CN100447136C - 螺三环衍生物及其作为磷酸二酯酶-7抑制剂的应用 - Google Patents

螺三环衍生物及其作为磷酸二酯酶-7抑制剂的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN100447136C
CN100447136C CNB028069714A CN02806971A CN100447136C CN 100447136 C CN100447136 C CN 100447136C CN B028069714 A CNB028069714 A CN B028069714A CN 02806971 A CN02806971 A CN 02806971A CN 100447136 C CN100447136 C CN 100447136C
Authority
CN
China
Prior art keywords
quinazoline
dihydro
ketone
hexanaphthene
spiral shell
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB028069714A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1498212A (zh
Inventor
P·贝尔纳代利
P·杜克罗特
E·罗蒂瓦
F·韦尔涅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
VARNER-LAMBERT Co Ltd
Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
VARNER-LAMBERT Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8164349&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN100447136(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by VARNER-LAMBERT Co Ltd filed Critical VARNER-LAMBERT Co Ltd
Publication of CN1498212A publication Critical patent/CN1498212A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100447136C publication Critical patent/CN100447136C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

本发明提供了属于PDE7抑制剂的具有下列通式(I)、(II)和(III)的化合物及其制备方法及其在治疗与采用PDE7抑制剂的疗法相关的疾病中的应用，其中X<sub>1</sub>、X<sub>2</sub>、X<sub>3</sub>、X<sub>4</sub>、X、Y、Z、A和Z<sup>1</sup>如本说明书中所定义。

Description

螺三环衍生物及其作为磷酸二酯酶-7抑制剂的应用
发明领域
本发明涉及螺三环衍生物、其制备方法及其作为磷酸二酯酶7(PDE7)抑制剂的应用。
发明背景
磷酸二酯酶(PDE)通过将关键的第二信使腺苷和鸟苷3’，5’-环一磷酸(分别为cAMP和cGMP)水解成其相应的5’-一磷酸核苷酸而在各种生物过程中起重要作用。因此，对PDE活性的抑制产生了激活参与各种功能反应的特异性蛋白磷酸化途径的cAMP和cGMP胞内水平的增加。
已经基于初级结构、对辅因子或抑制性药物的底物特异性或敏感性鉴定了哺乳动物环核苷酸磷酸二酯酶的至少11种同工酶、编号为PDE 1-PDE 11。
在这些磷酸二酯酶中，PDE7是cAMP-特异性PDE。生化和药理特征显示出高亲和性cAMP-特异性PDE(Km＝0.2μM)，其不受cGMP功效选择性PDE同工酶抑制剂的影响。
已经在T-细胞系、B-细胞系、呼吸道上皮(AE)细胞系和几种胎组织中检测到了PDE7活性或蛋白质。
通过选择性PDE7抑制提高cAMP水平看起来是特异性阻断T-cell介导的免疫反应的潜在理想手段。其它研究已经证实胞内cAMP水平的升高可以调节炎症和免疫反应。可以推断这种选择性手段没有与已知选择性PDE抑制剂(例如PDE3或PDE4选择性抑制剂)相关并限制其使用的副作用。
还公开了PDE7在T-细胞活化中的功能作用；因此，选择性PDE7抑制剂可以是用于治疗T-细胞相关疾病的候选物。
AE细胞通过释放诸如花生四烯酸酯代谢物和细胞因子这样的介体来主动参与呼吸道炎症疾病。对PDE7的选择性抑制可能是用于治疗AE细胞相关疾病的有用的抗炎手段。
因此，存在对在极低浓度下具有活性的选择性PDE7抑制剂、即优选纳摩尔抑制剂的需求。
WO 88/01508公开了下列通式的化合物或其药物上可接受的盐：
Figure C0280697100181
其中R是氢、烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、卤素、氰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、甲酰基、烷氨基或氨基；
X是-(CR4R5)a-NR6-(CR4R5)b-；
R1、R2、R3和R5是氢或烷基；
R4和R6是氢、烷基或芳烷基；a和b是0、1或2且a+b＝0、1或2；
连位碳原子上的R4和R5基团可以彼此形成碳-碳双键；且孪位R4和R5基团可以彼此形成螺取代基-(CH2)d-，其中d为2-5。将这些化合物描述为强心药。
