UA74243C2 - Спіротрициклічні похідні та їх використання як інгібіторів фосфодіестерази-7 - Google Patents

Спіротрициклічні похідні та їх використання як інгібіторів фосфодіестерази-7 Download PDF

Info

Publication number
UA74243C2
UA74243C2 UA2003098601A UA200398601A UA74243C2 UA 74243 C2 UA74243 C2 UA 74243C2 UA 2003098601 A UA2003098601 A UA 2003098601A UA 200398601 A UA200398601 A UA 200398601A UA 74243 C2 UA74243 C2 UA 74243C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
dihydro
lower alkyl
cyclohexane
chloro
quinazolin
Prior art date
Application number
UA2003098601A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Патрік Бернарделлі
Патрик Бернарделли
П'єр Дюкро
Едвіг Лортіуа
Эдвиг Лортиуа
Фабріс Вернь
Фабрис Вернь
Original Assignee
Уорнер-Ламберт Компані Ллсі
Уорнер-Ламберт Компани Ллси
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8164349&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA74243(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Уорнер-Ламберт Компані Ллсі, Уорнер-Ламберт Компани Ллси filed Critical Уорнер-Ламберт Компані Ллсі
Publication of UA74243C2 publication Critical patent/UA74243C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Винахід стосується сполук, які є інгібіторами PDFE7 і мають наступні формули (І), (II), (III) , (I) , (II) , (III) в яких Х1, Х2, Х3, Х4, X, Y, А та Z1 є такими, як визначено у описі винаходу, способів їх одержання та їх використання для лікування розладів, для яких доцільним є використання інгібіторів PDFE7.

Description

Опис винаходу
Винахід, стосується спіротрициклічних похідних, способу їх одержання та їх застосування як інгібіторів 2 фосфодіестерази-7 (РОЕ7).
Фосфодіестерази (РОЕ) відіграють важливу роль у різних біологічних процесах шляхом гідролізу ключових вторинних молекул, що несуть генетичну інформацію, аденозин та гуанозин 3,5'-циклічних монофосфатів (САМР та сСОМР, відповідно) у їх відповідні нуклеотид 5'і-монофосфати. Таким чином, інгібування активності РОЕ викликає підвищення внутрішньоклітинних рівнів САМР та сОМР, що активують специфічні білки шляхів 70 фосфорилювання, які втягнені в різноманітні функціональні відповіді.
На основі первинної структури, субстратної специфічності або чутливості до кофакторів або інгібіторних лікарських засобів було ідентифіковано принаймні одинадцять ізоферментів циклонуклеотид-фосфодіестераз ссавців, пронумерованих від РОЕ1 до РОЕ11.
Серед цих фосфодіестераз РОЕ7 є сАМР-специфічною РОЕ. Біохімічні та фармакологічні характеристики 72 показали високу афінність СсАМР-специфічної РОЕ (Кт-0,2мМкМ), на яку не впливають сСОМР потенційні селективні інгібітори ізоферментів РОЕ.
РОЕ7 активність або білок визначалась на лініях Т-клітин, лініях В-клітин, лініях епітеліальних клітин дихальних шляхів (АЕ) та деяких ембріональних тканинах. Вважається, що підвищення рівнів САМР шляхом селективного інгібування РОЕ7 повинно бути потенційно багатообіцяючим підходом до специфічного блокуваннят імунної відповіді, опосередкованої Т-клітинами. Подальші дослідження показали, що підвищення внутрішньоклітинних рівнів САМР може модулювати запальні та імунологічні процеси. Такий селективний підхід можливо може бути позбавлений побічних ефектів, пов'язаних з відомими селективними інгібіторами РОЕ (наприклад, селективними інгібіторами РОЕЗ або РОЕЗ4), які обмежують їх використання.
Функціональна роль РОЕ7 в активації Т-клітин також була описана; тому селективні інгібітори РОЕ7 повинні с 29 бути перспективними кандидатами для лікування захворювань, пов'язаних з Т-клітинами. Го)
АЕ клітини приймають активну участь у запальних захворюваннях дихальних шляхів шляхом вивільнення медіаторів, таких як, метаболіти арахідонової кислоти та цитокіни. Селективні інгібітори РОЕ7 можуть бути корисним протизапальним агентом для лікування захворювань, пов'язаних з АЕ клітинами.
Таким чином, існує необхідність в селективних інгібіторах РОЕ7, які є активними при дуже низьких Ше концентраціях, тобто, переважно в наномолярних інгібіторах. У міжнародній заявці УУО 88/01508 розкриті сполуки «Її формули с ко , т і - ої : в якій К означає водень, алкіл, алкоксиалкіл, гідроксиалкіл, гало, ціано, карбамоїл, алкілкарбамоїл, форміл, алкіламіно або аміно; « 20 Х означає -(СКЯАК5)а-МК6-(СКаАКО)р-; -о
КІ, К2, КЗ та К5 означають водень або алкіл; с КА та Кб означають водень, алкіл або аралкіл; :з» а та Б означають 0, 1 або 2 та а-ь-0, 1 або 2;
К4 та К5 групи, що знаходяться на сусідніх атомах вуглецю можуть утворювати разом вуглець-вуглецевий 415 подвійний зв'язок; а гемінальні КА та К5 групи можуть утворювати разом спіро-замісник, -«СН 2)а-, де й означає -1 2-5; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Такі сполуки описані як кардіотоніки. т» Уміжнародній заявці УУО 00/66560 описані сполуки формули ко кі Кк їз й». м7о сб» ва і
З
Такі сполуки описані як модулятори рецепторів прогестерону. Короткий зміст винаходу
Винахід стосується використання спіротрициклічних похідних, які є РОЕ інгібіторами, а більш конкретно, о РОЕ? інгібіторами, що мають наступну формулу (І), (ІІ) або (ІІІ): іме) о хх Х ху м Х уче х бо вх У кю «я ох й щи 0) с) (п) в якій 65 а) Х4, Хо, Хз та Ху є однаковими або різними і вибрані з: - М, за умови, що не більше, ніж дві групи Х., Хо, Хз та Х. одночасно означають атом азоту, або - С-87, де КЕ! вибраний з: - 01, або - нижчого алкілу, нижчого алкенілу або нижчого алкінілу, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними однією або декількома групами 02; - групи Х"-Е?, в якій, - Х? вибраний з: - простого зв'язку, - нижчого алкілену, нижчого алкенілену або нижчого алкінілену, що необов'язково перериваються 1 або 2 гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), 505 або М, причому атоми вуглецю цих груп є незаміщеними або заміщеними однією або декількома групами, однаковими або різними, що вибрані з зб ов МеВ, -О, -5 або -М-29, де ВЗТа В" є однаковими або різними і вибраними з водню або нижчого алкілу, та - ВУ вибраний з арилу, гетероарилу, циклоалкілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1, 2 або З т гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), ЗО» або М, циклоалкенілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1, 2 або 3 гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), ЗО» або М, або біциклічної групи, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними однією або декількома групами, вибраними з С3, гетероарилу або нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОЗ; де 01, 02, ОЗ є однаковими або різними і вибраними з - водню, галогену, СМ, МО», ЗОзН, Р(ІХОХОНІ», - оВ?, ос(хОв2, сС(-ФОв, 582, (Ов, С(-0)-МН-505-СНі, МАВ, о-82, О-МАЗВ, Ме2-О-МАЗВ або
МАКЗ.О-В2, де З вибраний з С(-МЕ), С(-О), С(-8) або 50», В вибраний з водню, СМ, 502МН» або нижчого алкілу і К2, ВЗ та КЕ" є однаковими або різними і вибраними з: с - водню, - нижчого алкілу, який необов'язково переривається С(-О), О4-арилу, О4-гетероарилу, 04-циклоалкілу, що о необов'язково переривається С(-О) або 1 або 2 гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), 502 або М, або 04-циклоалкенілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1 або 2 гетероатомами, вибраними з 0, 5, (0), 5О» або М, де со - 04 вибраний з (СНо)р, нижчого алкілу, що переривається одним гетероатомом, вибраним з О, 5 або М, нижчого алкенілу або нижчого алкінілу, причому ці групи є необов'язково заміщеними нижчим алкілом, ОК або т
МАК", де К та К" є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу; Ге - п означає ціле число, вибране з 0, 1, 2, З або 4; ці групи є незаміщеними або заміщеними однією або декількома групами, вибраними з нижчого алкілу, З галогену, СМ, СНз, ОН, 80оСНа, С(-0)-МН-505-СНа, СЕз, ОВУ, соов?, с(-ов?, Мов", Мебс(-оОВ 0-
С(5ОМА В" або ЗО2МАВ", де КЗ та В" є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу, необов'язково заміщеного однією або двома групами, вибраними з ОК, СООК або МеВ, де КЕ та ЕЗ є воднем або нижчим алкілом, « ; 2 70 25 та 27, і/або, ВЗ та В, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне с гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5, 5(-0), 505 або М, і яке "з може бути заміщене - (СН2)2-О5, де п є цілим числом, вибраним з 0, 1, 2 та 3, і 05 означає 4-8--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М і яке може бути заміщене нижчим алкілом, або, - нижчим алкілом, необов'язково заміщеним ОК, МАК", С(-О)МА'К" або і СООК,, в 'яких К і К" є однаковими або різними і вибрані з ьч - Н, або - нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОК або СООК, в яких К означає водень або нижчий алкіл, і о К та К" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне ьч 250 кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М; або сю» - коли Х. та Хо обидва означають С-К", 2 замісники КЕ" можуть утворювати, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, 5--ленне гетероциклічне кільце, яке містить атом азоту і необов'язково другий гетероатом, вибраний з 0, 5 або М;
Б) Х означає О, 5 або МЕ, де 2? вибраний з - водню, СМ, ОН, МН», (Ф) - нижчого алкілу, нижчого алкенілу або нижчого алкінілу, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними ко циклоалкілом, що необов'язково переривається 1 або 2 гетероатомами, вибраними з 0, 5, (5-0), 50 5 або М, циклоалкенілом, що необов'язково переривається 1 або 2 гетероатомами, вибраними 0, 5, 5(-0), 5О 5» або М, бо арилом, гетероарилом, ОКО, СООВ "Я або МАВ", де В"У та ВК"! є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу; с) У вибраний з 0, 5 або М-В72, де К "2 вибраний з: - водню, СМ, ОН, МН», - нижчого алкілу, нижчого алкенілу або нижчого алкінілу, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними 65 циклоалкілом, що необов'язково переривається 1 або 2 гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), 50 5 або М, циклоалкенілом, що необов'язково переривається 1 або 2 гетероатомами, вибраними 0, 5, 5(-0), 5О» або М,
арилом, гетероарилом, ОВ", СООВО або МЕ "ОВ", де ВО та В"! є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу; 4) 7 вибраний з СН-МО», О, 5 або МЕ "У де К "З вибраний з: - водню, СМ, ОН, МН», арилу, гетероарилу, циклоалкілу, що необов'язково переривається одним або декількома гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(50), 50» або М, циклоалкенілу, що необов'язково переривається одним або декількома гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), 5О» або М; С(5О)В "Я, С(5О)МВ "В, ОВ, або - нижчого алкілу, незаміщеного або заміщеного однією або декількома групами, які є однаковими або різними і які вибрані з ОВ"Ї, СООВ" або МАВ;
В" та ВК" незалежно вибрані з водню або нижчого алкілу або К"" та К"» разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з 0, 5 або М, і яке може бути заміщене нижчим алкілом, або - коли М означає М-В 72 і 7 означає М-В "З, В"? та В"З можуть разом утворювати -«СН-М-групу або -С-С- групу, /5 - коли Х означає М-ЕЗ і 7 означає М-К "З, В та Е"З можуть разом утворювати -СН-М- групу або -С-С- групу; е) 7" вибраний з Н, СНз або МЕ'УВ", де К"9Та К"" є однаковими або різними і вибрані з: - водню, СМ, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, що необов'язково переривається одним або декількома гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), 50» або М, циклоалкенілу, що необов'язково переривається одним або декількома гетероатомами, вибраними з О, 5, 5(50), 50» або М, С(О)В "Я, С(О)МА "В", ОВ, або - нижчого алкілу, незаміщеного або заміщеного однією або декількома групами, вибраними ОБ", СООВ Я або МЕ В 75,
В "Та КЗ вибрані з водню або нижчого алкілу, і
В" та КЗ і/або КУ та В", разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М, і яке може бути с заміщене нижчим алкілом; Ге)
У) А означає цикл, вибраний з: 2 м з АМ в
Ф. А-А- дод дк А, де Ка і д и, "або, й З с в яких, -А!, А?, АЗ, А, А5 та АЄ є однаковими або різними і вибрані з О, 5, С, С(-0), 50, 505 або М-В'З, де К!8 0 вибраний з: ча - водню, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, що необов'язково переривається одним або декількома гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), 50» або М, циклоалкенілу, що необов'язково переривається одним або декількома гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), ЗО» або М, - нижчого алкілу, незаміщеного або заміщеного арилом, гетероарилом, циклоалкілом, що необов'язково « переривається одним або декількома гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(20), 5О» або М, циклоалкенілом, що -плв) с необов'язково переривається одним або декількома гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), 5О» або М, СМ, МК . 198429, С(-Оо)Ме 9829, ОВЯ, (ОВ З або С(-ФООВ "У, де КУ та К29 є однаковими або різними і вибрані з водню "» або нижчого алкілу; - " зображує атом вуглецю, який поділений між циклом А та основним циклом, що містить Х та/або У; - кожний атом вуглецю циклу А є незаміщеним або заміщеним 1 або 2 групами, однаковими або різними, -| вибраними з нижчого алкілу, що необов'язково заміщений ОВ", МЕ?В??, СО? або СОМЕ7В??,. нижчого 1» галоалкілу, СМ, Е, 20, 502МЕ 9829, ОВ", 8", с(ООВ"Я, С(С)МА?О або МА"У2?О, де ВК"? та КО. є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОБ 27, МА?В22, о СО або СОМЕ?'В2?, де В?! та К22 є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу, і їх 70 В" та 29 або В! та 227, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8-членне сю» гетероциклічне кільце; - 2 атоми циклу А, які не є сусідніми, можуть бути зв'язані ланцюгом з 2, З або 4 атомів вуглецю, який може перериватися 1 гетероатомом, вибраним з 0, 5 або М; за умови, що не більше, ніж дві з груп АТ, А?, АЗ, дб А", А? та А? одночасно представляють гетероатом; їх таутомерних форм, їх рацемічних форм або їх ізомерів та їх фармацевтично прийнятних похідних,
Ф) для попередження або лікування розладів, для яких доцільним є лікування за допомогою інгібіторів РОЕ7. ко Винахід також стосується сполук, які є РОЕ7 інгібіторами, що мають наступні формули (І), (ІІ) або (1) шо кох у вх а х-ю Мод () (І) (ІН) 65 в' яких а) Х4, Хо, Хз та Ху є однаковими або різними і вибрані з:
- М, за умови, що не більше, ніж дві групи Х., Хо, Хз та Х. одночасно означають атом азоту, або - С-87, де КЕ! вибраний з: -01, або - нижчого алкілу, нижчого алкенілу або нижчого алкінілу, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними однією або декількома групами 02; - групи Х"-Е?, в якій, - Х? вибраний з: - простого зв'язку, - нижчого алкілену, нижчого алкенілену або нижчого алкінілену, що необов'язково перериваються 1 або 2 гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), 505 або М, причому атоми вуглецю цих груп є незаміщеними або заміщеними однією або декількома групами, однаковими або різними, що вибрані з зб ов МеВ, -О, -5 або -М-22, де 2? та В" є однаковими або різними і вибраними з водню або нижчого алкілу, та - ВУ вибраний з арилу, гетероарилу, циклоалкілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1, 2 або З т гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), ЗО» або М, циклоалкенілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1, 2 або 3 гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), ЗО» або М, або біциклічної групи, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними однією або декількома групами, вибраними з С3, гетероарилу або нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОЗ; де 01, 02, ОЗ є однаковими або різними і вибраними з - водню, галогену, СМ, МО», ЗОзН, Р(ІХОХОНІ», - оБ?, оС(хОв2, сС(-Ф)Оов2, 582, (Ов, С(50)-МН-505-СНі, МАЗВ?, 9-82, О-МЕЗВ, М2-О-МА ЗВ" або
МАКЗ.О-В2, де О вибраний з С(-МЕ), С(-0), С(-5) або 50», В вибраний з водню, СМ, З02МН» або нижчого алкілу і К2, ВЗ та КЕ" є однаковими або різними і вибраними з: с - водню, - нижчого алкілу, який необов'язково переривається С(-О), О4-арилу, О4-гетероарилу, 04-циклоалкілу, що о необов'язково переривається С(-О) або 1 або 2 гетероатомами, вибраними з О, 5, 5(-0), 5О о» або М, або 04-циклоалкенілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1 або 2 гетероатомами, вибраними з 0, 5, (0), 5О» або М, де со - 04 вибраний з (СНо)р, нижчого алкілу, що переривається одним гетероатомом, вибраним з О, 5 або М, нижчого алкенілу або нижчого алкінілу, причому ці групи є необов'язково заміщеними нижчим алкілом, ОК або т
МАК", де К та К" є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу; - п означає ціле число, Ге вибране з 0, 1, 2, З або 4; ці групи є незаміщеними або заміщеними однією або декількома групами, вибраними з нижчого алкілу, З галогену, СМ, СНз, ОН, 80оСНа, С(-0)-МН-505-СНа, СЕз, ОВУ, соов?, с(-ов?, Мов", Мебс(-оОВ 0-
С(5ОМА В" або ЗО2МАВ", де КЗ та В" є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу, необов'язково заміщеного однією або двома групами, вибраними з ОК, СООК або МеВ, де КЕ та ЕЗ є воднем або нижчим алкілом, і, « 25 та 27, і/або, ВЗ та В, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне З7З 70 гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5, 5(-0), 505 або М, і які с можуть бути заміщені "з - (СН2)2-О5, де п є цілим числом, вибраним з 0, 1, 2 та 3, і 05 означає 4-8--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М і яке може бути заміщене нижчим алкілом, або, - нижчим алкілом, необов'язково заміщеним ОК, МАК", С(-О)МА'К" або СООК,, в яких К і К" є однаковими 75 або різними і вибрані з і - Н, або т» - нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОК або СООК, в яких К означає водень або нижчий алкіл, і
К та К" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне о кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М; або 20 1 : 1 т» - коли Ху та Хо» обидва означають С-К'", 2 замісники К' можуть утворювати, разом з атомами вуглецю, до яких сю» вони приєднані, 5--ленне гетероциклічне кільце, яке містить атом азоту і необов'язково другий гетероатом, вибраний з 0, 5 або М;
Б) Х означає О або МЕ, де КУ вибраний з - водню, СМ, ОН, МН», - нижчого алкілу, нижчого алкенілу або нижчого алкінілу, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними (Ф) циклоалкілом, що необов'язково переривається 1 або 2 гетероатомами, вибраними з 0, 5, (5-0), 50 5 або М, ко циклоалкенілом, що необов'язково переривається 1 або 2 гетероатомами, вибраними 0, 5, 5(-0), 5О» або М, арилом, гетероарилом, ОК"О, СООК "9 або МАУ", де КО та КЕ"! є однаковими або різними і вибрані з водню бо або нижчого алкілу; с) ХУ вибраний з 0, 5 або М-В "7, де ВЕ"? вибраний з: - водню, СМ, ОН, МН», - нижчого алкілу, нижчого алкенілу або нижчого алкінілу, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними циклоалкілом, що необов'язково переривається 1 або 2 гетероатомами, вибраними з 0, 5, (5-0), 50 5 або М, 65 циклоалкенілом, що необов'язково переривається 1 або 2 гетероатомами, вибраними 0, 5, 5(-0), 5О » або М, арилом, гетероарилом, ОВ", СООВО або МЕ "ОВ", де ВО та В"! є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу; 4) 7 вибраний з СН-МО», О, 5 або МЕ "У де К "З вибраний з: - водню, СМ, ОН, МН», арилу, гетероарилу, циклоалкілу, що необов'язково переривається одним або декількома гетероатомами, вибраними з 0, 5, (50), ЗО» або М, циклоалкенілу, що необов'язково переривається одним або декількома гетероатомами, вибраними з 0, 5, 8(-0), 80» або М; С(О)В"Я, С(хО)МВ "ВЗ, ОВ, або - нижчого алкілу, незаміщеного або заміщеного однією або декількома групами, які є однаковими або різними і які вибрані з ОВ 77, СООК"О або МАЕ""В"5; "Я та Б"? незалежно вибрані з водню або нижчого алкілу або К"" та КЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 70 4-8--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М, і яке може бути заміщене нижчим алкілом, або - коли М означає М-В 72 і 7 означає М-В "З, В"? та В"З можуть разом утворювати -«СН-М-групу або -С-С- групу, - коли Х означає М-ВЗ і 7 означає М-В 3, ВЗ та В"З можуть разом утворювати -СН-М- групу або -С-С- групу; /5 е) 7" вибраний з Н, СНз або МЕ'УВ", де К"9Та К"" є однаковими або різними і вибрані з: - водню, СМ, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, що необов'язково переривається одним або декількома гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), ЗО» або М, циклоалкенілу, що необов'язково переривається одним або декількома гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(:0), 50» або М, С(ІХО)В Я, С(ОМА В75, ОВУ, або - нижчого алкілу, незаміщеного або заміщеного однією або декількома групами, вибраними ОБ", СООВ Я або МА",
В "Та КЗ вибрані з водню або нижчого алкілу, і
В" та КЗ і/або КУ та В", разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М, і яке може бути заміщене нижчим алкілом; с
У) А означає цикл, вибраний з: о 2 4 2-АК 1 1 2 А КАК, А Кк
А А-А д А д ді А 8 допо нИч, Фо , . ' .або, «т в яких, сч - А", А?, АТ, А5 та АЄ є однаковими або різними і вибрані з О, 5, С, С(-0), 50, 80» або М-К"З, де КЗ вибраний з: « - водню, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, що необов'язково переривається одним або декількома їм гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), 50» або М, циклоалкенілу, що необов'язково переривається одним або декількома гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), ЗО» або М, - нижчого алкілу, незаміщеного або заміщеного арилом, гетероарилом, циклоалкілом, що необов'язково переривається одним або декількома гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(50), 505 або М, циклоалкенілом, що « 20 необов'язково переривається одним або декількома гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), 5О» або М, СМ, МК ш-в с 19820, с(-О)Ме 9820, ОвЯ, С(-О)В З або С(-ФО)ОВ У, де ВЗ та 220 є однаковими або різними і вибрані з водню
Й або нижчого алкілу; и"? - АЗ вибраний з 0, 5, С, С(хО), 50 або 505 або М-К "8, коли А" і/або А? означають С(-О) або коли У означає
О або 5, К "8 є таким, як визначено вище; - " зображує атом вуглецю, який поділений між циклом А та основним циклом, що містить Х та/або У; -і - кожний атом вуглецю циклу А є незаміщеним або заміщеним 1 або 2 групами, однаковими або різними, 1» вибраними з нижчого алкілу, що необов'язково заміщений ОК 2", МК2"В?2, СООВ? або СОМ? В??, нижчого галоалкілу, СМ, Е, 20, 502МЕ 9829, ОВУ, 8", с(ООВ"З, С(О)МА"В?О або МЕ'92?О, де БК"? та КО є де однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОБ 27, МА?В22, ї. 70 сов або СОМ" В, де В"! та В? є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу, і сю» В" та 29 або В! та 227, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8-членне гетероциклічне кільце; - 2 атоми циклу А, які не є сусідніми, можуть бути зв'язані ланцюгом з 2, З або 4 атомів вуглецю, який
Може перериватися 1 гетероатомом, вибраним з 0, З або М; за умови, що - не більше, ніж дві з груп А", А?, АЗ, А", А? та АЗЄ одночасно представляють гетероатом; і) - цикл А містить не більше 2 атомів вуглецю в стані зр"-гібридизації; іме) - коли Х означає 0, Хо не означає С-В", де В! означає - тієніл, заміщений СМ або СМ та СН», 6о0 - феніл, заміщений СМ, СІ, МО» або СМ та РЕ, - Вг -Е; або їх таутомерних форм, їх рацемічних форм або їх ізомерів та їх фармацевтично прийнятних похідних.
Такі сполуки є селективними РОЕ7 інгібітори. Вони можуть використовуватися при лікуванні різних б5 захворювань, таких як, захворювання, пов'язані з Т-клітинами, аутоїмунні захворювання, остеоартрит, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, остеопороз, хронічне обструктивне легеневе захворювання (СОР),
астма, рак, синдром набутого імунодефіциту (АІЮ5), алергія або запальні захворювання внутрішніх органів (ІВ).
Винахід також стосується способу одержання вищезгаданих сполук.
Винахід в подальшому стосується використання сполуки формули (І), (І) або (Ії) для виготовлення медикаменту для попередження або лікування розладів, для яких доцільним є лікування за допомогою інгібіторів
РОЕ?7.
Винахід також охоплює спосіб лікування розладу, для якого доцільним є лікування за допомогою інгібіторів
РОЕ?7, який полягає в уведенні ссавцю, який потребує цього, ефективної кількості сполуки формули (І), (ІІ) або (ПВ). 70 Винахід також охоплює спосіб лікування захворювання, пов'язаного з Т-клітинами, аутоіїмунного захворювання, остеоартриту, ревматоїдного артриту, розсіяного склерозу, остеопорозу, хронічного обструктивного легеневого захворювання (СОР), астми, раку, синдрому набутого імунодефіциту (АІОЗ), алергії або запальних захворювань внутрішніх органів (ІВО), який полягає в уведенні ссавцю, який потребує цього, ефективної кількості сполуки формули (І), (ІІ) або (ІП).
Винахід також стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку сполука формули (І), (ІІ) або (ПП) разом з фармацевтично прийнятним носієм, екціпієнтом, розбавником або системою доставки.
Даний винахід стосується використання сполук, які є РОЕ7 інгібіторами, що мають формулу (1), (ІЇ) або (І), ю чі ї «й чо Ї с р. : ху у ох ва ж-ю Мел () (1) (т в' яких с а) Х4, Хо, Хз та Ху є однаковими або різними і вибрані з: о - М, за умови, що не більше, ніж дві групи Х., Хо, Хз та Х. одночасно означають атом азоту, або - С-87, де КЕ! вибраний з: -01, або - нижчого алкілу, нижчого алкенілу або нижчого алкінілу, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними ФО однією або декількома групами 02; « - групи Х"-Е», в якій, - Х? вибраний з: с - простого зв'язку, «І - нижчого алкілену, нижчого алкенілену або нижчого алкінілену, що необов'язково перериваються 1 або 2 гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), 505 або М, причому атоми вуглецю цих груп є незаміщеними або - заміщеними однією або декількома групами, однаковими або різними, що вибрані з 589 Ов, Мебе, 0, -5 або -М-К5, де ВЯТа ВК" є однаковими або різними і вибраними з водню або нижчого алкілу, та - ВУ вибраний з арилу, гетероарилу, циклоалкілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1, 2 або З « Гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(50), ЗО» або М, циклоалкенілу, що необов'язково переривається С(-О) або птш) с 1, 2 або 3 гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), ЗО» або М, або біциклічної групи, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними однією або декількома групами, вибраними з С3, гетероарилу або нижчого з алкілу, необов'язково заміщеного ОЗ; де 01, 02, ОЗ є однаковими або різними і вибраними з - водню, галогену, СМ, МО», 5ОЗН, Р(ІХЄОО3(ОН)», - ок?, ос(хо)в?, с(хФОов?, 8, (ФО)? МА", 2-2, О-МАЗА", МА?-О-МАЗВ" або Ме?-0-8?, де 0 -і вибраний з С(-МЕ), С(-О), С(-8) або 505, КЕ вибраний з водню, СМ, 50О2МН» або нижчого алкілу і В, ВЗ та В є їз однаковими або різними і вибраними з: - водню, ко - нижчого алкілу, який необов'язково переривається С(-0), (СН 2)п-арилу, (СН»о)д-гетероарилу, їх 50 (СНао)д-циклоалкілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1 або 2 гетероатомами, вибраними з О, 5, 5(-0), 5О» або М, або (СНо),.-циклоалкенілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1 або 2 гетероатомами, (45) вибраними з 0, 5, 5(-0), 50» або М, де п означає ціле число, вибране з 0, 1, 2, З або 4; ці групи є незаміщеними або заміщеними однією або декількома групами, вибраними з нижчого алкілу, галогену, СМ, ЗОН, СНз, 80»СНаз, СЕз, С(:О)-МН-50-СНз, ОБУ, СОУ, МАбВ", С(-ОМеСВ або 502МВВ, 22 де ВЗ та В' є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу, необов'язково заміщеного однією
ГФ) або двома групами, вибраними з ОК, СООК або МЕР, де ЕВ та ВЗ є воднем або нижчим алкілом, і, - РЄ та В, 7 іабо, КЗ та КЕ", разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5, 5(-0), ЗО» або М, і яке може бути заміщене - 4-8--ленним гетероциклічним кільцем, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М, і бо яке може бути заміщене нижчим алкілом, або - нижчим алкілом, необов'язково заміщеним ОК, МАК", С(-О)МА'К" або СООК,, в яких К і К" є однаковими або різними і вибрані з - Н, або - нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОК або СООК, в яких К означає водень або нижчий алкіл, і бо К та К" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М;
Б) Х означає О, 5 або МЕ, де 2? вибраний з - водню, СМ, ОН, МН», - нижчого алкілу, нижчого алкенілу або нижчого алкінілу, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними циклоалкілом, що необов'язково переривається 1 або 2 гетероатомами, вибраними з 0, 5, (5-0), 50 5 або М, циклоалкенілом, що необов'язково переривається 1 або 2 гетероатомами, вибраними 0, 5, 5(-0), 5О» або М, арилом, гетероарилом, ОКО або МАЕ"ОВ'", де ВО та ВК"! є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу; 70 с) У вибраний з 0, 5 або М-В72, де К "2 вибраний з: - водню, СМ, ОН, МН», - нижчого алкілу, нижчого алкенілу або нижчого алкінілу, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними циклоалкілом, що необов'язково переривається 1 або 2 гетероатомами, вибраними з 0, 5, (5-0), 50 5 або М, циклоалкенілом, що необов'язково переривається 1 або 2 гетероатомами, вибраними 0, 5, 5(-0), 5О» або М, 75 арилом, гетероарилом, ОБО або МЕ"9В", де КО та ВК"! є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу; 4) 7 вибраний з СН-МО», О, 5 або МЕ "У, де В "З вибраний з: - водню, СМ, ОН, МН», арилу, гетероарилу, циклоалкілу, що необов'язково переривається одним або декількома гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), ЗО» або М, циклоалкенілу, що необов'язково переривається одним або декількома гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), 50» або М; С(ХО)В "Я, С(О)МВ "В 75, ОК, або - нижчого алкілу, незаміщеного або заміщеного однією або декількома групами, які є однаковими або різними і які вибрані з ОВ" або МА'"В5;
В" та ВК" незалежно вибрані з водню або нижчого алкілу або К"" та К"» разом з атомом азоту, до якого сч ов Вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з 0, 5 або М, і яке може бути заміщене нижчим алкілом, або (8) е) 7" вибраний з Н, СНз або МЕ'УВ", де К"9Та К"" є однаковими або різними і вибрані з: - водню, СМ, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, що необов'язково переривається одним або декількома гетероатомами, вибраними з 0, 5, (20), 50» або М, циклоалкенілу, що необов'язково переривається однимабо с декількома гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(50), 50» або М, С(ІХО)В Я, С(5ОМА "В 5, ОВ", або « - нижчого алкілу, незаміщеного або заміщеного однією або декількома групами, вибраними ОБ"? або
МВВ 5, се
В "Та КЗ вибрані з водню або нижчого алкілу, і «Е
В" та 25 і/або ВЗ та В", разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8-членне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М, і яке може бути - заміщене нижчим алкілом;
У) А означає цикл, вибраний з: ' 1 д д-А ди. де ч
А ОО А-АТ АТ ОТА? ДО САС ді У о, а фс ху :з» ' . . або, в яких, -А", А?, АЗ, АТ, А? та АЄ є однаковими або різними і вибрані з О, 5, С, С(-О), 80, 50» або М-В"З, де В/78 - вибраний з: їз - водню, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, що необов'язково переривається одним або декількома гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), 50» або М, циклоалкенілу, що необов'язково переривається одним або ко декількома гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), ЗО» або М, їз 20 - нижчого алкілу, незаміщеного або заміщеного арилом, гетероарилом, циклоалкілом, що необов'язково переривається одним або декількома гетероатомами, вибраними з 0, 5, ІЗ(-0), 50» або М, циклоалкенілом, що с» необов'язково переривається одним або декількома гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), 5О» або М, СМ, МК 198429, С(-Оо)Ме 9829, ОВЯ, (ОВ З або С(-ФООВ "У, де КУ та К29 є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу; 59 - " зображує атом вуглецю, який поділений між циклом А та основним циклом, що містить Х та/або У;
ГФ) - кожний атом вуглецю циклу А є незаміщеним або заміщеним 1 або 2 групами, однаковими або різними, юю вибраними з нижчого алкілу, що необов'язково заміщений ОК 2", МК2"В?2, СООВ? або СОМ? В??, нижчого галоалкілу, СМ, Е, 20, 502МЕ 9829, ОВУ, 8", с(ООВ"З, С(О)МА"В?О або МЕ'92?О, де БК"? та КО є др однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОВ 7", МВВ,
СО? або СОМВ2В2?, де В?! та 22 є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу, і
ВЗ та К29 і/або К?! та В22, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне кільце; - 2 атоми циклу А, які не є сусідніми, можуть бути зв'язані ланцюгом з 2, З або 4 атомів вуглецю, який може перериватися 1 гетероатомом, вибраним з 0, 5 або М; за умови, що не більше, ніж 65 дві з груп А", А?, АЗ, А", А? та АЗЄ одночасно представляють гетероатом; їх таутомерних форм, їх рацемічних форм або їх ізомерів та їх фармацевтично прийнятних похідних,
для попередження або лікування розладів, для яких доцільним є лікування за допомогою інгібіторів РОЕ7.
Переважне використання стосується РОЕ?7 інгібіторів формули (І) () ют, щі по А х хх, У 7 () в якій Х.4, Хо, Ха, Ху, Х, У, 2 та А є такими, як визначено вище, для попередження або лікування розладів, для яких доцільним є лікування за допомогою інгібіторів РОЕ7.
Більш переважне використання стосується РОЕ?7 інгібіторів формули (Ії) або (І), в яких а) Х., Хо та Ха є однаковим або різними і означають С-К", де В! вибраний з: - водню, галогену, СМ, 5ОЗН, МО», СЕз, ОБ, 522, МА?В3, СОВ?, Сов, СОМ, 5805сНаі, 802МВ2В, де
В? та ВЗ є однаковими або різними і вибраними з водню або нижчого алкілу, необов'язково заміщеного галогеном, СМ, З0О5Н, ОКУ, СООв5, МАУ", 502МВВ або С(І-О)МАУВ, де КУ та ВК" є однаковими або різними і вибраними з водню або нижчого алкілу, і у В? та В", разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне кільце, - нижчого алкілу, нижчого алкенілу або нижчого алкінілу, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними 1, 2 або З групами, вибраними з галогену, СМ, ОВ2, СООВ2, МеЗВ", 502МЕЗВ або С(-О)МАЗВ, де 2, ВЗ та В? є однаковими або різними і вибраними з водню або нижчого алкілу, і, сч 25 ВЗ та В", разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне кільце; і) - групи Х-Е?, в якій - Хб вибраний з нижчого алкілену або простого зв'язку, і - В? вибраний з фенілу, піридилу або індолілу, о 30 причому ці групи є незаміщеними або заміщеними однією або декількома групами, вибраними з ОЗ, « гетероарилу або нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОЗ, де ОЗ вибраний з: - галогену, СМ, ЗОЗН, МО», СЕз, ОВ2, ОС(-ОВ2, С(-О)В2, С(-ФООВ2, МН-С(-О)В2, МАЗВ, 50оМВ3ВІ або ЄМ
С(ЕОМА ЗВУ, де В, ВЗ та 27 є однаковими або різними і вибраними з: «г - водню, нижчого алкілу, незаміщеного або заміщеного однією або декількома групами, вибраними з галогену, 35 ОВ, СООБ або МЕЗЕ ", де 2 та В" є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу, і -
ВЗ та В і/або КЗ та К7, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8-ч-ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М, і яке може бути заміщене « - 4-8--ленним гетероциклічним кільцем, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М і з с яке може бути заміщене нижчим алкілом, або - нижчим алкілом, необов'язково заміщеним ОК, МАК", С(-О)МА'К" або СООК, де КК є К" є однаковими або :з» різними і вибрані з - Н або - нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОК або СООК, де К означає водень або нижчий алкіл і -І К та К" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М; ве Б) Ха означає С-К", причому В! вибраний з водню, галогену, СМ, МО», 802оСНаз, ЗОЗН, СНаз, СЕз, ОБ, 52, ко Мв2в3, СоОов?, СОМ, 802МЕ2В, де В? та КЗ є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу; шк й с) Х означає МН; се» 4) М означає МН; е) 7 вибраний з МЕ ЗВ 7, причому В "9 та ВЕ" є однаковими або різними і вибрані з: - водню, СМ, С(ХО)В Я, (СОМ "В, ОВ, або - нижчого алкілу, незаміщеного або заміщеного однією або декількома групами, вибраними з ОБ" або о Мар 5, з В" та 25 вибрані з водню або нижчого алкілу, і
В" та 25 і/або ВЗ та В", разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8-членне во гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М, і яке може бути заміщене нижчим алкілом;
У) А означає цикл, вибраний з: б5 зл о; З С Є тд 9 й , т, й «або, й , де - АТ, А?, АЗ, А" та А? є однаковими або різними і вибрані з: - атому вуглецю, незаміщеного або заміщеного 1 або 2 групами, однаковими або різними, вибраними з 70 нижчого алкілу, ОН або Е, або - атому кисню; - " зображує атом вуглецю, який поділений між циклом А та основним циклом, що містить Х та/або У; - 2 атоми циклу А, які не є сусідніми, можуть бути зв'язані ланцюгом з 2, З або 4 атомів вуглецю, за умови, що: т - не більше, ніж одна з груп А", А?, АЗ, А? та А? одночасно означає атом кисню; для попередження або лікування розладів, для яких доцільним є лікування за допомогою інгібіторів РОЕ7.
Особливо переважне використання стосується РОЕ?7 інгібіторів формули (І) в якій а) Х., Хо, Ха є однаковими або різними і означають С-К", причому ЕК вибраний з: - водню, галогену, СМ, ЗОЗН, МО», СЕЗ, ОК2, 82, МА?ВЗ, СО, Сов, СОМ, 502СНаі, 502МЕ23, де
В? та КЗ є однаковими або різними і вибраними з водню або нижчого алкілу, необов'язково заміщеного галогеном, СМ, ОКУ, СОКУ, МАУ", 502МВ9В або С(-О)МАЗУВ", де КО та ВК" є однаковими або різними і вибраними з водню або нижчого алкілу, і с 25 та В", разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне о кільце - нижчого алкілу, нижчого алкенілу або нижчого алкінілу, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними 1, 2 або З групами, вибраними з галогену, СМ, 5085Н, ОК, СООВ?, МАЗВ", 502МЕЗВ7 або С(-ОМАЗВ", де
Ко, ВЗ та В" є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу, і о
ВЗ та Кк"? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне « кільце; сч - групи Х?-Е?, де - Хб вибраний з нижчого алкілену або простого зв'язку, і в - ВЕ? вибраний з фенілу, піридилу або індолілу, ч- причому ці групи є незаміщеними або заміщеними 1, 2 або З групами, вибраними з 03, гетероарилу або нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОЗ, де ОЗ вибраний з: - галогену, СМ, ЗОЗН, МО», СЕз, ОВ? ОоС(хОВ?, (ОВ, сС(«ФОвВ, МН-С(-ОвВ?, МАВ", ЗОМ, «
С(ЕОМА ЗВУ, де БК, ВЗ та В" є однаковими або різними і вибрані з: - водню, нижчого алкілу, незаміщеного або заміщеного однією або декількома групами, вибраними з галогену, З с ОоВ8, СООБ або МЕС 7, де 2? та В" є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу і "з - В9 та В" і/або ВЗ та Б", разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8-членне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М, і яке може бути заміщене - 4-8--ленним гетероциклічним кільцем, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з 0, 5 або, М, і яке може бути заміщене нижчим алкілом, або і - нижчим алкілом, необов'язково заміщеним ОК, МАК", С(О)МА'К" або СООК,, де К і К" є однаковими або с» різними і вибрані з - Н або о - нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОК або СООК, де К означає водень або нижчий алкіл, і т» 50 КОїЇ К" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне с кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М;
Б) Ха означає С-К", де КЕ! вибраний з водню, галогену, СМ, МО», 502оСНа, ЗОН, СНз, СЕ5, ОК?, 582, МЕ?АУ,
СсоОв?, СОМ, 502МЕВУ, де В? і ВЗ є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу; с) Х означає МН; 4) М означає МН;
Ф) е) 7 вибраний з 0, 5 або МЕ "У, де КЗ означає водень або СМ; ко У) А означає цикл, вибраний з:
З 2-д т тав, де 65 - А", А?, АЗ, А? та А? є однаковими або різними і вибрані з: - атому вуглецю, незаміщеного або заміщеного 1 або 2 групами, однаковими або різними, вибраними з нижчого алкілу, ОН або РЕ, або - атому кисню; - " зображує атом вуглецю, який поділений між циклом А та основним циклом, що містить Х та/або У; - 2 атоми циклу А, які не є сусідніми, можуть бути зв'язані ланцюгом з 2, З або 4 атомів вуглецю, за умови, що: - не більше, ніж одна з груп А", А?, АЗ, А? та А? одночасно означає атом кисню; для попередження або лікування розладів, для яких доцільним є лікування за допомогою інгібіторів РОЕ7.
Серед групи сполук формули (ІЇ) або (Ії) перевага надається сполукам, в яких 70 а) Х., Хо та Хз є однаковим або різними і означають с-В7, де В! вибраний з: - водню, галогену, СМ, ЗОЗН, МО», СЕз, ОВ2, 882, МЕ?ЕЗ, Сов, Сов, СОМ, 805сНУ, 8О2МАВУ, де В2 та ВЗ є однаковими або різними і вибраними з водню або нижчого алкілу, необов'язково заміщеного галогеном, СМ, ЗОЗН, ОКУ, сов, МеЗВ", 802 або С(-О)МА В, де КЗ та ВК" є однаковими або різними і вибраними з водню або нижчого алкілу, і т В? та В", разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне кільце - нижчого алкілу, нижчого алкенілу або нижчого алкінілу, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними 1, 2 або З групами, вибраними з галогену, СМ, ОВ2, СООВ?, МЕ", 502МВЗВ або С(-О)МАЗВУ, де Р, ВЗ та В" є однаковими або різними і вибраними з водню або нижчого алкілу, і,
ВЗ та В", разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне кільце; - групи Х-Е?, в якій - Хб вибраний з нижчого алкілену або простого зв'язку, і с - ВЕ? вибраний з фенілу, піридилу або індолілу, о причому ці групи є незаміщеними або заміщеними однією або декількома групами, вибраними з ОЗ, гетероарилу або нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОЗ, де ОЗ вибраний з: - галогену, СМ, ЗОН, МО», СЕз, ОВ?, ОС(ОВ?, С(ОВ?, С(-ФО)ОвВ2, МН-С(-О)В2, МАЗВУ, 50ОоМАЗВ або
С(ЕОМА ЗВУ, де В, ВЗ та 27 є однаковими або різними і вибраними з: о - водню, нижчого алкілу, незаміщеного або заміщеного однією або декількома групами, вибраними з галогену, «ф
ОВ, СООБ або МЕЗЕ ", де 2 та В" є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу, і сч - В9 та В" і/або ВЗ та Б", разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8-членне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М, і яке може бути « заміщене їч- - 4-8--ленним гетероциклічним кільцем, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М, і яке може бути заміщене нижчим алкілом, або - нижчим алкілом, необов'язково заміщеним ОК, МАК", С(-О)МА'К" або СООК, де КК є К" є однаковими або різними і вибрані з « 20 - Н або -о - нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОК або СООК, де К означає водень або нижчий алкіл і с К та К" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне :з» кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М;
БВ) Ха означає С-К", причому В вибраний з водню, галогену, СМ, МО», ЗОоСНа, ЗОН, СНаз, СЕз, ОВ, 52,
МА?в3, сООВ?, СОМ, 50О2МВВ, де ВК? та КЗ є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого -І алкілу; с) Х означає МН; е 4) М означає МН; ко е) 7" вибраний з МЕ '"9В77, причому К "5 та ВК" є однаковими або різними і вибрані з: че - водню, СМ, С(ХО)В Я, (СОМ "В, ОВ, або - нижчого алкілу, незаміщеного або заміщеного однією або декількома групами, вибраними з ОВК"? або со Мар,
В" та КЕ": вибрані з водню або нижчого алкілу, і
В" та 25 і/або ВЗ та В", разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8-членне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М, і яке може бути (Ф) заміщене нижчим алкілом; ко У) А означає цикл, вибраний з: 4 7 и т, " або, " ' б5 де - А", А?, АЗ, А? та А? є однаковими або різними і вибрані з:
- атому вуглецю, незаміщеного або заміщеного 1 або 2 групами, однаковими або різними, вибраними з нижчого алкілу, ОН або РЕ, або - атому кисню; - " зображує атом вуглецю, який поділений між циклом А та основним циклом, що містить Х та/або У; - 2 атоми циклу А, які не є сусідніми, можуть бути зв'язані ланцюгом з 2, З або 4 атомів вуглецю, за умови, що: - не більше, ніж одна з груп А", А?, АЗ, А? та А? одночасно означає атом кисню.
