物をそれぞれ篩目開き177μm(80M)を用いて篩分し、粉体試料を得た。得られた粉体試料を打錠機(畑鉄工所製打錠機HT-P18A;打錠径 6.5mm;打錠圧 1000kgf;錠剤重量 100mg)を用いて圧縮成型し、打錠物を得た。得られた打錠物を肉眼観察し、以下の基準で評点した。
5点:表面にツヤがあるもの
4点:表面がわずかに荒れているもの
3点:表面が荒れているもの
2点:表面がわずかに欠けているもの
1点:表面が欠けているもの
0点:錠剤が杵について取れないもの
5回打錠し、得られた打錠物の評点の平均値を算出した。結果を表4に示す。
水分はカールフィッシャー水分計にて測定した。
赤外吸収スペクトルは赤外吸収スペクトル全反射測定法(ATR法)に従って測定した。
各実施例において各略号は、以下の意味を有する。
化合物A:1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシン
DMSO-D6:重ジメチルスルホキシド
化合物Aをジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、1999年、第64巻、p7912−7920に記載の方法で調製した(以下の実施例において同じ。)。化合物A(4.0g)の水(73mL)懸濁液に、メタンスルホン酸(0.99mL)を加え、室温で35分間撹拌した。目視にて溶解を確認した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にアセトン(75mL)を加え、室温で30分間撹拌した。固形物を濾取し、アセトンで洗浄し、風乾し、白色固体の化合物Aのメタンスルホン酸塩(5.2g)を得た。水分:1.3%(重量比)
粉末X線回折の測定条件:
使用X線:CuKα
加電圧:50kV
加電流:280mA
走査軸:2θ
化合物A(4.0g)の水(68mL)懸濁液に、濃塩酸(1.31mL)を加え、室温で1時間撹拌した。目視にて溶解を確認した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にアセトン(68mL)を加え、室温で1時間撹拌した。固形物を濾取し、アセトンで洗浄し、風乾し、白色固体の化合物Aの塩酸塩(4.5g)を得た。水分:0.9%(重量比)
化合物A(50mg)の水(1.0mL)懸濁液に、硫酸(5μL)を加え、室温で10分間撹拌した。目視にて溶解を確認した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にアセトン(1.0mL)を加えた。固形物を濾取し、風乾し、白色固体の化合物Aの1/2硫酸塩(50mg)を得た。
化合物A(50mg)の水(1.0mL)懸濁液に、60%硝酸(0.014mL)を加え、室温で10分間撹拌した。目視にて溶解を確認した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にアセトン(1.0mL)を加えた。固形物を濾取し、風乾し、白色固体の化合物Aの硝酸塩(70mg)を得た。
化合物A(50mg)の水(1.0mL)懸濁液に、57%ヨウ化水素酸(0.025mL)を加え、室温で10分間撹拌した。目視にて溶解を確認した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にアセトン(1.0mL)を加えた。固形物を濾取し、風乾し、白色固体の化合物Aのヨウ化水素酸塩(50mg)を得た。
Claims (4)
- 粉末X線回折による回折角(2θ)として、19.8、21.8、27.5、28.4および29.9に特徴的ピークを有する、1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンのメタンスルホン酸塩の結晶。
- 粉末X線回折による回折角(2θ)として、9.2、14.7、15.7、22.9および27.3に特徴的ピークを有する、1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンの塩酸塩の結晶。
- 請求項1または2に記載の結晶を含有する、医薬組成物。
- 腫瘍の処置に用いるための、請求項3に記載の医薬組成物。
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