WO 00/66560公开了下列通式的化合物：
Figure C0280697100182
将这些化合物描述为孕酮受体调节剂。
发明概述
本发明提供了属于PDE抑制剂且更具体地说是PDE7抑制剂的具有下列通式(I)、(II)或(III)的螺三环衍生物、其互变异构形式、其外消旋形式或其异构体及其药物上可接受的衍生物在预防或治疗与采用PDE7抑制剂疗法相关的疾病中的应用：
Figure C0280697100191
其中：
a)X1、X2、X3和X4相同或不同且选自：
-N，条件是基团X1、X2、X3和X4中的不超过两个同时代表氮原子；或
-C-R1，其中R1选自：
-Q1；或
-低级烷基、低级链烯基或低级炔基，这些基团未被取代或被一个或几个基团Q2取代；
-基团X5-R5，其中，
-X5选自：
-单键；
-低级亚烷基、低级亚链烯基或低级亚炔基，它们任选地被1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断，这些基团中的碳原子未被取代或被一个或几个相同或不同的选自SR6、OR6、NR6R7、＝O、＝S或＝N-R6的基团取代，其中R6和R7相同或不同且选自氢或低级烷基；且
-R5选自芳基、杂芳基、任选地被C(＝O)或被1个、2个或3个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烷基、任选地被C(＝O)或被1个、2个或3个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烯基，或双环基，这些基团未被取代或被一个或几个选自Q3、杂芳基或任选地被Q3取代的低级烷基的基团取代；
其中Q1、Q2、Q3相同或不同且选自：
-氢、卤素、CN、NO2、SO3H、P(＝O)(OH)2；
-OR2、OC(＝O)R2、C(＝O)OR2、SR2、S(＝O)R2、C(＝O)-NH-SO2-CH3、NR3R4、Q-R2、Q-NR3R4、NR2-Q-NR3R4或NR3-Q-R2，其中Q选自C(＝NR)、C(＝O)、C(＝S)或SO2，R选自氢、CN、SO2NH2或低级烷基且R2、R3和R4相同或不同且选自：
-氢；
-任选地被下列基团打断的低级烷基：C(＝O)、Q4-芳基、Q4-杂芳基、任选地被C(＝O)或1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的Q4-环烷基或任选地被C(＝O)或1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的Q4-环烯基，其中：
-Q4选自(CH2)n、被选自O、S或N的一个杂原子打断的低级烷基、低级链烯基或低级炔基，这些基团任选地被低级烷基、OR’或NR’R”取代，其中R’和R”相同或不同且选自氢或低级烷基；
-n是选自0、1、2、3或4的整数；
这些基团未被取代或被一个或几个选自低级烷基、卤素、CN、CH3、SO3H、SO2CH3、C(＝O)-NH-SO2-CH3、CF3、OR6、COOR6、C(＝O)R6，NR6R7、NR6C(＝O)R7、C(＝O)NR6R7或SO2NR6R7的基团取代，其中R6和R7相同或不同且选自氢或任选地被一个或两个选自OR、COOR或NRR8的基团取代的低级烷基，其中R和R8是氢或低级烷基；且
-R6和R7和/或R3和R4与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子且可以被下列基团取代：
-(CH2)n-Q5，其中n是选自0、1、2和3的整数且Q5是4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子且可以被低级烷基取代；或
-任选地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低级烷基，其中R’和R”相同或不同且选自：
-H；或
-任选地被OR或COOR取代的低级烷基，其中R是氢或低级烷基；且
R’和R”与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子；或
-当X1和X2均代表C-R1时，2个取代基R1可以与它们所连接的碳原子一起形成含有氮原子和任选地选自O、S或N的第二个杂原子的5-元杂环；
b)X是O或NR9，其中R9选自：
-氢、CN、OH、NH2；
-低级烷基、低级链烯基或低级炔基，这些基团未被取代或被任选地被1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烷基、任选地被1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烯基、芳基、杂芳基、OR10、COOR10或NR10R11取代，其中R10和R11相同或不同且选自氢或低级烷基；
c)Y选自O、S或N-R12，其中R12选自：
-氢、CN、OH、NH2；
-低级烷基、低级链烯基或低级炔基，这些基团未被取代或被任选地被1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烷基、任选地被1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烯基、芳基、杂芳基、OR10、COOR10或NR10R11取代，其中R10和R11相同或不同且选自氢或低级烷基；
d)Z选自CH-NO2、O、S或NR13，其中R13选自：
-氢、CN、OH、NH2、芳基、杂芳基、任选地被一个或几个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烷基、任选地被一个或几个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烯基、C(＝O)R14、C(＝O)NR14R15、OR14；或