Переважною групою сполук формули (ІІ) або (ІІІ) є група, в якій Хі, Х», Х»з, Ху, Х, М, 274 та А є такими, як 70 вказано вище, за умови, що коли Хо означає С-К/ і В! означає ХУ-К2, то Х5 не є простим зв'язком;
Іншою переважною групою сполук є сполуки формули (І), в якій а) Х., Хо, Хз та Х. є однаковими або різними і вибрані з: - М, за умови, що не більше, ніж дві групи Х., Хо, Хз та Х. одночасно означають атом азоту, або - С-87, де КЕ! вибраний з: -01, або - нижчого алкілу, нижчого алкенілу або нижчого алкінілу, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними однією або декількома групами 02; - групи Х?-Е?, в якій, - Х? вибраний з: - простого зв'язку, - нижчого алкілену, нижчого алкенілену або нижчого алкінілену, що необов'язково перериваються 1 або 2 гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), 505 або М, причому атоми вуглецю цих груп є незаміщеними або заміщеними однією або декількома групами, однаковими або різними, що вибрані з 589 Ов, Мебе, 0, -5 або -М-К9, де 5 та ВК" є однаковими або різними і вибраними з водню або нижчого алкілу, та с - В? вибраний з арилу, гетероарилу, циклоалкілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1,2 або З і) гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), 50» або М, циклоалкенілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1, 2 або 3 гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), ЗО» або М, або біциклічної групи, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними однією або декількома групами, вибраними з ОЗ, гетероарилу або нижчого (У зо алкілу, необов'язково заміщеного ОЗ; де 01, 02, ОЗ є однаковими або різними і вибраними з - водню, галогену, СМ, МО», 5ОЗН, « - ок?, ос(-овВ?, с(-Ф)Оов?, 582, (ОВ, МАЗВ", 0-82, О-МАЗВ", МЕ2-О-МВЗВ" або МКЗ-О-В?, дей с вибраний з С(-МЕ), С(-О), С(-5) або 50», В вибраний з водню або нижчого алкілу і 2, ЕЗ та В" є однаковими або різними і вибраними з: З - водню, і - - нижчого алкілу, який необов'язково переривається С(-0), (СН 2)п-арилу, (СН»о)д-гетероарилу, (СНо)д-циклоалкілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1 або 2 гетероатомами, вибраними з О, 5, 5(-0), 5О» або М, або (СНо),.-циклоалкенілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1 або 2 гетероатомами, « вибраними з 0, 5, 5(-0), 50» або М, де п означає ціле число, вибране з 0, 1, 2, З або 4; - с ці групи є незаміщеними або заміщеними однією або декількома групами, вибраними з нижчого алкілу, "з галогену, СМ, ЗОН, СНз, 80»СНаз, СЕз, С(-0)-МН-505-СНз, ОВУ, Сов, МАУ", С(-О)МеЯВ або 502МЕВ, " де ВЗ та В" є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу, необов'язково заміщеного однією або двома групами, вибраними з ОБ, СООБ або МЕ, де Е та ВЗ є воднем або нижчим алкілом, і, 75 - ВЕ? та ВК", і/або, ЕЗ та В, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне -і й . . . й . гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5, 5(-0), 505 або М, і яке т. може бути заміщене т - 4-8--ленним гетероциклічним кільцем, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М, і яке може бути заміщене нижчим алкілом, або г» 50 - нижчим алкілом, необов'язково заміщеним ОК, МАК", С(-О)МА'К" або СООК,, в яких К і К" є однаковими або різними і вибрані з сю - Н, або - нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОК або СООК, в яких К означає водень або нижчий алкіл, і
К та К" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне 59 кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М; (Ф; БВ) Х означає МЕ, де В? вибраний з
ГІ - водню, СМ, ОН, МН», - нижчого алкілу, нижчого алкенілу або нижчого алкінілу, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними во циклоалкілом, що необов'язково переривається 1 або 2 гетероатомами, вибраними з 0, 5, (5-0), 50 5 або М, циклоалкенілом, що необов'язково переривається 1 або 2 гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), 5О» або М, арилом, гетероарилом, ОБО або МВВ", де КО та В"! є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу; с) У вибраний з 0, 5 або М-В72, де К "2 вибраний з: 65 - водню, СМ, ОН, МН», - нижчого алкілу, нижчого алкенілу або нижчого алкінілу, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними циклоалкілом, що необов'язково переривається 1 або 2 гетероатомами, вибраними з 0, 5, (5-0), 50 5 або М, циклоалкенілом, що необов'язково переривається 1 або 2 гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), 5О» або М, арилом, гетероарилом, ОКО або МЕ"9В", де КО та ВК"! є однаковими або різними і які вибрані з водню або нижчого алкілу; 4) 7 вибраний з СН-МО», О, 5 або МЕ "У, де ВЕ "З вибраний з: - водню, СМ, ОН, МН», арилу, гетероарилу, циклоалкілу, що необов'язково переривається одним або декількома гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), ЗО» або М, циклоалкенілу, що необов'язково переривається одним або декількома гетероатомами, вибраними з 0, 5, (50), 50» або М, С(ХО)В "Я, С(О)МВ "В 5, ОК" або - нижчого алкілу, незаміщеного або заміщеного однією або декількома групами, які є однаковими або різними і які вибрані ОБ 7 або МАЯ;
В" та КЗ незалежно вибрані з водню або нижчого алкілу або В" та ВУ, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з 0, 5 або М, і яке може бути заміщене нижчим алкілом; 19 е) А означає цикл, вибраний з: 4 кодкок и ок к , - | - , . або, - де - А", А?, АТ, А? та АЗ є однаковими або різними і вибраними з 0, 5, С, С(-0), 50, 80» або М-ВК"8, де В" вибраний з: с - водню, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, що необов'язково переривається одним або декількома о гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), 50» або М, циклоалкенілу, що необов'язково переривається одним або декількома гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), ЗО» або М, - нижчого алкілу, незаміщеного або заміщеного арилом, гетероарилом, циклоалкілом, що необов'язково переривається одним або декількома гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), 5О5» або М, циклоалкенілом, що «9 необов'язково переривається одним або декількома гетероатомами, вибраними з 0, 5, (5-0), 50» або М, СМ, МК « 198429, С(-Оо)Ме 9829, ОВЯ, (ОВ З або С(-ФООВ "У, де КУ та К29 є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу; с - АЗ вибраний з О, 5, С, С(5О), 5О або 50» або М-К "У, коли А" і/або А? означають С(-О) або коли М означає «р
О або 5, КЗ є таким, як визначено вище;
Зо - " зображує атом вуглецю, який поділений між циклом А та основним циклом, що містить Х та/або У; - - кожний атом вуглецю циклу А є незаміщеним або заміщеним 1 або 2 групами, однаковими або різними, вибраними з нижчого алкілу, що необов'язково заміщений ОК 2", МК2"В?2, СООВ? або СОМ? В??, нижчого галоалкілу, СМ, Е, 20, 502МЕ 9829, ОВУ, 8", с(ООВ"З, С(О)МА"В?О або МЕ'92?О, де БК"? та КО є « 0 однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОВ 21, МА? ту с СООК або СОМЕ?'В2?, де ВК?! та Е22 є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу, і ц ВЗ та К29 і/або К?! та В22, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне є» гетероциклічне кільце; - 2 атоми циклу А, які не є сусідніми, можуть бути зв'язані ланцюгом з 2, З або 4 атомів вуглецю, який може перериватися 1 гетероатомом, вибраним з О, 5 або М; за умови, що - - не більше, ніж дві з груп А", А?, АЗ, А", А5 та АЗЄ одночасно представляють гетероатом; їх - цикл А містить не більше 2 атомів вуглецю в стані з/"-гібридизації.
Переважною групою сполук формули (І) є група, в якій Х.4, Хо, Хз, Ха, Х, У, 7 та А є такими, як визначено о вище, за умови, що коли Хо означає С-К і В" означає ХО-К», то Хо не є простим зв'язком; ї» 20 Переважними сполуками формули (І) є сполуки, в яких а) Х4, Хо, Хз та Ху є однаковими або різними і вибрані з: с» - М, за умови, що не більше, ніж дві групи Х., Хо, Хз та Х. одночасно означають атом азоту, або - С-87, де КЕ! вибраний з: -01, або 99 - нижчого алкілу, нижчого алкенілу або нижчого алкінілу, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними
ГФ) 1, 2 або З групами 02; т - групи Х?-Е?, в якій, - Х? вибраний з: во - простого зв'язку, - нижчого алкілену, нижчого алкенілену або нижчого алкінілену, що необов'язково перериваються 1 або 2 гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), 505 або М, причому атоми вуглецю цих. груп є незаміщеними або заміщеними 1 або 2 групами, однаковими або різними, що вибрані з 529, ОВ, Ме9В7, -О, -5 або -М-25, де 5 та В" є однаковими або різними і вибраними з водню або нижчого алкілу, та 65 - В? вибраний з арилу, гетероарилу, циклоалкілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1, 2 або З гетероатомами, вибраними з 0, 5 або М, циклоалкенілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1, 2 або З гетероатомами, вибраними з ОО, З або М, або біциклічної групи, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними 1, 2 або З групами, вибраними з О33, гетероарилу або нижчого алкілу, необов'язково заміщеного С)3; де 01, 02, ОЗ є однаковими або різними і вибраними з - водню, галогену, СМ, МО», ЗОЗН, - ок, ос(-:о)вВ?, сС(-Ф)Ов, 582, (ОВ, МАВ", О-82, О-МАеЗВ, МА?-О-МВЗВ" або МЕЗ-0О-82, де 0 вибраний з С(-МЕ), С(-О), С(-5) або 50», В вибраний з водню або нижчого алкілу і 2, ЕЗ та В" є однаковими або різними і вибраними з: - водню, 70 - нижчого алкілу, який необов'язково переривається С(-0), (СН 2)п-арилу, (СН»о)д-гетероарилу, (СНо)д-циклоалкілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1 або 2 гетероатомами, вибраними з 0, 5 або М, або (СНо),-циклоалкенілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1 або 2 гетероатомами, вибраними з 0, 5 або М, де п означає ціле число, вибране з 0, 1, 2 або 3; ці групи є незаміщеними або заміщеними однією або 1, 2 або З групами, вибраними з галогену, СМ, ЗОЗН, 75. СНаз, 802СНаз, СЕ5, ОВУ, сов, МеВ", С(-ОМАЗВ або 502МЕВ, де Б та В" є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу, необов'язково заміщеного однією або двома групами, вибраними з ОК,
СООБЕ або МЕР, де Е. та ЕЗе воднем або нижчим алкілом, і, - ВЕ? та ВК", і/або, ЕЗ та В, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5, 5(-0), 505 або М, і яке може бути заміщене - 4-8--ленним гетероциклічним кільцем, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, З або М, і яке може бути заміщене нижчим алкілом, або - нижчим алкілом, необов'язково заміщеним ОК, МАК", С(-О)МА'К" або СООК,, в яких К і К" є однаковими або різними і вибрані з - Набо с - нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОК або СООК, в яких К означає водень або нижчий алкіл, і Ге)
К та К" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М;
Б) Х означає МН; с) Х означає МН; о 4) 7 є вибраним з 0, 5 або МВ "У де КЗ означає водень або СМ; чЕ
У) А означає цикл, вибраний з: ді дА-А, с
А ОО А-НАТ АТОТА? дод « с С СА С че
КТ або, 7, де, - АТ, А?, А? та А? є однаковими або різними і вибрані з 0, 5, С, С(-О), 50, 50» або М-К "З, де КЗ вибраний з: « - водню, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, що необов'язково переривається 1 або 2 гетероатомами, - с вибраними з 0, 5, 5(-50), 50» або М, циклоалкенілу, що необов'язково переривається 1 або 2 гетероатомами, й вибраними з 0, 5, 5(-0), 50» або М, "» - нижчого алкілу, незаміщеного або з аміщеного арилом, гетероарилом, циклоалкілом, що необов'язково переривається 1 або 2 гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), 505 або М, циклоалкенілом, що необов'язково переривається 1 або 2 гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(50), 50» або М, СМ, МА 9820, с(-Оо)Ме 9820, Ов, - С(ЕОВ "Я або С(«ФООВ У, де В З та Е?О є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу; їз - АЗ вибраний з 0, 5, С, С(-О), 50 або 50» або М-В "З, коли А! і/або А? означають С(-О) або коли М означає
О або 5, К "8 є таким, як визначено вище; ді - " зображує атом вуглецю, який поділений між циклом А та основним циклом, що містить Х та/або У; «» 20 - кожний атом вуглецю циклу А є незаміщеним або заміщеним 1 або 2 групами, однаковими або різними, с вибраними з нижчого алкілу, що необов'язково заміщений ОВ", МЕ?В??, СО? або СОМЕ7В??,. нижчого галоалкілу, СМ, Е, 5О, 502МВ 929, ОВ", 5", с(хФОвВ"У, с(хО)МА "Я? або МВ"92?О, де В"? та КО. є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОБ 7, МеВ, 5в СбООК або СОМЕ?'В2?, де КЕ?! та 22 є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу, і о ВЗ та К29 і/або К?! та В22, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне кільце; - 2 атоми циклу А, які не є сусідніми, можуть бути зв'язані ланцюгом з 2, З або 4 ко атомів вуглецю, який може перериватися 1 гетероатомом, вибраним з 0, 5 або М; за умови, що - не більше, ніж одна з груп А", А?, АЗ, А? та А? одночасно представляють гетероатом; 60 - цикл А містить не більше 2 атомів вуглецю в стані зр-гібридизації.
Переважною групою сполук формули (І) є група, в якій Х., Хо, Хз, Ху, Х, У, 7 та А є такими, як визначено вище, за умови, що коли Хо означає С-В і В означає Х"-Б, то Х? не є простим зв'язком;
Більш переважними сполуками формули (І) є сполуки, в яких б а) Х., Хо, Ха є однаковими або різними і означають С-К", причому ЕК вибраний з: - водню, галогену, СМ, ЗОЗН, МО», СЕЗ, ОК2, 82, МА?ВЗ, СО, Сов, СОМ, 502СНаі, 502МЕ23, де
В? та ВЗ є однаковими або різними і вибраними з водню або нижчого алкілу, необов'язково заміщеного галогеном, СМ, ОБ?, СО, МАЯ", 802МЗВ або С(-О)МАОВ", де КЗ та ВК" є однаковими або різними і вибраними з водню або нижчого алкілу, і
В? та В", разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне кільце - нижчого алкілу, нижчого алкенілу або нижчого алкінілу, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними 1, 2 або З групами, вибраними з галогену, СМ, ЗОЗН, ОК?, СООК?, МАЗВ", 802МАВ або С(-О)МАЗВ", де
Ко, ВЗ та В" є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу, і то ВЗ та Кк"? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне кільце; - групи Х"-Е?, де - Х? вибраний з нижчого алкілену або простого зв'язку, і - В? вибраний з фенілу, піридилу або індолілу, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними 1, 2 або З групами, вибраними з 03, гетероарилу або нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОЗ, де ОЗ вибраний з: - галогену, СМ, 8О8Н, МО», СЕз, ОВ, ОоС(хО)В2, сС(хОвВ?, с(«хФ)ОовВ2, МнН-сС(-овВ2, МеВ", ВОогМАВУ,
С(ЕОМА ЗВУ, де В, ЕЗ та 7 є однаковими або різними і вибрані з: - водню, нижчого алкілу, незаміщеного або заміщеного однією або декількома групами, вибраними з галогену,
ОК9, СООВ5 або МЕС", де КЗ та В" є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу і - В9 та В" і/або ВЗ та Б", разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8-членне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М, і яке може бути заміщене - 4-8--ленним гетероциклічним кільцем, яке може містити один або с два гетероатоми, вибрані з О, 5 або, М, і яке може бути заміщене нижчим алкілом, або Ге) - нижчим алкілом, необов'язково заміщеним ОК, МАК", С(О)МА'К" або СООК,, де К і К" є однаковими або різними і вибрані з - Н або - нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОК або СООК, де К означає водень або нижчий алкіл, і о
КОїЇ К" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне чЕ кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М;
Ь) Ха означає С-В", де ЕВ! вибраний з водню, галогену, СМ, МО», 50»оСНа, ЗОЗН, СНз, СЕз, ОВ2, 882, МЕ?ВУ, с
СООВ?, СОМ, 502МЕ2В, де В? і ЕЗ є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу; « с) Х означає МН; їм 4) М означає МН; е) 7 вибраний з 0, 5 або МЕ "У, де КЗ означає водень або СМ;
У) А означає цикл, вибраний з: « 2 І дО д-А? А А є тд З7З хз» , ' «або, Й де - А", А?, АЗ, А? та А? є однаковими або різними і вибрані з: -І - атому вуглецю, незаміщеного або заміщеного 1 або 2 групами, однаковими або різними, вибраними з нижчого алкілу, ОН або РЕ, або т - атому кисню; ко - " зображує атом вуглецю, який поділений між циклом А та основним циклом, що містить Х та/або У; - 2 атоми циклу А, які не є сусідніми, можуть бути зв'язані ланцюгом з 2, З або 4 атомів вуглецю, е за умови, що: сб» - не більше, ніж одна з груп А", А?, АЗ, А? та А? одночасно означає атом кисню.
Переважною групою сполук формули (І) є група, в якій а) Ха, Хо, Ху, Ха, Х, У, 7 та А є такими, як визначено вище, де коли Хо означає С-К", а В означає Х:-К», то Х? не є простим зв'язком;
ГФ! Найбільш переважними сполуками формули (І) є сполуки, в яких а) Х., Хо та Ха є однаковим або різними і означають С-К", де В! вибраний з: по - водню, галогену, СМ, ОВ, де В2 вибраний з водню або нижчого алкілу; - нижчого алкілу, нижчого алкенілу або нижчого алкінілу, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними 60 1, 2 або З групами, вибраними з галогену, СМ, 5085Н, ОК, СООВ?, МАЗВ", 502МЕЗВ7 або С(-ОМАЗВ", де
Ко. ВЗ та 27 є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу, і,
ВЗ та КЕ" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне кільце; 65 Б) Ха означає С-К", де К! вибраний з водню, галогену, СНаі, СМ, ОК, де КЕ? вибраний з водню або нижчого алкілу;
с) Х означає МН; 4) М означає МН; е) 7 вибраний з 0, 5 або МЕ З, де КЗ є воднем або СМ;
У) А означає цикл, вибраний з: 2 4 щі С д тд або, де
А", А?, АЗ, А? та А? є однаковими або різними і вибрані з атомів вуглецю, незаміщених або заміщених СНУ; - " зображує атом вуглецю, який поділений між циклом А та основним циклом, що містить Х та/або У; - 2 атоми циклу А, які не є сусідніми, можуть бути зв'язані ланцюгом з 2, З або 4 атомів вуглецю. то Переважно Х., Хо, Хз та Ху. є однаковими або різними і означають с-В7, де В! вибраний з: - 01 або - нижчого алкілу, нижчого алкенілу або нижчого алкінілу, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними 1, 2 або З групами 02; 20 - групи Х"-Е?, де - Х? вибраний з: - простого зв'язку, - нижчого алкілену, що необов'язково переривається 1 гетероатомом, вибраним з 0, З апа М - ВЕ? вибраний з арилу, гетероарилу, циклоалкілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1, 2 або З с 25 гетероатомами, вибраними з 0, 5, (50), 50» або М, циклоалкенілу, що необов'язково переривається С(-О) або о 1, 2 або 3 гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), ЗО» або М, або біциклічної групи, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними 1, 2 або 3 групами, вибраними з ОЗ, гетероарилу або нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОЗ; де 01, 02, ОЗ є однаковими або різними і вибраними з со 30 - водню, галогену, СМ, МО», ЗОЗН, « - оВ2, оС(хОв2, С(-Ф)Ов2, 822, (Ов, С(-0)-МН-805-СНі, МАЗВ?, 4-82, О-МАЗВ, М2-О-МА ЗВ" або
МАЗ.Д-В2, де СО вибраний з С(-МЕ), С(-О), С(-8) або 50», с - В вибраний з водню або нижчого алкілу і К2, ЕЗ та ЕК? є однаковими або різними і вибраними з: «І - водню,
Зо - нижчого алкілу, який необов'язково переривається С(-О), О4-арилу, О4-гетероарилу, 04-циклоалкілу, що т необов'язково переривається С(-О) або 1 або 2 гетероатомами, вибраними з О, 5, 5(-0), 50 5 або М, або 04-циклоалкенілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1 або 2 гетероатомами, вибраними з 0, 5, (0), 5О» або М, де « - 04 вибраний з (СНо), нижчого алкілу, що необов'язково переривається одним гетероатомом, вибраним з 0, З7З 70 вВабо М, нижчого алкенілу або нижчого алкінілу, причому ці групи є необов'язково заміщеними нижчим алкілом, с ОК або МАК", де К та К" є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу; "з - п означає ціле число, вибране з 0, 1, 2, З або 4; - ці групи є незаміщеними або заміщеними 1 або 2 групами, вибраними з нижчого алкілу, галогену, СМ, СНз, 5ОЗН, 50оСН», СЕз, С(-О0)-МН-50осСНз, ОК, сов, с(-О)В5, МебВ", С(-О)МА9В" або 5058587, де В та В" -1 є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу, що необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними з ОБ, СООВ або МЕРЕ, де Е та З означають водень або нижчий алкіл, і о - В5 та В", і/або, ВЗ та В, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне ко гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5, 5(-0), 505 або М, і які 5р можуть бути заміщені т- - (СН2).-О5, де п означає ціле число, вибране з 0, 1, 2 та 3, а 05 означає 4-8--ленне гетероциклічне се» кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, З або М, і яке може бути заміщене нижчим алкілом, або - нижчим алкілом, який необов'язково заміщений ОК, МАК", С(-О)МАК" або СООК, де К та К" є однаковими або різними і вибрані з - Н, або
Ф) - нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОК або СООК, де К означає водень або нижчий алкіл і, ко К та К" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М. во Переважною групою сполук формули (І) є група, в якій Х/, Хо, Хз та Ху. є такими, як описано вище, за умови, що коли Хо означає С-К і В' означає Х-К», то Х? не означає простий зв'язок;
Переважно Х., Хо, Хз та Ху. є однаковими або різними і означають с-В7, де В! вибраний з: - 01, або - нижчого алкілу або нижчого алкінілу, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними 1, 2 або З атомами 65 фтору, ОКЗ, СООВЗ або МЕЗЕ, де ВЗ та В" є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу;
ВЗ та В" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть також утворювати б-членне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетеро атоми, вибрані з О або М; - групи ХК», в якій Х? означає простий зв'язок, а 7 вибраний з арилу, переважно, фенілу, гетероарилу, переважно, піридилу, або біциклічної групи, переважно, індолілу, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними 1, 2 або З групами, вибраними з ОЗ, де 01 та ОЗ є однаковими або різними і вибрані з - водню, галогену, СМ, нижчого алкілу, - оК2, с(хФОв?, МАЗВ, СОМ" або 502МЕ В, де В, ВЗ та К"е однаковими або різними і вибраними 70 з: - водню, - нижчого алкілу, О4-гетероарилу, де О04 вибраний з нижчого алкілу, який переривається одним гетероатомом, вибраним з 0, 5 або М, та (СНо)р, де п означає ціле число, вибране з 0, 1, 2 або 3; ці групи є незаміщеними або заміщеними 1 або 2 групами, вибраними з нижчого алкілу, СМ, ЗОЗН, 75 Ф(50)-МН-805-СНа, ОКУ, СООК або МАЗВ, де КЗ та ВК" є однаковими або різними і вибраними з водню або нижчого алкілу, необов'язково заміщеного однією або двома групами, вибраними з ОК, СООК або МеВ, де В та ВЗ означають водень або нижчий алкіл, і - В5 та В", і/або, ВЗ та В, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-б--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О або М, і яке може бути заміщене - б-членним гетероциклічним кільцем, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О або М і яке може бути заміщене нижчим алкілом, або - нижчим алкілом, необов'язково заміщеним ОК, МАК", С(-О)МА'К" або СООК, де К та К" є однаковими або різними і вибраними з сч - Н, або - нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОК або СООК, в яких К означає водень або нижчий алкіл і о
К та К" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати б--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О або М.
Переважною групою сполук формули (І) є група, в якій Х/, Хо, Хз та Ху. є такими, як вказано вище, за умови, со
Що коли Х» означає С-271 8 означає ХР-Р?У, то Х? не є простим зв'язком;
Переважною групою сполук є група, в якій один з Х/, Хо, Хз та Ху; означає С-В, де В! означає водень, в той в час, як інші є однаковими або різними і означають С-87, де в! вибраний з: сем - 01, або - нижчого алкілу, нижчого алкенілу або нижчого алкінілу, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними З 1,2 або З групами 02; че - групи Х"-Е?, де - ХУ вибраний з: - простого зв'язку, « - нижчого алкілену, що необов'язково переривається 1 гетероатомом, вибраним з 0, 5 та М 70 - ВУ вибраний з арилу, гетероарилу, циклоалкілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1, 2 або З 8 с гетероатоми, вибраними з О, 5, (50), 50» або М, циклоалкенілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1,
Із» 2 або 3 гетероатомами, вибраними з О, 5, 5(-0), 505 або М, або біциклічної групи, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними 1, 2 або 3 групами, вибраними з ОЗ, гетероарилу або нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОЗ; де 01, 02, ОЗ є однаковими або різними і вибраними з і - водню, галогену, СМ, МО», 5ОЗН, ї- - оВ?, ос(ховВ2, С(«ФОв, 582, (ОВ, С(50)-МН-505-СНі, МЕЗВ", 2-82, Я-МАЗВ7, Ме?2-О-МВЗВ" або
ГФ М3.3-82, де О вибраний з С(І-МЕ), С(-О), С(-5) або 80» В вибраний з водню або нижчого алкілу і ВК, ВЗ та В"
У однаковими або різними і вибраними з: пи - водню, с» - нижчого алкілу, який необов'язково переривається С(-О), О4-арилу, О4-гетероарилу, 04-циклоалкілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1 або 2 гетероатомами, вибраними з О, 5, 5(-0), 5О о» або М, або 04-циклоалкенілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1 або 2 гетероатомами, вибраними з 0, 5, (0), 5О» або М, де - 04 вибраний з (СНо), нижчого алкілу, що необов'язково переривається одним гетероатомом, вибраним з 0, (Ф) З або М, нижчого алкенілу або нижчого алкінілу, причому ці групи є необов'язково заміщеними нижчим алкілом, ко ОК або МАК", де К та К" є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу; - п означає ціле число, вибране з 0, 1, 2, З або 4; во - ці групи є незаміщеними або заміщеними 1 або 2 групами, вибраними з нижчого алкілу, галогену, СМ, СНз, 5ОЗН, 80»СН», СЕз, С(-0)-МН-502СНаі ОВ, сок, с(-Оов, МАУ", С(-О)МАУВ або 5028987, де ВЗ та В" є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу, що необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними з ОБ, СООВ або МЕРЕ, де ЕВ та КЗ означають водень або нижчий алкіл, і - ВЕ? та ВК", і/або, ЕЗ та В, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне 65 гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5, 5(-0), 505 або М, і які можуть бути заміщені
- (СН2)2-О5, де п означає ціле число, вибране з 0, 1, 2 та 3, а 05 означає 4-8--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М, і яке може бути заміщене нижчим алкілом, або - нижчим алкілом, який необов'язково заміщений ОК, МАК", С(-О)МАК" або СООК, де К та К" є однаковими або різними і вибрані з - Н, або - нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОК або СООК, де К означає водень або нижчий алкіл і,
К та К" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне 70 кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М.
Переважною групою сполук формули (І) є група, в якій Х/, Хо, Хз та Ху. є такими, як описано вище, за умови, що коли Хо означає С-К і В" означає ХУ-К», то Х? не означає простий зв'язок;
Переважною групою сполук є група, в якій один з Х/, Хо, Хз та Ху; означає С-В, де В! означає водень, в той час, як інші є однаковими або різними і означають с-В', де В! вибраний з: - 01, або - нижчого алкілу або нижчого алкінілу, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними 1, 2 або З атомами галогену або ОБЗ, СООВКЗ або МАЗЕ", де ВЗ та ЕК" є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу;
ВЗ та В" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 6б-членне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О або М; - групи ХЕ, в якій Х? означає простий зв'язок, а ЕК? вибраний з арилу, переважно, фенілу, гетероарилу, переважно, піридилу, або біциклічної групи, переважно, індолілу, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними 1, 2 або З групами, вибраними з 03, де О1 та ОЗ є однаковими або різними і вибрані з сч 29 - галогену, СМ, нижчого алкілу, Ге) - оК?, с(-«Ф)Оов2, МАВ", С(-О)МАЗВ" або 502МЕ В, де КВ, ВЗ та К"е однаковими або різними і вибраними 3: - водню, с - нижчого алкілу, О4-гетероарилу, де 04 вибраний з нижчого алкілу, який переривається одним гетероатомом, вибраним з 0, 5 або М, та (СНо)р, де п означає ціле число, вибране з 0, 1, 2 або 3; « ці групи є незаміщеними або заміщеними 1 або 2 групами, вибраними з нижчого алкілу, СМ, ЗОЗН, сч
С(-0)-МН-805-СНа, ОКУ, СООК або МАЗВ, де К5 та К" є однаковими або різними і вибраними з водню або нижчого алкілу, необов'язково заміщеного однією або двома групами, вибраними з ОК, СООК або МеВ, де В в та ВЗ означають водень або нижчий алкіл, і - - ВЕ? та ВК", і/або, ЕЗ та В, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-б--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О або М, і яке може бути заміщене - б-членним гетероциклічним кільцем, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О або М і яке « може бути заміщене нижчим алкілом, або - нижчим алкілом, необов'язково заміщеним ОК, МАК", С(-О)МА'К" або СООК, де К та К" є однаковими або - с різними і вибраними з ч - Н, або -» - нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОК або СООК, в яких К означає водень або нижчий алкіл і
К та К" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати б--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О або М. ш- Переважною групою сполук є група, описана вище, в якій Х? означає С-К, де В! означає водень. ї5» Переважно, Х означає С-В", де ВЕ! вибраний з: - водню або галогену, переважно СІ, або о - ХЗ-В5, де КЕ? означає простий зв'язок, а КЕ? означає арил, переважно феніл, або гетероарил, переважно г» 50 піридил, необов'язково заміщені однією, двома або трьома групами, які є однаковими або різними і вибрані з с» галогену, СМ, СЕз, ХОоМе, ОК?, СООК?, МА?ЕЗ, 5028283 ії СОКУ, де В? та КЗ є однаковими або різними і вибрані з водню та нижчого алкілу.
Переважно, Хз означає с-В', де В! вибраний з водню або галогену, переважно СІ.
Переважно, Хз означає С-В, де КЕ! означає водень. о Переважно, Ху означає С-К", де ВК! вибраний з - водню, галогену, СЕЗ, О-нижчого алкілу, СООВ: або о - нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОК 2, СООК? або 502МЕ2В3, де ВК? та КЗ є однаковими або різними і вибрані з водню та нижчого алкілу. бо Переважно, Х., означає с-В', де В! вибраний з водню, галогену, СЕз, метилу або метокси.
Переважно, ХІ означає С-К", де ЕК" вибраний з - водню, галогену, переважно СІ або ВІ, ОВ, СОВ2, СООК2, СОМ, де К? та КЗ є однаковими або різними і вибрані з бе - водню, - нижчого алкілу, О4-арилу, О4-гетероарилу, 0О4-циклоалкілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1 або 2 гетероатомами, вибраними з О, 5 або М, або 04-циклоалкенілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1 або 2 гетероатомами, вибраними з 0, 5 або М, де - 04 вибраний з (СНо)р, нижчого алкілу, що переривається одним гетероатомом, вибраним з О, 5 або М, до 0/ НИЖЧОГО алкенілу або нижчого алкінілу; - п означає ціле число, вибране з 0, 1, 2 або 3; ці групи є незаміщеними або заміщеними нижчим алкілом, СМ, С(-0)-МН-505-СНз, ОБ?, 5ОзН, СОМ,
СООв5, СОВ5 або МФВ", де В5 та В" є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу, необов'язково заміщеного МН», 70 СсОоОНн, ОН;
ВЗ та В" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М і які можуть бути заміщені - (СН2)2-О5, де п означає ціле число, вибране з 0, 1, 2 та З, ії 05 означає 4-8-ч-ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, З або М, і яке може бути заміщене нижчим 75 алкілом, або - СОК або нижчим алкілом, необов'язково заміщеним ОК, МАЯК", С(-О)МАКК" або СООК, дек і КК" є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу; - нижчого алкілу, необов'язково заміщеного СМ, ЗО8Н, ОКУ, МЕЗВ?, СООКЗ або СОМЕАЗВУ, де КЗ та ВО є однаковими або різними і вибрані з - водню або - нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОН, СООН або МН» групі Х:-Е5, де Х? означає нижчий алкілен, що необов'язково переривається гетероатомом, вибраним з О та
М, а Е? вибраний з арилу, гетероарилу, циклоалкілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1, 2 або З сч ов Гетероатомами, вибраними з 0, 5 або М, та циклоалкенілу, що необов'язково переривається С(-О) або. 1, 2 або
З гетероатомами, вибраними з 0, 5 або М, о ці групи є незаміщеними або заміщеними ОБ? або СООРВЗУ, де ЕЗ вибраний з водню та нижчого алкілу;
ВЗ та В", разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-6--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетеро атоми, вибрані з О або М, і які можуть бути заміщені со - (СН2)2-О5, де п є цілим числом, вибраним з 0, 1, 2 та 3, а О5 означає 4-8--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М, і яке може бути заміщене нижчим алкілом, або в - Ф(-0)-К або нижчим алкілом, необов'язково заміщеним ОК, МАК", С(-О)МА'К" або СООК, де К та К" є Ге однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу.
Переважно, Х. означає с-87, де В! вибраний з водню, галогену, переважно СІ або Вг, або ОВ2, де К2 т вибраний з - - водню, - нижчого алкілу, незаміщеного або заміщеного СМ, С(20)-МН-805-СНаз, ОБЄ, 50О5Н, СООВ? або МЕОВ, - Ф4-оксадіазолу, О4-тетразолу, О4-морфоліну, О4-фурану, О4-ізоксазолу, де 04 вибраний з нижчого алкілу, « що переривається одним гетероатомом, вибраним з 0, З або М, та (СНо)д, де п є цілим числом, вибраним з 1 таг; З с ці групи є незаміщеними або заміщеними СНз, ОКУ або СООК?, де К5 та ВК" є однаковими або різними і "» вибраними з водню або нижчого алкілу, необов'язково заміщеними МН»о або СООН. " Переважно, Хо означає С-К", де В! означає Х?-Е?, де - Х? означає простий зв'язок, - що - В? означає феніл або піридил, - необов'язково заміщений нижчим алкілом, і ве - заміщений С(І-О)МЕЗЕ, де ВЗ та ВК разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-8--ленне ко гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5, 5(-0), 505 або М, і яке
Може бути заміщене пи - 4-8--ленним гетероциклічним кільцем, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М, і 4) які можуть бути заміщені нижчим алкілом, або - нижчим алкілом, необов'язково заміщеним ОК, МАК", С(-О)МА'К" або СООК, де К та К" є однаковими або різними і вибрані з, 5Б - Н, або - нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОК або СООК, де К означає водень або нижчий алкіл, і
Ф) К та К" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне ка кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М.
Переважно, Хо означає С-К", де ВК! означає Х:-К?, де 60 - Х? означає простий зв'язок, - ВУ означає феніл, - необов'язково заміщений метилом, і - заміщений С(-О)МЕЗВУ, де ЕЗ та В" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють б-членне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два атоми азоту, і яке може бути заміщене бо - 6--ленним гетероциклічним кільцем, яке може містити один або два атоми азоту і яке може бути заміщене нижчим алкілом, або - нижчим алкілом, необов'язково заміщеним ОК, МАК", С(-О)МА'К" або СООК, де К та К" є однаковими або різними і вибрані з - Н, або - нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОК або СООК, де К означає водень або нижчий алкіл, і
К та К" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати б--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О або М;
В кожній з усіх груп сполук, визначених вище, перевага надається наступним замісникам: 70 Переважно, сполуки даного винаходу є сполуками формули (1).
Переважно, Х означає МН.
Переважно, У означає МН.
Переважно, 72 означає 0.
Переважно, Х означає МН, У означає МН, і 27 означає 0.
Переважно, А вибраний з циклогексилу або циклогептилу, що необов'язково перериваються С(-О) або 0, і є незаміщеними або заміщеними СН»з, ОН або ОСН».
Переважно, А вибраний з незаміщеного циклогексилу або циклогептилу.
Переважно, А є незаміщеним циклогексилом.
Переважно Х означає МН, У означає МН, 7 означає О і А означає незаміщений циклогексил.
Переважно Х означає МН, М означає МН, 7 означає О, А означає незаміщений циклогексил, Хз означає
С-В7, де В! означає водень, а Ху, означає с-Е7, де в! вибраний з водню, галогену, СЕз, метилу або метокси.
В наступному та попередньому тексті:
Галоген включає фтор, хлор, бром та йод. Перевага серед галогенів надається Е та СІ.
Нижчий алкіл включає лінійні або розгалужені вуглеводневі ланцюги, що мають від 1 до б атомів вуглецю. С
Прикладами таких алкільних груп є метил, етил, ізопропіл, трет-бутил і т.ін. о
Нижчий алкеніл включає лінійні або розгалужені вуглеводневі радикали, що мають від 2 до 6 атомів вуглецю і принаймні один подвійний зв'язок. Прикладами таких алкенільних груп є етеніл, З-бутен-1-іл, 2-етенілбутил,
З-гексен-1-іл та інші.
Нижчий алкініл включає лінійні або розгалужені вуглеводневі радикали, що мають від 2 до батомів вуглецю с і принаймні один потрійний зв'язок. Прикладами таких алкінільних груп є етиніл, З-бутин-1-іл, пропініл, 2-бутин-1-іл, З-пентин-1-іл та інші. т
Нижчий галоалкіл включає нижчий алкіл, який визначено вище, заміщений одним або декількома галогенами. СМ
Серед галоалкілів перевага надається трифторметилу. «
Під арилом розуміють ароматичний карбоцикл, який містить 6-10, переважно 6, атомів вуглецю. Переважною арильною групою є феніл. ї-
Гетероарил включає ароматичні цикли, що мають від 5 до 10 кільцевих атомів, від 1 до 4 з яких незалежно вибрані з групи, яка складається з О, 5 та М.
Переважно гетероарильні групи мають 1, 2, З або 4 гетероатоми в 5- або б--ленному ароматичному кільці. «
Прикладами таких груп є тетразол, піридил, тієніл і т.ін.
Переважно циклоалкіл містить від З до 8 атомів вуглецю. Прикладами таких груп є циклопропіл, циклобутил, - с циклопентил, циклогексил, циклогептил та циклооктил. а Термін "переривається" означає, що в головному ланцюгу атом вуглецю замінений гетероатомом або групою, "» як визначено тут. Наприклад, у фразі "циклоалкіл або циклоалкеніл необов'язково переривається С(-О) або 1 гетероатомом, вибраним з 0, 5, 5(-0), 50» або М", термін "переривається" означає, що С(-О) або гетероатом можуть замінювати атом вуглецю кільця. Прикладами таких груп є морфолін або піперазин. -і Під циклоалкенілом розуміють 3-10--ленний циклоалкіл, який має принаймні один подвійний зв'язок. їз Гетероциклічне кільце включає гетероарил, як визначено вище, та циклоалкіл або циклоалкеніл, як визначено вище, які перериваються 1, 2 або З гетероатомами, вибраними з 0, 5, (50), ЗО» або М. ко Термін "біциклічні замісники" стосується двох циклів, які є однаковими або різними і які вибрані з арилу, їз 50 гетероциклічного кільця, циклоалкілу або циклоалкенілу, сконденсованих разом з утворенням згаданих біциклічних замісників. Серед біциклічних замісників перевага надається індолілу. с» Стан Зр2 гібридизації: атоми вуглецю в стані Зр? гібридизації знаходяться в тригональній конфігурації замість тетраедричної. Це означає, що атоми вуглецю в стані бр? гібридизації пов'язані з трьома атомами і утворюють подвійний зв'язок з одним з цих трьох атомів. 59 Переважними сполуками є:
ГФ) Спіро|циклогексан-1-4"-(3'4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 6-Метоксиспіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'Є1'Н)-он, де Спіро|циклогептан-1-4-(3'4"-дигідро)хіназолініІ-2'(1'Н)-он, 7Т-Метоксиспіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'Є1'Н)-он, 6о 6-Фенілспіро|циклогептан-1-4'-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1Н)-он, 8-Метоксиспіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'Є1'Н)-он, 8-Хлорспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолініІ-2'(1'Н)-он, 7Т-ХлорспіроІЇциклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолініІ-2'(1'Н)-он, 5-Хлорспіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2(1 "Н)-он, бо 8-Метилспіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'Є1'Н)-он,
6'і-ХлорспіроЇциклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолініІ-2'(1'Н)-он, 8-Бромспіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2(1'Н)-он, 8-Фторспіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 6-Метилспіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'Є1'Н)-он, 5,8-Дихлорспіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 6,7-Дихлорспіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 5,6-Дихлорспіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 6'-Фенілспіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 70 8-Йодспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-Бромспіро|циклобутан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'«1'Н)-он, 8-Бромспіро|циклогептан-1-4'-(3,4"-дипдро)хіназолініІ-2'(1'Н)-он, 8-Бром-4-метилспіро|циклогексан-1-4"-(3'4"-дигідро)хіназоліні|-2'(1'Н)-он, 8-Бромспіро|біцикло|3,2,1 |октан-2-2-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 6,8і-Дихлорсп1ро|циклогексан-1-4-(3,4"-дипдро)хіназолін|-2'(1'Н)-он 8-Хлор-6'-йодспіроІциклогексан-1-4'-(3'4"-дигідро)хіназолінІ|-2'1'Н)-он, 8-Хлор-6-метоксиспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'Є1'Н)-он, 8-Хлор-6-фенілспіро|Іциклогептан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-6-фенілспіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-6-метилспіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-6-(3З-піридил)спіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-6-(4-піридил)спіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 6-(4-Карбоксифеніл)-8'-хлорспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 6-(3-Карбоксифеніл)-8'-хлорспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, сч 8-Хлор-6-(1Н-індол-5-іл)спіроЇциклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназоліні|-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-6-(2-піридил)спіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, і) 8-Хлор-6-(3З-диметиламінопроп-1-ініл)спіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-6-(3З-метиламінопроп-1-ініл)спіро|Їциклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'Є1'Н)-он, 8-Хлор-6'-(4--4-метилпіперазин-1-карбоніл)феніл|спіро|(циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, с зо 8-Хлор-6'-І(4--3-М-диметиламінопропілкарбоксамід)феніл|спіроЇциклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназоліні|-2" (ТН)-он, З 8-Хлор-6'-І(4--2-М-диметиламіноетилкарбоксамід)феніл|спіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназоліні|-2(1 с "Н)-он, 8-Хлор-6'Ї3--3-М-диметиламінопропілкарбоксамід)феніл|спіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2 «
ТН)-он, ч- 8-Хлор-6'-(3--4-метилпіперазин-1-карбоніл)феніл|спіро|(циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-6'-(3--2-М-диметиламіноетилкарбоксамід)феніл|спіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназоліні|-2(1 "Н)-он, 8-ХлорспіроІЇциклогексан-1-4-(3',4"-дипдро)хіназолін|-2'(1'Н)-тіон « 8-Хлор-2-ціаноіміноспіро|Іциклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін з с 8-Хлор-2'-метоксиіміноспіроЇциклогексан-1-4"-(34"-дигідро)хіназоліні, . 8-Хлор-2'і--диметаломіноспіро|циклогексан-1-4"-(3'4"-дигідро)хіназоліні, а 8-Хлор-1-метилспіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-1-(етоксикарбонілметил)спіро|циклогексан-1-4"-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'"Н)-он, 8-Хлор-3'-метилспіро|циклогексан-1-4'-(3,4"-дипдро)хіназолініІ-2'(1'Н)-он, -І 8-Хлор-6'-(4-(4-піримідин-2-ілпіперазин-1-карбоніл)феніл|спіро|-циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін 12(ТН)-он, ве 8-Хлор-6'-І4-(4--2-морфолін-4-ілетил)піперазин-1-карбоніл)фенілі|спіро|-циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хі ко назоліні-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-6-І(4-(4-(-2-морфолін-4-іл-2-оксоетил)піперазин-1-карбоніл)феніл|спіро|Ї-циклогексан-1-4-(3,4-дип пи дро)хіназолін|-2'(1Н)-он, 4) 8-Хлор-6'-(4-(4-(2-гідроксиетокси)етил)піперазин-1-карбоніл)фенілі|спіро|-циклогексан-1-4"-(3'4"-дигідро) хіназоліні|-2'(1'Н)-он, 9-ХлорспіроІциклогексан-1-5-(5,10'-дигідро)|імідазо|2,1-р)хіназолін 9-ХлорспіроЇциклогексан-1-5-(5,10'-дигідро)|-(1,2,4)триазолої|3,4-в)хіназолін, 9-ХлорспіроІциклогексан-1-5-(4",5'-дигідро)|-(1,2,4)триазолої|4,3-а)хіназолін, (Ф. Спіро|циклогексан-1-9-(8',9'-дигідро)піразоло|4",3-ЮЯхіназолін|-7(6'Н)-он, ка 8-Хлор-5-метоксиспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'Є1'Н)-он, 5,8-Дифторспіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, во 8-Хлор-5і--метилспіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-6-(морфолін-4-іл)уметилспіро|циклогексан-1-4-(3,4-дигідро)хіназолін|-2(1'Н)-он, 8-Хлор-5-гідроксиспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'Є1'Н)-он, 8-Хлор-5-гідрокси-6'-йодспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-6'-йод-5'-метоксиспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 65 8-Хлор-6-ціано-5'-метоксиспіроІциклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолініІ-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-5-І2-(4-морфоліно)етокси|спіро|(циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он,
8-Хлор-5-|(2-диметиламіноетокси|спіро|(циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-5-(2-аміноетокси)спіро|Іциклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-5-І2-(метиламіно)етокси|спіроЇциклогексан-1-4-(3',4"-дипдро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-5-(2-(2-аміноетокси)етокси|спіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-5-|ІЗ-диметиламінопропокси|спіроЇциклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолініІ-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-5'-етоксикарбонілметоксиспіро|Їциклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'«1'Н)-он, 5-Карбоксиметокси-8'-хлорспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 5-Карбоксипропокси-8'-хлорспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 70 8-Хлор-5-(3-сульфопропокси)спіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1ТН)-он, 8-Хлор-5-(2-(тетрагідро-піран-2-ілоху)-етокси|-спіро|циклогексан-1-4-(3,4-дигідро)хіназолін|-2(1'Н)-он, 8-Хлор-5-(2-гідроксиетокси)спіроЇциклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолініІ-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-5-(5-етоксикарбонілфуран-2-ілметокси)спіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'К1'"Н)-он, 8-Хлор-5-(5-карбоксифуран-2-ілметокси)спіро|Іциклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-5-ціанометоксиспіроЇциклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолініІ-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-5-(1Н-тетразол-5-ілметокси)спіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-5-(5-гідрокси-(1,2,оксадіазол-3-ілметокси)спіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-6'-йод-5'-(2-диметиламіноетокси|спіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолінІ|-21Н)-он, 6-(4-Карбоксифеніл)-8'-хлор-5'-метоксиспіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'К1'"Н)-он, 6-(3-Карбоксифеніл)-8'-хлор-5'-метоксиспіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'К1'"Н)-он, 8-Хлор-6'-(2-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)феніл|спіро|(циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-6-(2-метил-4-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)феніл|спіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|- 2(ТН)-он, 8-Хлор-6'-(4-(піперазин-1-карбоніл)феніл|спіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, сч 8-Хлор-6'-(4-карбамоїлфеніл|спіроЇциклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолінІ|-2«1'Н)-он, 8-Хлор-6'-І4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-карбоніл)феніл|спіро|(циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хін і) азолін|-2(Т'Н)-он, 8-Хлор-5'-метокси-6'-(4-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)феніл|спіро(циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолі
НІ-2(ТНО-он, і зо 8-Хлор-5-метоксиспіро(4Н-бензо|а)/1,3|оксазин-2-іламін-4-4-(тетрагідропіран-4"-іл)), 8-Трифторметилспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолініІ-2'(1'Н)-он, - 8-Хлор-6-ціанометилспіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'1'Н)-он, с 8-Хлор-5-(3З-диметиламіно-2-гідроксипропокси)спіроЇциклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолініІ-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-5-(3-метиламіно-2-гідроксипропокси)спіро|Іциклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, « 8-Хлор-5-(2-(етоксикарбонілметиламіно)етокси|спіро|циклогексан-1-4"-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'"Н)-он, ї- 8і-Хлор-5-(2-(«карбоксиметиламіно)етокси|спіроЇциклогексан-1-4-(3'4"-дипдро)хіназолін|-2(1'Н)-ону гідрохлорид, 8-Хлор-5-(2-метансульфоніламіно-2-оксоетокси)спіроЇциклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолініІ-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-5-(2-(5-метилізоксазол-3З-ілметил)аміно|етокси)спіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2 « 40. "("Н-он. - с Серед сполук, згаданих вище, більша перевага надається наступним сполукам:
Й 6-Фенілспіро|циклогептан-1-4'-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1Н)-он, а 8-Хлорспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолініІ-2'(1'Н)-он, 5-ХлорспіроІЇциклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолініІ-2'(1'Н)-он, 8-Метилспіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'Є1'Н)-он, -І 8-Бромспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дипдро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-Фторспіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, ве 5,8-Дихлорспіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он,
ГІ 5,6-Дихлорспіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 6'і-Фенілспіро|циклогексан-1-4"-(3'4-дигідро)хіназолін|-2(1'Н)-он, ве 8-Бромспіро|циклогептан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'Є1Н)-он, сю 8-Бром-4-метилспіро|циклогексан-1-4"-(3'4"-дигідро)хіназоліні|-2'(1'Н)-он, 8-Бромспіро|біцикло!|3,2,1)октан-2-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'«1'Н)-он, 6,8і-Дихлорспіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'1Н)-он 8-Хлор-6'-йодспіроІциклогексан-1-4'-(3'4"-дигідро)хіназолінІ|-2'1'Н)-он, 8-Хлор-6-метоксиспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'Є1'Н)-он, (Ф) 8-Хлор-6-фенілспіро|Іциклогептан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, ка 8-Хлор-6-фенілспіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-6-метилспіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, во 8-Хлор-6-(3З-піридил)спіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-6-(4-піридил)спіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дипдро)хіназолініІ-2'(1'Н)-он, 6-(4-Карбоксифеніл)-8'-хлорспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 6-(3-Карбоксифеніл)-8'-хлорспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-6-(1Н-індол-5-іл)спіроЇциклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназоліні|-2'(1'Н)-он, 65 8-Хлор-6-(2-піридил)спіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-6-(3З-диметиламінопроп-1-ініл)спіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он,
8-Хлор-6-(3З-метиламінопроп-1-ініл)спіро|Їциклогексан-1-4-(3,4"-дипдро)хТназолін(|-2(1Н)-он, 8-Хлор-6'-(4--4-метилпіперазин-1-карбоніл)феніл|спіро|(циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-6'-І(4--3-М-диметаломінопропілкарбоксамід)феніл|спіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназоліні-2" (ТН)-он, 8-Хлор-6'-І(4--2-М-диметиламіноетилкарбоксамід)феніл|спіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназоліні|-2(1 "Н)-он, 8-Хлор-6-І3--3-М-диметиламінопропілкарбоксамід)феніл|спіро|циклогексан-1-4'-(3,4"-дигідро)хіназоліні|-2" (ТН)-он, 70 8-Хлор-6'-(3--4-метилпіперазин-1-карбоніл)феніл|спіро|(циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-6'-(3--2-М-диметиламіноетилкарбоксамід)феніл|спіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназоліні|-2(1 "Н)-он, 8-ХлорспіроІЇциклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолінІ-2'Є1Н)-тіон 8-Хлор-2-ціаноіміноспіро|Іциклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін 8-Хлор-6'-(4-(4-піримідин-2-ілпіперазин-1-карбоніл)феніл|спіро|-циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін 12(ТН)-он, 8-Хлор-6'-І4-(4--2-морфолін-4-ілетил)піперазин-1-карбоніл)фенілі|спіро|-циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хі назоліні-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-6'-І(4-(4--2-морфолін-4-іл-2-оксоетил)піперазин-1-карбоніл)фенілі|спіро|-циклогексан-1-4-(3'4-диг 2о ідро)хіназолін|-2(1'Н)-он, 8-Хлор-6'-(4-(4-(2-гідроксиетокси)етил)піперазин-1-карбоніл)фенілі|спіро|-циклогексан-1-4"-(3'4"-дигідро) хіназоліні|-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-5'і--метоксиспро|циклогексан-1-4-(3',4"-дипдро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 5,8-Дифторспіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, сч 8-Хлор-5і--метилспіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-6-(морфолін-4-іл)уметилспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'Є1'Н)-он, і) 8-Хлор-5-гідроксиспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'Є1'Н)-он, 8-Хлор-6-ціано-6'і-метоксиспіроІциклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолініІ-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-5-(2-(4-морфоліно)етокси|спіро|циклогексан-1-4-(3,4-дигідро)хіназолін|-2(1'Н)-он, с зо 8-Хлор-5-(2-диметиламіноетокси|спіроЇциклогексан-1-4'-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2«1'Н)-он, 8-Хлор-5-(2-(метиламіно)етокси|спіроЇциклогексан-1-4'-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2(1'Н)-он, - 5-Карбоксиметокси-8'-хлорспіро|циклогексан-1-4-(3'4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'"Н)-он, с 5-Карбоксипропокси-8'-хлорспіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2«1'Н)-он, 8-Хлор-5-(3-сульфопропокси)спіро|Іциклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, - 8!-Хлор-5'-(2-гідроксиетокси)спіро|циклогексан-1-4"-(3',4-дигідро)хіназолін|-2(1'Н)-он, - 8-Хлор-5-(5-етоксикарбонілфуран-2-ілметокси)спіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'К1'"Н)-он, 8-Хлор-5-(5-карбоксифуран-2-ілметокси)спіро|Іциклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-5-ціанометоксиспіроЇциклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолініІ-2'(1'Н)-он, « 8-Хлор-5-(1Н-тетразол-5-ілметокси)спіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-5-(5-гідрокси-(1,2,оксадіазол-3-ілметокси)спіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, - с 6-(4-Карбоксифеніл)-8'-хлор-5'-метоксиспіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'К1'"Н)-он, ц 6-(3-Карбоксифеніл)-8'-хлор-5'-метоксиспіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'К1'"Н)-он, "» 8-Хлор-6-(2-метил-4-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)феніл|спіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|- 2(ТН)-он, 8-Хлор-6'-(4-(піперазин-1-карбоніл)феніл|спіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, -І 8-Хлор-6'-(4-карбамоїлфеніл|спіроЇциклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолінІ|-2«1'Н)-он, 8-Хлор-6'-І4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-карбоніл)феніл|спіро|(циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хін е азолін|-2(Т'Н)-он, ко 8-Хлор-5'-метокси-6'-(4-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)феніл|спіро(циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолі
НІ2(ТН)-он, е 8-Хлор-6-ціанометилспіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'1'Н)-он, с» 8-Хлор-5-(3З-диметиламіно-2-гідроксипропокси)спіроЇциклогексан-1-4"-(34"-дигідро)хіназолініІ-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-5-(3-метиламіно-2-гідроксипропокси)спіро|Іциклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-5-(2-(карбоксиметиламіно)етокси|спіроЇциклогексан-1-4'-(3'4"-дигідро)хіназолін|-2'/1'"Н)-ону гідрохлорид, 8-Хлор-5-(2-метансульфоніламіно-2-оксоетокси)спіроЇциклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолініІ-2'(1'Н)-он,
Ф, 8-Хлор-5-(2-(5-метилізоксазол-3З-ілметил)аміно|етокси)спіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2 ко ЧТ Н)-он.