-低级烷基，它们未被取代或被一个或几个相同或不同且选自OR14、COOR10或NR14R15的基团取代；
R14和R15独立地选自氢或低级烷基或R14和R15与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子且可以被低级烷基取代；或
-当Y是N-R12且Z是N-R12时，R12和R13可以彼此形成-CH＝N-基团或-C＝C-基团；
-当X是N-R9且Z是N-R13时，R9和R13可以彼此形成-CH＝N-基团或-C＝C-基团；
e)Z1选自H、CH3或NR16R17，其中R16和R17相同或不同且选自：
-氢、CN、芳基、杂芳基、任选地被一个或几个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烷基、任选地被一个或几个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烯基、C(＝O)R14、C(＝O)NR14R15、OR14取代；或
-未被取代或被一个或几个选自OR14、COOR14或NR14R15的基团取代的低级烷基；
R14和R15选自氢或低级烷基；且
R14和R15和/或R16和R17与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子且可以被低级烷基取代；
f)A是选自下列的环：
Figure C0280697100231
其中
-A1、A2、A3、A4、A5和A6相同或不同且选自O、S、C、C(＝O)、SO、SO2或N-R18，其中R18选自：
-氢、芳基、杂芳基、任选地被一个或几个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烷基、任选地被一个或几个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烯基；
-未被取代或被下列基团取代的低级烷基：芳基、杂芳基、任选地被一个或几个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烷基、任选地被一个或几个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烯基、CN、NR19R20、C(＝O)NR19R20、OR19、C(＝O)R19或C(＝O)OR19，其中R19和R20相同或不同且选自氢或低级烷基；
-*代表A环与含有X和/或Y的骨架环之间共有的碳原子；
-A环上的各碳原子未被取代或被1个或2个相同或不同的选自下列基团的基团所取代：被OR21、NR21R22、COOR21或CONR21R22任选取代的低级烷基、低级卤代烷基、CN、F、＝O、SO2NR19R20、OR19、SR19、C(＝O)OR19、C(＝O)NR19R20或NR19R20，其中R19和R20相同或不同且选自氢或任选地被OR21、NR21R22、COOR21或CONR21R22取代的低级烷基，其中R21和R22相同或不同且现在氢或低级烷基；且
R19和R20和/或R21和R22与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环；
-A环上不相邻的2个原子可以通过可以被1个选自O、S或N的杂原子打断的2个、3个或4个碳原子链连接；
条件是：
-A1、A2、A3、A4、A5和A6基团中的不超过两个基团同时代表杂原子。
本发明还涉及属于PDE7抑制剂的具有下列通式(I)、(II)或(II I)的化合物或其互变异构形式、其外消旋形式或其异构体及其药物上可接受的衍生物：
Figure C0280697100241
其中：
a)X1、X2、X3和X4相同或不同且选自：
-N，条件是基团X1、X2、X3和X4中不超过两个同时代表氮原子；或
-C-R1，其中R1选自：
-Q1；或
-低级烷基、低级链烯基或低级炔基，这些基团未被取代或被一个或几个基团Q2取代；
-基团X5-R5，其中，
-X5选自：
-单键；
-低级亚烷基、低级亚链烯基或低级亚炔基，它们任选地被1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断，这些基团中的碳原子未被取代或被一个或几个相同或不同的选自SR6、OR6、NR6R7、＝O、＝S或＝N-R6的基团取代，其中R6和R7相同或不同且选自氢或低级烷基；且
-R5选自芳基、杂芳基、任选地被C(＝O)或被1个、2个或3个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烷基、任选地被C(＝O)或被1个、2个或3个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烯基，或双环基，这些基团未被取代或被一个或几个选自Q3、杂芳基或任选地被Q3取代的低级烷基的基团取代；
其中Q1、Q2、Q3相同或不同且选自：
-氢、卤素、CN、NO2、SO3H、P(＝O)(OH)2；
-OR2、OC(＝O)R2、C(＝O)OR2、SR2、S(＝O)R2、C(＝O)-NH-SO2-CH3、NR3R4、Q-R2、Q-NR3R4、NR2-Q-NR3R4或NR3-Q-R2，其中Q选自C(＝NR)、C(＝O)、C(＝S)或SO2，R选自氢、CN、SO2NH2或低级烷基且R2、R3和R4相同或不同且选自：
-氢；
-任选地被下列基团打断的低级烷基：C(＝O)、Q4-芳基、Q4-杂芳基、任选地被C(＝O)或1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的Q4-环烷基或任选地被C(＝O)或1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的Q4-环烯基，其中
-Q4选自(CH2)n、被选自O、S或N的一个杂原子打断的低级烷基、低级链烯基或低级炔基，这些基团任选地被低级烷基、OR’或NR’R”取代，其中R’和R”相同或不同且选自氢或低级烷基；
-n是选自0、1、2、3或4的整数；
这些基团未被取代或被一个或几个选自低级烷基、卤素、CN、CH3、SO3H、SO2CH3、C(＝O)-NH-SO2-CH3、CF3、OR6、COOR6、C(＝O)R6，NR6R7、NR6C(＝O)R7、C(＝O)NR6R7或SO2NR6R7的基团取代，其中R6和R7相同或不同且选自氢或任选地被一个或两个选自OR、COOR或NRR8的基团取代的低级烷基，其中R和R8是氢或低级烷基；且
-R6和R7和/或R3和R4与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子且可以被下列基团取代：
-(CH2)n-Q5，其中n是选自O、1、2和3的整数且Q5是4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子且可以被低级烷基取代；或
-任选地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低级烷基，其中R’和R”相同或不同且选自：
-H；或
-任选地被OR或COOR取代的低级烷基，其中R是氢或低级烷基；且
R’和R”与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子；或
-当X1和X2均代表C-R1时，2个取代基R1可以与它们所连接的碳原子一起形成含有氮原子和任选地选自O、S或N的第二个杂原子的5-元杂环；
b)X是O或NR9，其中R9选自：
-氢、CN、OH、NH2；
-低级烷基、低级链烯基或低级炔基，这些基团未被取代或被任选地被1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烷基、任选地被1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烯基、芳基、杂芳基、OR10、COOR10或NR10R11取代，其中R10和R11相同或不同且选自氢或低级烷基；
c)Y选自O、S或N-R12，其中R12选自：
-氢、CN、OH、NH2；
-低级烷基、低级链烯基或低级炔基，这些基团未被取代或被任选地被1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烷基、任选地被1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烯基、芳基、杂芳基、OR10、COOR10或NR10R11取代，其中R10和R11相同或不同且选自氢或低级烷基；
d)Z选自CH-NO2、O、S或NR13，其中R13选自：
-氢、CN、OH、NH2、芳基、杂芳基、任选地被1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烷基、任选地被1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烯基、C(＝O)R14、C(＝O)NR14R15、OR14；或
-未被取代或被一个或几个相同或不同且选自OR14、COOR10或NR14R15的基团取代的低级烷基；
R14和R15独立地选自氢或低级烷基或R14和R15与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子且可以被低级烷基取代；或
-当Y是N-R12且Z是N-R13时，可以彼此形成-CH＝N-基团或-C＝C-基团；
-当X是N-R9且Z是N-R13时，R9和R13可以彼此形成-CH＝N-基团或-C＝C-基团；
e)Z1选自H、CH3或NR16R17，其中R16和R17相同或不同且选自：
-氢、CN、芳基、杂芳基、任选地被一个或几个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烷基、任选地被一个或几个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烯基、C(＝O)R14、C(＝O)NR14R15、OR14取代；或
-未被取代或被一个或几个选自OR14、COOR14或NR14R15的基团取代的低级烷基；
R14和R15选自氢或低级烷基；且
R14和R15和/或R16和R17与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子且可以被低级烷基取代；
f)A是选自下列的环：
Figure C0280697100281
其中
-A1、A2、A4、A5和A6相同或不同且选自O、S、C、C(＝O)、SO、SO2或N-R18，其中R18选自：
-氢、芳基、杂芳基、任选地被一个或几个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烷基、任选地被一个或几个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烯基；
-未被取代或被下列基团取代的低级烷基：芳基、杂芳基、任选地被一个或几个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烷基、任选地被一个或几个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烯基、CN、NR19R20、C(＝O)NR19R20、OR19、C(＝O)R19或C(＝O)OR19，其中R19和R20相同或不同且选自氢或低级烷基；