Серед сполук, згаданих вище, найбільша перевага надається наступним сполукам: во 8-Бромспіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'Є1'Н)-он, 5,8-Дихлорспіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-Бромспіро|циклогептан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'Є1Н)-он, 8-Хлор-6-метоксиспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'Є1'Н)-он, 8-Хлор-6-фенілспіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 65 8-Хлор-6-(3З-піридил)спіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-6-(4-піридил)спіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он,
6-(4-Карбоксифеніл)-8'-хлорспіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2«1'Н)-он, 6-(3-Карбоксифеніл)-8'-хлорспіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2«1'Н)-он, 8-Хлор-6-(1Н-індол-5-іл)спіроЇциклогексан-1-4'-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2«1'Н)-он, 8-Хлор-6-(2-піридил)спіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(Т'Н)-он, 8-Хлор-6-(3-диметиламінопроп-1-ініл)спіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-6-(3-метиламінопроп-1-ініл)спіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-6-І(4-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)феніл|спіро|Їциклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2(1'Н)-он, 8-Хлор-6-І(4-(3-М-диметиламінопропілкарбоксамід)феніл|спіро|циклогексан-1-4'-(3,4"-дигідро)хіназоліні|-2" 7/0. А"Н)-он, 8-Хлор-6'-І(4--2-М-диметиламіноетилкарбоксамід)феніл|спіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназоліні|-2(1 "Н)-он, 8-Хлор-6'-І(3--3-М-диметиламінопропілкарбоксамід)феніл|спіроЇциклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназоліні|-2" (ТН)-он, 8-Хлор-6'-(3--4-метилпіперазин-1-карбоніл)феніл|спіро|(циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-6'-(3--2-М-диметиламіноетилкарбоксамід)феніл|спіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназоліні|-2(1 "Н)-он, 8-Хлор-6'-І(4-(4-піримідин-2-ілпіперазин-1-карбоніл)феніл|спіро|-циклогексан-1-4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'"Н)-он, 8-Хлор-6'-І4-(4--2-морфолін-4-ілетил)піперазин-1-карбоніл)фенілі|спіро|-циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хі 2о назолін|-2(1ТН)-он, 8-Хлор-6'-(4-(4--2-морфолін-4-іл-2-оксоетил)піперазин-1-карбоніл)феніл|спіро-І-циклогексан-1-4-(3,4-ди гідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-6'-(4-(4-(2-гідроксиетокси)етил)-іперазин-1-карбоніл)фенілі|спіро|-циклогексан-1-4"-(3'4"-дигідро) хіназоліні|-2'(1'Н)-он, сч 8-Хлор-5-метоксиспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'Є1'Н)-он, 8-Хлор-5і--метилспіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, і) 8-Хлор-5-гідроксиспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'Є1'Н)-он, 8-Хлор-6-ціано-5'-метоксиспіроІциклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолініІ-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-5-І2-(4-морфоліно)етокси|спіро|(циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, с зо 5-Карбоксиметокси-8'-хлорспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 5-Карбоксипропокси-8'-хлорспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дипдро)хіназоліні|-2'К1'"Н)-он, - 8-Хлор-5-(3-сульфопропокси)спіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1ТН)-он, с 8-Хлор-5-(2-гідроксиетокси)спіроЇциклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолініІ-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-5-(5-етоксикарбонілфуран-2-ілметокси)спіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'К1'"Н)-он, « 8-Хлор-5'-(5-карбоксифуран-2-ілметокси)спіро|циклогексан-1-4-(34. 1-дигідро)хіназолін|-2(1"Н)-он, - 8-Хлор-5-ціанометоксиспіроЇциклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолініІ-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-5-(1Н-тетразол-5-ілметокси)спіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-5-(5-гідрокси-(1,2,оксадіазол-3-ілметокси)спіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, « 6-(4-Карбоксифеніл)-8'-хлор-5'-метоксиспіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'К1'"Н)-он, 6-(3-Карбоксифеніл)-8'-хлор-5'-метоксиспіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'К1'"Н)-он, - с 8-Хлор-6-(2-метил-4-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)феніл|спіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|- й 2(ТН)-он, "» 8-Хлор-6'-(4-(піперазин-1-карбоніл)феніл|спіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-6'-(4-карбамоїлфеніл|спіроЇциклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолінІ|-2«1'Н)-он, 8-Хлор-6'-І4-(1-метил-піперидин-4-іл)-піперазин-1-карбоніл)феніл|спіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)х -І іназолін|-2'Є1'Н)-он, та 8-Хлор-5-(2-(карбоксиметиламіно)етокси|спіроЇциклогексан-1-4'-(3'4"-дигідро)хіназолін|-2'/1'"Н)-ону ть гідрохлорид, ко 8-Хлор-5-(2-метансульфоніламіно-2-оксоетокси)спіроЇциклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолініІ-2'(1'Н)-он, 8-Хлор-5-(2-(5-метилізоксазол-3-ілметил)аміно|етокси)спіро|циклогексан-1'-4-(3,4"-дигідро)хіназоліні- е 2Ч(1"Н)-он. с» Загальний спосіб одержання сполук винаходу
Один із способів одержання сполуки формули (І), визначеної вище, в якій М означає М-В 72, Х означає М-КЗ і 7 означає О, полягає у взаємодії заміщеної сечовини формули сі о х й юю ох? то
Г-Я , 60 в 'якій Х4, Хо, Хз, Ху, Ко та Кі» є такими, як визначено в короткому описі винаходу, з циклічним кетоном формули в якій А є таким, як визначено в короткому описі винаходу, з одержанням згаданої сполуки формули (1).
Альтернативний спосіб одержання сполуки формули (І), в якій Х означає М-К, У означає О, 5 або МН, і Х 4,
Хо, Ха, Ха, А та В? є такими, як визначено в короткому описі винаходу, який полягає у (1) взаємодії сполуки (2а) х рак "ще
Хх ж зтх, хн 2а о (га) в ' якій Х., Хо, Хз, Хі є такими, як визначено в короткому описі винаходу, і У означає О, 5 означає МН, з групою Р-І 0, в якій Р означає захисну групу, а І б означає відхідну групу, з одержанням сполуки (25) х рак ха А
Ха
З ХХ
(гь) (2) взаємодії сполуки (25) з К-ІГі, де К означає нижчий алкіл, і потім з кетоном формули х о сч де А є таким, як визначено в короткому описі винаходу, з одержанням сполуки (2с) о х к їз он
І со
Ху
ЗХ; ТУ ч (2с) с (3) видаленні захисної групи Р або в умовах відновлення, кислотних умовах або в основних умовах з « з5 одержанням сполуки (24) їч- х ра хі ; 5 п - с 79 ЗХ ТУН (4) взаємодії сполуки (24) з груплою О-С-М-ВУ, де ЕК? є таким, як визначено в короткому описі винаходу, з одержанням сполуки (2е) -І
А щ х ю х - їз 50 ЗХ т міні о7"МНна» (ге) 59 (5) взаємодії сполуки (2е) з кислотою з одержанням згаданої сполуки формули (І),
ГФ) (6) виділенні згаданої сполуки формули (1). юю Альтернативний спосіб одержання сполуки формули (І), в якій Х означає О, 5 або МЕ, У означає О, 5 або
МЕ", 7 означає О, З або МЕ", Ху, Хо, Хз, Ха, А, КУ, В"? та К"З є такими, як визначено в короткому описі во винаходу і ХУ означає О, 5 або МН, який полягає у (1) взаємодії сполуки (24) б5
А хи хі р зх, ун (24) в ' якій Х.4, Хо, Хз, Ху; та А є такими, як визначено в п. 1, з групою І 0-С(-Х)7 або Х-С-7, де | б означає відхідну групу, Х означає О, 5 або МЕ, 7 означає ОР, ЗЕ. або МЕ "У, де В означає нижчий алкіл або бензил, а Б? та В З є такими, як визначено в короткому описі винаходу, з одержанням сполуки (2'є)
А ху:
Й я я У хх ". 2 (ге) (2) взаємодії сполуки (2'є) з джерелом галогену з одержанням сполуки (27) чо" хг 15 х се
ХМ
Мода о 2 (3) відновленні сполуки (27) з одержанням згаданої сполуки формули (І) с зо (4) необов'язково, коли 7 означає ОК або 5К, гідроліз або гідрогеноліз сполуки (27) здійснюють з одержанням згаданої сполуки формули (І), в якій 7 означає О або 5, та (5) виділенні згаданої сполуки формули - (). сч
Сполуки, використовувані в цьому винаході, включають фармацевтично прийнятні похідні сполук формули (І), (І) або (І) такі, як сольвати, гідрати, фармацевтично прийнятні солі та поліморфи (характеризуються « різними кристалічними решітками). ї-
Фармацевтично прийнятні солі сполуки формули (І), (І) або (І) включають солі, що мають основну частину, та солі, що мають кислотну частину.
Вираз фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (І), (ІІ) або (І), яка має основну частину, необхідно розуміти як такий, що стосується адитивних солей сполук формули (1), (І) або (І), які можуть « бути утворені з нетоксичних неорганічних та органічних кислот, такі як, наприклад, солі бромоводневої, з с хлороводневої, сірчаної, фосфорної, азотної оцтової, бурштинової, винної лимонної, малеїнової, гідроксималеїнової, бензойної, фумарової та толуолсульфонової кислот і т.п. Різні солі четвертинного амонію ;» похідних (І), (І) або (І) також входять в цю категорію сполук винаходу. Крім того, вираз фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (І), (ІІ) або (ІП): яка має кислотну частину, необхідно розуміти як такий, що стосується звичайних солей сполук формули (І), (І) або (ІІ), які можуть бути утворені з нетоксичних -І неорганічних та органічних основ, таких як, наприклад, гідроксиди лужних та лужноземельних металів (натрію, калію, магнію та кальцію), аміни (дибензилетилендіамін, триметиламін, піперидин, піролідин, бензиламін та пи інші) або альтернативно, гідроксиди четвертинного амонію, такі як, гідроксид тетраметиламонію. Див. також ко Вегде 5. М. та ін. "Рпаптасеціїса!| зав" (Фармацевтичні солі) (1997) У. Рпапт. зЗсі. 66: 1-19, що згадується тут як посилання). ве Використання проліків сполуки винаходу, таких як повинні зустрічатися фахівцям, див. Випадаага, та ін., 4) Асіа Рпагт. Зцйцес, 1987; 24: 233-246), також роглядається тут.
Фармацевтична композиція
Сполуки винаходу уводяться у формі композицій, які є придатними за природою, та враховують важкість
Захворювання, яке необхідно лікувати. Денна доза у людей зазвичай становить від 1мг до 1г продукту, який може прийматися в одній або декількох індивідуальних дозах. Композиції готують у формах, які сполучаються з (Ф, призначеним шляхом уведення, таких як, наприклад, таблетки, таблетки з покриттям, капсули, розчини для ка полоскання, аерозолі, порошки для інгаляції, супозиторії, клізми, піни (такі як, ректальні піни), гелі або суспензії. Такі композиції, що готують за методиками, добре знайомими фахівцям в даній галузі, містять від бо 0.5 до бОваг.9о активної складової (сполуки винаходу) та від 40 до 99.5ваг.7о фармацевтичного розбавника або носія, придатного та сумісного з активною складовою та фізичною формою запланованої композиції.
Тверді препаративні форми включають порошки, таблетки, здатні до диспергування гранули, капсули, саше та супозиторії. Твердий носій може бути однією або декількома речовинами, які також можуть діяти як розбавник, смакові агенти, солюбілізатори, змащувальні речовини, суспендувальні агенти, зв'язуючі речовини 65 або агенти розпадання таблетки; вони також можуть бути інкапсулювальними матеріалами. В порошках носієм є тонкоподрібнена тверда речовина, яка знаходиться в суміші з тонкоподрібненим активним компонентом. В таблетках активний компонент змішаний з носієм, що має необхідні зв'язувальні властивості, в придатних пропорціях та спресований у необхідні форму та розмір. Порошки, таблетки, саше або інкапсульовані форми для капсул переважно містять від 596 до приблизно 7095 активного компонента. Придатними носіями є карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, лактоза, цукор, пектин, декстрин, крохмаль, трагакант, метилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза, легкоплавкі воски, масло какао і т.п.
Таблетки, порошки, саше та капсули можуть бути використані як тверді дозовані форми, придатні для перорального призначення. Лікарський засіб може доставлятися у вигляді спрею (або у вигляді контейнеру під тиском, обладнаного відповідним клапаном, або у вигляді контейнеру, що не знаходиться під тиском, 7/0 обладнаного дозувальним клапаном).
Рідкі препаративні форми включають розчини, суспензії та емульсії. Як приклади рідких препаративних форм, придатних для перорального уведення, можна навести стерильні водні та водно-пропіленгліколеві розчини активних сполук. Рідкі препаративні форми також можуть бути сформульовані в розчини у водному розчині поліетиленгліколю.
Водні розчини для перорального уведення можуть бути одержані шляхом розчинення активного компоненту у воді та додавання придатних барвників, смакових агентів, стабілізаторів та, при необхідності, агентів загущення. Водні суспензії для перорального уведення можуть бути одержані шляхом диспергування тонкоподрібненого активного компонента у воді разом з в'язким матеріалом, таким як натуральні та синтетичні каучуки, смоли, метилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза та інші суспендувальні агенти, відомі в галузі фармацевтичних препаратів.
Для одержання препаративних форм - супозиторіїв - низькоплавкі воски, такі як суміш гліцеридів жирних кислот та масло какао спочатку розплавляють і потім активний компонент диспергують в них, наприклад, перемішуванням. Розплавлену гомогенну суміш потім виливають у відповідного розміру формочки і залишають охолоджуватися та твердіти. Клізми отримують згідно з відомими методиками одержання розчинів, придатних с ов для ректального уведення. Піни одержують згідно з відомими способами (ці піни можуть бути дуже подібними до пін, використовуваних для уведення ліків, таких як 5-АБА для лікування проктоколіту). і)
Фармацевтична композиція переважно існує в одиничній дозованій формі. В такій формі препарат розподілений на одиничні дози, які містять необхідну кількість лікарської речовини. Одинична дозована форма може бути упакованою препаративною формою, упаковка містить дискретну кількість препарату, наприклад, «су зо упаковані таблетки, капсули та порошки у флаконі або ампулах. Одинична дозована форма може також бути у вигляді капсули, саше або таблетки, або вона може бути у відповідній кількості з будь-яких цих упакованих « форм. с
Способи лікування
Сполуки винаходу є РОЕ інгібіторами і, зокрема, РОЕ?7 інгібіторами. Ці сполуки мають низькі значення ІС во, « зазвичай найчастіше 5мкМ, переважно нижче 1мкМ, і навіть нижче 100НМ. ї-
Згідно з винаходом було встановлено, що сполуки винаходу є селективними РОЕ?7 інгібіторами. Вираз "селективні РОЕ?7 інгібітори" стосується сполук, яка має ІСв5о для РОЕ7 принаймні в 5 разів нижчу, ніж ІСво для
РОЕ, відмінної від РОЕ7, і переважно, принаймні, в 10 разів, 15 разів, 20 разів, ЗО разів, 40 разів, 50 разів або 100 разів нижчу, ніж величина ІС5о для РОЕ, відмінної від РОЕ7. «
Вираз - РОЕ, відмінна від РОЕ7, стосується переважно РОЕ, вибраних з РОЕ!, РОЕЗ, РОЕ4 або РОЕ5. з с Зокрема, було встановлено відповідно до винаходу, що сполуки винаходу, і більш конкретно, родина сполук, наведених як приклади в даному описі, мають значення ІС5о для ферменту РОЕ7, яке часто в 100 разів нижче, з ніж значення їх ІСво для РОЕ, відмінної від РОЕ7, зокрема, РОЕ1, РОЕЗ, РОЕ4 або РОЕ5.
Сполуки винаходу можуть використовуватися для лікування різних захворювань, оскільки вони можуть Модулювати запальні та імунологічні процеси завдяки підвищенню рівнів внутрішньоклітинних рівнів ЦАМФ. -І Захворюваннями, які можуть лікуватися, є захворювання, пов'язані з Т-клітинами, захворювання, пов'язані з
АЕ-клітинами та імунні розлади, такі як, аутоїмунна хвороба, остеоартрит, ревматоїдний артрит, розсіяний пи склероз, остеопороз, астма, ХОЛЗ, рак, СНІД, запалення, алергія та різні запальні розлади, такі як, ко наприклад, внутрішні запальні захворювання (833).
Винахід, нарешті, стосується способу лікування вищезгаданих захворювань, який полягає в уведенні ссавцю, ве зокрема, людині, яка потребує цього, ефективної кількості сполуки винаходу. 4) Спосіб синтезу сполук загальної формул (1). (І) та (11!)
Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути отримані проведенням декількох процесів синтезу. Деякі з цих реакцій синтезу (протоколи А-І) описуються нижче.
Розчинник, час реакції, температура, якщо необхідно, каталізатор, можуть бути різними на усіх стадіях, о описаних нижче для всіх етапів, що будуть прийняті до уваги фахівцем. іме) 60 б5
Протокол А хо ин ик хо Кі о МН, у Х ра (стадія 1) зчхи нс ТНЕ мя ц7то о ро теМмсо 27 нн (стадія 2) хуя нини ж. Х А и МН ме ге:
І Ї Їе
Хв Ко | х о ве
М Х Х Св 07 й й 7 (стадія 3) зх Ж о во-кюс ех но виг дз І
На схемі 1 Ху, Х», Хз, Ху, А, ЕЗ та В"? є такими, як визначено в резюме винаходу.
Вихідні матеріали або є наявними в продажу, або можуть бути одержані згідно шляхами синтезу, відомими фахівцю. Якщо вихідна сечовина на стадії З не є наявною в продажу, вона може бути отримана обробкою відповідного ізоціанату первинним аміном в розчиннику, такому як, тетрагідрофуран (стадія 1), або обробкою відповідного аніліну заміщеним ізоціанатом в органічному розчиннику, такому як, дихлорметан або ацетонітрил (стадія 2).
На стадії З сечовину перетворюють у цільовий хіназолінон взаємодією її з циклічним кетоном в сч поліфосфорній кислоті при 80-13090.
Протокол В (о)
СХЕМА 2 х, х (зе)
Ян дних у: ера о. са (стадія 1) як а со ч і ч . (стадія 2) го с « зняття захисту и О-- МВ ей омслота юр щі (стадія 3) з т п й я у (стадія 5) я уо те са (стадія 4) обУкню со (ге) о о урекнвенно зе влР-овееР оц що «КУ лк ч
Хатіп Халкіл шщ с На схемі 2 Ху, Х», Хз, Ху, А та ЕЗ є такими, як визначено в резюме винаходу, У може означати 0, 5 або МН і з» І о є відхідною групою, а К означає нижчий алкіл.
Вихідні матеріали або є наявними в продажу, або можуть бути одержані згідно шляхами синтезу, відомими фахівцю.
На стадії 1 сполуку (2а) піддають взаємодії з діалкілкарбамоїлхлоридом з утворенням цільового - М,М-діалкілкарбамату або тіокарбамату відповідно до шляхів синтезу, відомих фахівцям. Див. Роїгіег, М.; ї» Зітага, М.; М/цеві, 9. ОЮ.; Огдапотегйаїїсв, 1996, 15 (4), 1296-1300).
Можуть бути використані як кисень-місткі безпосередньо металювальні групи інші захисні групи, такі як о ОМе, ОМОМ, ОР(ОК»), ОРО(ММе)». |Див. Зпіескив, Спет. Кем., 1990, 90, 879-933). ї» 50 Похідне аніліну захищають як т-бутилкарбамат або як півалоїламід відповідно до шляхів синтезу, відомих фахівцям. |Див. Тег І ейї., 1994, 35(48), 9003-9006. с» На стадії 2, сполуку (25) перетворюють в її літієву сіль (коли М означає О або 5) або дилітієву сіль шляхом взаємодії з надлишком агенту, що утворює літієву сполуку, таким як, т-бутиллітій, в змішаному розчиннику - безводний етер (наприклад, діетиловий етер і тетрагідрофуран) та алкан (наприклад, пентан) і 22 взаємодією з придатним кетоном. Реакцію проводять при низькій температурі (між -782С та 0гС), щоб отримати
ГФ) очікуваний третинний спирт. Органолітієва проміжна сполука може також бути утворена обміном галоген-метал. юю Органолітієва сполука може також бути переметальована в інший органометалічний реагент, такий як, церат (наприклад, з безводним трихлоридом церію) перед обробкою кетоном. На стадії 3, захисну групу видаляють відповідно до методик, відомих фахівцю, або в умовах відновлення (коли У-О-Р або 5-Р), в кислих умовах або в 60 основних умовах з одержанням сполуки (24).
На стадії 4 сполуку (24) піддають взаємодії з придатним заміщеним ізоціанатом з одержанням сполуки (2е).
На стадії 5 обробка сполуки (2е) кислотою (мінеральною кислотою кислотою Льюїса) ініціює циклізацію з одержанням сполуки (21). б5
Протокол В'
СХЕМА
9 16 хост хг що я хі «и на" о Щ
Хе-ха удо релмнник Ще Її (стадія 2) Хачхй ж 70 са (стадія 1) се дж со щі їб відновлення
ЦІ хе щей се | (стадія 3) 2) 2н (стадія 1) (стадія 2) ще хе уеи (га)
Гени 5 (стадія 4) - ть, г с
На схемі 2, Ху, Хо, Хз, Ху та А є такими, як визначено в резюме винаходу, У може бути О, 5 або Ма, х Ге) може бути О, 5, МА? і 1 означає відхідну групу, 7 може бути ОБ, 5, МАВ" або МЕ З, На! означає галоген, 7 може бути О або 5 і де ВК", КЗ, Кб, К/" та В? є такими, як визначено в резюме винаходу і В означає алкіл або бензил. с
На стадії 1 проміжну сполуку 24, отриману відповідно до Протоколу В піддають взаємодії або з карбонільним похідним, таким як, карбонат, хлоріформіат, ізоціанат; тіокарбонільним похідним, таким як, ізотіоціанат, «І тіонохлорформіат, або іншими, такими як, ціанамід, нітрат 3,5-диметил-1Н-піразол-1-карбоксімідаміду, сч
З-метилізотіосечовина, абоеквівалнтом. Альтернативнор, як показано на стадії 1", проміжну сполуку 2'е можна одержати в дві стадії обробкою сполуки 24 або ціанобромідом або карбонільним (або тіокарбонільним) похідним, Ж активованим двома відхідними групами, такими як, фосген (або тіофосген), 1,1-карбонілдіімідазол (або їч- 1,1-тіокарбонілдіїмідазол), нітрофенілхлорформіат або дисульфід вуглецю, з наступним додаванням нуклеофілу, такого як, амін, спирт або тіол для введення 7. Придатні реакційні умови для кожного шляху можуть бути легко визначені фахівцем. При необхідності певні одержані проміжні сполуки 2'е можуть бути перетворені в інші проміжні сполуки 2'є за методиками, відомими спеціалісту в цій галузі. Наприклад, проміжна « 20 тіосечовина 2'є, в якій М-МН, Х-5 і 2-МН» може бути перетворена в алкілгалоїд К-Х у відповідності з умовами ш-в реакції, відомими фахівцю, з одержанням проміжної сполуки 2'є, в якій ХАМН, ХАМН і 27-5К. с На стадії 2, проміжну сполуку 2'е обробляють джерелом галогену, таким як йод, М-йодсукцинімід, бром або :з» М-бромсукцинімід з одержанням проміжної сполуки 27. Подібно до 2'є, проміжна сполука 27 можуть бути перетворена в різні проміжні сполуки 27 згідно з методиками, відомими фахівцю. Галогенід 27 може бути відновлений до 2'д як представлено на стадії З в реакційних умовах, відомих фахівцеві, таких як, обробка - гідридом триалкілолова та радикальним ініціатором, подібним до азобісізобутиронітрилу (АІБН), в інертному органічному розчиннику. Альтернативно, як показано на стадії 2, проміжна сполука 2'є може бути безпосередньо - перетворена в 2'д обробкою кислотою згідно з умовами, що можуть бути визначені фахівцем. При необхідності з проміжна сполука 2'д також може бути перетворена в різні 2'д згідно з методиками, відомими фахівцю. Коли 7 5р означає ОК або ЗК, проміжна сполука 2'д може бути перетворена в 2, як показано на стадії 4. Це може бути т. здійснено відповідно до умов, відомих фахівцеві, шляхом гідролізу у водному кислотному середовищі або «со гідрогенолізом, коли К означає бензил.
Протокол С
Ф) іме) 60 б5
Протокол С
СХЕМА З
Я 1) ВІ / розчинник ря зняття захисту пря (За) но) и в (стадія 2) БІ (стадія 1) М. ве вс) Її нею) їв розчинних й ки 2-С(Оє, о кох їсти (стадія 4) ня у
За) ва
М А о о о уитнн о зрос ' вне 10 звідхідна група 25 Навсн,
На схемі 3 Х., Хо, Хо, Хі та А є такими, як визначено в резюме винаходу, К З означає алкіл, арил, алкілсульфоніл або арилсульфоніл, К означає нижчий алкіл і М може бути О, 5 або МН.
Альтернативний спосіб одержання сполуки даного винаходу наведено нижче, і він здійснюється через реакцію органолітієвої проміжної сполуки з іміном.
На стадії 1, сполуку (За) перетворюють в її літієву сіль (коли М означає О або 5) або в дилітієву сіль (коли М означає МН) взаємодією з надлишком агенту, що дає літієву сполуку, такого як, т-бутиллітій в змішаному розчиннику - безводному етері (наприклад, діетиловому етері та тетрагідрофурані) та алкані Га (наприклад, пентані). Одержану органолітієву сполуку піддають взаємодії з придатним іміном при низькій температурі з одержанням очікуваного третинного аміну (35). Органолітієва сполука також може бути і) трансметальована в інший органометалічний реагент, такий як церат (наприклад, з безводним трихлоридом церію), перед обробкою кетоном.
На стадії 2 захисну групу видаляють згідно з відомими фахівцеві методами або у відновлювальних умовах с (коли У-О-Р або 5-Р), в кислотних умовах або в основних умовах з одержанням сполуки (Зс). Коли Б? означає алкіл або арилсульфоніл, ця група може бути депротектована у МН похідне способами відновлення або гідролізу З згідно з методиками, відомими фахівцеві. сем
На стадії З сполуку (Зс) піддають взаємодії зі сполукою, вибраною з галоїдангідриду карбонової кислоти, такого як, діестер фосгену, 1,1"-карбонілдіїмідазол та інші з одержанням сполуки (384). З
На стадії 4, сполуку (Зс) піддають взаємодії з ортоестером в присутності кислоти з одержанням сполуки ї- (Зе) або її таутомерних форм.
Протокол Ю
Протокол 0
СХЕМА 4 ч - с о . ;» Ко кре сось і є я с яй МН тая хи но ма жо цно ша їла В? шву ве (стадія 2) ві / й
Ше о кислота ер ня ввМсо ние ве ше но (стадія 4) Я ся стеадн з й
ГІ (ву В шву та я т ть хо тя сю» пе
На схемі 4 Х., Хо, Хз, Ху, А, ЕЕ? апа В": є такими, як визначено в резюме винаходу, 72 означає О або 5.
Вихідні матеріали є або наявними у продажу або можуть бути одержані згідно з відомими фахівцю способами синтезу. На стадії 1 вихідну антранілову кислоту обробляють фосгеном абоеквівалентним джерелом карбонілу, (Ф) таким як, трифосген або карбонілдіїмідазол. Можуть використовуватися різні розчинники та умови реакції, які
ГІ будуть легко визначені спеціалістом. Одержаний ізатоїновий ангідрид обробляють реактивом Гріньяра, одержаним оБбіаіпед з дигалоїду та магнію в розчиннику, такому як, тетрагідрофуран або етер (стадія 2). На во стадії З анілін перетворюють в сечовіну обробкою заміщеним ізоціанатом. Можуть використовуватися різні розчинники та умови реакції, які будуть легко визначені фахівцем. Наприклад, реакцію можна проводити при кімнатній температурі або при кип'ятінні в інертному розчиннику, такому як, дихлорметан, ацетонітрил або тетрагідрофуран в присутності або у відсутності основи, такої як, триетиламін або піридин. На стадії 4 одержану гідроксисечовину піддають дії кислоти у присутності або у відсутності органічного розчинника, 65 Наприклад, реакцію можна проводити при 700-902 в сірчаній кислоті. Можна додати розчинник, такий як, толуол або оцтова кислота.
На стадії 3 сполуку 4с перетворюють в сполуку 4ї обробкою карбонільним (або тіокарбонільним) похідним, активованим двома відхідними групами, такими як, фосген (або тіофосген), 1,1-карбонілдіімідазол (або 1,1-тіокарбонілдіїмідазол).
Протокол Е
Протокол Е
СХЕМА 5 70 не Е о
Ме Я) й у
На схемі 5 Ху, Хз, Ху, Х, М та А є такими, як визначено в резюме винаходу. Вихідну трициклічну сполуку 75 піддають взаємодії з електрофільною сполукою Е", такою як, галоген-іон або ацил-іон в присутності або у відсутності активуючого агенту в органічному розчиннику. Для такого електрофільного заміщення в залежності від електрофільної сполуки можуть використовуватися різні розчинники та умови реакції, які легко можуть бути визначені фахівцем. Наприклад, вихідну речовину можна обробити джерелом іонів галогену одо- або
М-бромосукцинімід в диметилформаміді при 60-702С з одержанням відповідного галоїду. В іншому прикладі вихідну речовину можна обробляти ацилгалідом та трихлоридом алюмінію, таким як кислота Льюїса, в розчиннику, такому як, дихлорметан при 8020.
Протокол Е
Протокол Є с
СХЕМА 6 (8) хи х Е со хі ї ранні з о хо «о со й -
На схемі 6 Х., Ху», Х, У та А є такими, як визначено в резюме винаходу, а Хо не означає СН. З
Вихідну трициклічну сполуку піддають взаємодії з електрофільною сполукою Е" в присутності або у СМ відсутності активуючого агенту в органічному розчиннику. Таке ароматичне електрофільне заміщення подібне до «т
Протоколу Е, за винятком того, що в цьому випадку, оскільки Хо» є відмінним від СН, заміщення відбувається в положенні 8. Подібно до Протоколу Е, для такого електрофільного заміщення в залежності від електрофільної в. сполуки можуть використовуватися різні розчинники та умови реакції, які легко можуть бути визначені фахівцем.
Протокол С
Протокол С «
СХЕМА 7 шщ с :з» і Ве г свв А 5
Б У а Же У
М я (ОВ), 2пНаї, Зави, - На схемі 7 Ху, Хо, Хз та Ху, Х, У, 7 та А є такими, як визначено в резюме винаходу, К означає алкеніл, їз алкініл, арил або гетероарил і К' означає Н або алкіл. Вихідний арил- або гетероарилиодид або -бромід піддають каталізованій паладієм реакції конденсування з органометалічними сполуками, такими як, естер борної ко кислоти, борна кислота, органоцинк (НаІ-галоген) або триалкілстанан, при необхідності, в присутності основи. їз 20 Органометалічні фрагменти в реакції сполучення можуть бути замінені кінцевим алкеном або алкіном. Коли використовують алкін, можна додавати джерело міді (І), таке як йодид міді. Для таких реакцій сполучення с» можуть використовуватися різні паладієві каталізатори, розчинники та умови реакції, які легсо можуть бути визначені фахівцем. Наприклад, вихідний арил- або гетероарилиодид або -бромід може піддаватися реакції з борною кислотою в диметилформаміді при 802С в присутності тетракіс(трифенілфосфін)паладію як каталізатора 22 та водного розчину карбонату калію як основи.
Ф! Протокол Н іме) 60 б5
Протокол Н:
СХЕМА 8 о о в-вВ, Х, рр й ОЕ о а: х не и нь ев я у Х а А, ІРФЇ хи че я (стадія 1) (стадія 3) ху х в-. Вг, О50,СЕ, мар. я (Ра х бю стадія 2) п че ШК стад но но у у оч СОС),
Х, основа хи сх (в) ка у -, ИЙ (стадія 4) ее (стадія 5) ще
В ху х в
МЖК є А СЩ(ОАСс), як хуя 2 основа
На схемі 8 Ху, Хо, Хз, Ху, Х, У, 2, 2, 23, 27 та А є такими, як визначено в резюме винаходу, а К вибраний з сч ов арилу, алкенілу, алкінілу або гетероарилу.
На стадії 1 вихідний арил- або гетероарилиодид або бромід обробляють біс(пінаколато)дибором в (о) присутності паладієвого каталізатора з одержанням відповідного естеру борної кислоти. Можуть використовуватися різні паладієві каталізатори, розчинники та умови реакції, які легко можуть бути визначені фахівцем. Наприклад, вихідний гетероарилиодид або -бромід може піддаватися реакції з біс(пінаколато)дибором со зо В диметилформаміді при 8092 в присутності тетракіс(трифенілфосфін)паладію як каталізатора. Одержаний естер борної кислоти потім піддають сполученню з арил-, алкеніл-, алкініл- або гетероарилиодидом, -бромідом - або -трифлатом, що каналізується паладієвим фрагментом (стадія 2). Знову, для таких реакцій сполучення сч можуть використовуватися різні паладієві каталізатори, розчинники та умови реакції, які легко будуть визначені фахівцем. Наприклад, естер борної кислоти піддають взаємодії з арил-, алкеніл-, алкініл- або - 35 гетероарилиодидом в диметилформаміді при 809 в присутності ацетату натрію як основи та їм- тетракіс(трифенілфосфін)паладію як каталізатора з одержанням продукту сполучення.
На стадії З естер борної кислоти гідролізують до відповідної борної кислоти. Це може бути здійснено обробкою кислотою, наприклад, водним розчином соляної кислоти, в органічному розчиннику, наприклад, « метанолі. Одержану борну кислоту сполучають (стадія 4) у повітряній атмосфері з фенолом або гетероариловим 40 спиртом або (стадія 5) з первинним або вторинним аміном, гетероариламіном, аніліном, амідом, сульфонамідом, Ше) с сечовиною, карбаматом або імідом, в присутності основи, такої як, триетиламін або піридин, та джерела міді (І), такого як, ацетат міді (І), в розчиннику, подібному до дихлорметану. До реакційної суміші можуть ч . и? додаватися молекулярні сита, 4А або ЗА.
Протокол 45 Протокол |: -І СХЕМА 9 ве РОСІ. роки з Хм ху М
ГІ НІ. р ре масо, хі. ра вен ха Ж ве 50 м а: стадія 1) ХУ (стадія) М. во щ» с» тіосечовина ве МН
І
(стадія 3) ха-хе «в
На схемі 9 Ху, Хо, Хз та Ху, М, В'5, В" та А є такими, як визначено в резюме винаходу.
ГФ) На стадії 1 за допомогою хлорувального агенту, такого як РОСІ з, сечовину, карбамат або тіокарбамат юю спочатку перетворюють в галоїмін, який потім піддають реакції (стадія 2) з придатним аміном з утворенням кінцевої сполуки. Реакцію можна проводити без розчинника або у розчиннику, наприклад, в спирті, такому як, етанол, при температурі між 40 та 802С або під тиском, наприклад, для летких амінів. 60 т и й й й
На стадії З галоїмін перетворюють в тіопохідне з тіосечовиною.
Спосіб, навелений вище на схемі 9, також може застосовуватися до сполук формули (І), в якій М означає МН, а Х означає М-КУ.
Протокол .) б5
Протокол .:
СХЕМА 10 95 - во ко вч еру хею но "основа. хх: уто Основа хе но н (стадія 1) Кк: (стадія 2) це
На схемі 10 Х., Хо, Ху, Ху, РУ, "2 апа А є такими, як визначено в резюме винаходу, а І С є відхідною групою, 70 такою як трифторметансульфонат, мезилат або галоген.
На стадії 1 хіназолінон піддають взаємодії з Б.72-| З для одержання М-заміщеного хіназоліну.
На стадії 2 М-заміщений хіназолінон піддають взаємодії з ЕО-| 5. Можуть використовуватися різні розчинники, умови проведення реакції та основи, які легсо можуть бути визначені фахівцем. Наприклад, без будь-яких обмежень можна використовувати для реакції гідрид натрію або карбонат церію як основи в диметилформаміді як розчиннику.
Стадія 2 наведеного вище процесу може також застосовуватися до сполук формули (І), в яких У означає О або 5.
Стадія 1 наведеного вище процесу також може бути застосована до сполук формули (І), в яких Х означає ОО або 5.
Протокол К
Протокол К:
СХЕМА 11 о. с ко а оч Основа! 22-40 ой не Ге) рф нн Є ни хх чо Основа хрсио (стадія 2) жсжто н (стадія 1) по о х рах і. (стадія З) х, Н о «
На схемі 11 Х., Хо, Хз, Ху, ЕКЗ та А є такими, як визначено в резюме винаходу, а І С є відхідною групою, с такою як трифторметансульфонат, мезилат або галоген. «г
На стадії 1 хіназолінон піддають взаємодії з параметоксибензилхлоридом (РМВ). Можуть використовуватися 3о Інші захисні групи. Можуть використовуватися різні розчинники, умови проведення реакції та основи, які легко ї- будуть визначені фахівцем. Наприклад, без будь-яких обмежень можна використовувати для реакції карбонат церію як основу в диметилформаміді як розчиннику.
На стадії 2 захищений хіназолінон піддають взаємодії з Е-| 5. Можуть використовуватися різні розчинники, « умови проведення реакції та основи, які легсо можуть бути визначені фахівцем. Наприклад, без будь-яких - 70 обмежень можна використовувати для реакції гідрид натрію як основу в диметилформаміді як розчиннику. с На стадії З обробкою М1-РМВ захищеного хіназолінону за допомогою ТЕА видаляють захисну групу. Можуть з» використовуватися інші захисні групи та умови зняття захисту.
Протокол І.
Протокол і: - СХЕМА 12 сн ке р: мн вВг, хи» МН В-ІОб,основа ХУ З Мн ї 50 Ме жо стадя хе Уо стадяг) шк хо
На схемі 12 Х», Хз, Ху, А та У є такими, як визначено в резюме винаходу, К означає алкіл аюо С(-О)-алкіл, с» і о означає відхідну групу.
На стадії 1 вихідне метокси-похідне деметилують трибромідом бору в розчиннику, такому як, дихлорметан.
Одержану проміжну фенольну сполуку обробляють на стадії 2 електрофільним агентом, таким як, алкілгалід, ацилгалід або подібними в присутності основи, такої як, карбонат калію, карбонат церію або гідрид натрію в
ГФ) розчиннику, подібному до диметилформаміду.
Приклади синтезу о Приклади 1-100 ілюструють, не обмежуючи його, синтез особливо активних сполук формули (І) згідно з винаходом. 60 В наступних експериментальних протоколах дані протонного ЯМР були одержані на ЯМР апаратурі при 400МГЦц: якщо спеціально не вказано інше.
Приклад 1
Спіро|циклогексан-1-4-(3'4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он
ХСН, Х»-СН, Х3-СН, ХСН, А-циклогексил, Х-МН, 2-0, МАМ. бо Вказану у заголовку сполуку одержували згідно з протоколом А. Фенілсечовину (13.бг, 0.1моль) додавали порціями до розчину поліфосфорної кислоти (100г), який перемішували при 100 С. Після повного розчинення сечовини до гарячої суміші додавали краплями циклогексанон (10.Змл, О.1моль). Суміш перемішували при 100-120 до завершення додавання і виливали в холодну воду. Осад фільтрували, промивали холодною водою, переносили в гарячий етанол і нейтралізували розчином МН АОН. Додавали воду, щоб одержати 5095 розчин етанол/вода, і осад фільтрували, промивали водою та висушували. Неочищену речовину очищали кристалізацією в етанолі. Вказану у заголовку сполуку одержували у вигляді білого порошку (8.2г, 18905 вихід).
Температура плавлення (т.пл.)-224-226920 "ЯН ЯМР ((СО5)2501 5 9.11 (шс, ІН, МН), 7.24 (д, 9-7.6ГЦ, 1Н), 7.09 (т, 9У-7.9Гц, 71Н), 6.88 (т, 9-7.6ГЦ, 70 1нН), 6.78 (д, У-7.9Гц, 1Н), 6.74 (шс, 1Н, МН), 1.79-1.63 (м, 7Н), 1.50 (м, 2Н), 1.20 (м, 1Н).
Приклад 2 6-Метоксиспіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'Є1'Н)-он
ХСН, Хо-С-0-СН»з, Хз-СН, ХСН, А-циклогексил, Х-АМН, 2-0, МАМ
Вказану у заголовку сполуку одержували згідно з протоколом А, використовуючи 4-метоксифенілсечовину 712 (30г, 0.18моль) та циклогексанон (18.бмл, 0.18моль) в поліфосфорній кислоті (200мл). Осад фільтрували, промивали холодною водою, переносили в гарячий етанол і нейтралізували розчином МН.ОН. Додавали воду, щоб зробити 5095 розчин етанол/вода, і осад фільтрували, промивали водою та висушували. Неочищену речовину очищали кристалізацією в етанолі. Вказану у заголовку сполуку одержували у вигляді білого порошку (8.2г, 18905 вихід), т.пл. «233-2359С
ТН яЯМР ((СО5)»501| 5 8.94 (шс, ІН, МН), 6.80 (шс, 71Н), 6.72 (м, 2Н), 6.61 (м, ІН), 3.69 (с, ЗН), 1.76-1.47 (м,9Н), 1.23 (м, 1Н).
Приклад З
Спіро|циклогептан-1-4-(3'4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он
ХСН, Х»-СН, Х3-СН, ХСН, А-циклогептил, ХАМН, 2-0, У-МН. сч
Вказану у заголовку сполуку одержували згідно з протоколом А, використовуючи фенілсечовину (27.2г,. (У 0.2моль) та циклогептанон (23.5мл, 0.2моль) в поліфосфорній кислоті (200мл). Осад фільтрували, промивали холодною водою, переносили в гарячий етанол і нейтралізували розчином МН.АОН. Додавали воду, щоб зробити 5096 розчин етанол/вода, і осад фільтрували, промивали водою та висушували. Неочищену речовину очищали кристалізацією в етанолі. Вказану у заголовку сполуку одержували у вигляді білого порошку (14.7г, 3295 вихід) о тлл.-198-2002С « "ЯН ЯМР ((СО45)2501 5 9.11 (шс, 1Н, МН), 7.21 (д, 9У-7.6ГЦ, 1Н), 7.09 (д, У-7.6Гц, 1Н), 6.88 (м, 2Н), 6.78 сч (д, 9-7.9ГЦ, 1Н), 1.94-1.72 (м, 6Н), 1.54 (м, 6Н).
Приклад 4 « 7Т-Метоксиспіро|циклогексан-1-4-(3,4-дигідро)хіназолін|-2'Є1'Н)-он ча
ХСН, ХСН, Х3-С-0-СНьз, Х.-СН, А-циклогексил, ХАМН, 2-0, МАМ
Вказану у заголовку сполуку одержували згідно з протоколом А, використовуючи З-метоксифенілсечовину (33.27, 0.2моль) та циклогексанон (20.7мл, 0.2моль) в поліфосфорній кислоті (200мл). Осад фільтрували, промивали холодною водою, переносили в гарячий етанол і нейтралізували розчином МН.ОН. Додавали воду, « щоб зробити 5095 розчин етанол/вода, і осад фільтрували, промивали водою та висушували. Неочищену пу с речовину очищали кристалізацією в етанолі. Вказану у заголовку сполуку одержували у вигляді білого порошку . (9.вг, 2090 вихід) т.пл.-228-2302С ,» ТН ЯМР (СО3)250) 5 9.03 (шс, 1Н, МН), 7.13 (д, У-8.5Гц, 1Н), 6.74 (шс, 1Н, МН), 6.45 (дд, У-8.5, 2.ЗГЦ, 1Н), 6.36 (д, 9-2.3ГЦ, 1Н), 3.68 (с, ЗН), 1.78-1.59 (м, 7Н), 1.47 (м, 2Н), 1.20 (м, 1Н).
Приклад 5 -і 6'і-ФенілспіроЇциклогептан-1-4-(3,4-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он 1» ХСН, Хо-С-феніл, ХзЗ-СН, ХСН, А-циклогептил, ХАМН, 2-0, -МН
Вказану у заголовку сполуку одержували згідно з протоколом А, використовуючи 4-феніл-фенілсечовину ко (42.47, О.2моль) та циклогептанон (23.5мл, О0.2моль) в поліфосфорній кислоті (400г). Осад фільтрували, 1» 50 промивали холодною водою, переносили в гарячий етанол і нейтралізували розчином МН.ОН. Додавали воду, щоб зробити 5095 розчин етанол/вода, і осад фільтрували, промивали водою та висушували. Неочищену сю» речовину очищали кристалізацією в етанолі. Вказану у заголовку сполуку одержували у вигляді білого порошку (23.3г, 3890 вихід). т.пл.-180-18220 "ЯН ЯМР (СО35)5501 5 9.28 (шс, 1Н, МН), 7.59 (м, 2Н), 7.43 (м, 4Н), 7.30 (м, 1Н), 7.0 (шс, 1Н, МН), 6.88 22 (м, 1Н), 2.01 (м, 2Н), 1.89 (м, 2Н), 1.77 (м, 2Н), 1.58 (м, 6Н).
ГФ) Приклад 6 8-Метоксиспіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'Є1'Н)-он де ХСН, ХСН, ХзеСН, Х.С-0-СНаз, А-циклогексил, ХАМН, 2-50, -МН
Вказану у заголовку сполуку одержували згідно з протоколом А, використовуючи 2-метоксифенілсечовину 60 (49.8г, 0.Змоль) та циклогексанон (Зімл, 0.Змоль) в поліфосфорній кислоті (600г). Осад фільтрували, промивали холодною водою, переносили в гарячий етанол і нейтралізували розчином МН.АОН. Додавали воду, щоб зробити 5096 розчин етанол/вода, і осад фільтрували, промивали водою та висушували. Неочищену речовину очищали кристалізацією в ізопропанолі. Вказану у заголовку сполуку одержували у вигляді білого порошку (48.1г, 6595 вихід). т.пл.-209-211260 бо Т"Н ЯМР ((СО5)550) 5 7.79 (шс, 1Н, МН), 6.87 (м, 4Н), 3.79 (с, ЗН), 1.79-1.60 (м, 7Н), 1.48 (м, 2Н), 1.22 (м, 1Н).
Приклад 7 8-ХлорспіроЇциклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'1'Н)-он
ХСН, ХСН, ХСН, Х/-С-СІ, Ахциклогексил, Х-АМН, 2-0, МАМ.
Вказану у заголовку сполуку одержували згідно з протоколом А, використовуючи 2-хлорфенілсечовину (51.15г, О.Змоль) та циклогексанон (29.4г, 0О.Змоль) в полі фосфорній кислоті (600г). Осад фільтрували, промивали холодною водою та перекристалізовували з етилацетату. Вказану у заголовку сполуку одержували у вигляді твердо. Речовини оранжевого кольору (2190 вихід), т.пл.-209-211960
ТН ЯМР ((СО05)250) 5 8.42 (шс, ІН, МН), 7.29 (д, 9У-7.9Гц, 2Н), 7.16 (шс, 1Н, МН), 6.95 (т, 9-7.9ГЦц, 1Н), 70..1.81-1.61 (м, 7Н), 1.52-1.39 (м, 2Н), 1.25-1.22 (м, 1Н).
Приклад 8 та Приклад 9 7Т-ХлорспіроІЇциклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолінІ-2''Н)-он (Приклад 8)
ХСН, Х»-СН, Х3-0-СІ, ХСН, А-циклогексил, Х-АМН, 2-0, Х-МН та 5-хлорспіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'/1'Н)-он (Приклад 9)
Х10-СІ, ХСН, ХзАСН, ХСН, А-циклогексил, Х-АМН, 2-0, Х-МН
Вказани у заголовку сполуки одеожували згідно з протоколом А, використовуючи З-хлорфенілсечовину (0.51г,
Зммоль) та циклогексанон (0.5мл, 4.8ммоль, 1.бекв.) в поліфосфорній кислоті (11г). Водний шар екстрагували за допомогою СНоСІЛ/Меон (2/1). Об'єднані органічні екстракти висушували над Мо5О,), фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на силикагелі (СНЬСІ/СНЗСМ: 90/10 до 60/40) Кк) наступною перекристалізацією в толуолі з одержанням 7 -хлорспіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'Є1'Н)-ону у вигляді твердої речовини білого кольору (11Омг, 1595 вихід). т.пл.-25496
ТН ЯМР ((СО5)»501| 5 9.28 (шс, 1Н, МН), 7.27 (д, 9У-8.0ГЦ, 1Н), 6.91-6.89 (м, 2Н), 6.82 (с, 1Н, МН), 1.83-1.61 (м, 7Н), 1.49 (м, 2Н), 1.24 (м, 1Н) с 29 та 5-хлорспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2(1'Н)-ону у вигляді твердої речовини білого ге) кольору (101мг, 1490 вихід). т.пл.-22996 "ЯН ЯМР (СО05)2501 5 9.34 (шс, 1Н, МН), 7.11 (т, У-8.0Гц, 1Н), 6.91 (д, У-8.0Гц, 1Н), 6.84 (шс, 1Н, МН), 6.77 (д, У-8.ОГЦ, 1Н), 2.60 (тд, 9У-13.0, 4.0Гц, 2Н), 1.82 (м, 2Н), 1.64-1.49 (м, 5Н), 1.22 (м, 1Н). с 20 Приклад 10 8-Метилспіро|циклогексан-1-4'-(3'4"-дигідро)хіназолін|-2(1'Н)-он «І
ХСН, ХСН, Х3-СН, Х.-С-СНаз, Ахциклогексил, ХАМН, 2-0, -МН сч
Вказану у заголовку сполуку одержували згідно з протоколом А, використовуючи о-толілсечовину (551мгГ, 3.ббммоль) та циклогексанон (43Омкл, 4.1Б5ммоль, 1.1екв.) в поліфосфорній кислоті (5г). Водний шар «Ж з екстрагували за допомогою СНосСІ./Меон (2/1). Об'єднані органічні екстракти висушували над Мазо,, М фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на силикагелі (СНоСІО/Меон: 99/1 до 90/10) з наступною перекристалізацією в толуолі з одержанням 29О0мг (3490 вихід) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. т.пл.-2049С
ТН ЯМР (СО53)»501 5 8.2 (шс, 1Н, МН), 7.10 (д, 9У-7.7ГцЦ, 1Н), 6.97 (д, 9-7.2Гц, 1Н), 7.10 (м, 2Н), « 420. 1.82-1.61 (м, 7Н), 1.50 (м, 2Н), 1.23 (м, 1Н). - с Приклад 11 й 6'і-ХлорспіроЇциклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'1'Н)-он и"? ХСН, Хо-С-СІ, ХзеСН, ХСН, А-циклогексил, Х-АМН, 2-0, Х-МН
Вказану у заголовку сполуку одержували згідно з протоколом А, використовуючи 4-хлорфенілсечовину (0.85Гг, ммоль) та циклогексанон (0.55мл, 5.5ммоль, 1.1екв.) в поліфосфорній кислоті (29г). Водний шар екстрагували -І за допомогою СНоСІ./Меон (2/1). Об'єднані органічні екстракти висушували над Мо5О,), фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на силикагелі (СНоСІУмеон: шк 99/1 до 90/10) з наступною перекристалізацією в толуолі з одержанням 7О9мг (69о вихід) вказаної у заголовку ка сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. т.пл.-2419С їх 50 "ЯН ЯМР (СО35)5501 5 9.28 (шс, 1Н, МН), 7.29 (д, У-2.0Гц, 1Н), 7.16 (дд, У-8.5, 2.5Гц, 1Н), 6.87 (ше, 1Н,
МН), 6.81 (д, У-8.5ГцЦ, 1Н), 1.76-1.60 (м, 7Н), 1.49 (м, 2Н), 1.25 (м, 1Н). с» Приклад 12 8-Бромспіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он
ХСН, Х»СН, ХзСН, Х/-О-Вг, А-циклогексил, ХАМН, 2-50, -МН 22 Вказану у заголовку сполуку одержували згідно з протоколом А, використовуючи 2-бромфенілсечовину
Ге! (1.075г, бммоль) та циклогексанон (0.бмл, 5.8ммоль, 1.2екв.) в поліфосфорній кислоті (39г). Водний шар екстрагували за допомогою СНосСІ./Меон (2/1). Об'єднані органічні екстракти висушували над Мазо,, де фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на силикагелі (СНоСІО/Меон: 99/1 до 90/10) з наступною перекристалізацією в толуолі з одержанням 415мг (28905 вихід) 60 вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. т.пл.-2139С
ТН ЯМР (СО05)»50) 5 7.86 (шс, 1Н, МН), 7.45 (д, У-8.0Гц, 1Н), 7.32 (д, У-8.0ГЦ, 1Н), 7.17 (шс, 1Н, МН), 6.90 (т, У-8.0ГцЦ, 1Н), 1.81-1.49 (м, 9Н) 1.23 (м, 1Н).
Приклад 13 8-Фторспіро|циклогексан-1-4"-(3'4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он бо ХСН, Хо-СН, Хз-СН, Ху-с-Е, А-циклогексил, Х-МН, 7-0, У-МН.
Вказану у заголовку сполуку одержували згідно з протоколом А, використовуючи 2-фторфенілсечовину (0.77г, бммоль) та циклогексанон (0.55мл, 5.5ммоль, 1.1екв.) в поліфосфорній кислоті (20г). Водний шар екстрагували за допомогою СНосСІ./Меон (2/1), Об'єднані органічні екстракти висушували над Мазо,, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на силикагел' (СНоСІ./Меон: 99/11 до 95/5) з наступною перекристалізацією в толуолі з одержанням 272мг (2395 вихід) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. т.пл.-221960
ТН ЯМР ((СО03)2580) 5 9.12 (шс, 1Н, МН), 7.11 (д, У-7.8ГЦ, 1Н), 7.05 (м, 1Н), 6.94(шс, 1Н, МН), 6.90 (м, 1Н), 1.81-1.61 (м, 7Н), 1.50 (м, 2Н), 1.25 (м, 1Н).
Приклад 14 6-Метилспіро|циклогексан-1-4'-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'1'Н)-он
ХСН, Хо-С-СНз, ХСН, ХСН, А-циклогексил, ХАМН, 2-0, -МН
Вказану у заголовку сполуку одержували згідно з протоколом А, використовуючи 4-метилфенілсечовину (1.5г, 10ммоль) та циклогексанон (1.1мл, 11ммоль, 1.Текв.) в поліфосфорній кислоті (38г). Водний шар екстрагували за 75 допомогою СНоСІЛ/Меон (2/1). Об'єднані органічні екстракти висушували над МозоО), фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на силикагелі (СНоСІУмеон: 99/1 до 90/10) з наступною перекристалізацією в толуолі з одержанням 405мг (1895 вихід) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, т.пл.-2299С "ЯН ЯМР ((СО5)2501 5 9.01 (шс, 1Н, МН), 7.05 (с, 1Н), 6.91 (д, У-8.0Гц, 1Н), 6.68-6.66 (м, 2Н), 2.22 (с,
ЗН), 1.76-1.61 (м, 7Н), 1.50 (м, 2Н), 1.23 (м, 1Н).
Приклад 15 5,8-Дихлорспіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'1Н)-он
Х10-СІ, ХСН, ХзАСН, Х/-С-СІ, Ациклогексил, ХАМН, 2-0, МАМ
Вказану у заголовку сполуку одержували згідно з протоколом А, використовуючи 2,5-дихлорфенілсечовину с 29 (0,615г, Зммоль) та циклогексанон (0.50мл, Бммоль, 1.бекв.) в поліфосфорній кислоті (15г). Водний шар ге) екстрагували за допомогою СНосСІ./Меон (2/1). Об'єднані органічні екстракти висушували над Мазо,, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на силикагелі (СНоСІ/Меон: 99/11 до 92/8) з наступною перекристалізацією в толуолі з одержанням 55мг (795 вихід) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, т.пл.-2439С Ше
ТН ЯМР (СО5)»50) 5 8.35 (шс, 1Н, МН), 7.35 (д, У-8.5Гц, 1Н), 7.21 (шс, 1Н, МН), 7.01 (д, 9-9.0Гц, 1), «-Е 2.50 (ддд, У-13.5,13.5, 4.5Гц, 2Н), 1.83 (м, 2Н), 1.68-1.51 (м, 5Н), 1.24 (м, 1Н). сч
Приклад 16 та Приклад 17 6,7-Дихлорспіро|Їциклогексан-1-4'-(34"-дигідро)хіназолін|-2(1'Н)-он (Приклад 16) «І з ХСН, Хо-С-СІ, Хз-С-СІ, ХСН, А-циклогексил, Х-АМН, 2-0, ММ М 5,6'-дихлорспіроЇциклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'1'Н)-он (Приклад 17)
Х10-СІ, Хо-С-СІ, ХзСН, ХСН, А-циклогексил, Х-АМН, 2-0, ММ
Вказані у заголовку сполуки одержували згідно з протоколом А, використовуючи 3,4-дихлорфенілсечовину (0.61г, Зммоль) та циклогексанон (0.50мл, бБммоль, 1.бекв.) в поліфосфорній кислоті (1б6г). Водний шар « 20 екстрагували за допомогою СНосСІ./Меон (2/1). Об'єднані органічні екстракти висушували над Мазо,, -в фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на силикагелі с (СНЬСІ/СНУСМ: 90/10 до 60/40) з наступною перекристалізацією в толуолі з одержанням :з» 6,7 -дихлорспіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2(1'Н)-ону у вигляді твердої речовини білого кольору (55мг, 69о вихід). т.пл.-2699С "ЯН ЯМР (СО35)5501 5 9.40 (шс, 1Н, МН), 7.51 (с, 1Н), 7.03 (шс, 1Н, МН), 6.98 (с, 1Н), 1.75-1.59 (м, 7Н), -і 1.48 (м, 2Н), 1.24 (м, 1Н). та 5,6-дихлорспіроЇциклогексан-1-4-(3',4'-дигідро)хіназолін|-2(1Н)-он у вигляді твердої речовини е білого кольору (2бмг, З9о вихід). т.пл.-24096 іме) "ЯН ЯМР (СО5)5501 5 9.47 (шс, 1Н, МН), 7.43 (д, У-8.5Гц, 1Н), 6.91 (шс, 1Н, МН), 6.81 (д, У-9.0Гц, 1Н), їх 20 2.64 (ддд, 9У-13.4,13.4, 4.АГЦц, 2Н), 1.83 (м, 2Н), 1.65-1.53 (м, 5Н), 1.26 (м, 1Н).
Приклад 18 с» 6-Фенілспіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он
ХСН, Хо-С-феніл, ХзЗ-СН, Х.-СН, А-циклогексил, Х-АМН, 2-0, ММ
Вказану у заголовку сполуку одержували згідно з протоколом А, використовуючи 4-феніл-фенілсечовину (0.67г, 3.15ммоль) та циклогексанон (0.50мл, бммоль, 1.бекв.) в поліфосфорній кислоті (16г). Водний шар
Ге! екстрагували за допомогою СНосСІ./Меон (2/1). Об'єднані органічні екстракти висушували над Мазо,, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на силикагелі де (СНоСІО/Меон: 99/1 до 90/10) з наступною перекристалізацією в толуолі з одержанням 41Омг (13905 вихід) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. т.пл.-2139С бо "ЯН ЯМР ((СО45)2501 5 9.25 (шс, ІН, МН), 7.62 (д, 9У-7.4ГЦц, 2Н), 7.52 (д, У-1.6Гц, 1Н), 7.42 (м, ЗН), 7.30 (т, 9-7.3Гц, 1Н), 6.88 (д, У-8.2Гц, 1Н), 6.83 (шс, 1Н, МН), 1.84-1.79 (м, 6Н), 1.63 (м, 1Н), 1.53 (м, 2Н), 1.30 (м, 1Н).
Приклад 19 8-Йодспіро|циклогексан-1-4"-(3',4-дигідро)хіназолін|-21'Н)-он
ХСН, ХСН, Х3:СН, Х,-С-Ї, Ахциклогексил, ХАМН, 2-0, -МН бо Вказану у заголовку сполуку одержували згідно з протоколом А, використовуючи 2-йодфенілсечовину (2г,
7.бммоль) та циклогексанон (1мл, 9.бммоль, 1.25екв.) в поліфосфорній кислоті (25г). Водний шар екстрагували за допомогою СНоСІ./Меон (2/1). Об'єднані органічні екстракти висушували над Мо5О,), фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на силикагелі (СНоСІУмеон: 99/1 до 90/10) з наступною перекристалізацією в толуолі з одержанням 8Омг (395 вихід) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. т.пл.-2569С
ТН яЯМР ((СО3)»501 5 9.26 (шс, ІН, МН), 7.52 (м, 1Н), 7.44 (дд, У-8.3, 1.6ГЦ, 1Н), 6.87 (шс, 1Н, МН), 6.62 (д, У-8.3ГЦ, 1Н), 1.78-1.62 (м, 7Н), 1.54 (м, 2Н), 1.26 (м, 1Н).
Приклад 20 8-Бромспіро|циклобутан-1-4-(3'4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он
ХСН, ХСН, ХзеСН, Х,.-С-Вг, А-циклобутил, Х-МН, 2-0, У-МН
Вказану у заголовку сполуку одержували згідно з протоколом А, використовуючи 2-бромфенілсечовину (0.бг, 2.8ммоль) та циклобутанон (0.25мл, 3.3Б5ммоль, 1.2екв.) в поліфосфорній кислоті (22г). Водний шар екстрагували за допомогою СНоСІ»/мМеон (2/1). Органічні екстракти висушували над Ма5О5;, фільтрували та концентрували. 75 Сиру речовину очищали флеш-хроматографією на силікагелі (СНЬСІ./Меон:99/1 до 90/10) і одержаний порошок промивали діїзопропіловим етером. Вказану у заголовку сполуку одержували у вигляді білого порошку (0.03г, 495 вихід), т.пл.-203-20590 "ЯН ЯМР (СО5)5501 5 7.93 (шс, 1Н, МН), 7.80 (шс, 1Н, МН), 7.50 (д, 9-7.7ГЦ, 1Н), 7.47 (д, 9У-7.7Гц, 1Н), 6.95 (т, 9У-7.7Гц, 1Н), 2.46-2.39 (м, АН), 1.86 (м, 2Н).
Приклад 21 8-Бромспіро|циклогептан-1-4'-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'1Н)-он
ХСН, ХСН, ХСН, Х,.-С-Вг, Ахциклогептил, ХАМН, 2-0, -МН
Вказану у заголовку сполуку одержували згідно з протоколом А, використовуючи 2-бромфенілсечовину (0.бг, 2.8ммоль) та циклогептанон (0.5мл, 4.2ммоль, 1.Б5екв.) в поліфосфорній кислоті (22г). Водний шар екстрагували с 29 за допомогою сносімеон (2/1). Органічні екстракти висушували над МозО»., фільтрували та концентрували. (3
Сиру речовину очищали флеш-хроматографією на силікагелі (СНЬСІ»/Меон: 99/1 до 90/10) і одержаний порошок промивали діізопропіловим етером. Вказану у заголовку сполуку одержували у вигляді білого порошку (0.12г, 1490 вихід), т.пл.-215-21726 "ЯН ЯМР (СО5)5501 5 7.87 (шс, 1Н, МН), 7.44 (д, 9У-7.8ГЦ, 1Н), 7.31 (шс, 1Н, МН), 7.28 (д, У-7.8Гц, 1Н), со 30 6.90 (т, У-7.8ГЦ, 1Н), 1.96-1.84 (м, 4Н), 1.76-1.71 (м, 2Н), 1.56 (м, 6Н). «І
Приклад 22 сч 8-Бром-4-метилспіро|циклогексан-1-4"-(3'4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он
ХСН, ХСН, Х3-СН, Х,-С-Вг, А-4-метилциклогексил, ХАМН, 2-0, ММ «І з Вказану у заголовку сполуку одержували згідно з протоколом А, використовуючи 2-бромфенілсечовину (0.бг, М 2.8ммоль) та 4-метилциклогексанон (0.41мл, 3.35ммоль, 1.2екв.) в поліфосфорній кислоті (22г). Водний шар екстрагували за допомогою СНоСІ./Ммеон (2/1). Органічні екстракти висушували над Ма5О,), фільтрували та концентрували. Сиру речовину очищали флеш-хроматографією на силікагелі (СНЬСІЇ/Меон: 99/1 до 90/10) і одержаний порошок промивали діїзопропіловим етером. Вказану у заголовку сполуку одержували у вигляді « 20 білого порошку (0.11г, 1195 вихід). т.пл.-187-1899С -в с "ЯН ЯМР (СО5)5501 5 7.85 (шс, ІН, МН), 7.44 (д, 9У-7.8ГЦ, 1Н), 7.31 (д, 9У-7.8ГЦ, 1Н), 7.14 (шс, 1Н, МН), й 6.89 (т, У-7.8Гц, 1Н), 1.75 (м, 4Н), 1.56-1.43 (м, 5Н), ), 1.85 (д, У-6.2Гц, ЗН). и"? Приклад 23 8-Бромспіро|біцикло!|3,2,1)октан-2-4'-(3'4"-дигідро)хіназолінІ-2'1'Н)-он 45 ХСН, ХСН, ХзеСН, Х,.-О-Вг, А-біциклоїЇ3,2,Цоктан, Х-МН, 2-0, М-МН -І Вказану у заголовку сполуку одержували згідно з протоколом А, використовуючи 2-бромфенілсечовину (0.бг, 2.8ммоль) та біцикло|3.2.1|октан-2-он (0.55г, 4.47ммоль, 1.бекв.) в поліфосфорній кислоті (22г). Водний шар шк екстрагували за допомогою СНоСІ./Ммеон (2/1). Органічні екстракти висушували над Ма5О,), фільтрували та ка концентрували. Сиру речовину очищали флеш-хроматографією на силікагелі (СНЬСІЇ/Меон: 99/1 до 90/10) і 50 одержаний порошок промивали діізопропіловим етером. Вказану у заголовку сполуку одержували у вигляді е білого порошку (0.003г, 195 вихід), т.пл.-276-2782С сб» ТН ЯМР (СО3)250) 5 7.92 (шс, 1Н, МН), 7.48 (д, 9У-7.7Гц, 1Н), 7.42 (шс, 1Н, МН), 7.39 (д, 9-7.7Гц, 1Н), 6.92 (т, 9У-7.7ГЦ, 1Н), 2.33 (тд, 9У-13.8, 5.7ГЦ, 1Н), 2.15-2.10 (м, ЗН), 1.98 (д, 9У-11.5ГЦц, 1Н), 1.58-1.52 (м, 2Н), 1.37-1.28 (м, 4Н), 1.18 (м, 1Н).
Приклад 24
Ге! 6,8і-Дихлорспіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'1Н)-он
ХСН, Хо-С-СІ, ХзеСН, Х/-С-СІ, Аециклогексил, ХАМН, 2-0, МАМ де Розчин сполуки Прикладу 7 (100.2мг, О.4ммоль) в диметилформаміді (2мл) обробляли М-хлорсукцинімідом (в8Омг, О.бммоль, 1.бекв.) при 6б09С протягом ночі. Реакційну суміш концентрували і потім очищали 60 флеш-хроматографією на силікагелі (СНЬСІг/Меон: 100/0 до 90/10) та зворотно-фазовою РХВТ (С18 колонка, градієнт ацетонітрилу у воді: 50/50 до 95:5) з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (4890 вихід), т.пл.-2459С
ТН яЯМР ((СОСІВ| 5 7.26 (м, 1Н), 7.19 (шс, 1Н, МН), 7.10 (м, 1Н), 5.80 (шс, 1Н, МН), 1.97 (м, 2Н), 1.82-1.57 (м, 7Н), 1.29 (м, 1Н). бо Приклад 25
8-Хлор-6'-йодспіроІциклогексан-1-4'-(3'4"-дигідро)хіназолінІ-2'1'Н)-он
ХСН, Хо-С-СІ, ХзеСН, Х/-0-С1, Ациклогексил, ХАМН, 2-0, -МН
До розчину сполуки Прикладу 7 (5г, 20ммоль) у трифтороцтовій кислоті (25мл) послідовно додавали
М-йодсукцинімід (бг, 22ммоль, 1.1екв.) та сірчану кислоту (4мл). Одержаний розчин нагрівали при 5523 протягом ночі, концентрували при зниженому тиску, переносили в дихлорметан і двічі промивали водою. Реакційну суміш концентрували і очищали флеш-хроматографією на силікагелі (СНЬСІО/Меон: 97/3) з одержанням 4.5г (7390 вихід) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору. т.пл.-2619С "ЯН ЯМР (СО5)5501 5 8.64 (шс, ІН, МН), 7.64 (д, У-2.0ГЦ, 1Н), 7.56 (д, У-1.0Гц, 1Н), 7.22 (шс, 1Н, МН), 70..1.76-1.59 (м, 7Н), 1.49 (м, 2Н), 1.25 (м, 1Н).
Приклад 26 8-Хлор-6-фенілспіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он
ХСН, Хо-С-феніл, Хз-СН, Х/-С-СІ, А-циклогексил, Х-АМН, 2-0, ММ
Розчин сполуки Прикладу 18 (232мг, 0.79Уммоль) в диметилформаміді (4мл) обробляли М-хлорсукцинімідом 75 (80мг, О.бммоль, 1.Бекв.) при 6б0оС о протягом ночі. Реакційну суміш концентрували і очищали флеш-хроматографією на силікагелі (СНЬСІ»/Меон: 99/1 до 90/10) з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (4190 вихід). т.пл.-22690
ТН яЯМР ((СО45)2501| 5 8.50 (шс, ІН, МН), 7.68 (д, 9-7.3ГЦ, 2Н), 7.60 (с, 1Н), 7.56 (с, 1Н), 7.44 (т,
У-7.1ГЦ, 2Н), 7.34 (м, 1Н), 7.15 (шс, 1Н, МН), 1.88-1.22 (м, 1ОН).
Приклад 27 8-Хлор-6-метоксиспіро|циклогексан-1-4'-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'1'Н)-он
ХСН, Хо-С-0-СНаз, Хз-СН, Х/-0-СІ, Ахциклогексил, ХАМН, 2-0, У-МН
Розчин сполуки Прикладу 2 (500мг, 2.03ммоль) в диметилформаміді (1Омл) обробляли М-хлорсукцинімід (З00мг, 2.24ммоль, 1.т1екв.) при 609С протягом ночі. Реакційна суміш концентрували і очищали с флеш-хроматографією на силікагелі (СНЬСІ./Меон: 99/11 до 90/10) з наступною перекристалізацією в толуолі з Го) одержанням 7бмг (1395 вихід) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. т.пл.-22696
ТН ЯМР (СО5)Д501 5 8.20 (шс, ІН, МН), 6.96 (шс, ІН, МН), 6.92 (м, 1Н), 6.87 (м, 1Н), 3.73 (с, ЗН), с 1.72-1.61 (м, 7Н), 1.62 (м, 2Н), 1.26 (м, 1Н).
Приклад 28 в 8-Хлор-6-фенілспіро|Іциклогептан-1-4-(3'4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он Ге
ХСН, Хо-С-феніл, Ха-СН, Х/-С-СІ, А-циклогептил, Х-МН, 2-50, У-МН
Розчин сполуки Прикладу 5 (15Омг, 0.49ммоль) в диметилформаміді (2мл) обробляли М-хлорсукцинімідом М (Томг, 0.5бммоль, 1.1екв.) при 60еС протягом ночі. Реакційну суміш концентрували і потім очищали - флеш-хроматографією на силікагелі (СНЬСІ./Меон: 99/11 до 90/10) з одержанням 158мг (9595 вихід) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору. т.пл.-2019С "ІН ЯМР (СОС) 5 7.51-7.41 (м, 6Н), 7.36 (м, 2Н), 5.90 (шс, 1Н, МН), 2.75-2.01 (м, 4Н), 1.77-1.43 (м,8Н). «
Приклад 29 8-Хлор-6-метилспіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'1'Н)-он в) с ХСН, Хо-С-СНз, Хз-СН, Х.-С-СІ, А-циклогексил, Х-АМН, 2-0, У-МН "» Розчин сполуки Прикладу 14 (З5Омг, 1.51ммоль) в диметилформаміді (Умл) обробляли М-хлорсукцинімідом " (305мг, 2.Зммоль, 1.бекв.) при ббеС о протягом ночі. Реакційну суміш концентрували і очищали флеш-хроматографією на силікагелі (СНЬСІг/Меон: 99/1 до 90/10). Одержану тверду речовину розтирали з метанолом з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (2895 вихід). 7 т.пл.-2669с т. ТН ЯМР (СО35)»80) 5 8.23 (шс, 1Н, МН), 7.11 (м, 2Н), 7.03 (шс, 1Н, МН), 2.23 (с, ЗН), 1.77-1.61 (м, 7Н), т 1.51 (м, 2Н), 1.25 (м, 1Н).
Приклад 30 т. 8-Хлор-6-(3З-піридил)спіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он «с» Хх.-ОН, Х»-С-(3-піридил), ХСН, Х/-С-СІ, А-циклогексил, ХАМН, 2-0, МАМ
До суспензії сполуки Прикладу 25 (0.5г, 1.44ммоль) в диметилформаміді (бмл) послідовно додавали
З-піридилборну кислоту (0.22г, 1.7ммоль, 1.2екв.-) і 2М водний розчин карбонату калію (1.5мл). Суміш 5 дегазували шляхом барботування азоту протягом 30 хвилин і додавали тетракістрифенілфосфін паладію (бОмг,
О.О5ммоль, 0.О4екв.). Після нагрівання при 90 «С протягом ночі, суміш концентрували при зниженому тиску, (Ф) розтирали з водою і фільтрували. Одержану тверду речовину розтирали з етилацетатом, фільтрували та
ГІ очищали флеш-хроматографією на силікагелі (СНЬСІО/ЕЮАс: 80/20 до 50/50) з одержанням 14Омг (30905 вихід) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. т.пл.-2469С во ТН ЯМР ((СО5)»501| 5 8.93 (шс, 1Н, МН), 8.55 (м, 2), 8.10 (м, 71Н), 7.71 (д, У-1.5ГцЦ, ІН), 7.65 (д,
У-1.5ГЦ, 1), 7.45 (дд, У-8.0, 5.0ГцЦ, 1Н), 7.19 (шс, 1Н, МН), 1.91-1.77 (м, 6Н), 1.63 (м, 1Н), 1.54 (м,2Н), 1.32 (м, 1Н).
Приклад 31 8-Хлор-6-(4-піридил)спіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он
ХСН, Хо-С-(4-піридил), ХСН, Х/-С-СІ, А-циклогексил, ХАМН, 2-0, -МН 65 До суспензії сполуки Прикладу 25 (0.5г, 1.44ммоль) в диметилформаміді (бмл) послідовно додавали 4-піридилборну кислоту (0.22г, 1.7ммоль, 1.2екв.) та 2М водний розчин карбонату калію (1.5мл). Суміш дегазували шляхом барботування азоту протягом 30 хвилин і додавали тетракістрифенілфосфін паладію (бОмг,
О.О5ммоль, 0.О4екв.). Після нагрівання при 90 «С протягом ночі, суміш концентрували при зниженому тиску, промивали водою та етилацетатом і потім очищали флеш-хроматографією на силікагелі (СНЬСІЛ/ЕЮАс: 80/20 до СН.СІ./Меон: 97/3) з одержанням 4Омг (1095 вихід) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, т.пл.-320-3219С
ТН ЯМР (СО5)Д»501 5 8.64 (шс, ІН, МН), 8.59 (д, У-6.0Гц, 2Н), 7.80-7.72 (м, 4Н), 7.22 (шс, 1Н, МН), 1.99-1.77 (м,6Н), 1.65 (м, 1Н), 1.54 (м,2Н), 1.31 (м, 1Н).
Приклад 32 6-(4-Карбоксифеніл)-8'-хлорспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он
ХСН, Хо-С-(4-карбоксифеніл), Хз-СН, Х/-С-СІ, А-циклогексил, Х-МН, 2-0, М-МН
До суспензії сполуки Прикладу 25 (1г, 2.дммоль) в диметилформаміді (1Омл) послідовно додавали 4-карбоксифенілборну кислоту (0.55г, 3.3Бммоль, 1.2екв.) та 2М водний розчин карбонату калію (Змл). Суміш дегазували барботуванням азоту протягом 30 хвилин і додавали тетракістрифенілфосфін паладію (12Омг, 0Лммоль, 0.Одекв.). Після нагрівання при 90 «С протягом 4 годин, суміш концентрували при зниженому тиску, переносили в етилацетат і промивали водою. Водний шар підкисляли до рН2 та екстрагували етилацетатом.
Органічний шар концентрували при зниженому тиску до третини його об'єму та фільтрували. Одержану тверду речовину очищали флеш-хроматографією на силікагелі (СНЬСІ»/Меон: 97/3 до 95/5) з одержанням 25О0мг (4090 вихід) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, т.пл.-30990. "ЯН ЯМР (СО5)2»501 5 12.95 (шс, ІН, ОН), 8.58 (шс, 1Н, МН), 7.98 (д, У-8.5Гц, 2Н), 7.83 (д, У-8.5Гц, 2Н), 7.70 (д, 9-1.5ГЦ, 1Н), 7.65 (с, 1Н), 7.20 (шс, 1Н, МН), 1.93-1.78 (м, 6Н), 1.64 (м, 1Н), 1.54 (м, 2Н), 1.32 (м, 1Н).
Приклад 33 6-(3-Карбоксифеніл)-8'-хлорспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он
ХСН, Хо-С-(3-карбоксифеніл), Хз-СН, Х/-С-СІ, А-циклогексил, Х-МН, 2-0, М-МН сч
До суспензії сполуки Прикладу 25 (1г, 2.8ммоль) в диметилформаміді (1Омл) послідовно додавали (3
З-карбоксифенілборну кислоту (0.55г, 3.3бммоль, 1.2екв.) та 2М водний розчин карбонату калію (Змл). Суміш дегазували шляхом барботування азоту протягом 30 хвилин і додавали тетракістрифенілфосфін паладію (12Омг,
О.Тммоль, 0.О4екв.). Після нагрівання до кипіння протягом ночі, суміш концентрували при зниженому тиску, переносили в дихлорметан і промивали водою. Водний шар підкисляли до рНІ1 і фільтрували з одержанням о
Ззомг (5895 вихід) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. т.пл.-3009С ч;Е "ІН ЯМР (СО35)5501 5 13.10 (шс, ІН, ОН), 8.54 (шс, 1Н, МН), 8.14 (с, 1Н), 7.92 (т, 9У-7.5ГЦ, 2Н), 7.64 (д, сч -1.5ГЦ, 1Н), 7.59-7.55 (м, 2Н), 7.17 (шс, 1Н, МН), 1.89-1.78 (м, 6Н), 1.64 (м, 1Н), 1.55 (м,2Н), 1.32 (м, 1Н).
Приклад 34 « 8-Хлор-6-(1Н-індол-5-іл)спіроЇциклогексан-1-4"-(3'4-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он ча
ХСН, Хо-С-індол-5-іл, Хз-СН, Х/-С-СІ, А-циклогексил, ХАМН, 2-0, У-МН
До суспензії сполуки Прикладу 25 (0.5г, 1.44ммоль) в диметилформаміді (бмл) послідовно додавали
Б-індолілборну кислоту (0.26бг, 1.бммоль, 1.2екв.) та 2М водний розчин карбонату калію (1.5мл). Суміш дегазували барботуванням азоту протягом 30 хвилин і додавали тетракістрифенілфосфін паладію (боОмг, «
О.О5ммоль, 0.О4екв.). Після нагрівання при 80 «С протягом ночі, суміш концентрували при зниженому тиску, -о с переносили в етилацетат і промивали тричі водою. Потім залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі й (СНЬСІ/ЕЮАс: 80/20) з одержанням 21Омг (4495 вихід) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини «» білого кольору. т.пл.-2579С "ІН ЯМР (СО35)5501 5 11.12 (шс, ІН, МН), 8.40 (шс, ІН, МН), 7.83 (с, 1Н), 7.56 (м, 2Н), 7.44 (д, У-8.0Гц, 1Н), 7.39-7.36 (м, 2Н), 7.11 (с, 1Н), 6.47 (шс, 1Н, МН), 1.89-1.78 (м, ЄН), 1.64 (м, 1Н), 1.55 (м,2Н), 1.32 (м, 1Н). -| Приклад 35 ї» 8-Хлор-6-(2-піридил)спіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он
ХСН, Хо-С-(2-піридил), ХСН, Х/-С-СІ, А-циклогексил, ХАМН, 2-0, -МН ко До розчину сполуки Прикладу 25 (0.5г, 1.3ммоль) в тетрагідрофурані (бмл) додавали 0.5М розчин їх 50 2-піридилцинкброміду в тетрагідрофурані (бОмкл, ЗОммоль, 2Зекв.). Суміш дегазували шляхом пропускання азоту протягом ЗО хвилин і додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій (бОмг, 0.О5ммоль, 0.О4екв.). Після с» кип'ятіння протягом 4 годин додавали додаткову кількість тетракіс(трифенілфосфін)паладію (10Омг) і толуолу (мл). Після нагрівання при 90 С протягом ночі, суміш розбавляли дихлорметаном і промивали тричі водою.
Органічний шар концентрували при зниженому тиску і очищали флеш-хроматографією на силікагелі (СНЬСІЛ/ЕАс: 90/10) з одержанням 5Омг (295 вихід) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. о т.пл.-251960 юю ТН ЯМР (СО35)59501 5 8.64 (шс, ІН, МН), 7.45 (дд, У-5.0, 1.0Гц, 1Н), 8.04-8.01 (м, ЗН), 7.85 (тд, 9-7.5, 2.ОГЦ, 1Н), 7.32 (м, 1Н), 7.21 (шс, 1Н, МН), 1.89-1.83 (м, ЄН), 1.66 (м, 1Н), 1.56 (м, 2Н), 1.32 (м, 1Н).
Приклад 36 60 8-Хлор-6-(3З-диметиламіно-ргор-1-ініл)спіроЇциклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'1'Н)-он
ХСН, Хо-С-(3-диметиламінопроп-1-ініл), Хз-СН, Х/-С-СІ, А-циклогексил, ХАМН, 2-0, МАМ
До суспензії сполуки Прикладу 25 (0.5г, 1.4ммоль) в піролідині (1Омл) послідовно додавали 1-диметиламіно-2-пропін (0.17Омл, 1.бммоль, 1.2екв.), толуол (1Омл) і тетракіс(трифенілфосфін) паладію (8Омг, 0.07ммоль, 0.О5екв). Після нагрівання при 452С протягом ночі, суміш фільтрували, розбавляли етилацетатом і бо двічі промивали 1М водним розчином соляної кислоти. Водний шар підкисляли до рнНО і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти висушували над сульфатом натрію, концентрували при зниженому тиску і одержували бомг (1395 вихід) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору. т.пл.-2082С "ЯН ЯМР (СО05)2501 5 8.63 (шс, 1Н, МН), 7.37 (д, 9-1.5ГЦ, 1Н), 7.34 (с, 1Н), 7.19 (шс, 1Н, МН), 3.43 (с, 2Н), 2.24 (с, 6Н), 1.81-1.72 (м, 6Н), 1.62 (м, 1Н), 1.50 (м, 2Н), 1.27 (м, 1Н).
Приклад 37 8-Хлор-6-(3З-метиламінопроп-1-ініл)спіро||циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2(1Н)-Он
ХСН, Хо-С-(3-метиламінопроп-1-ініл), ХСН, Х/-С-СІ, А-циклогексил, ХАМН, 2-0, ММ
До розчину сполуки Прикладу 25 (0.2г, О.бммоль) в диметилформаміді (Змл) послідовно додавали
М-метилрпропаргіламін (0.1мл, ТІммоль, 2екв.) та триетиламін (Імл, 7ммоль, 14екв.). Суміш дегазували шляхом барботування ахоту протягом 30 хвилин і потім додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій (20мг, 0.025ммоль, 0.ОБекв.) та йодид міді(І) (2Омг, О.1ммоль, 0.02екв.). Після нагрівання при 802С протягом ночі, суміш робавляли дихлорметаном і промивали тричі водою. Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували, 75 концентрували при зниженому тиску та очищали флеш-хроматографією на силікагелі (СНЬСІ./Меон: 98/2 до
СНоСІ/Меон/МнАіон: 96/3/1) з одержанням 4Омг (2595 вихід) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. т.пл.-1882С
ТН яЯМР (СО5)»501 5 8.62 (шс, ІН, МН), 7.33 (с, 1Н), 7.32 (с, 1Н), 7.19 (шс, ІН, МН), 3.50 (ше, 2Н), 2.35 (шс, ЗН), 1.76-1.73 (м, 6Н), 1.61 (м, 1Н), 1.50 (м, 2Н), 1.26 (м, 1Н).
Приклад 38 8-Хлор-6'-(4-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)феніл|спіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1"Н)-он
ХСН, Хо-с-(4-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)феніл), Хз-СН, Х.-С-СІ, А-циклогексил, Х-МН, 2-0, У-МН
До суспензії сполуки Прикладу 32 (100мг, 0.27ммоль) в толуолі (Змл) додавали тіонілхлорид (0.0Змл,
О.4ммоль, 1.5екв.). Одержану суміш нагрівали до кипіння протягом 2 годин, потім двічі концентрували при с зниженому тиску і переносили в толуол. До одержаної твердої речовини в толуолі (2мл) додавали триетиламін (9 (0.мл, 0.54ммоль, 2екв.) та 1-метилпіперазин (0.04мл, 0.32ммоль, 1.2екв.). Після перемішування протягом ночі, суміш розбавляли дихлорметаном і двічі промивали водою. Органічний шар концентрували при зниженому тиску і очищали флеш-хроматографією на силікагелі (СНЬСІ./Меон: 97/3) з одержанням 2Омг (1690 вихід) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. т.пл.-27790 о
ТН яЯМР ((СО45)2501| 5 8.55 (шс, ІН, МН), 7.80 (д, У-8.0Гц, 2), 7.67 (с, 1Н), 7.61 (с, 1Н), 7.50 (д, Ж
У-8.0ГЦ, 2Н), 7.18 (шс, 1Н, МН), 3.60 (шм, 4Н), 3.08 (шм, 4Н), 2.67 (шс, ЗН), 1.91-1.72 (м, 6Н), 1.65 (м, сч 1Н), 1.54 (м, 2Н), 1.31 (м, 1Н).
Приклад 39 «І 8-Хлор-6'-І(4--3-М-диметиламінопропілкарбоксамід)феніл|спіроЇциклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназоліні|-2" чн (ТН)-он хі-СН, Хо-С-І4-(3-М-диметиламінопропілкарбоксамід)феніл|, Хз-СН, Х.-С-СІ, А-циклогексил, ХАМН, 2-0,
УМ
До суспензії сполуки Прикладу 32 (122мг, 0.ЗЗммоль) в толуолі (Змл) додавали тіонілхлорид (0.04мл, « 20 О.бммоль, 1.5екв.). Одержану суміш нагрівали до кипіння протягом ночі, потім концентрували при зниженому з с тиску. До одержаної твердої речовини і толуолі (2мл) додавали триетиламін (0.1мл, 0.54ммоль, 1.бекв.) і
З-диметиламінопропіламін (0.037мл, 0.2бммоль, 0.векв.). Після перемішування протягом 4 годин, суміш :з» розбавляли дихлорметаном і промивали двічі водою та 1М водним розчином соляної кислоти. Водний шар підкисляли до рНО та екстрагували двічі дихлорметаном. Об'єднані органічні екстракти концентрували при
Зниженому тиску з одержанням 4Омг (3496 вихід) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого -І кольору. т.пл.-23290
ТН яЯМР (СО5)»501 5 8.59-8.55 (м, 2Н), 7.90 (д, 9У-8.5Гц, 2Н), 7.79 (д, 9У-8.5Гц, 2Н), 7.68 (д, 9У-1.5Гц, те 1Н), 7.63 (с, 1Н), 7.18 (шс, 1Н, МН), 3.29 (м, 2Н) 2.26 (т, 9-7.0ГЦ, 2Н), 2.14 (с, 6Н), 1.92-1.77 (м, 6Н), ка 1.67 (м, ЗН), 1.54 (м, 2Н), 1.32 (м, 1Н).
Приклад 40 е 8-Хлор-6'-І(4--2-М-диметиламіноетилкарбоксамід)феніл|спіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназоліні|-2(1 сю» "НІ-он
ХСН, Хо-с-І4-(2-М-диметиламіноетилкарбоксамід)феніл|!), Хз-СН, Ху/-С-СІ, А-циклогексил, ХАМН, 2-0,
УМ
До суспензії сполуки Прикладу 32 (150мг, О4ммоль) в толуолі (Змл) додавали тіонілхлорид (0.0Змл, 0.41ммоль, 1.О0екв.). Одержану суміш нагрівали до кипіння протягом З годин і потім концентрували при і) зниженому тиску. До одержаної твердої речовини в толуолі (Змл) додавали триетиламін (0.14мл, 0.8ммоль, ко 2екв.) і 2-диметиламіноетиламін (0.04мл, 0.32ммоль, 0.векв.). Після перемішування протягом ночі, суміш концентрували, розбавляли дихлорметаном і промивали двічі водою та 1М водним розчином соляної кислоти. 60 Водний шар підкисляли до рНО та екстаргували двічі дихлорметаном. Об'єднані органічні екстракти концентрували при зниженому тиску з одержанням 1О00мг (5695 вихід) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. т.пл.-2349С
ТН ЯМР (СО3)2501 5 8.54 (шс, 1Н, МН), 8.44 (т, 9-5.5ГЦ, 1Н), 7.91 (д, 9У-8.5Гц, 2Н), 7.79 (д, У-8.5Гц, 2Н), 7.69 (д, 9У-1.5ГЦ, 1), 7.63 (д, 9-1.5ГЦ, 1), 7.18 (шс, ЯН, МН), 3.37 (к, 9У-6.5ГЦ, 2Н), 2.45 (т, бо 4-6.5Гц, 2Н), 2.22 (с, 6Н), 1.90-1.74 (м, 6Н), 1.65 (м, 1Н), 1.54 (м, 2Н), 1.32 (м, 1Н).
Приклад 41
8-Хлор-6'-І(3--3-М-диметиламінопропілкарбоксамід)феніл|спіроЇциклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназоліні|-2" (ТН)-он хі-СН, Хо-С-І3-(3-М-диметиламінопропілкарбоксамід)феніл|, Хз-СН, Х.-С-СІ, А-циклогексил, ХАМН, 2-0,
МН
До суспензії сполуки Прикладу 33 (100мг, 0.27ммоль) в толуолі (МОмл) додавали тіонілхлорид (0.Тмл, 1.Зммоль, бекв.). Одержану суміш нагрівали до кипіння протягом 2 годин і потім концентрували при зниженому тиску. До одержаної твердої речовини в толуолі (ЛОмл) додавали триетиламін (О.1мл, О.54ммоль, 2екв.) і
З-диметиламінопропіламін (0.0Змл, 0.21ммоль, 0.векв.). Після перемішування протягом З годин, суміш 7/0 Концентрували, розбавляли дихлорметаном і промивали двічі водою та 1М водним розчином соляної кислоти.
Водний шар промивали етилацетатом, підкисляли до рНО та екстрагували двічі дихлорметаном. Об'єднані органічні екстракти концентрували при зниженому тиску з одержанням ЗОмг (30905 вихід) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. т.пл.-2082С "ЯН ЯМР (СО3)25501 5 8.60 (м, 1Н), 8.54 (шс, 1Н, МН), 8.03 (шс, 1Н, МН), 7.83 (д, У-7.5ГЦ, 1Н), 7.78 (д, 75 Щ8.ОГЦ, 1Н), 7.69 (д, 9-1.5ГуЦ, 1), 7.60 (с, 1Н), 7.52 (т, 9У-7.5ГЦ, 1Н), 7.17 (шс, 1Н, МН), 3.29 (м, 2Н), 2.27 (т, У9-7.ОГЦ, 2Н), 2.14 (с, 6Н), 1.85-1.78 (м, 6Н), 1.67 (м, ЗН), 1.55 (м,2Н), 1.30 (м, 1Н).