-A3选自O、S、C、C(＝O)、SO或SO2，或当A1和/或A2是C(＝O)或当Y是O或S时，A3是N-R18，其中R18如上述所定义；
-*代表A环与含有X和/或Y的骨架环之间共有的碳原子；
-A环上的各碳原子未被取代或被1个或2个相同或不同的选自下列基团的基团所取代：被OR21、NR21R22、COOR21或CONR21R22任选取代的低级烷基、低级卤代烷基、CN、F、＝O、SO2NR19R20、OR19、SR19、C(＝O)OR19、C(＝O)NR19R20或NR19R20，其中R19和R20相同或不同且选自氢或任选地被OR21、NR21R22、COOR21或CONR21R22取代的低级烷基，其中R21和R22相同或不同且选自氢或低级烷基；且
R19和R20和/或R21和R22与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环；
-A环上不相邻的2个原子可以通过可以被1个选自O、S或N的杂原子打断的2个、3个或4个碳原子链连接；
条件是：
-A1、A2、A3、A4、A5和A6基团中的不超过两个基团同时代表杂原子；
-A环不含2个以上sp2杂化状态下的碳原子；
-当X是O时，X2不是C-R1，其中R1是：
-被CN或被CN和CH3取代的噻吩基；
-被CN、Cl、NO2或CN和F取代的苯基；
-Br；
-F。
这些化合物是选择性PDE7抑制剂。它们可以用于治疗各种疾病，诸如T-细胞-相关疾病、自身免疫病、骨关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、骨质疏松、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、癌症、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、过敏性或炎性肠疾病(IBD)。
本发明还涉及上述化合物的制备方法。
本发明进一步涉及通式(I)、(II)或(III)的化合物在制备用于预防或治疗与采用PDE7抑制剂疗法相关的疾病的药物中的应用。
本发明还提供了与采用PDE7抑制剂疗法相关的疾病的治疗方法，该方法包括根据哺乳动物的需要对其给予有效量的通式(I)、(II)或(III)的化合物的步骤。
本发明还提供了T-细胞-相关疾病、自身免疫病、骨关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、骨质疏松、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、癌症、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、过敏性或炎性肠疾病(IBD)的治疗方法，该方法根据哺乳动物的需要对其给予有效量的通式(I)、(II)或(III)的化合物的步骤。
本发明还涉及包括通式(I)、(II)或(III)的化合物与药物上可接受的载体、赋形剂、稀释剂或转运系统的药物组合物。
发明详述
本发明提供了属于PDE抑制剂的具有通式(I)、(II)或(III)的化合物、其互变异构形式、其外消旋形式或其异构体及其药物上可接受的衍生物在预防或治疗与采用PDE7抑制剂疗法相关的疾病中的应用：
Figure C0280697100301
其中：
a)X1、X2、X3和X4相同或不同且选自：
-N，条件是基团X1、X2、X3和X4中的不超过两个同时代表氮原子；或
-C-R1，其中R1选自：
-Q1；或
-低级烷基、低级链烯基或低级炔基，这些基团未被取代或被一个或几个基团Q2取代；
-基团X5-R5，其中，
-X5选自：
-单键；
-低级亚烷基、低级亚链烯基或低级亚炔基，它们任选地被1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断，这些基团中的碳原子未被取代或被一个或几个相同或不同的选自SR6、OR6、NR6R7、＝O、＝S或＝N-R6的基团取代，其中R6和R7相同或不同且选自氢或低级烷基；且
-R5选自芳基、杂芳基、任选地被C(＝O)或被1个、2个或3个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烷基、任选地被C(＝O)或被1个、2个或3个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烯基，或双环基，这些基团未被取代或被一个或几个选自Q3、杂芳基或任选地被Q3取代的低级烷基的基团取代；
其中Q1、Q2、Q3相同或不同且选自：
-氢、卤素、CN、NO2、SO3H、P(＝O)(OH)2；
-OR2、OC(＝O)R2、C(＝O)OR2、SR2、S(＝O)R2、C(＝O)-NH-SO2-CH3、NR3R4、Q-R2、Q-NR3R4、NR2-Q-NR3R4或NR3-Q-R2，其中Q选自C(＝NR)、C(＝O)、C(＝S)或SO2，R选自氢、CN、SO2NH2或低级烷基且R2、R3和R4相同或不同且选自：
-氢；
-任选地被C(＝O)打断的低级烷基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-杂芳基、任选地被C(＝O)或1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的(CH2)n-环烷基或任选地被C(＝O)或1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的(CH2)n-环烯基，其中n是选自O、1、2、3或4的整数；