Приклад 42 8-Хлор-6-І3--4-метилпіперазин-1-карбоніл)феніл|спіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он
ХСН, Хо-сС-І(3-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)фенілі|, Хз-СН, Х.-С-СІ, А-циклогексил, ХАМН, 27-50, У-МН
До суспензії сполуки Прикладу 33 (100мг, 0.27ммоль) в толуолі (5мл) додавали тіонілхлорид (0.0Змл,
О.4ммоль, 1.5екв.). Одержану суміш нагрівали до кипіння протягом З годин, потім двічі концентрували при зниженому тиску і переносили в толуол. До одержаної твердої речовини в толуолі (5мл) додавали триетиламін (0.мл, О.54ммоль, 2екв.) і 1-метилпіперазин (0.024мл, 0.21ммоль, 0.векв.). Після перемішування протягом ночі, суміш розбавляли дихлорметаном і промивали двічі водою. Органічний шар концентрували при зниженому «М тиску, переносили в етилацетат і промивали 1М водним розчином соляної кислоти. Водний шар промивали о етилацетатом, підкисляли до рНО та екстрагували двічі дихлорметаном. Об'єднані органічні екстракти концентрували при зниженому тиску з одержанням бОмг (61905 вихід) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. т.пл.-20726 "ЯН ЯМР (СО5)5501 5 8.52 (шс, ІН, МН), 7.76 (д, 9У-8.0ГЦ, 1 Н), 7.67 (с, 1Н), 7.65 (д, 9-1.5Гц, 1Н), 7.58 ме) (д, 9-1.5ГЦ, 1Н), 7.50 (т, 9-7.5ГЦ, 1Н), 7.32 (д, 9-7.5Гц, 1 Н), 7.16 (шс, 1Н, МН), 3.64 (шм, 4Н), 2.32 (шм, «
АН), 2.20 (с, ЗН), 1.89-1.77 (м, 6Н), 1.64 (м, 1Н), 1.53 (м, 2Н), 1.32 (м, 1Н).
Приклад 43 с 8-Хлор-6'-(3--2-М-диметиламіноетилкарбоксамід)феніл|спіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназоліні|-2(1 « "Н)-он
Зо ХСН, Хо-с-І3-(2-М-диметиламіноетилкарбоксамід)феніл|!), Хз-СН, Х/-С-СІ, А-циклогексил, ХАМН, 2-0, ї-
УМ
До суспензії сполуки Прикладу 33 (100мг, 0.27ммоль) в толуолі (ЛОмл) додавали тіонілхлорид (0.Тмл, 1.Зммоль, бекв.). Одержану суміш нагрівали до кипіння протягом 2 годин, потім концентрували при зниженому « тиску. До одержаної твердої речовини в толуолі (МОмл) додавали триетиламін (0.1мл, О0.54ммоль, 2екв.) і 2-диметиламіноетиламін (0.024мл, 0.21ммоль, 0.Векв.). Після перемішування протягом З годин, суміш но) с концентрували, розбавляли дихлорметаном і промивали двічі водою та 1М водним розчином соляної кислоти. "» Водний шар промивали етилацетатом, підкисляли до рНУО та екстрагували двічі дихлорметаном. Об'єднані " органічні екстракти концентрували при зниженому тиску з одержанням 4Омг (4095 вихід) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. т.пл.-2259С -1 15 "ЯН ЯМР ((СО05)2501 5 8.55 (шс, ІН, МН), 8.51 (т, 9У-5.5Гц, 1Н), 8.05 (шс, 1Н, МН), 7.84 (д, У-7.5Гц, 1Н), 7.19 (д, 9У-8.0ГЦ, 1), 7.70 (д, 9У-2.0ГЦ, 1), 7.59 (д, 9-2.0ГЦ, 1), 7.52 (Т, 9У-7.5ГЦ, 1Н), 7.18 (шс, 1Н, ї МН), 3.39 (к, 9У-6.5ГЦ, 2Н), 2.42 (т, 9-6.5ГЦ, 2Н), 2.19 (с, 6Н), 1.89-1.78 (м, 6Н), 1.65 (м, 1Н), 1.54 (м, т 2Н), 1.31 (м, 1Н).
Приклад 44 т. 8-ХлорспіроІЇциклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)тіон «с» ХСН, Хо-СН, Ха3-СН, Х/-С-СІ, Ахциклогексил, ХАМН, 2-5, УМ а) Одержання 2'.8'-дихлорспіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназоліну)| (проміжна сполука 1)
Розчин сполуки Прикладу 7 (51мг, 2ммоль) в оксихлориді фосфору (1Омл), що містив Ма»СОз (З32мг, 5 Зммоль) нагрівали при 959 протягом 5 годин. Після охолодження до кімнатної температури оксихлорид фосфору видаляли при зниженому тиску. Сирий продукт використовували без подальшого очищення в наступній (Ф; стадії. ка "ЯН ЯМР ((СО5)2501 5 8.31 (шс, 1Н, МН), 7.28 (д, У-7.8ГЦ, 1), 7.23 (д, 9У-7.8ГЦ, 1Н), 7.04 (т, 9У-7.8Гц, 1Н), 1.89-1.61 (м, 7Н), 1.51-1.48 (м, 2Н), 1.28-1.24 (м, 1Н). во б) Одержання сполуки Прикладу 44
Розчин /2,8'-дихлорспіро(циклогексан-1-4-(34'-дигідро)хіназолін| (2ммоль) та тіосечовини (88мг, 10.4ммоль) нагрівали при кипінні протягом ночі, охолоджували до кімнатної температури і концентрували.
Речовину розчиняли в Е(ЮАс і промивали послідовно насиченим водним розчином Мансо з та насиченим водним розчином Масі. 65 Органічні екстракти висушували над Ма»5О), фільтрували та концентрували. Сиру речовину очищали флеш-хроматографією на силікагелі (циклогексай/»Е(Ас:95/5) з одержанням вказаної у заголовку сполуки. у вигляді твердої речовини білого кольору (288мг, 5490). т.пл.-209-21196С "ЯН ЯМР (СО35)5501 5 9.15 (шс, ІН, МН), 8.69 (шс, 1Н, МН), 7.39 (д, 9-7.9ГЦ, 1Н), 7.35 (д, У-7.9Гц, 1Н), 7.09 (т, 9-7.9Гц, 1Н), 1.85-1.51 (м, 9Н), 1.26 (м, 1Н).
Приклад 45 8-Хлор-2-ціаноіміноспіро|циклогексан-1-4-(3,4-дигідро)хіназолін
Х.-СН, Хо-СН, ХзАСН, Х/-0-СІ, А-циклогексил, ХАМН, 71-МН-СМ, -М 2,8'-ДихлорспіроЇциклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін| (2ммоль) та ціанамід (Зг) нагрівали при 60 протягом ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали воду. Водний розчин екстрагували 70. СНоСІ». Органічні екстракти промивали насиченим водним розчином МасСі, висушували над Ма»5О,, фільтрували і концентрували. Сиру речовину очищали флеш-хроматографією на силікагелі (циклогексан/Е (Ас: 90/10) з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (260мг, 2390). т.пл.-193-195960 "ЯН ЯМР (СО35)5501 5 9.45 (шс, ІН, МН), 8.05 (шс, 1Н, МН), 7.42 (д, 9-7.8ГЦ, 1Н), 7.37 (д, У-7.8Гц, 1Н), 5 ТАЗ (т, 9-7.8Гц, 1Н), 1.81-1.57 (м, 9Н), 1.28 (м, 1Н).
Приклад 46 8-Хлор-2'-метоксиіміноспіроЇциклогексан-1-4-(3,4-дигідро)хіназолін
ХСН, ХСН, ХСН, Х.-С-СІ, А-циклогексил, ХАМН, 71-М-О-СНа, УЕМН
Розчин 2",8!-дихлорспіро|циклогексан-1-4-(3'4"-дигідро)хіназоліну|) (2ммоль) в ЕН (10мл) додавали до розчину гідрохлориду метоксиламіну (мг, 11.Ууммоль) та триетиламіну (1.б7мл, 11.Ууммоль) в ЕН (Змл) і нагрівали при кипінні протягом ночі, охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Речовину розчиняли в ЕЮАс і промивали послідовно насиченим водним розчином МанНсо з та насиченим водним розчином Масі. Органічні екстракти висушували над Ма»5О), фільтрували та концентрували. Сиру речовину сч ов очищали флеш-хроматографією на силікагелі (циклогексан/є(ОАс:80/20 до циклогексан/(«ОАс/меон: 80/20/1) з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (12Омг, 22905). і) т.пл.-113-115960 "ЯН ЯМР (СО5)5501 5 8.17 (шс, 0.4Н, МН), 7.64 (шс, 0.6Н, МН), 7.33 (д, У-8.0Гц, 0.6Н), 7.27 (д, У-8.0Гц, 0.6Н), 7.25 (д, 9У-7.5Гц, 0.4Н), 7.22 (д, 9У-7.5Гц, 0.4Н), 6.94 (Т, 9-8.0Гц, 0.6Н), 6.87 (т, 9-7.5Гц, 04Н), «о 6.17 (шс, 0.6Н, МН), 5.77 (шс, 0.4Н, МН), 1.70 (м, 7Н), 1.48 (м, 2Н), 1.28 (м, 1Н). «
Приклад 47 8-Хлор-2'і-диметиламіноспіро|Іциклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін| с
ХСН, ХСН, ХСН, Х.-С-СІ, А-циклогексил, ХАМН, 71-М(СНаз», УМ «т
Розчин 2,8'-дихлорспіро|Їциклогексан-1-4-(3'4-дигідро)хіназоліну|) (2ммоль) та диметиламіну (2М в етанолі) (Змл, бммоль) нагрівали при 1402 в запаяній трубці протягом ночі, охолоджували до кімнатної в. температури і концентрували. Речовину розчиняли в СН 2Сі» і промивали послідовно насиченим водним розчином МансСоО»з та насиченим водним розчином Масі. Органічні екстракти висушували над Ма250О,, фільтрували та концентрували. Сиру речовину очищали флеш-хроматографією на силікагелі « (циклогексан/Е(Ас/МНь (2895 у воді):70/30/1) з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (95мг, 1796). т.пл.-173-17595С З с ТН ЯМР (СО3)2501 5 7.14 (д, 9-7.8ГЦ, 1), 7.04 (д, 9-7.8Гц, 1), 6.73 (т, 9-7.8Гц, 1Н), 5.84 (шс, 1Н, :з» МН), 3.0 (с, ЄН), 1.73-1.53-(м, 9Н), 1.29-1.17 (м, 1Н).
Приклад 48 8-Хлор-1-метилспіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'1'Н)-он - 75 УіЕСН, Хе СН, ХаеСН, Ху-С-СІ, А-циклогексил, Х-МН, 7-0, М-М-СНа
До розчину сполуки Прикладу 7 (150мг, 0О.59Уммоль) в диметилформаміді (1Омл) при перемішуванні додавали т» гідрид натрію (5095 в жирі 35.4мг, 0.7Зммоль) під Мо. Суміш перемішували доки не припинялося виділення водню т і додавали метилиодид (4Омкл, 0.б5ммоль). Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після видалення розчинника речовину розчиняли в СНоСі», промивали насиченим водним розчином Масі, висушували
Її 50 над Ма»зО), фільтрували та концентрували. Сиру речовину очищали флеш-хроматографією на силікагелі с» (циклогексан/ЕТАс 90/10) з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (55мг, 43965). т.пл.-163-16509С "ЯН ЯМР ((СО5)2501 5 7.34 (д, 9У-7.8ГЦ, 1), 7.31 (д, У-7.8Гц, 1), 7.08 (Т, 9-7.8ГЦ, 1Н), 6.94 (ше, 1Н, дв МН), 3.37 (с, ЗН), 1.80-1.62 (м, 7Н), 1.53 (м, 2Н), 1.19(м, 1Н).
Приклад 49 (Ф, 8-Хлор-1-(етоксикарбонілметил)спіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін1-2(1"Н)-он ка ХСН, ХСН, ХзеСН, Х,.-0-СІ, А-циклогексил, ХАМН, 2-0, У-М-(етоксикарбонілметил)
До розчину сполуки Прикладу 7 (500мг, 2ммоль) в диметилформаміді (1Омл) додавали при перемішуванні бор гідрид натрію (5095 в жирі, 9бмг, 2ммоль) під Мо. Суміш перемішували доки не припинялося виділення водню і додавали етилбромацетат (0.77мл, 7ммоль). Суміш перемішували протягом ночі при 802С Після видалення розчинника при зниженому тиску речовину розчиняли в СНоСі», промивали насиченим водним розчином Масі, висушували над Ма»5О), фільтрували та концентрували. Сиру речовину очищали флеш-хроматографією на силікагелі (циклогексан/!Е(ОАс/толуол: 70/30/100) з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої 65 речовини білого кольору (50мг, 790). т.пл.-140-1429С
ТН ЯМР (СО3)2501 5 7.35 (д, У-8.0ГЦ, 1), 7.32 (д, 9У-8.0Гц, 1Н), 7.23 (шс, 1Н, МН), 7.07 (т, уУ-8.0Гу,
1Н), 4.71 (с, 2Н), 4.09 (к, 9-7.5ГЦ, 2Н), 1.95-1.92 (м, 2Н), 1.78-1.62 (м, 5Н), 1.54-1.51 (м, 2Н), 1.23 (м, 1Н), 1.15 (т, У-7.5Гц, ЗН).
Приклад 50 8-Хлор-3'-метилспіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'1'Н)-он
ХСН, Х»-СН, Х3-СН, Х.-С-СІ, Ахциклогексил, Х-М-СНз, 2-50, У-МН
Одержання 8'-хлор-1-(4-метоксибензил)спіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін1-2(1'Н)-ону (Проміжна сполука 2)
Розчин сполуки Прикладу 7 (5г, 19.9ммоль), карбонату цезію (7.8г, 23.9ммоль) та 4-метоксибензилхлориду 7/0 (Ф.Умл, 21.93ммоль) в диметилформаміді (250мл) перемішували при кімнатній температурі протягом З днів.
Суміш концентрували. Залишок розчиняли в СНоСі», промивали насиченим водним розчином Масі, висушували над Ма»зО,, фільтрували та концентрували. Додавали АсОЕї і осад відфільтровували з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (6.33г, 86905).
ТН ЯМР (СО5)»501 5 7.33 (д, 9У-7.8ГЦ, 1), 7.26 (д, 9У-7.8ГЦ, 1), 7.06 (м, ЗН), 6.77 (д, У-8.7Гц, 2Н), 75 5.25 (с, 2Н), 3.66 (с, ЗН), 1.67-1.47 (м, 5Н), 1.40-1.27(м, 4Н), 1.13(м, 1Н).
Одержання 8'-хлор-3'-метил-1'-(4-метоксибензил)спіро|циклогексан-1-4'-(3'4"-дигідро)хіназолін|-2'71'Н)-ону. (Проміжна сполука 3)
До розчину 8'-хлор-1-(4-метоксибензил)спіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолінІ-2'/1'"Н)-ону (26Омг, 0.7ммоль) в диметилформаміді (15мл) при перемішуванні додавали гідрид натрію (5095 в жирі, 48мг, ммоль) під Мо. Суміш перемішували доки не припинялося виділення водню і додавали метилиодид (бомкл, 0.9бммоль). Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після видалення розчинника речовину розчиняли в СН 2Сі», промивали насиченим водним розчином МасСі, висушували над Ма»зоО,, фільтрували та концентрували. Сиру речовину очищали флеш-хроматографією на силікагелі сч (циклогексан/Е(ОАс/28956 водний МНЗ: 90/10/1) з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої о речовини білого кольору (190мг, 7095). "Н ЯМР ((СО5)»50)1 5 7.45 (д, У-7.9Гц, 1Н), 7.40 (д, 9-7.9Гц, 1Н), 7.12 (6 9-7.9ГЦ, 1), 7.07 (д, 9У-8.2ГцЦ, 2Н), 6.79 (д, У-8.2Гц, 2Н), 5.25 (с, 2Н), 3.67 (с, ЗН), 2.85 (с, ЗН), 1.66-1.35 (м, ТОН).
Одержання споуки Прикладу 50 о
До розчину «І 8'-хлор-3'-метил-1'-(4-метоксибензил)спіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2(1'Н)-ону (18Омг, 047ммоль) в СНьСІ» (4мл), охолодженого до -102С, додавали краплями трифтороцтову кислоту (4мл). Суміш с перемішували при -12С протягом 1 години і при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. Суміш виливали в. кі насичений водний розчин Мансо» і екстрагували СНоСі». Органічні екстракти промивали насиченим водним 32 розчином МасСі, висушували над Мо5О), фільтрували та концентрували. Сиру речовину очищали - флеш-хроматографією на силікагелі (циклогексан/Е(ОАс/МНа (2895 у воді): 90/10/1 до 70/30/1) з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (21мг, 1790). т.пл.-135-1372С
ТН ЯМР (СО35)2501 5 8.80 (шс, 1Н, МН), 7.46 (д, 9-7.7Гц, 1Н), 7.29 (д, 9-7.7Гц, 1), 7.00 (т, 9-7.7Гц, « 20 1Н), 2.96 (с, ЗН), 1.96 (м, 4Н), 1.66 (м, 2Н), 1.56-1.39 (м, 4Н). з
Приклад 51 с 8-Хлор-6'-І(4-(4-піримідин-2-ілпіперазин-1-карбоніл)феніл|спіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідроїхіназолін) :з» -2(ТН)-он
ХСН, Хо-С-І4-(4-піримідин-2-ілпіперазин-1-карбоніл)феніл|!), Хз-СН, Х.-С-СІ, А-циклогексил, ХАМН, 2-0,
УМ
-1 що До суспензії речовини Прикладу 32 (185мг, О.бммоль) в толуолі (1Омл) додавали тіонілхлорид (0.19мл, 1.9ммоль, бекв.). Одержану суміш нагрівали до кипіння протягом 2 годин, потім концентрували при зниженому т. тиску. До одержаної твердої речовини в толуолі (4мл) додавали триетиламін (0.15мл, Іммоль, 2екв.) і 7 2-(1-піперазиніл)іпіримідин (100мг, О.бммоль, 1.2екв). Після нагрівання до 80 оС протягом 1 години, суміш розбавляли дихлорметаном і промивали водою. Органічний шар концентрували при зниженому тиску, а - одержану тверду речовину очищали флеш-хроматографією на силікагелі (СНЬСІ»/Меон: 97/3) з одержанням с 210мг (8195 вихід) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. т.пл.-27196 "ЯН ЯМР ((СО45)2501 5 8.30 (шс, ІН, МН), 8.15 (д, У-4.5Гц, 2Н), 7.55 (д, 9У-8.0ГЦ, 2Н), 7.44 (с, 1Н), 7.39 (с, 1), 7.27 (д, 9У-8.5ГЦ, 2Н), 6.94 (шс, 1Н, МН), 6.43 (т, 9-4.5ГЦ, 1Н), 3.57-3.27 (м, 8Н), 1.69-1.54 (м,
БН), 1.41 (м, 1Н), 1.30 (м, 2Н), 1.07 (м, 1Н).
Приклад 52 і) 8-Хлор-6'-І4-(4--2-морфолін-4-іл-етил)піперазин-1-карбоніл)феніл|спіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хі ко назолін|-2(1'Н)-он
ХСН, Хо-С-І4-(4-(2-морфолін-4-ілетил)піперазин-1-карбоніл)фенілі|, Хз-СН, Х./-С-СІ, А-циклогексил, ХАМН, бо 7О, хАМН
До суспензії речовини Прикладу 32 (150мг, 0.4ммоль) в толуолі (2мл) додавали тіонілхлорид (0.Обмл,
О.вммоль, 2екв.). Одержану суміш нагрівали до кипіння протягом 2 годин, потім концентрували при зниженому тиску. До одержаної твердої речовини в толуолі (2мл) додавали триетиламін (0.11мл, 0О.Зммоль, 2екв.) та 1-(2-(морфолін-4-іл)етил|Іпіперазин (б4мг, О.Зммоль, 0.векв.). Після перемішування протягом 2 годин, суміш 65 розбавляли дихлорметаном, промивали водою і промивали 1М водним розчином гідроксиду натрію. Органічний шар висушували над сульфатом натрію, концентрували при зниженому тиску і одержану тверду речовину розтирали з сумішшю етилацетат/метанол з одержанням 10бмг (5095 вихід) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. т.пл.-2649С "ІН ЯМР ((СО05)250) 5 8.53 (шс, ІН, МН), 7.75 (м, 2Н), 7.65 (с, 1Н), 7.60 (с, 1Н), 7.43 (м, 2Н), 7.17 (шс,
ЛН, МН), 3.53 (м, 8Н), 2.50-2.36 (м, 12Н), 1.84-1.78 (м, 6Н), 1.63 (м, 1Н), 1.56 (м, 2Н), 1.29 (м, 1Н).
Приклад 53 8-Хлор-6'-І(4-(4--2-морфолін-4-іл-2-оксоетил)піперазин-1-карбоніл)феніл|спіро|(циклогексан-1-4-(3,4"-дигі дро)хіназолін|-2'(1'Н)-он
ХСН, Хо-С-І4-(4-(2-морфолін-4-іл-2-оксоетил)піперазин-1-карбоніл)фенілі, Х3з-СН, Х/-0-СІ, А-циклогексил, 70. ХЕМН, 2-0, х-МН
До суспензії сполуки Прикладу 32 (150мг, О.4ммоль) в толуолі (2мл) додавали тіонілхлорид (0.Обмл, 0О.вммоль, 2екв.). Одержану суміш нагрівали до кипіння протягом З годин і потім концентрували при зниженому тиску. До одержаної твердої речовини в толуолі (2мл) додавали триетиламін (0.1їмл, 0О.дммоль, 2екв.) і 4-(2-(піперазин-1-іл)у-ацетил|морфолін (1З3Омг, О.бммоль, 1.5екв.). Після перемішування протягом ночі, суміш 75 розбавляли дихлорметаном, промивали водою та насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Органічний шар висушували над сульфатом натрію, концентрували при зниженому тиску і одержану тверду речовину розтирали з сумішшю етилацетат/метанол, одержуючи 0.1г (4595 вихід) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. т.пл.-23996
ТН яЯМР ((СО45)2501| 5 8.53 (шс, ІН, МН), 7.74 (д, У-8.0Гц, 2), 7.66 (с, 1Н), 7.60 (с, 1Н), 7.44 (д, )-8,0ГЦ, 2Н), 7.17 (шс, 1Н, МН), 3.58-3.22 (м, 14Н), 2.50 (м, 4Н), 1.88-1.79 (м, 6Н), 1.64 (м, 1Н), 1.55 (м, 2Н), 1.30 (м, 1Н).
Приклад 54 8-Хлор-6'-(4-(4-(2-гідроксиетокси)етил)піперазин-1-карбоніл)феніл|спіроЇциклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)х іназолін|-2'(1'Н)-он с 29 ХСН, Хо-С-І4-(4-(2-гідроксиетокси)етил)піперазин-1-карбоніл)уфеніл|, Хз-СН, Ху.-0-СІ, А-циклогексил, ге)
ХІМН, 2-0, У-МН
До суспензії сполуки Прикладу 32 (150мг, О4ммоль) в толуолі (2мл) додавали тіонілхлорид (0.Обмл,
О.вммоль, 2екв.). Одержану суміш нагрівали до кипіння протягом З годин і потім концентрували при зниженому тиску. До одержаної твердої речовини в толуолі (2мл) додавали триетиламін (0.11мл, 0О.Зммоль, 2екв.) та Ше 1-гідроксиетилетоксипіперазин (77мг, 0О.4ммоль, 1.1екв.). Після перемішування протягом 2 годин, суміш « розбавляли дихлорметаном і промивали водою та 1М водним розчином гідроксиду натрію. Органічний шар висушували над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з одержанням 0.0бг (29905 вихід) с вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. т.пл.-10092С «
ТН ЯМР (СО5)»501 5 8.53 (шс, 1Н, МН), 7.75 (д, У-8.0ГцЦ, 2Н), 7.65 (с, 1Н), 7.60 (с, 1Н), 7.43 (д, м
У-8.0ГЦ, 2Н), 7.17 (шс, 1Н, МН), 4.58 (шс, 1Н), 3.59-3.39 (м, ТОН), 2.45 (м, 6Н), 1.88-1.77 (м, 6Н), 1.64 (м, 1Н), 1.54 (м, 2Н), (м, 1Н).
Приклад 55 9-ХлорспіроІциклогексан-1-5-(5,10'-дигідро)|імідазо|2,1-р)хіназолін « 20 формули (І), Х--СН, Х»-СН, Х3-СН, Х/-С-СІ, А-циклогексил, Х-2-МСНАСНМН, МН -в с Одержання 8'-хлор-2-(2,2-диметоксиетиламіно)спіроЇциклогексан-1-4-(3'4"-дигідро)хіназолін| у (Проміжна сполука 4) :з» Розчин сполуки Прикладу 7 (1.34ммоль, О0.5г) в оксихлориді фосфору (/мл), що містив Ма»СО»з (21мг, 2ммоль) нагрівали при 959 протягом 4 годин. Після охолодження до кімнатної температури оксихлорид фосфору видаляли при зниженому тиску. Залишок переносили в БЕТОН (1Омл), додавали -І аміноацетальдегіддиметилацеталь (мл, 8.04ммоль) і одержану суміш кип'ятили протягом ночі. Додавали
СНоСІ» і насичений водний розчин МансСоО». Шари розділяли і водний шар екстрагували тричі СНоСіІ». Об'єднані ве органічні шари промивали насиченим розчином солі, висушували над Ма»зО, і концентрували. Сиру речовину г) очищали флеш-хроматографією на силікагелі (циклогексан/Е(ОАс/Меон: 80/20/5) з одержанням 0.43г (96905) проміжної сполуки 4. те "ЯН ЯМР ((СО5)2501 5 7.12 (д, 9У-7.5Гц, 1Н), 7.04 (д, 9У-7.5Гц, 1Н), 6.70 (т, 9-7.5Гц, 1Н), 6.46 (шс, 1Н), се» 6.08 (шс, 1Н), 4.48 (т, У-5.3ГцЦ, 1Н), 3.41 (т, 9У-5.3Гц, 2Н), 3.32 (м, 6Н), 1.72-1.56 (м, 9Н), 1.22 (м, 1Н).
Одержання сполуки Прикладу 55
Розчин проміжної сполуки 4 (0.436б6г, 1.29ммоль) в суміші ізопропілового спирту (МОмл) та ЗМ водного розчину НСІ (4мл) кип'ятили протягом ночі. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури, концентрували при зниженому тиску і переносили в СНьЬСі» та водний насичений розчин МансСоз. іФ) Шари розділяли і водний шар екстрагували тричі СН 5Сі». Об'єднані органічні шари промивали насиченим ко розчином солі, висушували над Ма»5О); і концентрували. Сиру речовину прекристалізовували з ЕЮАс, одержуючи вказану у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (0.07г, 2395) (чистота -95.4905) бо 0 т.пл.197-199960
ТН ЯМР (СО3)2501 5 9.58 (шс, 1Н), 7.52 (м, 1Н), 7.34 (д, 9-7.7ГЦ, 1Н), 7.23 (д, 9-1.5Гц, 1Н), 6.92 (т,
У-7.7ГЦ, 1Н), 6.71 (д, 9У-1.5ГцЦ, 1Н), 2.03 (м, 4Н), 1.37-1.45 (м, 6Н).
Приклад 56 9-ХлорспіроІЇциклогексан-1-5-(5,10'-дигідро)|-(І1,2,АтриазолоїЇЗ3,4-р)хіназолін бо формули (І), Х--:ОН, Хо-СН, Х3-СН, Х./-0-СІ, Ациклогексил, Х-27, МСНАММ, МАМ
Одержання 8'-хлорспіро|циклогексан-1-4-(3'4"-дигідро)хіназолін-2"-ілігідразину
Розчин сполуки Прикладу 7 (1.34ммоль, 0.45г) в оксихлориді фосфору (д9мл), що містив Ма»СО»з (0.28Гг, 2.їммоль) нагрівали при 9597 протягом 4 годин. Після охолодження до кімнатної температури оксихлорид фосфору видаляли при зниженому тиску. Залишок переносили в ЕЮН (10мл), додавали гідразин (З5ваг.7о розчин у воді, 2мл) і одержану суміш кип'ятили протягом ночі. Додавали СН 2Сі» і насичений водний розчин
МансСОз. Шари розділяли і водний шар екстрагували тричі СН 5Сі». Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі, висушували над Ма»5О, і концентрували. Сиру речовину (0.43г, 91905) використовували без подальшого очищення в наступній стадії. 70 Т"Н ЯМР ((СО5)5501 5 7.12 (5, 1Н), 7.08 (м, 1Н), 6.75 (т, 1Н), 1.83-1.60 (м, 7Н), 1.47 (м, 2Н), 1.25 (м, 1Н).
Одержання речовини Прикладу 56
Розчин 8-хлорспіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дипдро)хіназолін-2"-ілігідразину (0.58Г, 2.19ммоль), триетилортоформіату (1.82мл, 10.95ммоль) та НоЗзО, (0.О05мл) в бутанолі (20мл) кип'ятили протягом 24 годин.
Реакційну суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури, концентрували при зниженому тиску і 75 переносили в суміш СНоСі»о та водного насиченого розчину МанСО». Шари розділяли і водний шар екстрагували тричі СНЬСІ». Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі, висушували над Ма»зоО, і концентрували. Сиру речовину перекристалізовували з ЕЮАс, одержуючи вказану у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (0.13г, 21905). (чистота-96.6905) т.пл.-237-23996
ТН ЯМР ((СО3)5501 5 9.99 (шс, 1Н), 8.72 (с, 1Н), 7.55 (дд, 9-7.9, 1.0Гц, 1Н), 7.37 (дд, 9-7.9, 1.0Гц, 1Н), 6.97 (т, 9-7.9ГЦ, 1Н), 2.07 (м, 4Н), 1.72 (м, 5Н), 1.53 (м, 1Н).
Приклад 57 9-ХлорспіроІциклогексан-1-5-(4,5'-дигідро)|-(1,2,)триазолої|4,За)хіназолін формули (І), ХСН, Х»-СН, Хз-СН, Х,/-С-СІ, А-циклогексил, ХАМН, У-7: МСНАММ
До розчину /8-хлорспіро|циклогексан-1-4'-(34"-дигідро)хіназолін-2'-ілігідразину (0.35г, 1.32ммоль) та с 29 триетилортоформіату (1.2мл, 7.22ммоль) в СНОСЇЗ (1бмл) додавали Н»зО,) (0.04мл). Суміш перемішували при (39 кімнатній температурі протягом З годин, концентрували при зниженому тиску і переносили в суміш СНоСі»о та водного насиченого розчину МанСОз. Шари розділяли і водний шар екстрагували тричі СН 2СіІо. Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі, висушували над Ма»5О, і концентрували. Залишок переносили в бутанол (1Омл) і кип'ятили протягом ночі. Після завершення розчинник випарювали при зниженому Ше
З0 тиску з одержанням суміші 9'-хлорспіро|циклогексан-1-5'-(4,5'-дигідро)І-(1,2,4)гриазолої|4,3-аїхіназоліну та « 9-хлорспіро|циклогексан-1-5-(5,10'-дигідро)|-(1,2,4)триазоло!|3,4-вЇхіназоліну у співвідношенні 88/12.
Кристалізацією з СНоОСІ» одержували вказану у заголовку сполуку у вигляді білого порошку (0.045г, 43905). с (чистота-97.2905) т.пл.-285-28796 «І
ТН ЯМР ((СО3)»501 5 9.14 (с, 1Н), 7.55 (м, 2Н), 7.46 (с, 1Н), 7.35 (т, 9У-8.0ГЦ, 1Н), 1.85-1.64 (м, 7Н), м 1,5О(М,2Н), 1.23 (М, 1Н).
Приклад 58
Спіро|циклогексан-1-9-(8,9'-дигідро)піразоло|4",3'-Пхіназолін|-7(6Н)-он
Формули (І): Хі-Хо-С-СН:ІММН-С, Хз-СН, ХСН, А-циклогексил, ХАМН, 2-0, -МН « 20 Вказану у заголовку сполуку одержували згідно з протоколом А, використовуючи (М-(1Н-індазол-5-іл)усечовину -в (г, 5.6/ммоль), поліфосфорну кислоту (20г) та циклогексанон (0.Умл, 1.5екв.). Сиру речовину очищали с флеш-хроматографією на силікагелі (СНЬСІ./Меон: 99/01 до 97/3) з наступною перекристалізацією з толуолу з :з» одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (14мг, 195 вихід) (чистота 98.8965). "ЯН ЯМР (СО35)5501 5 12.97 (шс, ІН, МН), 8.98 (шс, 1Н, МН), 8.16 (с, 1Н), 7.39 (д, У-8.5Гц, 1Н), 6.88 (д, -І -9.ОГЦ, 1Н), 6.70 (шс, 1Н, МН), 2.33-2.20 (м, 2Н), 1.89-1.78 (м, 4Н), 1.68-1.41 (м, 4Н).
Приклад 59 те 8-Хлор-5--метоксиспіро|циклогексан-1-4'-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'1'Н)-он ко Формула (І): Х"-С-ОСН», Х»-СН, Хз-СН, Х.-С-СІ, Аециклогексил, ХАМН, 2-0, -МН
Одержання (2-хлор-5-метоксифеніл)сечовини (Проміжна сполука 5) о Розчин 2-хлор-5-метоксианіліну (5г, 25.7бммоль) та ціанату калію (5.22г, 64.41ммоль) в суміші оцтової
ГК) кислоти (125мл) та води (12.5мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник випарювали, і залишок переносили в суміш СНоСі» та водного насиченого розчину МансСО». Шари розділяли і водний шар екстрагували тричі СНЬСІ». Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі, висушували над вв Ма»зОд і концентрували. Сиру речовину очищали флеш-хроматографією на силікагелі (циклогексан/ЕЮАс/Меон: 80/20/2) з одержанням 2.06г (4095) проміжної сполуки 5. і) ТН ЯМР ((СО35)2501| 5 7.97 (шс, 1Н, МН), 7.85 (д, 9У-3.0Гц, 1), 7.27 (д, У-9.0Гц, 1Н), 6.54 (дд, 4-90, ко 3.ОГцЦ, 1Н), 6.4-(шс, 2Н), 3.71 (с, ЗН).
Одержання сполуки Прикладу 59 60 Приклад 59 проводили згідно з протоколом А, використовуючи проміжну сполуку 5 (1г, 4.98ммоль), поліфосфорну кислоту (15г) та циклогексанон (0.88мл, 7.47ммоль). Після закінчення реакції додавали лід, осад фільтрували і промивали холодною водою. Залишок перекристалізовували з етанолу з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді білого порошку (0.бг, 7895 вихід) (чистота 99.54965) т.пл.-228.5-230.590 "ЯН ЯМР (СО5)5501 5 7.93 (шс, 1Н, МН), 7.27 (д, У-8.9ГЦ, 1Н), 7.00 (шс, 1Н, МН), 6.65 (д, У-8.9Гц, 1Н), бо 3.79 (с, ЗН), 2.45-2.38 (м, 2Н), 1.84-1.74 (м, 2Н), 1.63-1.56 (м, ЗН), 1.46 (м, 2Н), 1.23-1.13 (м, 1Н).
Приклад 60 5,8-Дифторспіро|циклогексан-1-4-(3'4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он
Формули (І): Хі.-С-Е, Хо-СН, Хз-СН, Х.-С-Е, Ахциклогексил, ХАМН, 2-0, -МН
Одержання 2,5-дифторфенілсечовини (Проміжна сполука б)
До розчину 2,5-дифторфенілізоціанату (1г, 6.45ммоль) в тетрагідрофурані (ЗХомл) при 09 додавали 2890 водний розчин аміаку (ЗОмл). Суміш перемішували протягом 1 годин, дозволяючи температурі піднятися до кімнатної температури, потім концентрували при зниженому тиску, переносили у воду і фільтрували. Тверду речовину промивали двічі водою та етером, потім висушували при 659С при зниженому тиску з одержанням 70. 74Омг (6795) проміжної сполуки 6.
Т"Н ЯМР ((СО5)550) 5 8.53 (шс, 1Н, МН), 8.02 (м, 1Н), 7.21 (м, 1Н), 6.72 (м, 1Н), 6.29 (шс, 2Н, МН»).
Одержання сполуки Прикладу 60
Вказану у заголовку сполуку одержували згідно з протоколом А, використовуючи проміжну сполуку 6 (74Омг, 4.Зммоль), поліфосфорну кислоту (20г) та циклогексанон (0.70мл, 6.75ммоль). Сирий продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі (СНоСІ»/Меон: 100/0 до 95/5) з наступною перекристалізацією з толуолу, одержуючи вказану у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (28мг, 395 вихід) (чистота 9996) т.пл.-194-19590;
ТН яЯМР (СО5)»501 5 9.26 (шс, 1Н, МН), 7.13 (м, 1Н), 7.05 (шс, 1Н, МН), 6.71 (м, 1Н), 2.01 (м, 2Н), 1.86-1.75 (м, 4Н), 1.64 (м, 1Н), 1.49 (м, 2Н), 1.18 (м, 1Н).
Приклад 61 8-Хлор-5і--метилспіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'1'Н)-он
Формули (І): Х.-С-СНз, Хо-СН, ХзеСН, Х./-С-СІ, Ахциклогексил, ХАМН, 2-0, У-МН
Одержання (2-хлор-5-метилФеніл)сечовини (Проміжна сполука 7)
Розчин 2-хлор-5-метиланіліну (10г, 70.бммоль) та ціанату калію (14.3г, 17бммоль) в суміші оцтової кислоти с (340мл) та води (З4мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Розчинник видаляли і Ге) залишок переносили в а суміш СНоСі» та насиченого водного розчину МансСоО». Осад фільтрували, промивали дихлорметаном і висушували у вакуумі з одержанням 12.6г (97905) проміжної сполуки 7. "ІН ЯМР ((СО5)5501 5 8.05 (с, 1Н, МН), 7.96 (с, 1Н), 7.23 (д, 1Н), 6.75 (д, 1Н), 6.37 (шс, 2Н), 2.24 (с, ЗН). с 20 Одержання сполуки Прикладу 61
Вказану у заголовку сполуку одержували згідно з протоколом А, використовуючи проміжну сполуку 7 (12.6г, Ж 68.2ммоль), поліфосфорну кислоту (150г) та циклогексанон (8.5мл, 81.9ммоль). Після закінчення реакції суміш сч виливали у вода з льодом і перемішували протягом 45 хвилин. Осад фільтрували і промивали холодною водою, діетиловим етером і висушували у вакуумі з одержанням 3.1г вказаної у заголовку речовини. Залишок (1О0Омг) «І з перекристалізовували з етанолу з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді білого порошку (0.06 г, М 1795 вихід) (чистота за методом РХВТ: 99.996). "ЯН ЯМР ((СО5)»501| 5 8.02 (шс, 1Н, МН), 7.20 (д, У-8.04Гц, 1Н), 6.89 (шс, 1Н, МН), 6.57 (д, У-8.03ГЦ, 1Н), 2.47 (с, ЗН), 2.02-2.18 (м, 2Н), 1.70-1.90 (м, 4Н), 1.62-1.70(м, 1Н), 1.1.48-1.60 (м,2Н), 1.20-1.35 (м, 1Н).
Приклад 62 « 8-Хлор-6-(морфолін-4-іл)уметилспіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он шщ с Формули (І): ХСН, Хо-С-СНо-морфолініл, ХСН, Х/-С-СІ, А-циклогексил, ХАМН, 2-0, ММ . Вказану у заголовку сполуку одержували згідно з протоколом Е. До розчину сполуки Прикладу 7 (1г, 4ммоль) а в льодяній оцтовій кислоті (15мл) при перемішуванні послідовно додавали триоксан (0.55г, бммоль, 1.бекв.) та 4896 водний розчин бромистоводневої кислоти (5мл). Суміш нагрівали до 952С протягом ночі і виливали на лід.
Осад фільтрували, промивали двічі водою і потім етером з одержанням 1.39г -І 8'-хлор-6'-бромметилспіро|циклогексан-1-4'-(3'4"-дигідро)хіназолін|і-21Н)-ону у вигляді твердої речовини білого кольору. Неочищене бромметилове похідне (150мг, 0.43ммоль) обробляли морфоліном (0.10Омл, шк 1.1ммоль, 2.бекв.) в ЮОМЕ (Змл) протягом ночі. Суміш концентрували при зниженому тиску, переносили в ка етилацетат, екстрагували 1М водний розчином НСІ. Водний шар промивали двічі етилацетатом, підкисляли до рН і екстрагували тричі етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали тричі водою та насиченим розчином е солі і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали перекристалізацією з толуолу з одержанням с» вказаної у заголовку сполуки (102мг, 6895) (чистота 9790) у вигляді твердої речовини білого кольору. т.пл.-2239С
ТН ЯМР (СО5)»50) 5 8.33 (шс, 1Н, МН), 7.21 (с, 1Н), 7.18 (с, 1Н), 7.08 (шс, 1Н, МН), 3.56 (м, 4Н), 3.39 (с, 2Н), 2.32 (м, 4Н), 1.84-1.49 (м, 9Н), 1.25 (м, 1Н).
Приклад 63
Ге! 8-Хлор-5-гідроксиспіро|циклогексан-1-4'-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'1'Н)-он
Формули (І): Х.-С-ОН, Х»-СН, Х3-СН, Х.-С-СІ, А-циклогексил, ХАМН, 2-0, -МН ко Вказану у заголовку сполуку одержували згідно з протоколом Ї. При перемішуванні до розчину сполуки
Прикладу 59 (0.83г, 2.95ммоль) в СНьЬСІ» (100мл) додавали при 09 трибромід бору (1М в СНьоСІі», 21.вмл, 60 21.вммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин, виливали в насичений водний розчин МанНСО»з та екстрагували СНоСіІ». Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі, висушували над Ма»зО), фільтрували та концентрували. Сиру речовину очищали осадженням в ЕбоО з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (0.25г, 32905). (чистота 97.690) т.пл.-252-25496 бо ТН яЯМР (СО5)»501 5 9.90 (шс, 1Н), 7.75 (шс, 1Н), 7.08 (д, 9У-8.7ГЦ, 1Н), 6.97 (шс, ІН, МН), 6.43 (д,
уУ-8.7ГЦ, 1Н), 2.58-2.54 (м, 2Н), 1.83-1.72 (м, 2Н), 1.62-1.53 (м, ЗН), 1.46 (м, 2Н), 1.24-1.07 (м.1Н).
Приклад 64 8-Хлор-5'-гідрокси-6'-йодспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2. 1(1'Н)-он
Х1С-ОН, Хо-с-І, ХСН, Х/-С-СІ, А-циклогексил, ХАМН, 2-0, -МН
При перемішуванні до суспензії сполуки Прикладу 63 (10г, 37.5ммоль) в трифтороцтовій кислоті (15Омл) при температурі від О до 59С додавали М-йодсукцинімід (9.47г, 41.2ммоль) порціями через 10 хвилин. Реакційну суміш перемішували при температурі від О до 59С протягом 2 годин. Суміш виливали на суміш води (7ООмл) та льоду (З0Омл). Одержану тверду речовину коричневого кольору фільтрували і промивали водою (250мл) з 70 наступним промиванням гептаном (4х4Омл). Тверду речовину в сухому вигляді наносили на фільтрувальний шар на 2 години і потім суспендували в суміші дихлорметану (ЗОмл) та метанолу (бмл). Темно-рожевий осад фільтрували і промивали дмхлорметаном (Зх20О0мл) з одержанням вказаної у заголовку сполуки (12.2г,
З31.Оммоль, 8396). "ЯН яЯМР ((СО5)»801| 5 9.10 (с, 1Н), 8.25 (с, 1Н), 7.81 (с, 1Н), 7.18 (с, 1Н), 2.70 (м, 2Н), 1.95 (м, 2Н), 75 1,715 (м, ЗН), 1.60 (м, 2Н), 1.28 (м, 1Н).
Приклад 65 8-Хлор-6'-йод-6'-метоксиспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідроїхіназолін|-2'1'"Н)-он
Формули (1): х-б-ОоСсН», ХоС-Ї, ХСН, Х/-С-СІ, Ахциклогексил, ХАМН, 2-0, -МН
При перемішуванні до суспензії сполуки Прикладу 64 (16.27г, 41.44ммоль) в ДМФ (325мл) додавали ОВУ (7.Бмл, 50.1ммоль) з наступним додаванням метилйодиду (6б.8мл, 109ммоль) при температурі від 20 до 2596.
Реакційну суміш перемішували протягом З годин. Суміш виливали у воду (1625мл) і одержану тверду речовину фільтрували та промивали водою (500мл) з наступним промиванням гептаном (2 хі5Омл). Тверду речовину перемішували в етилацетаті, який містив 1095 метанолу (100мл), протягом 10 хвилин. Осад фільтрували і сч ре промивали ЕЮАс (25мл), ТВМЕ (1Омл) і сушили у вакуумі при 502С з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини жовтувато-коричневого кольору (14.4г, 35.5ммоль, 8695). (о)
ТН яЯМР |СОСІв) 5 7.67 (с, 1Н), 7.18 (с, 1Н), 5.68 (с, 1Н), 3.83 (с, ЗН), 2.23 (тд, 9-13.6, 4.5, 2Н), 1.90 (м, 2Н), 1.70 (м, ЗН), 1.51 (м, 2Н), 1.25 (м, 1Н).
Приклад 66 со 8-Хлор-6-ціано-5'-метокси-спіро|циклогексан-1-4-(3'4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он
Формули (І): Х.-С-ОСН», Хо-С-СМ, ХСН, Х/-С-СІ, Ахциклогексил, ХАМН, 2-0, -МН в
При перемішуванні до розчину сполуки Прикладу 65 (Зг, 7.3вдммоль) в ММР (бОмл) при температурі від'вдо су 2020; додавали ціанід міді (І) (555мг, 6.2ммоль). Суміш нагрівали до 1502 протягом 4 днів, заливали сумішшю лід/вода (З0Омл) і сирий продукт відфільтровували. Сирий продукт розчиняли в Е(ЮАс (500мл) і промивали 3395 т водним розчином МН» (2х200мл). Органічний шар в подальшому промивали насиченим розчином солі (2х 100мл) - та водою (2х100Омл) і висушували над МаозО,, фільтрували та концентрували у вакуумі при 4023 з одержанням сирого продукту (1.2г, 3.92ммоль). Сирий продукт(бб5Омг, 2.12ммоль) очищали препаративною РХВТ з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору (97мг, 3.27ммоль, « 490) (чистота 9696).
Т"Н ЯМР (Збомгц, 42-0ОМ50О) 5 1.29-1.43 (м, 1Н), 1.50-1.70 (м, 2Н), 1.73-1.95 (м, 5Н), 2.25 (ддд, у9-4.5,13.5 8 З с 13.5ГЦ, 2Н), 4.17 (с, ЗН), 5.62-5.68 (шс, 1Н) 7.25-7.29 (ше, 1Н), 7.54 (с, 1Н). "з Приклад 67 " 8-Хлор-5-І2-(4-морфолін)етокси|спіро|циклогексан-1-4-(3'4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он
Формули (І): Х--С-ОСНО-СНо-(4-морфолініл), Хо-СН, Хз-СН, Х/-С-СІ, А-циклогексил, Х-АМН, 2-0, МАМ
Вказану у заголовку сполуку одержували згідно з протоколом Ї. При перемішуванні до розчину сполуки - Прикладу 63 (1г, 3.9Зммоль) в ДМФ (ЗОмл) під азотом при температурі від 18 до 2097 додавали 6095 дисперсію «» гідриду натрію (0.1бг, 3.9Зммоль). Суміш перемішували протягом 15 хвилин перед тим, як додати 4-(2-хлоретил)морфолін (0.59г, 3.9Зммоль). Потім суміш нагрівали до 10092 протягом 1.5 годин. Після о охолодження до кімнатної температури реакційну суміш додавали до води (З0Омл). Одержану тверду речовину т» 50 фільтрували і промивали водою (5Омл). Неочищену тверду речовину висушували у вакуумі при 4590 і шляхом с» наступного очищення колонковою хроматографією (кремнезем бог, елюювання 595 метанолом в дихлорметані) одержували вказану у заголовку сполуку (0.48г, 1.23ммоль, 3290) у вигляді твердої речовини кремового кольору після висушування у вакуумі при 502С (чистота 96.9965).
ТН ЯМР (Збомгц, СОСІз) 5 7.20 (д, 9-8.8ГЦ, 1Н), 7.04 (с, 1Н), 6.50 (д, У-8.8ГЦ, 1Н), 5.65 (с, 1Н), 4.10 (т, 9У-5.5ГЦ, 2Н), 3.73 (т, 9У-4.5ГЦц, 4Н), 2.84 (т, 9-5.5ГЦ, 2Н), 2.68 (тд, 9-13.5, 4.5Гц, 2Н), 2.56 (т,
Ф) -4.5ГЦ, 4Н), 1.74 (м, 5Н), 1.56 (м, 2Н), 1.32 (м, 1Н). ка Приклад 68 8-Хлор-5-|(2-диметиламіноетокси|спіроЇциклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он 60 Формули (І): Х--С-ОСНОСНоМ(СНаЗ)», Хо-СН, ХзСН, Х/-0-С, А-циклогексил, ХАМН, 2-0, У-МН
При перемішуванні до розчину сполуки Прикладу 63 (бг, 22.5ммоль) в ДМФ (20Омл) при температурі від 18 до 202 додавали розчин карбонату калію (2М, 9.42мл, 18.84ммоль), після чого додавали гідрохлорид 2-диметиламіноетилхлориду (2М, 37.7мл, 75.4ммоль). Суміш нагрівали при 1002С протягом 18 годин і залишали охолоджуватися до 18-20 С. Реакційну суміш додавали до води (1.5Бл) та екстрагували ЕЮАс (2х1л). 65 Об'єднаний органічний шар знову промивали водою (7л) і відокремлювали. Об'єднані органічні фракції висушували над М950О,, фільтрували та концентрували у вакуумі при 4023 з одержанням неочищеної речовини
(4.7г, 13.9ммоль). Неочищений продукт очищали ТВМЕ промиванням (бОмл) та обробкою вугіллям (5г) в ДХМ (200мл) і колонковою хроматографією (кремнезем; градієнтне елюювання, 10095 ЕЮОАс до 50956 в ДХМ до
ЕЮАсС:ДХМ:Меон; 2:10:1) з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини блідо-жовтого
Кольору (2.34г, 6.9З3ммоль, 3190) (чистота 9996).
ТН яЯМР (Збомгц, а2-0ОМ50) 5 1.21-1.33 (м, 1Н), 1.40-1.55 (м, 2Н), 1.60-1.72 (м, 5Н), 2.29 (с, 6Н), 2.57 (ддд, 9-4.5, 13.5, 13.5Гц, 2Н), 2.72 (т, 9-6.1ГЦц, 2Н), 4.02 (т, 9У-6.1ГЦц, 2Н), 5.48-5.54 (шс, 1Н), 6.45 (д, -9.ОГц, 1Н), 6.92-6.97 (ше, 1Н), 7.14 (д, У-9.0Гц, 1Н);
Приклад 69 70 8-Хлор-5-(2-аміноетокси)спіро|циклогексан-1-4-(3'4"-дигідро)хіназолін|-2'(Т'Н)-он
Формула (І): Х--С-ОСНОСНоМН», Хо-СН, Хз:СН, Х/-0-СІ, А-циклогексил, ХАМН, 2-0, -МН
Одержання 8'-хлор-5-(2-метансульфопілетокси)спіро|Іциклогексан-1-4-(3'4"-дигідро)хіназолін|-2'1'Н)-ону (проміжна сполука 8)
При перемішуванні до розчину сполуки Прикладу 78 (5г, 1.61ммоль) та триетиламіну (1.95г, 1.93ммоль) в 75 дихлорметані (200мл) при температурі від О до 593 додавали розчин метансульфопілхлориду (2.21г, 1.93ммоль) в дихлорметані (1Омл). Реакційну суміш перемішували при температурі від 20 до 259С протягом 5 годин. Суміш промивали водою (2х100Омл) і органічну фазу висушували над сульфатом магнію. Фільтруванням та концентруванням у вакуумі при 402 одержували проміжну сполуку 8 у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору (5.4г, 1.39ммоль, 8695). "ЯН ЯМР |СОСІВІ| 5 7.13 (д, У-9.1гц, 1Н, 6.99 (с, 1Н, 6.38 (д, 9-9.1Гц, 1), 5.60 (с, 1Н), 4.53 (м, 2Н), 4.20 (м, 2Н), 3.00 (с, ЗН), 2.47 (тд, 9У-13.6, 4.5ГцЦ, 2Н), 1.59-1.78 (м, 5Н), 1.48 (м, 2Н), 1.28 (м, 1Н).
Одержання сполуки Прикладу 69
Проміжну сполуку 8 (1.0г, 2.57ммоль) перемішували з розчином аміаку в етанолі (40мл) при 702С в закритому в резервуарі під тиском протягом 21 годин. Етанол видаляли випарюванням у вакуумі при 40 «С до утворення сч твердого залишку жовтувато-коричневого кольору (0.81г). Додавали 2М соляну кислоту (40мл) (розчинення не (о) відбувалось), водну кислотну суспензію обробляли 2М розчином гідроксиду натрію до рНІ12. Водну суміш екстрагували двічі етилацетатом, що містив 1095 метанол (45мл та 8Омл). Об'єднані етилацетатні фракції промивали один раз водою (5Омл), висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі с зр при 4092С до малого об'єму (10мл). Одержану тверду речовину фільтрували і промивали з етилацетатом (5мл).
Неочищений амін очищали колонковою хроматографією (кремнезем 20г, елюювання 2095 метанолом в « дихлорметані) з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору після с висушування у вакуумі при 5022 (0.30г, 0.97ммоль, 3890) (чистота 98.7905). "ЯН ЯМР ((СО5)2501 5 7.80 (шс, 1Н), 7.10 (д, У-8.8Гц, 1Н), 6.90 (с, 1Н), 6.48 (д, У-8.8ГЦ, 1Н), 3.78 (т, З 45.6, 2Н), 2.78 (т, 9У-5.6, 2Н), 2.40 (м, 2Н), 1.65 (м, 2Н), 1.25-1.51 (м, 7Н), 1.01 (м, 1Н); -
Приклад 70 8-Хлор-5-І2-(метиламіно)етокси|спіроЇциклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'1'Н)-он
Формули (І): ХА.АС-ОСНоОСНоМНнеСН», Х2:СН, ХзеСН, Х/-С-СІ, А-циклогексил, Х-АМН, 2-0, -МН «
Проміжну сполуку 8 (0.4г, 1.03ммоль) перемішували з розчином метиламіну в етанолі (27мл) при 7009С протягом 7 годин. Етанол видаляли випарюванням у вакуумі при 402 і залишок розподіляли між водою (25мл) - с та етилацетатом (5Омл), додаючи 2М розчин гідроксиду натрію (2мл), щоб забезпечити рН»12. Етилацетат "» промивали один раз водою (15мл), висушували над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі при 4090 з " одержанням твердого залишку рожевого кольору. Сирий амін очищали колонковою хроматографією (кремнезем 20г, елюювання 490 триетиламіном та 1695 метанолом в етилацетаті) з одержанням вказаної у заголовку сполуки (0.23г, 0.71ммоль, 69965) у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору після висушування у вакуумі при 50 С
Ше (чистота 99965) щ» ТН яЯМР (485 ОМ) 5 1.21 (м, 1Н), 1.54 (м, 2Н), 1.68 (м, ЗН), 1.85 (м, 2Н), 2.41 (с, ЗН), 2.58 (м, 2Н), т 2.95 (т, У-5.7ГЦ, 2Н), 4.08 (т, 9У-5.7Гц, 2Н), 6.70 (д, У-8.9ГЦ, 1Н), 7.12 (с, 1Н), 7.31 (д, У-8.9Гц, 1Н), 8.02 (с, 1Н).
Приклад 71 т» 50 8-Хлор-5-(2-(2-аміноетокси)етокси|спіро|циклогексан-1-4-(3,4-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он сю» Формули (І): Х--С-ОСНОСНоОСнНоСНоМН», Хо-СН, ХзаСН, Х/-С-СІ, Ациклогексил, ХАМН, 2-0, МАМ
При перемішуванні до розчину сполуки Прикладу 63 (1.07г, 4.0ммоль) в ДМФ (20мл) при температурі додавали карбонат калію (1.22г, 8.вммоль) та 2-(2-(2-хлоретокси)етил|-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон (1.22г, 4.8ммоль). Суміш нагрівали при 1002 протягом 8 годин. Додавали додаткову кількість карбонату калію (1.22г) та 2-І(2-(2-хлоретокси)етил|-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діону (1.22г) і при перемішуванні суміш нагрівали при 1009С (Ф; протягом додаткових 9 годин. Після охолодження до 18-20 оС реакційну суміш додавали до води (200мл). ка Одержану тверду речовину фільтрували і промивали водою (5Омл). Тверду речовину очищали колонковою хроматографією (кремнезем 50г, елюювання 595 метанолом в дихлорметані) з одержанням фталімідної бо проміжної сполуки (1.0г, 2.Обммоль, 5270) у вигляді твердої речовини. При перемішуванні до суспензії фталімідної проміжної сполуки (0.9г, 1.8бммоль) в етанолі (2Змл) додавали гідразингідрат (0.28мл, 5.б4ммоль).
Суміш нагрівали при 602 протягом 4 годин. Додавали 2М розчин соляної кислоти (Збмл) і реакційну суміш нагрівали при кипінні протягом 1 25 годин. При охолодженні до 18-202С отримували тверду речовину, яку виділяли фільтрацією і промивали водою (1Омл). Доводили рН фільтрату до 14 додаванням 2М розчину 65 гідроксиду натрію (2мл), неочищений амін осаджували, фільтрували та промивали водою (1Омл) і ТВМЕ (1Омл).
Амін очищали колонковою хроматографією (кремнезем 20г, елюювання 495 триетиламіном та 1695 метанолом в -БО0-
етилацетаті) з одержанням вказаної у заголовку сполуки (0.43г, 1.21ммоль, 6595) у вигляді твердої речовини білого кольору після висушування у вакуумі при температурі 502С (чистота 9895)
ТН ЯМР (ЗбОмгц, аб ОМ5О) 5 1.40 (м, 1Н), 1.65 (м, 2Н), 1.75 (м, ЗН), 2.00 (м, 2Н), 2.77 (м, 2Н), 2.87 (т, 95.9ГЦ, 2Н), 3.65 (т, У-5.9ГЦ, 2Н), 3.95 (м, 2Н), 4.29 (м, 2Н), 6.81 (д, 9-9.0ГЦ, 1Н, 7.22 (с, 1Н), 7.44 (д, --9.ОГЦ, 1Н), 8.13 (с.1Н).
Приклад 72 8-Хлор-5-|ІЗ-диметиламінопропокси|спіроЇциклогексан-1-4"-(3',4-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он
Формули (І): Х-А-С-ОСНОСНоСНоМ(СНз3)5, Хо-СН, ХзеСН, Х/-С-СІ, А-циклогексил, ХАМН, 2-0, МАМ
При перемішуванні до розчину сполуки Прикладу 63 (1.5г, 5.6б63ммоль) в ДМФ (20мл) при температурі 188-200 додавали розчин карбонату калію (2М, 9.42мл, 18.84ммоль) з наступним додаванням гідрохлориду
З-диметиламінопропілхлориду (1.02г, 6б.45ммоль). Суміш нагрівали до 1009 протягом 18 годин. Потім її додавали до води (400Омл) і екстрагували ЕЮАс (2х40Омл). Об'єднаний органічний шар знову промивали водою (З0Омл) і розділяли. Висушували над МозО у, концентрували у вакуумі при 402С, одержуючи неочищену речовину (1.27г, 3.6б1ммоль). Неочищену речовину очищали обробкою вугіллям (1г) в ДХМ (120Омл) та колонковою хроматографією (кремнезем; градієнтне елюювання, 10095 ЕЮАс до 50956 в ДХМ до
ЕЮАСсС:ІДХМ:Меон; 2:10:1) з одержанням цільового продукту у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору (ЗО5мг, 0.в87ммоль, 1595) (чистота 99965)
ТН яЯМР (ЗбОмгц, 42-0М50) 5 1.40-1.53 (м, 1Н), 1.65-1.78 (м, 2Н), 1.85-2.0 (м, 5Н), 2.2 (м, 9-73, 720 6.3Гц, 2Н), 2.45 (с, 6Н), 2.67 (т, 9У-7.3ГЦ, 2Н), 2.7 (ддд, 9-46, 13.6 85 13.6Гц, 2Н), 4.22 (т, У-6.3Гц, 2Н), 5.71-5.75 (шс, 1Н), 6.68 (д, У-9.1Гц), 1Н, 7.16-7.20 (шс, 1Н), 7.35 (д, У-9.1ГцЦ, 1Н).
Приклад 73 8-Хлор-5'-етоксикарбонілметоксиспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он в Формули (І): Х--С-ОСНЬСОСНоСН», Хо-СН, ХзеСН, Х/-С-СІ, А-циклогексил, ХАМН, 2-0, -МН см
Вказану у заголовку сполуку одержували згідно з протоколом І. При перемішуванні до розчину сполуки (3
Прикладу 63 (0.5г, 1.9бммоль) в ДМФ (1Омл) при температурі 18-202С додавали карбонат калію (0.6бг, 4.3!ммоль) та етилбромацетат (0.36г, 2.1бммоль). Суміш нагрівали при 1002С протягом 1.5 годин, холоджували до кімнатної температури і потім додавали до води (10Омл). Одержану тверду речовину фільтрували і промивали водою со зо (5Омл) та гептаном (2О0мл). Висушуванням у вакуумі при 5092 одержували вказану у заголовку сполукку (0.бг, 1.7ммоль, 87905) у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору. -
ТН ЯМР (ЗбОмгц, СОСІв) 5 7.2 (д, У-9.1Ггц, М1Н), 7.03 (с, 1Н), 6.37 (д, У-9.1Гц, 1Н), 5.60 (с, ІН), 464 с (с, 2Н), 4.30 (к, 9У-7.3ГЦ, 2Н), 2.70 (тд, 9У-13.2, 4.1ГЦц, 2Н), 1.80 (м, 4Н), 1.55 (м, ЗН), 1.45 (м, 1Н), 1.35 (т, у-7.3Гц, ЗН). З
Приклад 74 ч- 5-Карбоксиметокси-8'-хлорспіро|циклогексан-1-4-(3'4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'"Н)-он
Формули (І): Х--С-ОСНЬСОЗН, Х»-СН, Х3-СН, Х.-С-СІ, Аециклогексил, ХАМН, 2-0, -МН
Розчин гідроксиду калію (0.32г, 5.65ммоль) у воді (1.1мл) додавали при перемішуванні до суспензії « неочищеної речовини Прикладу 73 (0.4г, 1.13ммоль) в ТГФ (ЗОмл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 24 годин передвидаленням ТГФ шляхом вирюванн у вакуумі при 40 «С.До залишка -д с додавали воду (20мл) і суміш промивали один раз етилацетатом (1Омл). Водний розчин підкисляли до рН за и допомогою концентрованої соляної кислоти з одержанням твердої речовини жовтуватого кольору. Тверду ,» речовину фільтрували та промивали водою (1Омл) і гептаном (5мл). Тверду речовину очищали колонковою хроматографією (кремнезем 10г, елюювання 1095 оцтовою кислотою в етилацетаті) і одержували вказану у заголовку сполуку (0.15г, 0.4бммоль, 4195) у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору після висушування у -і вакуумі при 502 (чистота 98.995) т.пл.-284-28620 ї» ТН ЯМР (СО3)2501 5 13.05 (шс, 1Н), 7.95 (шс, 1Н), 7.24 (д, 9-9.0Гц, 1Н), 6.99 (шс, 1Н, МН), 6.54 (д, -9.ОГЦ, 1Н), 4.69 (с, 2Н), 2.61 (м, 2Н), 1.77 (м, 2Н), 1.55 (м, ЗН), 1.45 (м, 2Н), 1.30 (м, 1Н). о Приклад 75 ї» 20 5-Карбоксипропокси-8'-хлорспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназоліні-2(1'Н)-он
Формули (І): Х--С-ОСНОСНоОСНЬСОЗН, Хо-СН, Хз:СН, Х/-С-СІ, А-циклогексил, ХАМН, 2-0, -МН с» При перемішуванні до розчину сполуки Прикладу 63 (1.07г, 4ммоль) в ДМФ (20мл) при температурі 18-2090 додавали карбонат калію (1.22г, 8.8ммоль) та етил 4-бромбутират (0.82г, 4.2ммоль). Суміш нагрівали при 10096 протягом 2 годин, охолоджували до кімнатної температури і додавали до води (200мл). Суміш екстрагували 59 етилацетатом (2х200мл). Об'єднані екстракти промивали водою (100мл), висушували над сульфатом магнію та
ГФ) випарювали у вакуумі при 509 з одержанням твердого залишку. Розтиранням залишку з гептаном (1Омл)
ГІ одержували проміжний етиловий естер (1.27г, 3.33ммоль, 8495) у вигляді твердої речовини рожевого кольору після висушування у вакуумі при 5090. во ТН ЯМР (Збомгц, СОСІя) 5 1.11 (тям, 4Н), 1.38 (м, 2Н), 1.58 (м, 5Н), 2.01 (м, 2Н), 2.38 (м, 4Н), 3.87 (т, 9-5.7Гц, 2Н), 4.01 (к, У-6.3ГцЦ, 2Н), 5.46 (с, 1Н, 6.32 (д, У-8.1ГцЦ, 1Н, 6.87 (с, 1Н, 7.02 (д, У-8.1ГцЦ, 1Н).
При перемішуванні до суспензії етилового естеру (0.9г, 2.3бммоль) в діоксані (бмл) при температурі від 18 до 202 додавали 6М розчин соляної кислоти (1Омл). Суміш кип'ятили при перемішуванні протягом 2.5 годин.
Після охолодження до температури 18-202С тверду речовину відфільтрували та промивали водою (50мл) і ТВМЕ 65 (5мл). Одержану тверду речовину розтирали з ТВМЕ (ЗОмл) з одержанням вказаної у заголовку сполуки (0.64г, 1.79ммоль, 7690) у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору після висушування у вакуумі при 50 С
(чистота 9896).
ТН яЯМР (Збомгц, д6 0М5О) 5 1.03 (м, 1Н), 1.34 (м, 2Н), 1.47 (м, ЗН), 1.68 (м, 2Н), 1.80 (м, 2Н), 2.30 (м, 4Н), 3.87 (т, У-6.3ГцЦ, 2Н), 6.40 (д, У-9.ОГцЦ, 1Н), 6.90 (с, 1Н), 7.11 (д, У-9.0ГцЦ, 1Н), 7.80 (с, 1Н), 12.05 (шс, 1Н).
Приклад 76 8-Хлор-5-(сульфопропокси)-спіро|Іциклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'1'Н)-он
Формули (І): Х--С-ОСНОСНоСНьЬЗОЗН, ХСН, Хз-СН, Х/-0-СІ, Ахциклогексил, ХАМН, 2-0, У-МН
Вказану у заголовку сполуку одержували згідно з протоколом Ї. При перемішуванні до розчину сполуки
Прикладу 63 (1г, 3. 93ммоль) в ДМФ (20мл) при температурі 18-202С додавали карбонат калію (1.19г, 8.6бммоль) 70 з наступним додаванням З-бромпропансульфопату калію (0.97г, 4.32ммоль). Суміш нагрівали при 100 с протягом 6 годин, охолоджували до кімнатної температури і потім додавали до води (З0Омл). Одержаний розчин підкисляли до рН концентрованою соляною кислотою. Водну суміш промивали етилацетатом (200мл) та випарювали у вакуумі до сухого залишку при 702С. Залишок обробляли ТВМЕ (200Омл) і невелику кількість твердої речовини білого кольору фільтрували та відкидали. Декантуючи ТВМЕ від фільтрату, виділяли 75 нерозчинне масло блідо-жовтого кольору. ОМЕ, що залишився, відокремлювали від масла шляхом подальшого випарювання у вакуумі при 7020. Одержану смолу розтирали з ацетонітрилом (1Омл) з одержанням вказаної у заголовку сполуки (0.11г, 0.28ммоль, 790) у вигляді твердої речовини білого кольору після висушування у вакуумі при температурі 5022 (чистота-99.7905). "ЯН ЯМР (Збомгц, (СО5)»550) 5 8.27 (шс, 1Н), 7.95 (с, 1Н), 7.25 (д, У-8.6Гц, 1Н), 7.04 (с, 1Н), 6.63 (д, 720 У-8.6ГЦ, 71Н), 4.09 (т, 9-6.5ГЦц, 2Н), 2.64 (т, 9-7.5ГЦ, 2Н), 2.58 (м, 2Н), 2.08 (м, 2Н), 1.80 (шм, 2Н), 1.60 (шм, ЗН), 1.38 (шд, У-12.6Гц, 2Н), 1.22 (м, 1Н).
Приклад 77 8-Хлор-5-(2-(тетрагідропіран-2-ілокси)етокси|спіроЇциклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'1'Н)-он в Формули (І): Х".-С-ОСНоСНоО-(тетрагідропіран-2-іл), ХСН, ХзАСН, Х/-С-СІ, А-циклогексил, ХАМН, 2-0, сч
У-МН і)
Вказану у заголовку сполуку одержували згідно з протоколом Ї. При перемішуванні до розчину сполуки
Прикладу 63 (0.5г, 1.9бммоль) в ДМФ (1Омл) при температурі від 18 до 2023 додавали карбонат калію (0.6г, 4.31ммоль) з наступним додаванням 2-(2-брометокси)тетрагідро-2Н-пірану (0.45г, 2.1бммоль). Суміш нагрівали с при 1009227 протягом 3.2 годин, охолоджували до кімнатної температури і потім додавали до води (10Омл).
Одержану тверду речовину фільтрували і промивали водою (50мл) з наступним промиванням гептаном (20мл). «
Висушуванням у вакуумі при 5023 одержували вказану у заголовку сполуку (0.69г, 1.75ммоль, 9090) у вигляді сч твердої речовини жовтуватого кольору. "ЯН ЯМР (Збомгц, (СО5)»50 ) 5 7.94 (с, 1), 7.21 (д, 9-8.9ГЦ), 1Н, 6.99 (с, 1Н), 6.59 (д, У-8.9Гуц), 1Н, З 4.68 (м, 71Н), 4.08 (м, 2Н), 3.92 (м, 1Н), 3.70 (м, 2Н), 3.41 (м, 71Н), 2.56 (тд, 9У-13.6, 4.1ГЦц, 2Н), 1.33-1.44 Її (м, 1ЗН), 1.19 (м, 1Н).
Приклад 78 8-Хлор-5-(2-гідроксиетокси)спіроЇциклогексан-1-4"-(3'4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он «
Формули (І): Х--С-ОСНОСНоОН, Х»-СН, Х3-СН, Х.-С-СІ, Ахциклогексил, ХАМН, 2-0, -МН
Розчин сполуки Прикладу 77 (0.69г, 1.75ммоль) перемішували в суміші ТГФ (20мл) та води (4мл). Додавали -- с концентровану соляну кислоту (0.4мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин, потім ц нагрівали при температурі кипіння протягом 2 годин. ТГФ видаляли випарюванням у вакуумі при 402С і залишок є» розподіляли між водою (25мл) та етилацетатом (40мл). Водну фазу відокремлювали і екстрагували етилацетатом (20мл). Об'єднані екстракти промивали водою (20мл), висушували над Мао», і концентрували у вакуумі при 4023; з одержання вказаної у заголовку сполуки (0.32г, 1.0З3ммоль, 5995) у вигляді твердої речовини - кремового кольору після висушування у вакуумі при 502С (чистота-95.7905) т.пл.-176-17890 їз "ЯН ЯМР (СО5)5501 5 7.89 (шс, 1Н), 7.23 (д, 9-9.0ГЦ, 1Н), 6.98 (шс, 1Н, МН), 6.63 (д, У-9.0Гц, 1Н, 4.81 (т, У-5ГЦ, 2Н), 4.00 (т, 9-5Гц, 2Н), 3.76 (к, 9У-5ГЦ, 2Н), 2.58 (м, 2Н), 1.77 (м, 2Н), 1.53 (м, ЗН), 1.45 (м, о 2Н), 1.30 (м, 1Н). «» 20 Приклад 79 8-Хлор-5-(5-етоксикарбонілфуран-2-ілметокси)спіро|циклогексан-1-4'-(3'4"-дигідро)хіназолінІ-2'71'Н)-он с» Формули (І): Х.-С-ОСН»-(5-етоксикарбонілфуран-2-іл), Х.-СН, Ха-СН, Х.-С-СІ, А-циклогексил, Х-МН, 2-0,
УМ
Вказану у заголовку сполуку одержували згідно з протоколом Ї. При перемішуванні до розчину сполуки
Прикладу 63 (0.5г, 1.87ммоль) та йодиду натрію (0.14г, 1.87ммоль) в ДМФ (1Омл) при 18-202С додавали карбонат
ГФ) калію (0.258г, 0.95ммоль) та етиловий естер 5-хлорметилфуран-2-карбонової кислоти (0.29мл, 1.87ммоль). т Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після закінчення реакції розчинник видаляли при зниженому тиску і додавали суміш води та ЕЮАс. Шари відокремлювали, водний шар тричі екстрагували
ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі, висушували над Ма»5О,), фільтрували та бо концентрували. Тверду речовину очищали колонковою хроматографією (кремнезем 10г, елюючи за допомогою
СНоСІ/Меон: 99/11 до 98/2) з одержанням вказаної у заголовку сполуки (0.75г, 9690) у вигляді твердої речовини білого кольору після висушування у вакуумі при 5020. "ЯН ЯМР (СО05)2501 5 7.98 (рус, ТТН, МН), 7.30-7.28 (м, 2Н), 7.01 (шс, 1Н, МН), 6.80-6.76 (м, 2Н), 5.2 (с, 65 2Н), 4.28 (Кк, 9-7.0ГЦ, 2Н), 2.43-2.4 (м, 2Н), 1.75-1.72 (м, 2Н), 1.56-1.53 (м, ЗН), 1.40 (м, 2Н), 1.28 (т,
У-7.ОГц, ЗН), 0.97 (м, 1Н),
Приклад 80 8-Хлор-5-(5-карбоксифуран-2-ілметокси)спіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он
Формули (І): ХІ.-С-ОСН»-(5-карбоксифуран-2-іл), Х»-СН, ХзеСН, Х.-С-СІ, А-циклогексил, Х-МН, 2-0, У-МН
Розчин моногідрату гідроксиду літію (0.85г, 20ммоль) у воді (1.35мл), ЕЮН (11мл) та МеснН (б7мл) додавали при перемішуванні до суспензії неочищеного продукту Прикладу 79 (0.бг, 1.44Зммоль) в СНьЬСІ» (17мл) при температурі. Суміш перемішували протягом 48 годин перед тим, як розчинник видаляли випарюванням у вакуумі при 402С. До залишку додавали воду і суміш підкисляли концентрованою водною НС та екстрагували СН Сі».
Об'єднані органічні шари висушували над Ма»зО), фільтрували та концентрували. Тверду речовину очищали 70 Колонковою хроматографією (кремнезем 5г, елюючи сумішшю СНоСіІг/Меон: 70/30) з одержанням вказаної у заголовку сполуки (0.05г, 990) у вигляді твердої речовини білого кольору після висушування у вакуумі при 50 «С (чистота 9896). "ІН ЯМР (СО3)»501І 5 13.10 (р, 1Н, 7.96 (шс, 1Н, МН), 7.29 (д, 9У-9.1ГЦ, 1Н), 7.12 (шс, 1Н, МН), 6.99 (с, 1Н), 6.79 (д, 9У-9.1ГЦ, 71Н), 6.70 (шс, 1Н), 5.15 (с, 2Н), 2.43-2.40 (м, 2Н), 1.70 (м, 2Н), 1.55-1.52 (м, ЗН), 715 1.40 (м, 2Н), 0.98-1.00 (м, 1Н).
Приклад 81 8-Хлор-5-ціанометоксиспіроІциклогексан-1-4-(3,4-дигідро)хіназолін|-2'1'Н)-он
Формули (І): ХІ.-С-ОСНОСМ, Хо-СН, ХзеСН, Х/-0-СІ, Ациклогексил, ХАМН, 2-0, ММ
Вказану у заголовку сполуку одержували згідно з протоколом Ї. При перемішуванні до розчину сполуки
Прикладу 63 (2г, 7.85ммоль) в ДМФ (ЗОмл) при 18-202С додавали карбонат калію (2.39г, 17.Зммоль), після чого додавали бромацетонітрил (1.04г, 8.64ммоль). Суміш нагрівали при 1002С протягом 2 годин, охолоджували до 18-202С7 і додавали до води (ЗООмл). Одержану тверду речовину фільтрували і промивали водою (бОмл).
Висушуванням у вакуумі при 502С одержували неочищену вказану у заголовку сполуку (2.35г). Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією (кремнезем 70г, елюювання 1095 метанолом в дихлорметані) з с 29 одержанням вказаної у заголовку сполуки (1.72г, 5.бммоль, 7290) у вигляді твердої речовини Ге) жовтувато-коричневого кольору після висушування у вакуумі при 502С (чистота 9790) т.пл.-193-19596.,
ТН ЯМе (С03)550) 5 8.12 Сус, 1Н), 7.36 (д, 9У-9.0Гц, 1Н), 7.07 (шс, 1Н, МН), 6.75 (д, 9У-9.0Гу, 1Н), 5.24 (с, 2Н), 2.34 (м, 2Н), 1.80 (м, 2Н), 1.63 (м, ЗН), 1.47 (м, 2Н), 1.20 (м, 1Н). со зо Приклад 82 8-Хлор-5-(1Н-тетразол-5-ілметокси)спіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он «
Формули (І): Х--С-ОСН.О-(1Н-тетразол-5-іл), Х»-СН, Хз-СН, Х/-С-СІ, А-циклогексил, ХАМН, 2-0, -МН с
Речовину Прикладу 81 (0.05г, О0.1бммоль), азид триметилолова (0.05мл, 0.179ммоль) та толуол (2мл) змішували і кип'ятили у атмосфері азоту протягом 15 годин. Додавали 10М розчин Маон (0.02мл, 0.2ммоль) і « суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Верхній шар видаляли, додавали до залишку їм гексан, одержану суміш перемішували протягом ЗО хвилин і гексан видаляли. Таку операцію повторювали тричі і додавали ЕЮАс, осад фільтрували та промивали ЕЮАс. Залишок переносили в СНоСі» та 1М НС (мл, 1ммоль) і концентрували при зниженому тиску. Осад промивали послідовно водою та МеонН з одержанням вказаної у заголовку сполуки (0.04г, 71905) у вигляді білого порошку (чистота-98.190) т.пл.-287-28996. «
ТН ЯМР ((СО3)250) 5 8.02 (шс, 1Н), 7.34 (д, 9-8.9ГЦ, 1Н), 7.01 (шс, 1Н), 6.82 (д, 9-8.9ГЦ, 1Н, 5.47 (с, ШІ с 2Н), 2.35 (м, 2Н), 1.73 (м, 2Н), 1.50 (м, ЗН), 1.36 (м, 2Н), 0.88 (м, 1Н). ц Приклад 83 ,» 8-Хлор-5-(5-гідрокси/1,2,Йоксадіазол-3З-ілметокси)спіро|циклогексан-1-4-(3'4"-дигідро)хіназолін|-2(Т'Н)-он
Формули (|): Х/.А:СОСН»-(5-гідрокси-|1,2,Йоксадіазол-З-іл), Хо-СН, ХзАСН, Х/-С-СІ, А-циклогексил, ХАМН,
ХО, ХЕМН -І Одержання 8'-хлор-5-(М-гідроксикарбамідоїлметокси)спіроІциклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназоліні-2'1'Н)-он те (Проміжна сполука 9) ко До суміші сполуки Прикладу 81 (0.бг, 1.9бммоль) та гідрохлорид гідроксиламіну (0.186г, 2.94ммоль) в 5о етанолі (/мл) додавали гідроксид натрію (0.114г, 2.85ммоль), розчинений у мінімальній кількості води. те Реакційну суміш при перемішуванні нагрівали до кипіння протягом 24 годин. Після охолодження розчинник сю» концентрували при зниженому тиску. Залишок переносили в СНоСі», осад фільтрували, промивали за допомогою СНеСі» і висушували у вакуумі при 45223 з одержанням проміжної сполука 9 з кількісним виходом.
ТН ЯМР ((СО5)5501 5 9.34 (шс, 1Н, ОН), 7.94 (шс, 1Н, МН), 7.73 (д, 9-9.0Гц, 1Н, 6.98 (шс, 1Н, МН), 6.70 29 (д, 9-9.0ГЦ, 1Н, 5.61 (с, 2Н), 4.40 (шс, 2Н, МН2), 2.58-2.54 (м, 2Н), 1.83-1.72 (м, 2Н), 1.62-1.53 (м, ЗН),
ГФ! 1.46 (м, 2Н), 1.24-1.07 (м, 1Н).
Одержання сполуки Прикладу 83 о До суміші проміжної сполуки 9 (0.3г, 0О.885ммоль) та етилхлорформіату (0.1З3мл, 1.3ммоль) в безводному
СНО» (4мл) додавали триетиламін (0.22мл, 1.бммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 60 протягом 5 годин. Після закінчення реакції осад фільтрували з одержанням (етоксикарбоніл)окси|амінової проміжної сполуки (0.275мг, 7690), яку використовували безпосередньо в наступній стадії без подальшого очищення), "ІН ЯМР (СО35)5501 5 7.98 (шс, 1Н, МН), 7.30 (д, У-9.0Гц, 1Н), 6.98 (шс, 1Н, МН), 6.78 (шс, 2Н, МН»), 6.70 (д, 35-9.0ГЦ, 1Н, 4.48 (с, 2Н), 4.20 (г 9-7.7ГЦ, 2Н), 2.58-2.54 (м, 2Н), 1.83-1.72 (м, 2Н), 1.62-1.53 (м, ЗН), 65 146 (м, 2Н), 1.28-1.20 (м, 1Н, 1.23 (т, 9-7.7Гц, ЗН).
Суміш Кетоксикарбоніл)окси|)амінової проміжної сполуки (0.275г, 0.б7ммоль) та 1,8-діазабіцикло|5,4,Ф)ундец-7-ен (0О04мл, 2.6б7ммоль) в СНаУСМ (4мл) кип'ятили протягом 24 годин при перемішуванні. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і переносили в суміш СНоСі»ь та 1М
Водного розчину НОСІЇ. Шари розділяли і водний шар екстрагували тричі СН 5СіІ». Об'єднані органічні шари висушували над Ма»зО), фільтрували та концентрували з одержанням вказаної у заголовку сполуки (0.17г, 7090) у вигляді твердої речовини білого кольору після висушування у вакуумі при 5026.
ТН ЯМР (СО05)550) 5 12.86 (шс, 1Н, 8.04 (шс, 1Н, 7.32 (д, 9-9.0ГЦ, 1Н), 7.03 (шс, 1Н, 6.72 (д, уУ-9.0Гц, 1Н, 5.07 (с, 2Н), 2.42-2.36 (м, 2Н), 1.78-1.74 (м, 2Н), 1.59-1.56 (м, ЗН), 1.44 (м, 2Н), 1.11 (м, 1Н).
Приклад 84 8-Хлор-6'-йод-5'-(2-диметиламіноетокси|спіроЇциклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолінІ-2'(1'Н)-он
Формули (І): Х--С-ОСНОСНоМ(СНЗ)», Хо-С-І, ХСН, Х.-С-СІ, А: цикл о гексил, ХАМН, 2-0, -МН
Вказану у заголовку сполуку одержували згідно з протоколом Ї. При перемішуванні до розчину сполуки
Прикладу 68 (1.5г, 4.44ммоль) у трифтороцтовій кислоті (15мл) послідовно додавали М-йодсукцинімід (1.1г, 75 4.89ммоль, 1.1екв.) та сірчану кислоту (А4Амл). Одержаний розчин перемішували протягом 4 годин і потім додавали етилацетат і воду. Органічний шар відокремлювали. Водний шар двічі промивали етиловим етером, підкисляли до рН за допомогою 3095 водного розчину гідроксиду натрію і потім тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали водою, насиченим розчином солі і концентрували при зниженому тиску з одержанням 1.95г (9590) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (чистота 9996).
ТН ЯМР (СОСІВ) 5 7.71 (с, 1Н), 7.06 (шс, 1Н), 5.43 (шс, 1Н), 4.06 (т, У-6.0Гц, 2Н), 2.82 (т, 9-6.0ГЦ, 2Н), 2.36 (с, 6Н), 2.34 (м, 2Н), 1.93 (м, 2Н), 1.80-1.71 (м, ЗН), 1.59-1.50 (м, 2Н), 1.33 (м.1Н).
Приклад 85 6-(4-Карбоксифеніл)-8'-хлор-5'-метоксиспіро|циклогексан-1-4'-(3'4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'"Н)-он с
Формули (І): ХІ.-С-ОСН», Хо-С-(4-карбоксифеніл), ХзАСН, Х/-С-СІ, А-циклогексил, ХАМН, 7-0, М-МН о
Вказану у заголовку сполуку одержували згідно з протоколом б. При перемішуванні до розчину сполуки
Прикладу 65 (7г, 17.2ммоль) в ДМФ (в84мл) при температурі 18-20 додавали розчин 4-карбоксифенілборної кислоти (34Змг, 20.б4ммоль) та карбонату калію (2М, З4мл, бдммоль) під Мо. Після дегазації суміші шляхом барботування Мо протягом 2 годин додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій (1.33г, 1.147ммоль). Розчин Ше нагрівали при 1002С протягом 18 годин. Потім його додавали до води (1л) та ЕІЮАс (1л). Цільовий продукт « осаджували та збирали фільтрацією з одержанням неочищеного продукту (3.5г, 51950). Водний фільтрат відокремлювали і підкислювали до рН! за допомогою концентрованої НСІ (20мл). Тверду речовину білого с кольору збирали фільтрацією (2.7г, 3995). Неочищені продукти об'єднували та очищали колонковою /-(«ф хроматографією (кремнезем 80г; градієнтне елюювання, 2095 ДХМ в ЕЮАс до 50956 ДХМ в Меон) з одержанням вказаної у заголовку сполуки (1.77г, 4.41ммоль, 1895) у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору, (чистота - -99.490) т.пл.-309-31190, "ЯН ЯМР (СО5)Д501 5 8.27 (с, 1Н, 7.98 (д, У-8.0ГЦ, 2Н), 7.50 (д, У-8.0ГЦ, 2Н), 7.29 (с, 1Н), 6.98 (с, 1Н), 3.18 (с, ЗН), 2.25 (м, 2Н), 1.80 (м, 4Н), 1.61 (м, 1Н), 1.48 (м, 2Н), 1.19 (м, 1Н). « 20 Приклад 86 з с 6-(3-Карбоксифеніл)-8'-хлор-5'-метоксиспіро|циклогексан-1-4"-(3'4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'"Н)-он
Формули (І): ХІ-С-ОСН», Хо-С-(3-карбоксифеніл), ХСН, Х/-С-СІ, А-циклогексил, Х-МН, 2-0, М-МН :з» Вказану у заголовку сполуку одержували згідно з протоколом б. При перемішуванні до розчину сполуки
Прикладу 65 (1.75г, 4.30ммоль) в ДМФ (ЗОмл) при 18-20 додавали розчин З-карбоксифенілборної кислоти (0.86г, 5.18ммоль) та карбонату калію (2М, 8.Бмл, 1/ммоль) під Мо. Суміш дегазували барботуванням Мо» -І протягом 2 годин і додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій (331мг, 0.28бммоль). Розчин нагрівали при 1002 протягом 24 годин і залишали охолоджуватися до 18-202С. Реакційну суміш додавали до води (200мл) та ЕЮАс е (З00мл). Цільовий продукт осаджували та збирали фільтрацією, висушували у вакуумі при 4023 з одержанням ко вказаної у заголовку сполуки (567мг, 1.42ммоль, 3390) у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору ї» 50 (чистота-969б).
ТН ЯМР ((С05)250) 5 13.06 (шс, 1Н), 8.30 (шс, 1Н, 8.04 (с, 1Н), 7.94 (д, У-8.1ГЦ, 1Н), 7.74 (д, У-8.0Гу, сю 1Н), 7.58 (т, 9У-8.0ГЦ, 71), 7.34 (с, 1Н), 7.01 (шс, 71Н, 3.21 (с, ЗН), 2.30 (м, 2Н), 1.87-1.78 (м, 4Н), 1.67-1.64 (м, 1Н), 1.53-1.50 (м, 2Н), 1.24 (м, 1Н).
Приклад 87 оо 8-Хлор-6'-(2-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)феніл|спіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1"Н)-он о Формули (1): ХСН, Хо-С-(2-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)феніл), ХСН, Х.-С-СІ, А-циклогексил, ХАМН, 27-5О, УМ ю Одержання (2-бромфеніл)-(4-метилпіперазин-1-іл)уметанону (проміжна сполука 10)
До розчину 2-бромбензоїлхлориду (2г, Уммоль) в толуолі (ЗОмл) додавали М-метилпіперазин (2мл, 18ммоль, 60 2екв.). Одержану суміш перемішували протягом ночі.
Осад фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок переносили в дихлорметан і промивали водою. Органічний шар концентрували при зниженому тиску з одержанням 2г (77905 вихід) проміжної сполуки 10.
ТН ЯМР |СОСІВЇ 5 7.60 (м, 1), 7.35 (м, 1Н), 7.20 (м, 2Н), 3.90-3.80 (м, 2Н), 3.40-3.20 (м, 2Н), бо 2,60-2.4О0 (м, ЗН), 2.30 (с, ЗН), 2.30-2.25 (м, 1Н). -Б4-
Одержання сполуки Прикладу 87
До суспензії сполуки Прикладу 25 (200мг, О.5ммоль) в диметилформаміді (бмл) послідовно додавали ацетат натрію (13Омг, 1.бммоль, Зекв.) та біс(пінаколато)дибор (152мг, 0.бммоль). Суміш дегазували барботуванням азоту і додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій (ЗОмг, 0.02бммоль, 0.О5екв.). Одержану суміш нагрівали при 4522; протягом ночі і при 902 протягом 2 годин та концентрували при зниженому тиску. Залишок переносили в дихлорметан і промивали один раз водою. Органічний шар висушували над сульфатом натрію, концентрували при зниженому тиску та очищали флеш-хроматографією на силікагелі (гептан/(етилацетат:80/20), одержану тверду речовину піддавали гідролізу, використовуючи розчин соляної кислоти (1М) в метанолі, та концентрували 7/0 при зниженому тиску з одержанням 40Омг (6695 вихід) борної кислоти. До суспензії неочищеної борної кислоти (40мг, 0.14ммоль) в диметилформаміді (2мл) послідовно додавали проміжну сполуку 10 (4бмг, 0.1бммоль, 1.2екв.) та 2М водний розчин карбонату калію (0.2мл, 0.4ммоль, Зекв.). Суміш дегазували барботуванням азоту і додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій (8мг, 0.007ммоль, 0.ОБекв.). Після нагрівання при 90 С протягом З годин суміш концентрували при зниженому тиску, переносили в етилацетат і промивали водою. Органічний шар 75 промивали тричі розчином НС! (1М). Водний шар підкисляли до рНО і тричі екстрагували дихлорметаном.
Органічний шар концентрували при зниженому тиску, одержану тверду речовину кристалізували в суміші толуол/метанол з одержанням 1Омг (16905 вихід) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. т.пл.-250960, "ЯН ЯМР ((СО045)2501 5 8.58 (шс, ІН, МН), 7.50-7.49 (м, 2Н), 7.43 (м, 1Н), 7.33-7.28 (м, ЗН), 7.18(шс, 1Н,
МН), 3.70 (м, 71Н), 3.20 (м, 1Н), 2.95 (м, 71), 2.78 (м, 71), 2.38 (м, 1Н), 2.10 (м, 1Н), 1.98 (с, ЗН), 1.86-1.75 (м, 6Н), 1.62-1.48 (м, 4Н), 1.24-1.16 (м, 2Н).
Приклад 88 8-Хлор-6-(2-метил-4-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)феніл|спіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|- 2(ТН)-он с
Формули (І): ХСН, Хо-С-(2-метил-4-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)феніл), Хз-СН, Х/-С-СІ, А-циклогексил, о
ХІМН, 2-0, У-МН
Одержання (4-бром-3-метилфеніл)-(4-метилпіперазин-1-іл)уметанону (проміжна сполука 11)
До розчину 4-бром-3-метилбензоїлхлориду (0.5г, 2ммоль) в толуолі (бмл) додавали М-метилпіперазин (0.5мл, 4ммоль, 2екв.). Одержану суміш перемішували протягом ночі. о
Осад фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок переносили в етилацетат і « промивали водою. Органічний шар висушували над сульфатом натрію, концентрували при зниженому тиску з одержанням 0.2г (3495 вихід) проміжної сполуки 11. с
Одержання сполуки Прикладу 88 «
До суспензії сполуки Прикладу 25 (1г, 2.5ммоль) в диметилформаміді (25мл) послідовно додавали ацетат натрію (65Омг, Вммоль, Зекв.) та біс(пінаколато)ддибор (76бОмг, Зммоль, 1.2екв.-). Суміш дегазували /ї- барботуванням азоту і додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій (15Омг, 0.1З3ммоль, 0.Обекв.). Одержану суміш нагрівали при 452С протягом ночі і потім додавали додаткову кількість біс(пінаколато)дибору (635мг, 2.5ммоль,
Текв.) та тетракіс(трифенілфосфін)паладію (10Омг, 0.087ммоль, 0.035екв.). Суміш нагрівали при 9022 протягом « ночі та концентрували при зниженому тиску. Залишок переносили в етилацетат і промивали один раз водою.
Органічний шар концентрували при зниженому тиску і одержану тверду речовину промивали етилацетатом з З с одержанням 0.7г (78905 вихід) естеру борної кислоти. До суспензії естеру борної кислоти (200мг, О.Бммоль) в з» диметилформаміді (Змл) послідовно додавали проміжну сполуку 11 (200мг, 0.7ммоль, 1.4екв.) та ацетат натрію (123Змг, 1.5ммоль, Зекв.). Суміш дегазували барботуванням азоту і додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій (29мг, 0.025ммоль, 0.Обекв.). Після нагрівання при 90 С протягом ночі, суміш концентрували при зниженому 35 тиску, переносили в дихлорметан і промивали водою. Органічний шар концентрували при зниженому тиску і очищали флеш-хроматографією на силікагелі (дихлорметан/метанол:97/3 до 95/5) і одержану тверду речовину т» кристалізували в суміші толуол/метанол з одержанням 1Омг (690 вихід) вказаної у заголовку сполуки у вигляді юю твердої речовини білого кольору. т.пл.-184960.
ТН яЯМР ((СО5)»50) 5 8.50 (шс, 1Н, МН), 7.30-7.23 (м, 5Н), 7.15 (шс, 1Н, МН), 3.60-3.37 (м, 4Н), пи 2.33-2.27 (м, 7Н), 2.20 (с, ЗН), 1.78 (м, 6Н), 1.62 (м, 1Н), 1.5 (м, 2Н), 1.24 (м, 1Н). с Приклад 89 8-Хлор-6'-(4-(піперазин-1-карбоніл)феніл|спіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он
Формули (І): ХСН, Хо-С-(4-(піперазин-1-карбоніл)феніл), Хза-СН, Х/-0С-СІ, А-циклогексил, ХАМН, 2-0,
УМ
До суспензії сполуки Прикладу 32 (400мг, 1.08ммоль) в толуолі (4мл) додавали тіонілхлорид (0.2мл, (Ф) 2.16ммоль, 2екв.). Одержану суміш нагрівали до кипіння протягом З годин, потім концентрували при зниженому ко тиску і переносили в ТГФ (мл). До 0.135М розчину ацилхлориду в ТГФ (4мл, 0.54ммоль) додавали триетиламін (0.мл, 0.15ммоль, Зекв.) і піперазин (7Омг, 0.8ммоль, 1.б5екв.). Після перемішування протягом 2 днів суміш бо Концентрували, переносили в дихлорметан, промивали водою та екстрагували 1М водним розчином НС. Водний шар промивали двічі дихлорметаном, підкисляли до рНО та екстрагували тричі дихлорметаном. Об'єднані органічні екстракти концентрували при зниженому тиску і очищали флеш-хроматографією на силікагелі (СНоСІО/Меон: 99/1 до 95/5) з одержанням 181мг (7595 вихід) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. 65 ТН ЯМР (СО5)»501 5 8.54 (шс, ІН, МН), 7.78 (д, У-8.5Гц, 2Н), 7.66 (с, 1Н), 7.63 (с, 1Н), 7.48 (д,
У-8.О0ГЦ, 2Н), 7.17 (шс, 1Н, МН), 3.57 (шм, 4Н), 2.96 (шм, 4Н), 1.88-1.77 (м, 6Н), 1.64 (м, 1Н, 1.54 (м.2Н),
1.28 (м, 1Н).