这些基团未被取代或被一个或几个选自低级烷基、卤素、CN、CH3、SO3H、SO2CH3、C(＝O)-NH-SO2-CH3、CF3、OR6、COOR6、C(＝O)R6，NR6R7、NR6C(＝O)R7、C(＝O)NR6R7或SO2NR6R7的基团取代，其中R6和R7相同或不同且选自氢或任选地被一个或两个选自OR、COOR或NRR8的基团取代的低级烷基，其中R和R8是氢或低级烷基；且
-R6和R7和/或R3和R4与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子且可以被下列基团取代：
-4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子且可以被低级烷基取代；或
-任选地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低级烷基，其中R’和R”相同或不同且选自：
-H；或
-任选地被OR或COOR取代的低级烷基，其中R是氢或低级烷基；且
R’和R”与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子；
b)X是O或NR9，其中R9选自：
-氢、CN、OH、NH2；
-低级烷基、低级链烯基或低级炔基，这些基团未被取代或被任选地被1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烷基、任选地被1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烯基、芳基、杂芳基、OR10或NR10R11取代，其中R10和R11相同或不同且选自氢或低级烷基；
c)Y选自O、S或N-R12，其中R12选自：
-氢、CN、OH、NH2；
-低级烷基、低级链烯基或低级炔基，这些基团未被取代或被任选地被1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烷基、任选地被1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烯基、芳基、杂芳基、OR10、COOR10或NR10R11取代，其中R10和R11相同或不同且选自氢或低级烷基；
d)Z选自CH-NO2、O、S或NR13，其中R13选自：
-氢、CN、OH、NH2、芳基、杂芳基、任选地被一个或几个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烷基、任选地被一个或几个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烯基、C(＝O)R14、C(＝O)NR14R15、OR14；或
-未被取代或被一个或几个相同或不同且选自OR14或NR14R15的基团取代的低级烷基；
R14和R15独立地选自氢或低级烷基或R14和R15与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子且可以被低级烷基取代；
e)Z1选自H、CH3或NR16R17，其中R16和R17相同或不同且选自：
-氢、CN、芳基、杂芳基、任选地被一个或几个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烷基、任选地被一个或几个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烯基、C(＝O)R14、C(＝O)NR14R15、OR14；或
-未被取代或被一个或几个选自OR14或NR14R15的基团取代的低级烷基；
R14和R15选自氢或低级烷基；且
R14和R15和/或R16和R17与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子且可以被低级烷基取代；
f)A是选自下列的环：
Figure C0280697100331
其中
-A1、A2、A3、A4、A5和A6相同或不同且选自O、S、C、C(＝O)、SO、SO2或N-R18，其中R18选自：
-氢、芳基、杂芳基、任选地被一个或几个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烷基、任选地被一个或几个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烯基；
-未被取代或被下列基团取代的低级烷基：芳基、杂芳基、任选地被一个或几个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烷基、任选地被一个或几个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烯基、CN、NR19R20、C(＝O)NR19R20、OR19、C(＝O)R19或C(＝O)OR19，其中R19和R20相同或不同且选自氢或低级烷基；
-*代表A环与含有X和/或Y的骨架环之间共有的碳原子；
-A环上的各碳原子未被取代或被1个或2个相同或不同的选自下列基团的基团所取代：被OR21、NR21R22、COOR21或CONR21R22任选取代的低级烷基、低级卤代烷基、CN、F、＝O、SO2NR19R20、OR19、SR19、C(＝O)OR19、C(＝O)NR19R20或NR19R20，其中R19和R20相同或不同且选自氢或任选地被OR21、NR21R22、COOR21或CONR21R22取代的低级烷基，其中R21和R22相同或不同且选自氢或低级烷基；且
R19和R20和/或R21和R22与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环；