Приклад 90 8-Хлор-6-(4-карбамоїлфеніл|спіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он
Формули (І): ХСН, Хо-С-(4-карбамоїлфеніл), Хз-СН, Х/-С-СІ, А-циклогексил, Х-МН, 2-0, М-МН
До суспензії сполуки Прикладу 32 (1г, 2,7ммоль) в толуолі (1Омл) додавали тіонілхлорид (0.4мл, 5.4ммоль, 2екв.). Одержану суміш нагрівали при кипінні протягом ночі. Осад відокремлювали фільтрацією, промивали толуолом і сушили при зниженому тиску, одержуючи 0.9г (9095 вихід) ацилхлориду. До суспензії адилхлориду (100мг, 0.25ммоль) в толуолі (2мл) додавали О.5М розчин аміаку в діоксані (мл, О.5ммоль, 2екв.). Суміш /о перемішували протягом ночі і концентрували при зниженому тиску. Залишок переносили в дихлорметан і промивали водою. Органічний шар концентрували при зниженому тиску і одержану тверду речовину очищали флеш-хроматографією на силікагелі (дихлорметан/метанол:97/3) з одержанням 1Омг (6695 вихід) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. т.пл.-32796. "ЯН ЯМР (СО5)Д»501 5 8.55 (шс, ІН, МН), 8.02 (шс, ІН, МН), 7.95-7.93 (д, У-8.5Гц, 2Н), 7.80-7.77 (д, 75 Ще8.5ГцЦ, 2Н), 7.69 (с, 1Н), 7.63 (с, 1Н), 7.36 (шс, 1Н, МН), 7.17 (шс, 1Н, МН), 1.92-1.77 (м, 6Н), 1.66-1.63 (м, 1Н), 1.55-1.53 (м, 2Н), 1.32-1.23 (м, 1Н).
Приклад 91 8-Хлор-6'-І4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-карбоніл)феніл|спіро|(циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хін азолін|-2'(1'Н)-он
Формули (): хХі-СН, Хо-С-(4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-карбоніл)феніл), Хз-СН, Ху/-О-СІ,
А-циклогексил, Х-АМН, 2-50, Х-МН
До суспензії сполуки Прикладу 32 (150мг, О4ммоль) в толуолі (2мл) додавали тіонілхлорид (0.Обмл,
О.вммоль, 2екв.). Одержану суміш нагрівали до кипіння протягом З годин і потім концентрували при зниженому тиску. Одержану тверду речовину додавали до розчину 1-(М-метилпіперидин-4-іл)піперазину (1ООмг, О0бммоль, СМ 1.5екв.) та триетиламіну (0.1мл, О.вммоль, 2екв.) в толуолі (2мл). Після перемішування протягом ночі суміш (5) розбавляли дихлорметаном і промивали насиченим розчином бікарбонату натрію. Органічний шар концентрували при зниженому тиску. Одержану тверду речовину промивали сумішшю етилацетат/метанол і кристалізували в суміші етилацетат/метанол, одержуючи 7Омг (3390 вихід) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, т.пл. -181960. (зе)
ТН ЯМР (СО5)»50) 5 68.53 (шс, 1Н, МН), 7.75 (д, 9У-8Гц, 2Н), 7.65 (с, 1Н), 7.60 (с, 1Н), 7.43 (д, У-8Гц, «г 2Н), 7.17 (шс, 1Н, МН), 3.59-3.31 (шм, 7Н), 2.78-2.75 (м, 2Н), 2.16-2.12 (м, АН), 1.88-1.29 (м, 17Н).
Приклад 92 с 8-Хлор-5'-метокси-6'-(4-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)феніл|спіро(циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолі «
НІ-2(ТН)-он
Формули (1): Хі-С-ОСН»з, Хо-С-(4-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)уфеніл), Хз-СН, Ху/-С-СІ, А-циклогексил, -
ХІМН, 2-0, У-МН
При перемішуванні до розчину сполуки Прикладу 85 (1г, 2.55ммоль) в ДХМ (15мл) при температурі 18-202С додавали розчин тіонілхлориду (0.бг, Зммоль) та ДМФ (0.8мл). Суміш перемішували при 18-20; протягом 2 « годин. Одержану суміш концентрували у вакуумі при 5590. До проміжної сполуки додавали толуол (1Омл) і 7 то концентрували у вакуумі при 55923 (Цю процедуру повторювали доти, поки не впевнювалися у тому, що увесь с непрореагований тіонілхлорид був видалений). Неочищену проміжну сполуку розчиняли в толуолі (мл) і :з» додавали М-метилпіперазин (0.5г, зхммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 годин при температурі 18-202С і концентрували у вакуумі при 5592С. Сирий продукт очищали колонковою хроматографією (кремнезем
З5г; 6095 ЕАс в Меон) з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини блідо-жовтого -1 кольору (17Омг, О0.35ммоль, 14965) (чистота 9596). "ІН ЯМР (СО3)2501 5 1.25 (ш, 71Н), 1.54 (м, 2Н), 1.68 (м, 1Н), 1.83 (м, 4Н), 2.22 (с, ЗН), 2.32 (м, 6Н), ве 3.25 (с, ЗН), 3.36-3.40 (шс, 2Н), 3.56-3.70 (шс, 2Н), 7.05-7.09 (шс, 1Н, 7.36 (с, 1Н, 7.47 (д, 9-8.3Гц, 2Н), ко 7.58 (д, У-8.3Гц, 2Н), 8.36-8.40 (шс, 1Н).
Приклад 93 е 8-Хлор-5-метоксиспіро|(4Н-бензої|4а1(11,3)оксазин-2-іламін-4-4-(тетрагідропіран-4"-іл)) с» Формули (ІІ), Х.--С-ОСН», Х»-СН, Хз-СН, Х/-С-СІ, А-тетрагідропіран-4-іл, ХО, 2-МН», МАМ
Одержання М-(2-хлор-5-метоксифеніл)-2,2-диметилпропіонамід (проміжна сполука 12)
До розчину гідрохлориду 2-хлор-5-метоксианіліну (8г, 41.1ммоль) та триетиламіну (12.бмл, 90.42ммоль) в
СНоСіІ»(200мл) під азотом при 09 додавали краплями півалоїлхлорид (5.57мл, 45.22ммоль) Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш виливали в насичений водний розчин МансСоО» та
ІФ) екстрагували СНьЬСі». Органічні екстракти промивали насиченим водним розчином Масі, висушували над ко Ма»зО), фільтрували та концентрували. Сиру речовину очищали флеш-хроматографією на силікагелі (циклогексан/ЕЮАс: 98/2) з одержанням проміжної сполуки 12 у вигляді масла рожевого кольору (7.54г, 76905). 60 ТН яЯМР |СОСІ5| 5 8.15 (д, 9У-3.0Гц, 1), 8.0 (шс, 1Н), 7.17 (д, 9У-9.0ГЦ, 1Н), 6.57 (дд, уУ-9.0, 3.0ГЦц, 1
Н), 3.79 (с, ЗН), 1.33 (с, 9Н).
Одержання М-|б-хлор-2-(4-гідрокситетрагідропіран-4-іл)-3-метоксиФеніл1-2,2-диметилпропіонаміду (Проміжна сполука 13)
При перемішуванні до розчину проміжної сполуки 12 (1г, 4.1З3ммоль) в ТГФ (25мл) під азотом при -2092С бо додавали краплями н-бутиллітій (2.5М в гексані, 4.1Змл, 10.34ммоль). Реакційну суміш перемішували при -102С -58в-
протягом 4 годин і додавали краплями при -10 С н-бутиллітій (2.5М в гексані, 4.1З3мл, 10.34ммоль). Суміш в подальшому перемішували протягом 7 годин і додавали краплями при 0 С тетрагідропіран-4-он. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, виливали у воду та екстрагували ЕЮАс. Органічні екстракти промивали насиченим водним розчином МасСі, гзисушували над Ма»5О;, фільтрували та концентрували. Сиру речовину очищали осадженням в Е(ЮАс з одержанням проміжної сполуки 13 у вигляді білого порошку (0.25г, 1890).
ТН яЯМР |СОСІВЗ)| 5 8.08 (шс, 1Н, МН), 7.32 (д, У-8.5Гц, 1Н), 6.82 (д, У-8.5ГЦ, 1Н), 3.95 (т, У-11.5Гц, 2Н), 3.84 (с, ЗН), 3.79 (м, 2Н), 3.35 (м, 1Н, ОН), 2.86 (м, 1Н, 2.33 (м, 1Н, 1.84 (м, 2Н), 1.33 (с, 9Н).
Одержання б-хлор-2-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-3-метоксиФеніламіну (Проміжна сполука 14)
Розчин проміжної сполуки 13 (0.365г, 1.0бммоль) та гідроксиду калію (0.24г, 4.27ммоль) в гліколі (0.5мл) перемішували при 1002 протягом ночі. Реакційну суміш виливали у воду та тричі екстрагували. СН Сі».
Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі, висушували над Ма»зО, і концентрували. Сирий продукт очищали колонковою флеш-хроматографією (елюент: циклогексан/!Е(Ас:90/10) з одержанням вказаної 75 у заголовку сполуки (0.187г, 73905) у вигляді твердої речовини білого кольору. "ЯН ЯМР ІСОСІВ| 5 7.09 (5, 9У-9.0Гц, 1Н, 6.24 (д, 9-9.0ГЦ, 1Н, 5.71 (м, 1Н), 4.29 (м, 2Н), 4.20 (м, 2Н), 3.92 (м, 2Н), 3.73 (с, ЗН), 2.29 (м, 2Н).
Одержання (|б-хлор-2-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-3-метоксифеніл|сечовини (проміжна сполука 15)
Розчин проміжної сполуки 14 (0.187г, 0.7вммоль) та ціанату калію (0.15г, 1.95ммоль) в суміші оцтової кислоти (бБмл) та води (0.5мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник випарювали, і залишок переносили в суміш СНоСі» та насиченого водного розчину МанСОз. Шари розділяли, водний шар екстрагували тричі СНЬСІ». Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі, висушували над
Ма»зО) та концентрували, одержуючи 0.15г (6895) неочищеної проміжної сполуки 15. "ІН ЯМР (СО5)2»501 5 7.51 (рус, ТН, 7.32 (д, У-8.5Гц, 1Н, 6.89 (д, У-8.5Гц, 1Н, 5.75 (шс, 2Н), 5.49 (м, 1Н, сч 4.12 (м, 2Н), 3.74 (м, 5Н), 2.16 (м, 2Н). о
Одержання 8-хлор-5-метоксиспіро|(4Н-бензої|41(1,3)оксазин-2-іламін-4-4-(3'-йодтетрагідропіран-4"-ілу)) (Проміжна сполука 16)
Розчин йоду (0.23г, 0.9ммоль) та йодиду натрію (0.2г, 1.35ммоль) у водному розчині МансСо»з (1095) (Змл) с 20 додавали краплями при перемішуванні до розчину проміжної сполуки 15 (0.1283 г, 0.45ммоль) в СНоСіІо (5мл) при кімнатній температурі. Через З години реакційну суміш обробляли невеликою кількістю Ма»ЗоОз. Шари «Ж розділяли і водний шар тричі екстрагували СН 2Сі». Об'єднані органічні шари висушували над Ма»зо,, сч фільтрували та концентрували. Сиру речовину осаджували в ЕБО з одержанням проміжної сполуки 16 (0.1г, 5690) у вигляді твердої речовини білого кольору після висушування у вакуумі при 5026. «І "ЯН ЯМР (СО3)2501 5 7.26 (д, У-8.8Гц, 1Н), 7.17 (шс, 2Н), 6.59 (д, 9У-8.8Гц, 1Н, 4.47 (м, 1Н, 4.25 (дд, М -10.3, 2.0ГЦ, 1Н, 3.97 (м, 1Н, 3.82-3.79 (м, 2Н), 3.75 (с, ЗН), 3.70-3.62 (м, 1Н), 1.81 (д, У-14.6К4, 1Н).
Одержання сполуки Прикладу 93
До суміші проміжної сполуки 16 (10Омг, 0.24ммоль) та АІБН (0.02г, 0.12ммоль) в толуолі (4мл) під аргоном додавали гідрид трибутилолова (0.08мл, 0.29ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 802 протягом 10 годин. «
Після цього суміш концентрували при зниженому тиску, залишок переносили в СН 3СМ і тричі промивали с гексаном. Сирий продукт очищали колонковою флеш-хроматографією (елюент: СНоСІ./Меон:9Б/5) з ц одержанням вказаної у заголовку сполуки (Зімг, 4690) у вигляді твердої речовини білого кольору. ,» "ЯН яЯМР ІСОСІВ)| 5 7.22 (д, 9У-9.0Гц, 1), 6.48 (д, У-9.0ГЦ, 1Н), 5.29 (шс, 2Н), 3.88-3.85 (м, 4Н), 3.80 (с, ЗН), 2.81-2.73 (м, 2Н), 1.81 (д, У-14Гц, 2Н).
Приклад 94 - 8-Трифторметилспіро|циклогексан-1-4-(3'4-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он їз Формули (І): ХСН, ХСН; ХСН, Х/-С-СЕз, Ахциклогексил, ХАМН, 2-0, -МН
Вказану у заголовку сполуку одержували згідно Кк! протоколом А, використовуючи іме) 2-трифторметилфенілсечовину (50О0мг, 2.45ммоль), поліфосфорну кислоту (Зг) та циклогексанон (0.Змл, їз 50 2.89ммоль). Сирий продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі (гексан/ЕЮОАс: 100/0 до 50/50) з наступним очищенням зворотньофазною хроматографією на С18 колонці (вода/ацетонітрил:90/10 до 0/100), с» одержуючи вказану у заголовку сполуку (1Змг, 295 вихід).
ТН яЯМР ІСОСІв) 5 7.46 (м, 2Н), 7.07 (м, 1Н, 7.01 (шс, ІН, МН), 5.60 (шс, 1Н, МН), 2.00 (м, 2Н), 1.83-1.57 (м, 7Н), 1.30 (м, 1Н).
Приклад 95 (ФІ 8-Хлор-6-ціанометилспіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он
Формули (І): ХА-СН, Хо-С-СНоОСМ, ХзАСН,, Х.-С-СІ, А-циклогексил, ХАМН, 2-0, -МН о Вказану у заголовку сполуку одержували згідно з протоколом Е. При перемішуванні до розчину сполуки
Прикладу 7 (1г, 4ммоль) в льодяній оцтовій кислоті (1бмл) послідовно додавали триоксан (0.55г, бммоль, бо 1.Бекв.) та 4895 водний розчин бромоводневої кислоти (бмл). Суміш нагрівали при 9592 протягом ночі і виливали на лід. Осад фільтрували, промивали двічі водою і потім етером, одержуючи 1.39г 8'-хлор-6'-бромметилспіро|циклогексан-1-4"-(3'4"-дигідро)хіназолінІі-2/1'Н)-он у вигляді твердої речовини білого кольору. Неочищене бромметилове похідне (256мг, 74ммоль) обробляли ціанідом натрію (40мг, 82ммоль, 1Лекв.) в ДМФ (1Омл) і нагрівали при 602 протягом двох годин. Суміш концентрували при зниженому тиску, бо переносили у воду, двічі екстрагували СНЬСІ», висушували над Ма»5О), фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали двічі флеш-хроматографією на силікагелі (СНЬСІ»/Меон:99/1, після чого циклогексан/Е(ОАс: 60/404295 МН.АОН), з одержанням вказаної у заголовку сполуки (бОмг, 28905) (чистота 9590) у вигляді твердої речовини білого кольору. т.пл.-23996, "ЯН ЯМР (СО35)5501 5 8.50 (шс, 1Н, МН), 7.30-7.29 (д, 2Н), 7.15 (шс, 1Н, МН). 3.94 (с, 2Н), 1.81-1.68 (м, 7Н), 1.54-1.50 (м, 2Н), 1.25 (м, 1Н).
Приклад 96 8-Хлор-5-(3З-диметиламіно-2-гідроксипропокси)спіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он
Х1-сб-ОСНо.СнН(ОНСНоМ(СН»)», Хо-СН, ХзеСН, Х.-С-СІ, А-циклогексил, Х-МН, 2-0, У-МН
Одержання 8'-хлор-5-(оксиран-2-ілметокси)спіро|циклогексан-1-4-(3,4-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-ону (Проміжна сполука 17)
При перемішуванні до розчину сполуки Прикладу 63 (5г, 18.75ммоль) іп ДМФ (8Омл) при температурі 18-202С додавали безводний карбонат калію (6.5г, 46.бммоль): після чого порціями додавали епібромгідрин (2.83Гг, 20.бммоль). Суміш нагрівали при 802С протягом 2 годин і потім при 9092 протягом 2 годин. Неочищену суміш 72 заливали водою (800мл) та екстрагували Е(ЮАс (2х1л). Органічний шар висушували над безводним Мазо,, фільтрували та концентрували у вакуумі при 409 з одержанням неочищеного продукту (3.4г, 5790 вихід).
Неочищений продукт піддавали колонковій хроматографії (кремнезем 100г, елюювання з використанням 3095 до 5090 ЕАс в гептані), одержуючи проміжну сполуку 17 (2.7г, 4595 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору після висушування у вакуумі при 452С (чистота 98.996). 720 ТН ЯМР |СОСІЗ| 5 6.96 (д, 9У-8.8ГЦ, 1Н), 6.76-6.79 (шс, 1Н), 6.24 (д, У-8.8ГЦ, 1Н), 5.30-5.35 (шс, 1Н), 4.09 (дд, 9У-2.8, 10.9ГЦ, 1Н), 3.67 (дд, 9-6.3, 10.9ГЦ, 1Н), 3.16 (м, 1Н), 2.73 (дд, 9-43, 4.8ГЦ, 1Н), 2.53 (дд, 9У-2.5, 4.8ГЦ, 1Н), 2.28-2.38 (м, 2Н), 1.45-1.61 (м, 5Н), 1.23-1.36 (м, 2Н), 1.04-1.15 (м, 1Н).
Одержання сполуки Прикладу 96 сч 25 При перемішуванні до розчину диметиламіну в ЕН (17мл, 5.6М, 95.2ммоль) при температурі 18-202С додавали порціями проміжну сполуку 17 (7ЗОмг, 2.2бммоль). о)
Суміш нагрівали при 4092 протягом 2.6 годин. Тверду речовину фільтрували, промивали ЕН (4Омл) і висушували у вакуумі при 402 з одержанням цільового продукту у вигляді твердої речовини білого кольору (515мг, 1.40ммоль, 625965) (чистота 9996). со 30 ТН ЯМР ((СО5)2801 5 7.10 (д, 9-9.0Гц, 1Н), 6.90-6.94 (шс, 1Н), 6.42 (д, У-9.0Гц, 1Н, 5.44-5.50 (шс, 1Н, 3.99 (м, 7ТН, 3.91 (м, 2Н), 3.50-3.54 (шс, 1Н), 2.52 (м, ЗН), 2.33 (дд, 9У-12.1, 3.5ГЦ, 1Н), 2.27, (с, 6Н), ч 1.59-1.76 (м, 5Н), 1.38-1.52 (м, 2Н), 1.18-1.30 (м, 1Н). с
Приклад 97 8-Хлор-5-(3-метиламіно-2-гідроксипропокси)спіро|циклогексан-1-4-(3'4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он ч 35 Х1-6-ОСН.СнН(ОНСНоМНеН», ХСН, ХзеСН,, Х.-С-СІ, А-циклогексил, Х-МН, 2-0, У-МН -
При перемішуванні до розчину метиламіну в ЕЮН (12мл, 8М, 9бммоль) при температурі 18-20 порціями додавали проміжну сполуку 17 (500мг, 1.55ммоль). Суміш нагрівали до 409 протягом 2 годин. Додавали подальшу кількість метиламіну в ЕЮН (1Омл, 8М, вОммоль) і реакційну суміш нагрівали при 402 протягом « додаткових 20 хвилин. Суміш концентрували у вакуумі при 402 і додавали ТВМЕ (ЗОмл). Утворену тверду 40 речовину білого кольору (39Омг, 1.1ммоль) фільтрували з одержанням неочищеного продукту (39Омг, 1.1ммоль). не) с Речовину розчиняли в ДХМ (20мл) і нагрівали до 35923 протягом десяти хвилин в присутності вугілля (2г). "з Суспензію фільтрували через целітову прокладку, промивали ДХМ (2Омл) і концентрували у вакуумі при 4090 з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (200мг, 3695 вихід) (чистота 97.3906). -1 175 "ЯН ЯМР ((СО45)2501 5 7.21 (д, 9-9.0ГЦ, 1Н), 7.00-7.06 (шс, 1Н), 6.54 (д, 9У-9.0ГЦ, 1Н, 5.55-5.59 (шс, 1Н), 4.04 (м, 2Н), 4.13 (м, 1Н), 2.90 (дд, 9-3.8, 12.0ГЦ, 7), 2.80 (дд, 9У-8.4, 12.0ГЦ, 1Н), 2.60 (м, 2Н), 2.54 пи (с, ЗН), 2.05-2.25 (шс, 2Н), 1.70-1.88 (м, 5Н), 1.48-1.63 (м, 2Н), 1.25-1.38 (м, 1Н).
Ге Приклад 98 8-Хлор-5-(2-(етоксикарбонілметиламіно)етокси|спіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'"Н)-он пи Х1-6-ОСНоСН.МНСНоСООосСНоснН», Х»-СН, ХСН, Х,.-О-СІ, А-циклогексил, Х-МН, 2-0, М-МН с При перемішуванні до суспензії проміжної сполуки 8 (2.0г, 5.14ммоль) в ацетонітрилі (28мл) додавали розчин етилгліцинату (3.72г, З.бммоль) в ацетонітрилі (12мл). Суміш перемішували при кип'ятінні протягом 24 годин. Концентруванням у вакуумі при 402 отримували масло оранжевого кольору (5г), яке піддавли колонковій ов хроматографії (кремнезем 110г, елюювання з використанням 5095 до 100750 ЕЮАс в гептані з наступним елююванням 9095 ЕЮАс в ДХМ), одержуючи вказану у заголовку сполуку (450мг, 2295 вихід) у вигляді твердої
Ф) речовини білого кольору після висушування у вакуумі при 4526. іме) "ЯН ЯМР ((СО045)2501 5 7.94-7.98 (шс, ІН, 7.24 (д, У-9.0Гц, 1Н), 7.01-7.05 (шс, 1Н), 6.62 (д, У-9.0Гц, 1Н), 4.08 (т, 9-7.1ГЦ, 2Н), 4.01 (т, 9-5,6ГЦ, 2Н), 3.41 (с, 2Н), 2.95 (т, 9У-5.6ГЦц, 2Н), 2.45-2.55 (м, 2Н), 2.12 60 (ше, 1Н), 1.70-1.85 (м, 2Н), 1.52-1.63 (м, ЗН), 1.40-1.49 (м, 2Н), 1.21-1.25 (м, 1Н), 1.18 (т, У-7.1Гц, ЗН).Гц, ЗН).
Приклад 99
Гідрохлорид 8'-хлор-5-І(2-(карбоксиметиламіно)стокси|спіро|(циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2 'Н)ону
Х1-6-ОСНО.СНо.МНСНоСООН, Х2-СН, ХзеСН, Х,.-О-СІ, А-циклогексил, Х-МН, 2-0, М-МН бБ При перемішуванні до розчину сполуки Прикладу 98 (бООмг, 1.52ммоль) в 1,4-діоксані (Вмл) додавали розчин
НСЇ (6М, 10.5мл) при 18-202С. Реакційну суміш нагрівали до 902 протягом 2 годин. Потім реакцію зупиняли додаванням води (10Омл) і промивали ДХМ (200мл). Водний шар концентрували та висушували у вакуумі при 6б02С з одержанням вказаної у заголовку сполуки (614мг, 99.995 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору (чистота 95.9905). "ЯН яЯМР (400мгц, СО5О0) 5 7.07 (д, 9-9.1ГгЦ, 1), 6.56 (д, 9-9.1Гц, 1Н), 4.17 (т, 9-5.6ГЦ, 2Н), 3.86 (с, 2Н), 3.39 (т, У-5.6Гц, 2Н), 2.24-2.34 (м, 2Н), 1.40-1.60 (м, 7Н), 1.15-1.26 (м, 1Н).
Результати біологічних досліджень
Інгібування іп міго фосфодіестерази 7 та інших фосфодіестераз
Здатність сполук винаходу інгібувати циклічну нуклеотидфосфодіестеразу оцінювали шляхом вимірювання їх 70. ІСьо (концентрації, необхідної для інгібування ферментної активності на 50965).
РОЕЗАЗ, РОЕ4О3, РОЕ7ТАТ1 клонували та експресували в клітинах комах 5121, використовуючи бакуловірусну експресійну систему і ми безпосередньо використовували супернатант культури клітин як джерело ферменту.
Джерелом РОЕ1 та РОЕ5 були лінії людських клітин (відповідно ТРНІ людські моноцити та МСЕ7 кавказька аденокарцинома молочних залоз людини).
Їх отримували частково очищеними на аніонообмінній колонці (Мопо С) (згідно з методикою, адаптованою
Ї амап В. Е.ГаКкеу Т., Ноизіау М. 0. Віоспетіса! Ріпагтасоїіоду, 1989, 38(22), 4123-4136).
Вимірювання ферментної активності для різних типів РОЕ здійснювали |відповідно до методики, адаптованої
МУ. У. Тпотрвзоп та ін. 1979, Адмапсевз іп Сусіїс Мисіеоійіде Кезеагсі, Мої.10: 69-92, Вид. Г. ВгооКег та ін.
Камеп Ргезз, МУ). Використовуваним субстратом був СМР для РОЕ 1 та РОЕ 5 ії ЦАМФ для РОЕ 3, РОЕ 4 та РОЕ 7. Концентрація субстрату дорівнювала 0.2мкМ для РОЕ 1, РОЕ З та РОЕ 5, 0,25мкМ для РОЕ 4 та 5онМ для РОЕ 7.
Ферментну реакцію зупиняли через 1 годину для РОЕ 1, РОЕ З та РОЕ 5 та через 10 хвилин для РОЕ 4 та
РОЕ 7.
Для того, щоб визначити ІСео, сполуки винаходу досліджували з використанням від 8 до 11 концентрацій, що см були в межах від 0.02нМ до 100нНМ, для РОЕ 4 та РОЕ 7, та принаймні 6 концентрацій, що були в межах від (5)
О,мМкМ до ЗОмкМ, для РОЕ 1, З та 5.
ІСво(мкМ) визначали для деяких сполук винаходу, і величина ІС 5о для більшості сполук Прикладів від 1 до 99 складала від 0.008мкМ до 18мкМ.
Активність деяких з найбільш активних сполук наведена в наступній таблиці: (зе) ій сч ч зв м « н- с и Наведені результати показують, що сполуки винаходу інгібують РОЕ 7 при дуже низьких концентраціях, з "» деякими значеннями ІС 59 нижчими, ніж 100НМ. Результати дослідження з іншими РОЕ (1, 3, 4 та 5) дають значення ІСво, що часто перевищують 1мкМ або навіть 10мкМ.
Це вказує на те, що сполуки винаходу є сильними та селективними інгібіторами РОЕ 7. -І т.

Claims (1)

  1. Формула винаходу іме) ї» 50 1. Сполуки, що мають наступні формули (І), (ІІ) або (11!) ЩО) сю» ху Х з з де ; (1) 60 ху: М ху. ш А Х, У й б5
    Хх хх 15 Х х у Я - ХХ, М у в' яких 70 а) Ху, Хо, Хз та Ху є однаковими або різними і вибрані з: - М, за умови, що не більше, ніж дві групи Х., Хо, Хз та Х. одночасно означають атом азоту, або - С-87, де КЕ! вибраний з: - 01, або - нижчого алкілу, нижчого алкенілу або нижчого алкінілу, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними 75 однією або декількома групами 02; - групи Х-Е?, в якій - Х? вибраний з: - простого зв'язку, - нижчого алкілену, нижчого алкенілену або нижчого алкінілену, що необов'язково перериваються 1 або 2 гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), 80» або М, причому атоми вуглецю цих груп є незаміщеними або заміщеними однією або декількома групами, однаковими або різними, що вибрані з зб ов МеВ, -О, -5 або -М-2Є, де 2? та В" є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу, та - ВУ вибраний з арилу, гетероарилу, циклоалкілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1, 2 або З сч ов Гетероатомами, вибраними з 0, 5, (5-0), 50» або М, циклоалкенілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1, 2 або 3 гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), ЗО» або М, або біциклічної групи, причому ці групи є (о) незаміщеними або заміщеними однією або декількома групами, вибраними з С3, гетероарилу або нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОЗ; де 01, 02, ОЗ є однаковими або різними і вибрані з: с - водню, галогену, СМ, МО», ЗОЗН, Р(І-СОХОН)», - ов?, ОоОС(-ОВ2, С(«ФОв2, 582, (5082, С(5О)-МН-505-СНаі, МАЗВ7, 0-82, О-МЕЗВ, МА?-О-МВЗВо або Ж
    МК3.3-82, де О вибраний з С(І-МЕ), С(-О), С(-5) або 80», В вибраний з водню, СМ, ЗО2МН»о або нижчого алкілуї СМ і К2, ВЗ та КЕ" є однаковими або різними і вибрані з: ч - водню, - нижчого алкілу, який необов'язково переривається С(-О), О4-арилу, О4-гетероарилу, 04-циклоалкілу, що - необов'язково переривається С(-О) або 1 або 2 гетероатомами, вибраними з О, 5, 5(-0), 5О о» або М, або 04-циклоалкенілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1 або 2 гетероатомами, вибраними з 0, 5, (0), 5О» або М, де « - 04 вибраний з (СНо)р, нижчого алкілу, що переривається одним гетероатомом, вибраним з О, 5 або М, нижчого алкенілу або нижчого алкінілу, причому ці групи є необов'язково заміщеними нижчим алкілом, ОК або - с МАК", де К та К" є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу; и - п означає ціле число, вибране з 0, 1, 2, З або 4; є» ці групи є незаміщеними або заміщеними однією або декількома групами, вибраними з нижчого алкілу, галогену, СМ, СНз, ЗОЗН, 50оСНа, С(-0)-МН-802-СНа, СЕз, ОЗ, сов, с(ховВ, МАУ", мебс(-Ов, С(ЕО)МВОВ' або 50О2МВЗВ", де 5 та ВК" є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу, і необов'язково заміщеного однією або двома групами, вибраними з ОК, СООК або МеВ, де КЕ та ЕЗ є воднем їх або нижчим алкілом, юю і ВУ та Б" або КЗ та В" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8-ч-ленне ї 50 гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5, 5(-0), 505 або М, і яке сю» може бути заміщене - (СН2)2-О5, де п є цілим числом, вибраним з 0, 1, 2 та 3, і 05 означає 4-8--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М і яке може бути заміщене нижчим алкілом, або - нижчим алкілом, необов'язково заміщеним ОК, МАК", С(-О)МА'К" або СООК,, в яких К і К" є однаковими або різними і вибрані з: ГФ) - Н, або з - нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОК або СООК, в яких К означає водень або нижчий алкіл, і К та К" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне во кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М; або - коли Х. та Хо обидва означають С-К", 2 замісники КЕ" можуть утворювати, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, 5--ленне гетероциклічне кільце, яке містить атом азоту і необов'язково другий гетероатом, вибраний з 0, 5 або М; Ь) Х означає О, або МЕ, де ЕЕ? вибраний з: 65 - водню, СМ, ОН, МН», - нижчого алкілу, нижчого алкенілу або нижчого алкінілу, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними циклоалкілом, що необов'язково переривається 1 або 2 гетероатомами, вибраними з 0, 5, (5-0), 50 5 або М, циклоалкенілом, що необов'язково переривається 1 або 2 гетероатомами, вибраними 0, 5, 5(-0), 5О» або М, арилом, гетероарилом, ОК"О, СООК "9 або МАУ", де КО та КЕ"! є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу; с) ХУ вибраний з 0, 5 або М-В "7, де ВЕ"? вибраний з: - водню, СМ, ОН, МН», - нижчого алкілу, нижчого алкенілу або нижчого алкінілу, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними циклоалкілом, що необов'язково переривається 1 або 2 гетероатомами, вибраними з 0, 5, (5-0), 50 5 або М, 70 циклоалкенілом, що необов'язково переривається 1 або 2 гетероатомами, вибраними О, 5, 5(-0), ЗО» або М, арилом, гетероарилом, ОВ", СООВО або МЕ "ОВ", де ВО та В"! є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу; 4) 7 вибраний з СН-МО», О, 5 або МЕ "У де К "З вибраний з: - водню, СМ, ОН, МН», арилу, гетероарилу, циклоалкілу, що необов'язково переривається одним або 72 декількома гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(50), 50» або М, циклоалкенілу, що необов'язково переривається одним або декількома гетероатомами, вибраними з 0, 5, 8(-0), 80» або М; С(О)В"Я, С(хО)МВ "ВЗ, ОВ, або - нижчого алкілу, незаміщеного або заміщеного однією або декількома групами, які є однаковими або різними і які вибрані з ОВ"Ї, СООВ" або МАВ; В" та ВК" незалежно вибрані з водню або нижчого алкілу або К"" та К"» разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з 0, 5 або М, і яке може бути заміщене нижчим алкілом, або - коли М означає М-В 72 і 7 означає М-В "З, В"? та В"З можуть разом утворювати -СН-М-групу або -«С-С-групу, - коли Х означає М-ВЗ і 7 означає М-В 3, ВЗ та В"З можуть разом утворювати -«СН-М-групу або -С-С-групу; с е) 7" вибраний з Н, СНз або МЕ'УВ", де К "5 та ВК" є однаковими або різними і вибрані з: о - водню, СМ, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, що необов'язково переривається одним або декількома гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), 50» або М, циклоалкенілу, що необов'язково переривається одним або декількома гетероатомами, вибраними з 0, 5, (50), 50» або М, С(О)В"Я, С(хО)МВ "В", ОВ, або - нижчого алкілу, незаміщеного або заміщеного однією або декількома групами, вибраними ОБ", СООВ Я о або МВВ 5, « В" та КЕ": вибрані з водню або нижчого алкілу, і сч В" та КЗ або "5 та К"" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М, і яке може бути « заміщене нижчим алкілом; Й їч- У) А означає цикл, вибраний з: А що. « й ші с д--А2 з СА Ж З ЗА дг в СА ке ж їз 70 Ж- А . або У й дае. де , ОО их ни, 60 я де, - А", А?, АТ, А5 та АЄ є однаковими або різними і вибрані з О, 5, С, С(-0), 50, 80» або М-К"З, де КЗ вибраний з: - водню, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, що необов'язково переривається одним або декількома бо гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), 50» або М, циклоалкенілу, що необов'язково переривається одним або декількома гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), ЗО» або М, - нижчого алкілу, незаміщеного або заміщеного арилом, гетероарилом, циклоалкілом, що необов'язково переривається одним або декількома гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(50), 505 або М, циклоалкенілом, що необов'язково переривається одним або декількома гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), 5О» або М, СМ, МК 19820, с(-О)Ме 9820, ОвЯ, С(-О)В З або С(-ФО)ОВ У, де ВЗ та 220 є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу; - АЗ вибраний з 0, 5, С, С(хО), 50 або 505 або М-К "8, коли А" і/або А? означають С(-О) або коли У означає О або 5, К "8 є таким, як визначено вище; - " зображує атом вуглецю, який поділений між циклом А та основним циклом, що містить Х та/або У; - кожний атом вуглецю циклу А є незаміщеним або заміщеним 1 або 2 групами, однаковими або різними, вибраними з нижчого алкілу, що необов'язково заміщений ОВ", МЕ?В??, СО? або СОМЕ7В??,. нижчого галоалкілу, СМ, Е, 50, 502820, Ов, вв, с(5О)0Ов У, С(5О)МВ "9829 або МВ", де В"? та Б?О. є /5 бднаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОВ 7", МВВ, СО або СОМВ2'В2?, де В?! та К22 є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу, і В" та КО або КЕ! та В? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8-членне гетероциклічне кільце; - 2 атоми циклу А, які не є сусідніми, можуть бути зв'язані ланцюгом з 2, З або 4 атомів вуглецю, який Може перериватися 1 гетероатомом, вибраним з СО, 5 або М; за умови, що - не більше, ніж дві з груп А", А?, АЗ, А", А? та АЗЄ одночасно представляють гетероатом; - цикл А містить не більше 2 атомів вуглецю в стані зр"-гібридизації; - коли Х означає 0, Хо не означає С-В", де В! означає с - тієніл, заміщений СМ або СМ та СН», о - феніл, заміщений СМ, СІ, МО» або СМ та Е, - Вг - Е; або їх таутомерні форми, їх рацемічні форми або їх ізомери та їх фармацевтично прийнятні похідні, о причому « нижчий алкіл та нижчий алкілен означають лінійні або розгалужені вуглеводневі ланцюги, що мають від 1 до б атомів вуглецю; с нижчий алкеніл та нижчий алкенілен означають лінійні або розгалужені вуглеводневі радикали, що мають від « 2 до 6 атомів вуглецю та принаймні один подвійний зв'язок; Зо нижчий алкініл та нижчий алкінілен означають лінійні або розгалужені вуглеводневі радикали, що мають від 2 до 6 атомів вуглецю та принаймні один потрійний зв'язок; нижчий галоалкіл включає нижчий алкіл, визначений вище, який заміщений одним або декількома атомами галогену; « арил відноситься до ароматичного карбоциклу, який містить 6-10 атомів вуглецю; гетероарил означає ароматичний цикл, який має від 5 до 10 кільцевих атомів, від 1 до 4 з яких незалежно т с вибрані з групи, яка складається з 0, 5 та М; "» гетероциклічне кільце включає гетероарил, визначений вище, та циклоалкіл або циклоалкеніл, що " перериваються 1, 2 або З гетероатомами, вибраними з 0, 5, (5-0), ЗО» або М; біциклічна група означає два цикли, які є однаковими або різними і які вибрані з арилу, гетероциклічного кільця, циклоалкілу або циклоалкенілу, сконденсованих разом з утворенням згаданої біциклічної групи.
    і 2. Сполука формули (ІЇ) або (ІІ) за п. 1, в якій ї» а) Х., Хо та Хз є однаковим або різними і означають с-В7, де В! вибраний з: юю - водню, галогену, СМ, ЗОЗН, МО», СЕЗ, ОК2, 82, МА?ВЗ, СО, Сов, СОМ, 502СНаі, 502МЕ23, де В? та ВЗ є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу, необов'язково заміщеного галогеном, - см, 8ОоНн, ОКе, соОве, МАУ", 80оМеВ або С(-О)МЕВ, де РЕ та В" є однаковими або різними і вибрані з ГК) водню або нижчого алкілу, і КЗ та К/ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне кільце, нижчого алкілу, нижчого алкенілу або нижчого алкінілу, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними 1, ов 2 або З групами, вибраними з галогену, СМ, ОВ2, СООК?, МАЗВ", 502МАЗВ або С(-О)МАЗВ, де В, ВЗ та В? о є однаковими або різними і вибраними з водню або нижчого алкілу, і З та В" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне кільце; о - групи Х?-Е», в якій - Х? вибраний з нижчого алкілену або простого зв'язку, і 60 - В? вибраний з фенілу, піридилу або індолілу, причому ці групи є незаміщеними або заміщені однією або декількома групами, вибраними з СІ3, гетероарилу або нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОЗ, де ОЗ вибраний з: - галогену, СМ, 8ОЗН, МО», СЕз, ОВ2, ОС(-ОВ2, С(хО)В2, С(-О)О2, МН-С(-ОВ2, МАЗВ", 802МАЗВИ або б С(ЕОМА ЗВУ, де БК, ВЗ та В" є однаковими або різними і вибрані з: - водню, нижчого алкілу, незаміщеного або заміщеного однією або декількома групами, вибраними з галогену,
    Ов, СООвБ5 або МАВ", де Вб та В" є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу, і КЗ та В! іабо 23 та ВЕ" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8-ч-ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з 0, 5 або М, і яке може бути заміщене - 4-8--ленним гетероциклічним кільцем, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М і яке може бути заміщене нижчим алкілом, або - нижчим алкілом, необов'язково заміщеним ОК, МАК", С(-О)МА'К" або СООК, де КК є К" є однаковими або різними і вибрані з: - Н, або 70 - нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОК або СООК, де К означає водень або нижчий алкіл, і К та К" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М; Б) Ха означає С-К", причому КЕ" вибраний з водню, галогену, СМ, МО», ЗОоСНа, ЗОН, СН, СЕз, ОК, 52, 75 МВ?в3, СООвВ?, СОМ, 802МА2В, де В? та КЗ є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу; с) Х означає МН; 4) М означає МН; е) 7 вибраний з МЕ 9877, причому ВК "У та В" є однаковими або різними і вибрані з: - водню, СМ, С(-О)В1Я, (С-ОМА ВИ, ОВУ, - нижчого алкілу, незаміщеного або заміщеного однією або декількома групами, вибраними з ОВ" або МЕ""В "5, В" та В? вибрані з водню або нижчого алкілу, і В" та КЗ і/або КУ та В", разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне сч гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М, і яке може бути заміщене нижчим алкілом; і) У) А означає цикл, вибраний з: А -; о 7 « д-А?. сч СА ч ж і - З або ди д: 4 « - - с ЖАКА у 5 Із» хе я -і де ї5» - АТ, А?, АЗ, А" та А? є однаковими або різними і вибрані з: - атома вуглецю, незаміщеного або заміщеного 1 або 2 групами, однаковими або різними, вибраними з де нижчого алкілу, ОН або РЕ, або «їз» 20 - атома кисню; - " зображує атом вуглецю, який поділений між циклом А та основним циклом, що містить Х та/або У; с» - 2 атоми циклу А, які не є сусідніми, можуть бути зв'язані ланцюгом з 2, З або 4 атомів вуглецю, за умови, що: - не більше, ніж одна з груп А", А?, АЗ, А? та А? одночасно означає атом кисню.
    3. Сполука формули (І) за п. 1, в якій Х4, Хо, Хз, Ха, Х, У, 7 та А є такими, як визначено в п. 1. ГФ) 4. Сполука формули (І) за п. 3, в якій ГІ а) Х., Хо, Ха є однаковими або різними і означають С-К", причому ЕК вибраний з: - водню, галогену, СМ, ЗОЗН, МО», СЕЗ, ОК2, 82, МА?ВЗ, СО, Сов, СОМ, 502СНаі, 502МЕ23, де во В? та ВЗ є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу, необов'язково заміщеного галогеном, см, оК5, сСоОв5, МАУ", 502МАУВ або С(І-О)МАУВ, де КУ та ВК" є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу, і 25 та В" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне кільце; 65 - нижчого алкілу, нижчого алкенілу або нижчого алкінілу, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними 1, 2 або З групами, вибраними з галогену, СМ, 5085Н, ОК, СООВ?, МАЗВ", 502МЕЗВ7 або С(-ОМАЗВ", де
    Ко, ВЗ та 27 є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу, і З та 7 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне кільце; - групи Х?-Е?, де - Хб вибраний з нижчого алкілену або простого зв'язку, і - ВЕ? вибраний з фенілу, піридилу або індолілу, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними 1, 2 або З групами, вибраними з 03, гетероарилу або нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОЗ, де ОЗ вибраний з: - галогену, СМ, ЗОЗН, МО», СЕз, ОВ? ОоС(хОВ?, (ОВ, С(-ФОвВ, МН-С(-ОвВ?, МАВ", 502, то С(ЕОМА ЗВУ, де БК, ВЗ та В" є однаковими або різними і вибрані з: - водню, нижчого алкілу, незаміщеного або заміщеного однією або декількома групами, вибраними з галогену, ОВ, СООБ або МЕС 7, де 2 та В" є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу, і ВУ та Б" або КЗ та В" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8-ч-ленне 15 гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М, і яке може бути заміщене - 4-8--ленним гетероциклічним кільцем, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або, М, і яке може бути заміщене нижчим алкілом, або - нижчим алкілом, необов'язково заміщеним ОК, МАК", С(О)МА'К" або СООК,, де К і К" є однаковими або 20 різними і вибрані з: - Н або - нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОК або СООК, де К означає водень або нижчий алкіл, і КОїЇ К" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне с 25 кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М; Б) Ха означає С-В", де В! вибраний з водню, галогену, СМ, МО», ЗО02СНаз, 5ОЗН, СНаз, СЕз, ОВ2, 882, МАВ?ВУ, і) СООВ?, СОМ, 502МЕ2В, де В? і ЕЗ є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу; с) Х означає МН; а) М означає МН; (зе) 30 е) 7 вибраний з 0, 5 або МЕ "У, де КЗ означає водень або СМ; « У) А означає цикл, вибраний з: А см -ф, т 35 ж і - А-А" СА « ж д3 або не с де тд: "СА Ні 2 4 , - КК, ї» А А 6 Ж їз 50 де с» - АТ, А?, АЗ, А" та А? є однаковими або різними і вибрані з: - атома вуглецю, незаміщеного або заміщеного 1 або 2 групами, однаковими або різними, вибраними з нижчого алкілу, ОН або РЕ, або - атома кисню; - " зображує атом вуглецю, який поділений між циклом А та основним циклом, що містить Х та/або У; Ф) - 2 атоми циклу А, які не є сусідніми, можуть бути зв'язані ланцюгом з 2, З або 4 ка атомів вуглецю, за умови, що: - не більше, ніж одна з груп А", А?, АЗ, А? та А? одночасно означає атом кисню. 60 5. Сполука формули (І) за п. 1, в якій Х., Хо, Хз та Ху є однаковими або різними і означають С-В", де В! вибраний з: - 01, або - нижчого алкілу, нижчого алкенілу або нижчого алкінілу, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними 1, 2 або З групами 02; 65 - групи Х"-Е?, де
    - ХУ вибраний з: - простого зв'язку, - нижчого алкілену, що необов'язково переривається 1 гетероатомом, вибраним з 0, 5 або М; - ВУ вибраний з арилу, гетероарилу, циклоалкілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1, 2 або З гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), 50» або М, циклоалкенілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1, 2 або 3 гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), ЗО» або М, або біциклічної групи, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними 1, 2 або 3 групами, вибраними з ОЗ, гетероарилу або нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОЗ; 70 де 01, 02, ОЗ є однаковими або різними і вибрані з: - водню, галогену, СМ, МО», ЗОЗН, - оВ?, ос(ховВ2, С(«ФОв, 582, (ОВ, С(50)-МН-505-СНі, МЕЗВ", 2-82, Я-МАЗВ7, Ме?2-О-МВЗВ" або МАКЗ.О-82, де З вибраний з С(-МЕ), С(-О), С(-5) або 5022. вибраний з водню або нижчого алкілу і 2, ВЗ та В" є однаковими або різними і вибрані з: 19 - водню, - нижчого алкілу, який необов'язково переривається С(-О), О4-арилу, О4-гетероарилу, 04-циклоалкілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1 або 2 гетероатомами, вибраними з О, 5, 5(-0), 5О о» або М, або 04-циклоалкенілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1 або 2 гетероатомами, вибраними з 0, 5, (0), 5О» або М, де - 04 вибраний з (СНо), нижчого алкілу, що необов'язково переривається одним гетероатомом, вибраним з 0, З або М, нижчого алкенілу або нижчого алкінілу, причому ці групи є необов'язково заміщеними нижчим алкілом, ОК або МАК", де К та К" є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу; - п означає ціле число, вибране з 0, 1, 2, З або 4; - ці групи є незаміщеними або заміщеними 1 або 2 групами, вибраними з нижчого алкілу, галогену, СМ, СНз, с 5ОЗН, 50оСН», СЕз, С(-О0)-МН-50осСНз, ОК, сов, с(-О)В5, МебВ", С(-О)МА9В" або 5058587, де В та В" Ге) є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу, що необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними з ОБ, СООВ або МЕР, де Е. та ЕЗ означають водень або нижчий алкіл, і ЕЗ та В" і/або ВЗ та ВК" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8-членне гетероциклічне кільце, яке со зо Може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5, (5-0), 5О» або М, і які можуть бути заміщені - (СН2)2-О5, де п означає ціле число, вибране з 0, 1, 2 та 3, а 05 означає 4-8--ленне гетероциклічне « кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, З або М, і яке може бути заміщене нижчим с алкілом, або - нижчим алкілом, який необов'язково заміщений ОК", МАК", С(-О)МАК" або СООК, де К та КК" є « З5 однаковими або різними і вибрані з: чн - Н, або - нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОК або СООК, де К означає водень або нижчий алкіл, і К та К" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М. «
    6. Сполука формули (І) за п. 5, в якій Х., Хо, Хз та Ху є однаковими або різними і означають С-В", де В! шщ вибраний з: - - 01, або «» - нижчого алкілу або нижчого алкінілу, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними 1, 2 або З атомами фтору, ОБУ, СООВЗ або МЕЗЕ", де ВЗ та В" є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу; ВЗ та КЕ" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть також утворювати б--ленне гетероциклічне - і кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О або М; їз - групи ХУ-Е?, в якій Х? означає простий зв'язок, а ЕК? вибраний з арилу, гетероарилу, або біциклічної групи, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними 1, 2 або З групами, вибраними з О33, де 01 та ОЗ є однаковими іме) або різними і вибрані з їз 20 - водню, галогену, СМ, нижчого алкілу, - оБ2, С(-ФОВ?, МАЗВ", С(ОМАЗВ" або 50О2МА В, де КК, ЕЗ та КЕ" однаковими або різними і вибрані з: с» - водню, - нижчого алкілу, О4-гетероарилу, де О04 вибраний з нижчого алкілу, який переривається одним гетероатомом, вибраним з 0, 5 або М, та (СНо)р, де п означає ціле число, вибране з 0, 1, 2 або 3; 52 ці групи є незаміщеними або заміщеними 1 або 2 групами, вибраними з нижчого алкілу, СМ, ЗОЗН, Ф! С(-0)-МН-805-СНа, ОКУ, СОКУ або МАС", де К9 та ЕК" є однаковими або різними і вибрані з водню або з нижчого алкілу, необов'язково заміщеного однією або двома групами, вибраними з ОК, СООК або МеВ, де В та З означають водень або нижчий алкіл, і во - ВЕ? та В" і/або ЕЗ та КЕ" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-б--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О або М, і яке може бути заміщене - б-членним гетероциклічним кільцем, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О або М і яке може бути заміщене нижчим алкілом, або - нижчим алкілом, необов'язково заміщеним ОК, МАК", С(-О)МА'К" або СООК, де К та К" є однаковими або 65 різними і вибрані з: - Н, або
    - нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОК або СООК, в яких К означає водень або нижчий алкіл, і К та К" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати б--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О або М.
    7. Сполука формули (І) за п. 5, в якій Ху означає С-8", де ВЕ" вибраний з - водню, галогену, СОВ?, СООВ?, СОМЕ?ВУ, де В? та ВЗ є однаковими або різними і вибрані з - водню, - нижчого алкілу, О4-арилу, О4-гетероарилу, 0О4-циклоалкілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1 або 2 гетероатомами, вибраними з О, 5 або М, або 04-циклоалкенілу, що необов'язково переривається С(-О) 70 або 1 або 2 гетероатомами, вибраними з 0, 5 або М, де - 04 вибраний з (СНо)д, нижчого алкілу, що переривається одним гетероатомом, вибраним з 0, 5 або М, нижчого алкенілу або нижчого алкінілу; - п означає ціле число, вибране з 0, 1, 2 або 3; ці групи є незаміщеними або заміщеними нижчим алкілом, СМ, ОКУ, 8О5Н, С(-0)-МН-505-СНа, СОМАУВ", 75 сСОоОоВб Сов або МеВ, де В? та В" є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу, необов'язково заміщеного МН», СОН, ОН; ВЗ та В" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М і які можуть бути заміщені - (СН2)2-О5, де п означає ціле число, вибране з 0, 1, 2 та З, ії 05 означає 4-8-ч-ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, З або М, і яке може бути заміщене нижчим алкілом, або - СОК або нижчим алкілом, необов'язково заміщеним ОК", МАК", С(-О)МАК" або СООК, дек і КК" є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу; с - нижчого алкілу, необов'язково заміщеного СМ, ЗО8Н, ОКУ, МЕЗВ?, СООКЗ або СОМЕАЗВУ, де КЗ та ВО є о однаковими або різними і вибрані з - водню, або - нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОН, СООН або МН» групи Х-Е5, де Х? означає нижчий алкілен, с зо що необов'язково переривається гетероатомом, вибраним з О та М, а БК 9? вибраний з арилу, гетероарилу, циклоалкілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1, 2 або З гетероатомами, вибраними з 0, 5 або М, та М циклоалкенілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1, 2 або З гетероатомами, вибраними з 0, 5 або М, Ге ці групи є незаміщеними або заміщеними ОВ або СООКУ, де ВЗ вибраний з водню та нижчого алкілу; « ВЗ та Кк"? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-б6--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О або М, і які можуть бути заміщені - - (СН2)2-О5, де п є цілим числом, вибраним з 0, 1, 2 та 3, а О5 означає 4-8--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М, і яке може бути заміщене нижчим алкілом, або - Ф(-0)-К або нижчим алкілом, необов'язково заміщеним ОК, МАК", С(-О)МА'К" або СООК, де К та К" є « однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу.
    8. Сполука формули (І) за п. 5, в якій Х/ означає С-В", де КЕ! вибраний з водню, галогену, переважно СІ або в) с Вг, або ОК, де Б? вибраний з: Із» - водню, - нижчого алкілу, незаміщеного або заміщеного СМ, С(20)-МН-805-СНаз, ОБЄ, 50О5Н, СООВ? або МЕОВ, - Ф4-оксадіазолу, О4-тетразолу, О4-морфоліну, О4-фурану, О4-ізоксазолу, де 04 вибраний з нижчого алкілу, - 15 що переривається одним гетероатомом, вибраним з 0, З або М, та (СНо)д, де п є цілим числом, вибраним з 1 та 2; - ці групи є незаміщеними або заміщеними СНз, ОВУ або СООРК, де Б та В" є однаковими або різними і ГФ вибрані з водню або нижчого алкілу, необов'язково заміщені МН» або СООН.
    9. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 5, 7 та 8, в якій Хо означає С-К", де КЕ" означає ХК», де ть - Х? означає простий зв'язок, (45) - ВУ означає феніл або піридил, - необов'язково заміщений нижчим алкілом, і - заміщений С(І-О)МЕЗЕ, де ВЗ та В" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-8-ч-ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5, 5(-0), ЗО» або М, і яке о може бути заміщене - 4-8--ленним гетероциклічним кільцем, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М, і де які можуть бути заміщені нижчим алкілом, або - нижчим алкілом, необов'язково заміщеним ОК, МАК", С(-О)МА'К" або СООК, де К та К" є однаковими або 60 різними і вибрані з: - Н, або - нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОК або СООК, де К означає водень або нижчий алкіл, і К та К" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М. бо 10. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 5-9, в якій один з Х 4, Хо, Хз та Ху; означає С-В7, де В! означає водень, в той час як інші є однаковими або різними і означають С-87, де В є відмінним від водню.
    11. Сполука формули (І) за п. 10, в якій Хз означає С-К", де В! означає водень.
    12. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 5-10, в якій Х? означає С-К", де В! вибраний з: водню або галогену, або -Хо-В5, де Хо є простим зв'язком, а В! означає арил або гетероарил, необов'язково заміщений одним, двома або трьома групами, які є однаковими або різними і вибрані з галогену, СМ, СЕз, ЗОоМе, ов, соОоК2, Ме, 502МВ?ВЗ та СОМЕ?ВУ, де В та ВЗ є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу. 70 13. Сполука формули (І) за п. 12, в якій Хз означає С-К", де ВЕ! вибраний з водню або галогену.
    14. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 5-13, в якій Хі означає С-К", де К! вибраний з - водню, галогену, СЕз, О-нижчого алкілу, СООВ, або - нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОК 2, СООК? або 502823, де К? та КЗ є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу.
    15. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 5-14, в якій Х означає МН.
    16. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 5-15, в якій М означає ММ.
    17. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 5-16, в якій 7 означає О або М-СМ.
    18. Сполука формули (І) за п. 17, в якій 7 означає 0.
    19. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 5-18, в якій А вибраний з циклогексилу або циклогептилу, що необов'язково переривається С(-О) або 0, та є незаміщеним або заміщеним СН», ОН або ОСН».
    20. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 5-19, в якій А вибраний з незаміщеного циклогексилу або циклогептилу.
    21. Сполука формули (І), (І) або (ІІ) за будь-яким з пп. 1-20, в якій, коли Хо означає С-К! і КЕ! означає Х"-К, то Х? не означає простий зв'язок. с
    22. Сполука за п. 1, вибрана з групи, до складу якої входять: г) спіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 6б'- метоксиспіроЇциклогексан-1-4"-(3'4"-дигідро)хіназолініІ-2'(1'Н)-он, спіроЇциклогептан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'Є1'Н)-он, т -метоксиспіроЇциклогексан-1-4-(3'4"-дигідро)хіназолініІ-2'(1'Н)-он, о 6'-фенілспіроЇциклогептан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, «г 8'-метоксиспіро|Їциклогексан-1-4"-(3'4"-дигідро)хіназолініІ-2'(1'Н)-он, 8-хлорспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, с 7Т-хлорспіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, «г 5-хлорспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, Зо 8-метилспіроЇциклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназоліні-2'(1'Н)-он, ї- 6б'-хлорспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8'--бромспіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2«1'Н)-он, 8-фторспіро|циклогексан-1-4'-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'1Н)-он, « 6б'- метилспіроЇциклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназоліні-2'(1'Н)-он, 5,8-дихлорспіроЇциклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолініІ-2'(1'Н)-он, З с 6,7 -дихлорспіро|циклогексан-1-4-(3,4-дигідро)хіназолін|-2(1'Н)-он, "» 5,6'-дихлорспіроЇциклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолініІ-2'(1'Н)-он, " 6'-фенілспіроЇциклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолінІ-2'(1'Н)-он, 8'-йодспіро|Їциклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'«1'Н)-он, 8'--бромспіроЇциклобутан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, ш- 8'--бромспіро|Їциклогептан-1-4'-(3'4"-дигідро)хіназолінІ-2'1'Н)-он, їх 8'-бром-4-метилспіро|циклогексан-1-4"-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'"Н)-он, 8'-бромспіро|біцикло!|3,2,1|октан-2-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, ю 6,8'-дихлорспіроЇциклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолініІ-2'(1'Н)-он, їх 20 8'-хлор-6'-йодспіро|циклогексан-1-4"-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'"Н)-он, 8'-хлор-6'і-метоксиспіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, с» 8'-хлор-6'і-фенілспіро|циклогептан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолініІ-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6'і-фенілспіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-хлор-6'-метилспіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 59 8'-хлор-6-(З-піридил)спіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, ГФ) 8'-хлор-6-(4-піридил)спіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 6-(4-карбоксифеніл)-8'-хлорспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, де 6-(3-карбоксифеніл)-8'-хлорспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6-(1Н-індол-5-іл)спіро|(циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'/1'Н)-он, 6о 8'-хлор-6-(2-піридил)спіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6-(З-диметиламінопроп-1-ініл)спіроЇциклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолініІ-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6-(3-метиламінопроп-1-ініл)спіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6-І4-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)феніл|спіроЇциклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'«1'Н)-он, 8'-хлор-6'-І4--3-М-диметиламінопропілкарбоксамід)феніл|спіро|(циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназоліні-2" бо (1ТН)-он,
    8'-хлор-6'-І4--2-М-диметиламіноетилкарбоксамід)фенілі|спіро|(циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2(1 "Н)-он, 8'-хлор-6'-І3--3-М-диметиламінопропілкарбоксамід)феніл|спіро|(циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназоліні-2" (ТН)-он, 8'-хлор-6'-І3--4-метилпіперазин-1-карбоніл)феніл|спіроЇциклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'«1'Н)-он, 8'-хлор-6'-І3--2-М-диметиламіноетилкарбоксамід)фенілі|спіро|(циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2(1 "Н)-он, 8-хлорспіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-тіон, 70 8-хлор-2--ціаноіїміноспіро|(циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназоліні, 8-хлор-2'--метоксііміноспіро|циклогексан-1-4-(3,4-дигідро)хіназоліні|, 8-хлор-2-диметиламіноспіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназоліні, 8-хлор-1-метилспіро|циклогексан-1-4"-(3'4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-1-(етоксикарбонілметил)спіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-хлор-3'і-метилспіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6-І(4-(4-піримідин-2-ілпіперазин-1-карбоніл)фенілі|спіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін -2(ТН)-он, 8'-хлор-6'-(4-(4-(2-морфолін-4-ілетил)піперазин-1-карбоніл)фенілі|спіро|(циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хін азолін|-2(Т'Н)-он, 8'-хлор-6-І(4-(4--2-морфолін-4-іл-2-оксоетил)піперазин-1-карбоніл)феніл|спіроЇциклогексан-1-4'-(3',4"-дигі дро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6'-І4-(4-(2-гідроксіетокси)етил)піперазин-1-карбоніл)феніл|спіро(циклогексан-1-4"-(3'4-дигідро)х іназолін|-2'Є1'Н)-он, 9-хлорспіро|циклогексан-1-5'-(5,10'-дигідро)|імідазо|2,1-Б)хіназолін, сч 9-хлорспіро|циклогексан-1-5-(5,10'-дигідро)І-1,2,триазоло!|З,4-в)хіназолін, 9-хлорспіро|циклогексан-1-5-(4,5'-дигідродІ-11,2,гриазоло|4,3-а)хіназолін, і) спіро(циклогексан-1-9'-(8,9'-дигідро)піразоло|4",3'-Пхіназолін|-7(6'Н)-он, 8'-хлор-5'--метоксиспіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 5,8і--дифторспіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'Є1'Н)-он, с зо 8-хлор-5'--метилспіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6-(морфолін-4-іл)уметилспіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, - 8'-хлор-5-гідроксиспіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, с 8'-хлор-5'-гідрокси-6'-йодспіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2"1'Н)-он, 8'-хлор-6'-йод-5'-метоксиспіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2"1'Н)-он, « 8'-хлор-6'-ціано-5'-метоксиспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'Є1Н)-он, ї- 8'-хлор-5-(2-(4-морфоліно)етокси|спіроЇциклогексан-1-4-(3'4"-дигідро)хіназолінІ|-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-5-(2-диметиламіноетокси|спіро|циклогексан-1-4'-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'Н)-он, 8'-хлор-5-(2-аміноетокси)спіроЇциклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолініІ-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-5-(2-(метиламіно)етокси|спіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, « 8'-хлор-5-(2-(2-аміноетоксі)етокси|спіроЇциклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолініІ-2'(1'Н)-он, з с 8'-хлор-5-|ІЗ-диметиламінопропокси|спіро|Іциклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он,
    . 8'-хлор-5'-етоксикарбонілметоксиспіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'К1'"Н)-он, и?» 5'і-карбоксиметокси-8'-хлорспіро|Їциклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2«1'Н)-он, 5'і-карбоксипропокси-8'-хлорспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-5-(3-сульфопропокси)спіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, -І 8'-хлор-5-(2-(тетрагідро-піран-2-ілокси)-етокси|спіро|(циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-5-(2-гідроксіетокси)спіроЇциклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолінІ-2'(1'Н)-он, ве 8'-хлор-5-(5-етоксикарбонілфуран-2-ілметокси)спіро|циклогексан-1-4-(3,4- ко дигідро)хіназолін|-2'/1'Н)-он, 8'-хлор-5-(5-карбоксифуран-2-ілметокси)спіроІЇциклогексан-1-4'-(3,4"-дигідро)хіназолінІ|-2'1'Н)-он, ве 8-хлор-5-ціанометоксиспіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'1Н)-он, 4) 8'-хлор-5-(1Н-тетразол-5-ілметокси)спіроЇциклогексан-1-4"-(3,4"-дигідро)хіназоліні|-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-5-(5-гідрокси-(1,2,Цоксадіазол-З-ілметокси)спіро|Іциклогексан-1-4-(3,24- дигідро)хіназолін|-2'/1'Н)-он, 8'-хлор-6'-йод-5-(2-диметиламіноетокси|спіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолінІ|-2'(1'"Н)-он, 6-(4-карбоксифеніл)-8'-хлор-5'-метоксиспіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'К1'"Н)-он, Ф) 6-(3-карбоксифеніл)-8'-хлор-5'-метоксиспіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'К1'"Н)-он, ка 8'-хлор-6-(2-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)феніл|спіроЇциклогексан-1-4'-(3',4- дигідро)хіназолін|-2'/1'Н)-он, во 8'-хлор-6-(2-метил-4-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)феніл|спіро(циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназоліні- 2(ТН)-он, 8'-хлор-6-І(4-(піперазин-1-карбоніл)феніл|спіроЇциклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2«1'Н)-он, 8'-хлор-6-(4-карбамоїлфенілі|спіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'"Н)-он, 8'-хлор-6'-І4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-карбоніл)феніл|спіроЇциклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хін 65 азолін|-21 "Н)-он, 8'-хлор-5'-метокси-6'-(4-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)феніл|спіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолі
    НІ-2(ТН)-он, 8-хлор-5-метоксиспіро|(4Н-бензої|41(/1,3)оксазин-2-іламін-4-4-(тетрагідропіран-4"-іл)|, 8-трифторметилспіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8-хлор-6і--ціанометилспіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-5-(З-диметиламіно-2-гідроксипропокси)спіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'Є1'Н)-он, 8'-хлор-5-(3З-метиламіно-2-гідроксипропокси)спіроЇциклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназоліні-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-5-І(І2-"-етоксикарбонілметиламіно)етокси|спіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-5-І(2-(карбоксиметиламіно)етокси|спіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-ону 70 гідрохлорид, 8'-хлор-5-(2-метансульфоніламіно-2-оксоетокси)спіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'Є1'Н)-он, 8'-хлор-5-(2-(5-метилізоксазол-3-ілметил)аміно|етокси)спіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2 ЧТ Н)-он.
    23. Сполука за п. 1, вибрана з групи, до складу якої входять: 8'--бромспіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2«1'Н)-он, 5,8-дихлорспіроЇциклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолініІ-2'(1'Н)-он, 8'--бромспіро|Їциклогептан-1-4'-(3'4"-дигідро)хіназолінІ-2'1'Н)-он, 8'-хлор-6'і-метоксиспіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6'і-фенілспіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6-(З-піридил)спіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6-(4-піридил)спіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 6-(4-карбоксифеніл)-8'-хлорспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 6-(3-карбоксифеніл)-8'-хлорспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6-(1Н-індол-5-іл)спіро|(циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'/1'Н)-он, сч 8'-хлор-6-(2-піридил)спіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6-(З-диметиламінопроп-1-ініл)спіроЇциклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназоліні-2-(1'Н)-он, і) 8'-хлор-6-(3-метиламінопроп-1-ініл)спіро|циклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6'-І4--4-метилпіперазин-1-карбоніл)феніл|спіроЇциклогексан-1-4'-(3',4- дигідро)хіназолін|-2'/1'Н)-он, с зо 8'-хлор-6'-І4--3-М-диметиламінопропілкарбоксамід)феніл|спіро|(циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназоліні-2" (ТНу-он, в 8'-хлор-6-І(4--2-М-диметиламіноетилкарбоксамід)феніл|спіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-21 с "Н)-он, 8'-хлор-6-І3-(3-М-диметиламінопропілкарбоксамід)фенілі|спіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназоліні|-2' - зв (ПН он, че 8'-хлор-6-|І3--4-метилпіперазин-1-карбоніл)феніл|спіро|циклогексан-1-4-(3,4- дигідро)хіназолін|-2«1'Н)-он, 8'-хлор-6-І3--2-М-диметиламіноетилкарбоксамід)феніл|спіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-21 "Н)-он, « 8'-хлор-6-І(4-(4-піримідин-2-ілпіперазин-1-карбоніл)фенілі|спіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін| з с -2(ТН)-он,
    . 8'-хлор-6-І(4-(4--2-морфолін-4-ілетил)піперазин-1-карбоніл)феніл|спіроЇциклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хін и?» азолін|-2(1'Н)-он, 8'-хлор-6-І4-(4--2-морфолін-4-іл-2-оксоетил)піперазин-1-карбоніл)феніл|спіро-(циклогексан-1-4-(3,4-диг ідро)хіназолін|-21'Н)-он, -І 8'-хлор-6'-І4-(4-(2-гідроксіетоксі)етил)-піперазин-1-карбоніл)феніл|спіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро) хіназоліні|-2'(1'Н)-он, ве 8'-хлор-5'--метоксиспіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, ко 8-хлор-5'--метилспіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-5-гідроксиспіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, ве 8'-хлор-6'-ціано-5'-метоксиспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'Є1Н)-он, 4) 8'-хлор-5-(2-(4-морфоліно)етокси|спіроЇциклогексан-1-4-(3'4"-дигідро)хіназолінІ|-2'(1'Н)-он, 5'і-карбоксиметокси-8'-хлорспіро|Їциклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2«1'Н)-он, 5'і-карбоксипропокси-8'-хлорспіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-5-(3-сульфопропокси)спіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-5-(2-гідроксіетокси)спіроЇциклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолінІ-2'(1'Н)-он, Ф) 8'-хлор-5-(5-етоксикарбонілфуран-2-ілметокси)спіро|циклогексан-1-4-(3,4- ка дигідро)хіназолін|-2'/1'Н)-он, 8'-хлор-5-(5-карбоксифуран-2-ілметокси)спіроІЇциклогексан-1-4'-(3,4"-дигідро)хіназолінІ|-2'1'Н)-он, во 8-хлор-5-ціанометоксиспіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'1Н)-он, 8'-хлор-5-(1Н-тетразол-5-ілметокси)спіроЇциклогексан-1-4"-(3,4"-дигідро)хіназоліні|-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-5-(5-гідрокси-(1,2,Цоксадіазол-З-ілметокси)спіро|Іциклогексан-1-4-(3,24- дигідро)хіназолін|-2'/1'Н)-он, 6-(4-карбоксифеніл)-8'-хлор-5'-метоксиспіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'К1'"Н)-он, 65 6-(3-карбоксифеніл)-8'-хлор-5'-метоксиспіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'К1'"Н)-он, 8'-хлор-6-(2-метил-4-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)феніл|спіро(циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназоліні-
    2(ТН)-он, 8'-хлор-6-І(4-(піперазин-1-карбоніл)феніл|спіроЇциклогексан-1-4'-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2«1'Н)-он, 8'-хлор-6-(4-карбамоїлфенілі|спіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'"Н)-он, 8'-хлор-6'-І4-((1-метилпіперидин-4-іл)-піперазин-1-карбоніл)феніл|спіро|циклогексан-1-4-(3',4"-дигідро)хі назоліні-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-5-І(2-(карбоксиметиламіно)етокси|спіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'(1'Н)-ону гідрохлорид, 8'-хлор-5-(2-метансульфоніламіно-2-оксоетокси)спіро|циклогексан-1-4-(3,4"-дигідро)хіназолін|-2'Є1'Н)-он, 70 8'-хлор-5-(2-(5-метилізоксазол-3-ілметил)аміно|етокси)спіро|циклогексан-1-4"-(3',4"-дигідро)хіназолін|-2 ЧТ Н)-он.
    24. Сполука за будь-яким з пп. 1-23 для використання як медикаменту.
    25. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-23 у комбінації з придатним носієм.
    26. Застосування сполуки формули (1), (ІІ) або (ПІ) ;() ху Х хі й А ХО ; (1) х с ЯИЖИлзху М 5 Х о хї. ї Х,; У 7 ; (І) с « ху ве Х Ї я й поря "хх М УА З в якій а) Х., Хо, Хз та Ху. є однаковими або різними і вибрані з: ї- - М, за умови, що не більше, ніж дві групи Х., Хо, Хз та Х. одночасно означають атом азоту, або - С-87, де КЕ! вибраний з: - 01, або « - нижчого алкілу, нижчого алкенілу або нижчого алкінілу, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними пт) с однією або декількома групами 02; . - групи ХУ-РУ, в якій, "» - Х? вибраний з: - простого зв'язку, - нижчого алкілену, нижчого алкенілену або нижчого алкінілену, що необов'язково перериваються 1 або 2 -і гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), 505 або М, причому атоми вуглецю цих груп є незаміщеними або їз заміщеними однією або декількома групами, однаковими або різними, що вибрані з 589 Ов, Мебе, 0, -5 або -М-К9, де 5 та В" є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу, та ді - ВУ вибраний з арилу, гетероарилу, циклоалкілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1, 2 або З «» 20 гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), ЗО» або М, циклоалкенілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1, 2 або 3 гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), ЗО» або М, або біциклічної групи, причому ці групи є с» незаміщеними або заміщеними однією або декількома групами, вибраними з С3, гетероарилу або нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОЗ; де 01, 02, ОЗ є однаковими або різними і вибраними з: - водню, галогену, СМ, МО», ЗОЗН, Р(І-ОХОН)», ГФ) - оВ?, ос(ховВ2, С(«ФОв, 582, (ОВ, С(50)-МН-505-СНі, МЕЗВ", 2-82, Я-МАЗВ7, Ме?2-О-МВЗВ" або ко МКЗ.9-82, де О вибраний з С(-МК), С(-0), С(-5) або 50», К вибраний з водню, СМ, 5О2МНо або нижчого алкілу, і К2, ЕЗ та В" є однаковими або різними і вибрані з: 60 - водню, - нижчого алкілу, який необов'язково переривається С(-О), О4-арилу, О4-гетероарилу, 04-циклоалкілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1 або 2 гетероатомами, вибраними з О, 5, 5(-0), 5О о» або М, або 04-циклоалкенілу, що необов'язково переривається С(-О) або 1 або 2 гетероатомами, вибраними з 0, 5, (0), 5О» або М, де 65 - 04 вибраний з (СНо)р, нижчого алкілу, що переривається одним гетероатомом, вибраним з О, 5 або М, нижчого алкенілу або нижчого алкінілу, причому ці групи є необов'язково заміщеними нижчим алкілом, ОК" або
    МАК", де К та К" є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу; - п означає ціле число, вибране з 0, 1, 2, З або 4; ці групи є незаміщеними або заміщеними однією або декількома групами, вибраними з нижчого алкілу,
    галогену, СМ, СН, ЗОЗН, ЗОоСНа, С(х0)-МН-505-СНа, СЕз, ОВК9, сов, с(хОв Мав", Мма-ов, С(-О)МК В? або 502МВЗВ", де 5 та Б" є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу, необов'язково заміщеного однією або двома групами, вибраними з ОК, СООК або МАВ, де В та БЗє воднем або нижчим алкілом,
    ВУ та Б" або КЗ та В" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8-ч-ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5, 5(-0), 505 або М, і яке може бути заміщене
    - (СН2)2-О5, де п є цілим числом, вибраним з 0, 1, 2 та 3, і 05 означає 4-8--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М, і яке може бути заміщене нижчим алкілом, або
    - нижчим алкілом, необов'язково заміщеним ОК, МАК", С(-О)МА'К" або СООК,, в яких К і К" є однаковими
    75 або різними і вибрані з:
    - Н, або
    - нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОК або СООК, в яких К означає водень або нижчий алкіл, і
    К та К" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М; або
    - коли Х. та Хо обидва означають С-ВК", 2 замісники КЕ" можуть утворювати, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, 5--ленне гетероциклічне кільце, яке містить атом азоту і необов'язково другий гетероатом, вибраний з 0, 5 або М;
    Б) Х означає О, 5 або МЕ, де КЗ вибраний з: ря - водню, СМ, ОН, МН», сч - нижчого алкілу, нижчого алкенілу або нижчого алкінілу, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними (о) циклоалкілом, що необов'язково переривається 1 або 2 гетероатомами, вибраними з 0, 5, (5-0), 50 5 або М, циклоалкенілом, що необов'язково переривається 1 або 2 гетероатомами, вибраними 0, 5, 5(-0), 5О» або М, арилом, гетероарилом, ОК"О, СООК "9 або МАУ", де КО та КЕ"! є однаковими або різними і вибрані з водню с зо або нижчого алкілу; с) У вибраний з 0, 5 або М-В72, де К "2 вибраний з: - - водню, СМ, ОН, МН», с - нижчого алкілу, нижчого алкенілу або нижчого алкінілу, причому ці групи є незаміщеними або заміщеними циклоалкілом, що необов'язково переривається 1 або 2 гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), 5О 5 або М, в
    З5 циклоалкенілом, що необов'язково переривається 1 або 2 гетероатомами, вибраними О, 5, 5(-0), 5О5 або М вк. арилом, гетероарилом, ОК"О, СООК "9 або МАУ", де КО та КЕ"! є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу;
    4) 7 вибраний з СН-МО», О, 5 або МЕ "У де К "З вибраний з: « - водню, СМ, ОН, МН», арилу, гетероарилу, циклоалкілу, що необов'язково переривається одним або декількома гетероатомами, вибраними з О, 5, (5-0), 50» або М, циклоалкенілу, що необов'язково переривається - с одним або декількома гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), 50» або М; С(ХО)В "Я, С(О)МВ "В 75, ОК, або "» - нижчого алкілу, незаміщеного або заміщеного однією або декількома групами, які є однаковими або різними " і які вибрані з ОВ'Я, СООВ"" або МАВ 5; В" та КЕ"? незалежно вибрані з водню або нижчого алкілу, або КК"? та КЕ"? разом з атомом азоту, до якого 75 вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне кільце яке може містити один або два і гетероатоми, вибрані з 0, 5 або М, і яке може бути заміщене нижчим алкілом, або т - коли М означає М-В 72 і 7 означає М-К 73, 72 та КЗ можуть разом утворювати -«СН-М-групу або -С-С- групу, т - коли Х означає М-ЕЗ і 7 означає М-К "З, В? та Е"З можуть разом утворювати -СН-М-групу або -С-С- групу; 20 е) 7" вибраний з Н, СНз або МЕ'УВ", де К "5 та ВК" є однаковими або різними і вибрані з: ть - водню, СМ, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, що необов'язково переривається одним або декількома се» гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), 50» або М, циклоалкенілу, що необов'язково переривається одним або декількома гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), 50» або М, С(ХО)В "Я, С(О)МВ "875, ОК, або - нижчого алкілу, незаміщеного або заміщеного однією або декількома групами, вибраними ОВ"! СООВ Я або МЕ""В"5, ВЯ та КЗ вибрані з водню або нижчого алкілу, і ГФ! В" та КЗ або "5 та К"" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити один або два гетероатоми, вибрані з О, 5 або М, і яке може бути о заміщене нижчим алкілом; У) А означає цикл, вибраний з: Що Ж б5
    А--А": що д ' АТО? 70 що 2 К-К або А до - да А. де ' ух Ме б Ж де, - А", А?, АЗ, А", А5 та АЄ є однаковими або різними і вибрані з О, 5, С, С(-О), 80, 50» або М-В"З, де "8 сч 25 вибраний з: - водню, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, що необов'язково переривається одним або декількома о гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), 50» або М, циклоалкенілу, що необов'язково переривається одним або декількома гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), ЗО» або М, - нижчого алкілу, незаміщеного або заміщеного арилом, гетероарилом, циклоалкілом, що необов'язково с 30 переривається одним або декількома гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(50), 505 або М, циклоалкенілом, що необов'язково переривається одним або декількома гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), 5О» або М, СМ, МК «І 79820, (хом ЗА, ОВУ, С(-О)В У або С(хО)ОМ У, де КУ та КО є однаковими або різними і вибрані з водню су або нижчого алкілу; - " зображує атом вуглецю, який поділений між циклом А та основним циклом, що містить Х та/або У; « 35 - кожний атом вуглецю циклу А є незаміщеним або заміщеним 1 або 2 групами, однаковими або різними, ї- вибраними з нижчого алкілу, що необов'язково заміщений ОВ", МЕ?В??, СО? або СОМЕ7В??,. нижчого галоалкілу, СМ, Е, 50, 502820, Ов, вв, с(50О)0Ов"У, С-(О)МВ 9829 або МВ", де В"? та Б?О. є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу, необов'язково заміщеного ОБ 7, МеВ, « СООК або СОМЕ?'В2?, де ВК?! та Е22 є однаковими або різними і вибрані з водню або нижчого алкілу, і З ВЗ та К29 уабо ВЕ?! та К?2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-8--ленне с гетероциклічне кільце; "з - 2 атоми циклу А, які не є сусідніми, можуть бути зв'язані ланцюгом з 2, З або 4 атомів вуглецю, який може перериватися 1 гетероатомом, вибраним з 0, 5 або М; за умови, що не більше, ніж дві з груп А", А?, АЗ, А7, А? та АЄ одночасно представляють гетероатом; -1 но їх таутомерних форм, їх рацемічних форм або їх ізомерів та їх фрармацевтично прийнятних похідних, причому нижчий алкіл та нижчий алкілен означають лінійні або розгалужені вуглеводневі ланцюги, що мають від 1 до 6 т. атомів вуглецю; т нижчий алкеніл та нижчий алкенілен означають лінійні або розгалужені вуглеводневі радикали, що мають від 2 до 6 атомів вуглецю та принаймні один подвійний зв'язок; т» 50 нижчий алкініл та нижчий алкінілен означають лінійні або розгалужені вуглеводневі радикали, що мають від сю» 2 до 6 атомів вуглецю та принаймні один потрійний зв'язок; нижчий галоалкіл включає нижчий алкіл, визначений вище, який заміщений одним або декількома атомами галогену; арил відноситься до ароматичного карбоциклу, який містить 6-10 атомів вуглецю; гетероарил означає ароматичний цикл, якій має від 5 до 10 кільцевих атомів, від 1 до 4 з яких незалежно ГФ) вибрані з групи, яка складається з 0, 5 та М; ГФ гетероциклічне кільце включає гетероарил, визначений вище, та циклоалкіл або циклоалкеніл, що перериваються 1, 2 або З гетероатомами, вибраними з 0, 5, 5(-0), 50» або М; во для виготовлення медикаменту для попередження або лікування розладів, для яких доцільним є лікування за допомогою інгібіторів РОЕ7.
    27. Застосування за п. 26, в якому згаданою сполукою є сполука формули (І), в якій Х 4, Хо, Хз, Ху, Х, У, 2 та А є такими, як визначено в п. 25.
    28. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-23 для одержання медикаменту для попередження або лікування розладів, для яких є доцільним лікування за допомогою інгібіторів РОЕ7. 65 29. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 26-28, в якому згаданий розлад вибраний з захворювань,
    пов'язаних з Т-клітинами, аутоїмунних захворювань, остеоартриту, розсіяного склерозу, остеопорозу, хронічного обструктивного легеневого захворювання, астми, раку, синдрому набутого імунодефіциту, алергії або внутрішніх запальних захворювань.
    30. Спосіб попередження або лікування розладу, для якого є доцільним лікування за допомогою інгібітора РОЕ?7, який полягає в уведенні ссавцю, який потребує цього, ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-23.
    31. Спосіб за п. 30, в якому розлад вибраний з захворювань, пов'язаних з Т-клітинами, аутоїмунних захворювань, остеоартриту, розсіяного склерозу, остеопорозу, хронічного обструктивного легеневого /о захворювання, астми, раку, синдрому набутого імунодефіциту, алергії або внутрішніх запальних захворювань.
    32. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п.1, в якій М означає М-В "7, Х означає М-БКЗ і 7 означає О, полягає у взаємодії заміщеної сечовини формули 9, хо хе нм з хі А - - зх, Ії (о) вп: в якій Х., Хо, Ха, Ху, Ко та К.» є такими, як визначено в п.1, з циклічним кетоном формули о о сч в якій А є таким, як визначено в п. 1, з одержанням згаданої сполуки формули (І) та виділення згаданої сполуки формули (1). (о)
    33. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, в якій Х 4, Хо, Хз, Ха, А та В? є такими, як визначено в п. 1, а М означає О, 5 або МН, який полягає у (1) взаємодії сполуки (2а) 2а) х К со хх АХ її З НЕ ня ун ся в якій Х4, Хо, Хз, Хі є такими, як визначено в п. 1, а У означає О, 5 означає МН, з групою Р-10, в якій Р « з5 означає захисну групу, а | о означає відхідну групу, з одержанням сполуки (26) їч- ; (25) ху хі! АХ Р з ся « ху З то (2) взаємодії сполуки (265) з К-І і, де К означає нижчий алкіл, і потім з кетоном формули с 1 . и? ( ' -І в) їз в якій А є таким, як визначено в п. 1, з одержанням сполуки (2с) ;(2с) іме) їз 50 х ху ро тоНн с хі 2 Р ке - 59 (3) видаленні захисної групи Р або в умовах відновлення, кислотних умовах або в основних умовах з ГФ) одержанням сполуки (24) ; (24) о А 5) х АХ. Ї Ху ЗХ, "УН 65 (4) взаємодії сполуки (24) з групою О-С-М-БУ, де ЕЗ є таким, як визначено в п. 1, з одержанням сполуки (2е)
    ; (ге) А хх Х,, хі! ру З 70 о МНЕ (5) взаємодії сполуки (2е) з кислотою з одержанням згаданої сполуки формули (І), (6) виділенні згаданої сполуки формули (1). Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 19 мікросхем", 2005, М 11, 15.11.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
    с о со
    « с « і - ші с ;»
    -І щ» іме) їз 50 сю»
    Ф) іме) 60 б5
UA2003098601A 2001-03-21 2002-03-18 Спіротрициклічні похідні та їх використання як інгібіторів фосфодіестерази-7 UA74243C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2001/003355 WO2002076953A1 (en) 2001-03-21 2001-03-21 New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
PCT/EP2002/003594 WO2002074754A1 (en) 2001-03-21 2002-03-18 New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA74243C2 true UA74243C2 (uk) 2005-11-15

Family

ID=8164349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003098601A UA74243C2 (uk) 2001-03-21 2002-03-18 Спіротрициклічні похідні та їх використання як інгібіторів фосфодіестерази-7

Country Status (47)

Country Link
US (3) US20020198198A1 (uk)
EP (2) EP1373224B1 (uk)
JP (1) JP4086663B2 (uk)
KR (1) KR100617435B1 (uk)
CN (1) CN100447136C (uk)
AP (1) AP1699A (uk)
AR (1) AR033617A1 (uk)
AT (1) ATE367381T1 (uk)
AU (1) AU2002304800B2 (uk)
BG (1) BG108181A (uk)
BR (1) BR0208192A (uk)
CA (1) CA2441313C (uk)
CU (1) CU23218A3 (uk)
CY (1) CY1106829T1 (uk)
CZ (1) CZ20032451A3 (uk)
DE (1) DE60221233T2 (uk)
DK (1) DK1373224T3 (uk)
EA (1) EA006815B1 (uk)
EC (1) ECSP034750A (uk)
EE (1) EE200300459A (uk)
ES (1) ES2288552T3 (uk)
GE (1) GEP20053631B (uk)
GT (1) GT200200053A (uk)
HK (1) HK1061854A1 (uk)
HR (1) HRP20030740A2 (uk)
HU (1) HUP0303637A3 (uk)
IL (2) IL157659A0 (uk)
IS (1) IS2529B (uk)
MA (1) MA27001A1 (uk)
MX (1) MXPA03008485A (uk)
MY (1) MY142045A (uk)
NO (1) NO326086B1 (uk)
NZ (1) NZ527847A (uk)
OA (1) OA12454A (uk)
PA (1) PA8541601A1 (uk)
PE (1) PE20021010A1 (uk)
PL (1) PL367058A1 (uk)
PT (1) PT1373224E (uk)
RS (1) RS50429B (uk)
SI (1) SI1373224T1 (uk)
SK (1) SK11562003A3 (uk)
SV (1) SV2003000925A (uk)
TN (1) TNSN03076A1 (uk)
TW (1) TWI267509B (uk)
UA (1) UA74243C2 (uk)
WO (2) WO2002076953A1 (uk)
ZA (1) ZA200306601B (uk)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1400244A1 (en) * 2002-09-17 2004-03-24 Warner-Lambert Company LLC New spirocondensed quinazolinones and their use as phosphodiesterase inhibitors
GB0230195D0 (en) * 2002-12-24 2003-02-05 Biofocus Plc Compound Libraries
US7723349B2 (en) 2003-04-24 2010-05-25 Incyte Corporation Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases
JP2006219374A (ja) 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するイミダゾトリアジノン誘導体
JP2006219373A (ja) 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体
JP2007501822A (ja) * 2003-08-12 2007-02-01 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー コルチコトロピン放出性因子（ｃｒｆ）アンタゴニストとしてのスピロ置換テトラヒドロキナゾリン
DK1775298T3 (da) 2004-07-01 2013-05-21 Daiichi Sankyo Co Ltd Thienopyrazolderivat med PDE7-inhibitorisk aktivitet
CA2599662A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of pde7 inhibitors for the treatment of neuropathic pain
WO2006092692A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain
GB0504209D0 (en) * 2005-03-01 2005-04-06 Pfizer Ltd New use of PDE7 inhibitors
KR100680497B1 (ko) * 2005-07-25 2007-02-08 엘지전자 주식회사 근거리통신 시스템에서 단말기가 액세스 포인트에 접속하는방법
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
NZ568694A (en) 2005-11-09 2011-09-30 Zalicus Inc Method, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
EA200801145A1 (ru) 2005-12-02 2008-10-30 Пфайзер Лимитед Спироциклические производные хиназолина в качестве ингибиторов pde7
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7998971B2 (en) * 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US8637528B2 (en) 2007-03-27 2014-01-28 Omeros Corporation Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
AU2008230710B2 (en) * 2007-03-27 2014-04-10 Omeros Corporation The use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
WO2008142550A2 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 Pfizer Limited Spirocyclic derivatives
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US9220715B2 (en) 2010-11-08 2015-12-29 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors
CN103547267A (zh) 2010-11-08 2014-01-29 奥默罗斯公司 使用pde7抑制剂治疗成瘾和冲动控制障碍
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
ME03300B (me) 2012-06-13 2019-07-20 Incyte Holdings Corp Supsтituisana triciklična jedinjenja као inhibiтori fgfr
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
DK2986610T5 (en) 2013-04-19 2018-12-10 Incyte Holdings Corp BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR INHIBITORS
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
EA038045B1 (ru) 2015-02-20 2021-06-28 Инсайт Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
KR20180095565A (ko) * 2015-12-16 2018-08-27 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 피리도[1,2-a]피리미돈 유사체, 이의 결정형, 이의 중간체 및 이의 제조방법
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN107382976A (zh) * 2017-07-04 2017-11-24 孙秀芹 一种治疗盆腔炎的化合物及制备方法和应用
MX2020000295A (es) * 2017-07-12 2020-07-22 Dart Neuroscience Llc Compuestos de benzoxazol y benzofurano sustituidos como inhibidores de pde7.
EA202092649A1 (ru) 2018-05-04 2021-06-21 Инсайт Корпорейшн Соли ингибитора fgfr
US11466004B2 (en) 2018-05-04 2022-10-11 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
IL291901A (en) 2019-10-14 2022-06-01 Incyte Corp Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
WO2024038089A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Mitodicure Gmbh Use of a therapeutic agent with phosphodiesterase-7 inhibitory activity for the treatment and prevention of diseases associated with chronic fatigue, exhaustion and/or exertional intolerance

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5815979A (ja) 1981-07-11 1983-01-29 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体およびその製造法
US4764512A (en) 1986-08-27 1988-08-16 Rorer Pharmaceutical Corporation Benzodiazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
GR1000821B (el) * 1988-11-22 1993-01-25 Tanabe Seiyaku Co Μεθοδος παραγωγης παραγωγων κιναζολινονης.
US5578593A (en) * 1992-12-11 1996-11-26 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone
SK282166B6 (sk) 1992-12-11 2001-11-06 Merck & Co., Inc. Spiropiperidínové deriváty, spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
US5602143A (en) * 1994-12-08 1997-02-11 Allergan Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of guanylate cyclase inhibitors
EE9800116A (et) * 1995-10-17 1998-10-15 Astra Pharmaceuticals Limited Farmatseutiliselt aktiivsed kinasoliini ühendid
CN1205008A (zh) * 1996-08-30 1999-01-13 协和发酵工业株式会社 咪唑并喹唑啉衍生物
US6498154B1 (en) 1999-05-04 2002-12-24 Wyeth Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives
WO2000066560A1 (en) * 1999-05-04 2000-11-09 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6358948B1 (en) * 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
JP2002543155A (ja) 1999-05-04 2002-12-17 ワイス 抗プロゲスチン及びプロゲスチンを含有する避妊組成物
WO2001045707A1 (en) 1999-12-21 2001-06-28 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
UA73119C2 (en) 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors

Also Published As

Publication number Publication date
EP1801106A3 (en) 2007-07-04
ATE367381T1 (de) 2007-08-15
CA2441313C (en) 2009-03-31
US20040214843A1 (en) 2004-10-28
PA8541601A1 (es) 2003-05-14
CU23218A3 (es) 2007-07-20
IS6934A (is) 2003-08-29
TWI267509B (en) 2006-12-01
CN1498212A (zh) 2004-05-19
NO326086B1 (no) 2008-09-15
CA2441313A1 (en) 2002-09-26
US7214676B2 (en) 2007-05-08
PL367058A1 (en) 2005-02-21
CN100447136C (zh) 2008-12-31
PT1373224E (pt) 2007-09-25
RS50429B (sr) 2009-12-31
MXPA03008485A (es) 2003-12-08
CY1106829T1 (el) 2012-05-23
HUP0303637A3 (en) 2004-07-28
AU2002304800B2 (en) 2007-08-30
GEP20053631B (en) 2005-10-10
ES2288552T3 (es) 2008-01-16
GT200200053A (es) 2003-02-12
EP1373224A1 (en) 2004-01-02
KR20030086315A (ko) 2003-11-07
EP1801106A2 (en) 2007-06-27
EE200300459A (et) 2004-02-16
NO20034187L (no) 2003-10-15
HUP0303637A2 (hu) 2004-03-01
SK11562003A3 (sk) 2005-01-03
IS2529B (is) 2009-07-15
HK1061854A1 (en) 2004-10-08
IL157659A0 (en) 2004-03-28
BG108181A (en) 2004-09-30
BR0208192A (pt) 2004-03-02
EA200300906A1 (ru) 2004-02-26
ZA200306601B (en) 2004-08-25
WO2002076953A1 (en) 2002-10-03
SV2003000925A (es) 2003-05-20
US20020198198A1 (en) 2002-12-26
NZ527847A (en) 2005-06-24
AR033617A1 (es) 2003-12-26
JP4086663B2 (ja) 2008-05-14
AP1699A (en) 2006-12-26
EA006815B1 (ru) 2006-04-28
NO20034187D0 (no) 2003-09-19
US20070049558A1 (en) 2007-03-01
KR100617435B1 (ko) 2006-08-31
OA12454A (en) 2004-09-30
YU74003A (sh) 2006-05-25
DK1373224T3 (da) 2007-10-15
PE20021010A1 (es) 2003-02-01
WO2002074754A1 (en) 2002-09-26
TNSN03076A1 (en) 2005-12-23
SI1373224T1 (sl) 2007-10-31
IL157659A (en) 2008-08-07
CZ20032451A3 (cs) 2004-09-15
AP2003002857A0 (en) 2003-09-30
JP2004529123A (ja) 2004-09-24
HRP20030740A2 (en) 2005-06-30
MA27001A1 (fr) 2004-12-20
DE60221233D1 (de) 2007-08-30
EP1373224B1 (en) 2007-07-18
ECSP034750A (es) 2003-10-28
DE60221233T2 (de) 2008-04-03
MY142045A (en) 2010-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA74243C2 (uk) Спіротрициклічні похідні та їх використання як інгібіторів фосфодіестерази-7
AU2002304800A1 (en) New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
TW307767B (uk)
ES2392963T3 (es) Derivados de benzamidas útiles como agentes inhibidores de las histona desacetilasas
AU2004293026B2 (en) AKT protein kinase inhibitors
SA516370965B1 (ar) تركيبات من مشتق غير متجانس به استبدال يستخدم كمثبطات نطاق البرومو
CN105189479B (zh) 氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物
UA123785C2 (uk) Сполуки піролотриазину як інгібітори tam
SA516380201B1 (ar) مثبطات ديميثيلاز-1 نوعي لللايسين
PT94806A (pt) Processo para a preparacao de agentes antipsicoticos espirociclicos
WO2009077956A2 (ru) ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Нh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
CA2877474A1 (en) Compounds and therapeutic uses thereof
BG65566B1 (bg) Производни на имидазо[1,2-a] пиридин и пиразоло[2,3-a]пиридин
AU2018286221B2 (en) Aminopyrimidine compound, preparation method therefor and use thereof
CN101759645A (zh) p38抑制剂及它们的使用方法
AU2020240382A1 (en) Heteroaryl derivative, method for producing same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component
AU2007240176A1 (en) New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
NZ732796A (en) Benzazepine dicarboxamide compounds
NZ732796B2 (en) Benzazepine dicarboxamide compounds
SA515360493B1 (ar) مشتقات بيريميدين-2، 4-داي أمين لعلاج السرطان
TW200536834A (en) New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
MXPA06005484A (en) Akt protein kinase inhibitors