-A环上不相邻的2个原子可以通过可以被1个选自O、S或N的杂原子打断的2个、3个或4个碳原子链连接；
条件是：
-A1、A2、A3、A4、A5和A6基团中的不超过两个基团同时代表杂原子。
优选的应用涉及通式(I)的PDE7抑制剂在预防或治疗与采用PDE7抑制剂疗法相关的疾病中的应用：
Figure C0280697100341
其中X1、X2、X3、X4、X、Y、Z和A如上述所定义。
更优选的应用涉及通式(II)或(III)的PDE7抑制剂在预防或治疗与采用PDE7抑制剂疗法相关的疾病中的应用，其中
a)X1、X2和X3相同或不同且是C-R1，其中R1选自：
-氢、卤素、CN、SO3H、NO2、CF3、OR2、SR2、NR2R3、COR2、COOR2、CONR2R3、SO2CH3、SO2NR2R3，其中R2和R3相同或不同且选自氢或任选地被卤素、CN、SO3H、OR6、COOR6、NR6R7、SO2NR6R7或C(＝O)NR6R7取代的低级烷基，其中R6和R7相同或不同且选自氢或低级烷基；且
R6和R7与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环；
-低级烷基、低级链烯基或低级炔基，这些基团未被取代或被1个、2个或3个选自卤素、CN、OR2、COOR2、NR3R4、SO2NR3R4或C(＝O)NR3R4的基团取代，其中R2、R3和R4相同或不同且选自氢或低级烷基；且
R3和R4与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环；
-基团X5-R5，其中
-X5选自低级亚烷基或单键，且
-R5选自苯基、吡啶基或吲哚基，
这些基团未被取代或被一个或几个选自Q3、杂芳基或任选地被Q3取代的低级烷基的基团取代，其中Q3选自：
-卤素，CN、SO3H、NO2、CF3、OR2、OC(＝O)R2、C(＝O)R2、C(＝O)OR2、NH-C(＝O)R2、NR3R4、SO2NR3R4或C(＝O)NR3R4，其中R2、R3和R4相同或不同且选自：
-氢、未被取代或被一个或几个选自卤素、OR6、COOR6或NR6R7的基团取代的低级烷基，R6和R7相同或不同且选自氢或低级烷基；且
-R6和R7和/或R3和R4与它们所连接的氮原子可以形成4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子且可以被下列基团取代：
-4-到8-元杂环，它可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子且可以被低级烷基取代；或
-任选地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低级烷基，其中R’和R”相同或不同且选自：
-H；或
-任选地被OR或COOR取代的低级烷基，其中R是氢或低级烷基；且
R’和R”与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环，它可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子；
b)X4是C-R1，其中R1选自氢、卤素、CN、NO2、SO2CH3、SO3H、CH3、CF3、OR2、SR2、NR2R3、COOR2、CONR2R3或SO2NR2R3，其中R2和R3相同或不同且选自氢或低级烷基；
c)X是NH；
d)Y是NH；
e)Z1选自NR16R17，其中R16和R17相同或不同且选自：
-氢、CN、C(＝O)R14、(C＝O)NR14R15、OR14；或
-未被取代或被一个或几个选自OR14或NR14R15的基团取代的低级烷基，
R14和R15选自氢或低级烷基；且
R14和R15和/或R16和R17与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环，它可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子且可以被低级烷基取代；
f)A是选自下列的环：
Figure C0280697100361
其中，
-A1、A2、A3、A4和A5相同或不同且选自：
-未被取代或被1个或2个相同或不同的选自低级烷基、OH或F的基团取代的碳原子；或
-氧原子；
-*代表在A环与含有X和/或Y的骨架环之间共有的碳原子；
-A环上不相邻的2个原子可以通过2个、3个或4个碳原子链连接；
条件是：
-基团A1、A2、A3、A4和A5中不超过一个同时代表氧原子。
特别优选的应用涉及通式(I)的PDE7抑制剂在预防或治疗与使用PDE7抑制剂疗法相关的疾病中的应用，其中
a)X1、X2和X3相同或不同且是C-R1，其中R1选自：
-氢、卤素、CN、SO3H、NO2、CF3、OR2、SR2、NR2R3、COR2、COOR2、CONR2R3、SO2CH3、SO2NR2R3，其中R2和R3相同或不同且选自氢或任选地被卤素、CN、OR6、COOR6、NR6R7、SO2NR6R7或C(＝O)NR6R7取代的低级烷基，其中R6和R7相同或不同且选自氢或低级烷基；且
R6和R7与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环；
-低级烷基、低级链烯基或低级炔基，这些基团未被取代或被1个、2个或3个选自卤素、CN、SO3H、OR2、COOR2、NR3R4、SO2NR3R4或C(＝O)NR3R4的基团取代，其中R2、R3和R4相同或不同且选自氢或低级烷基；且
R3和R4与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环；
-基团X5-R5，其中
-X5选自低级亚烷基或单键，且
-R5选自苯基、吡啶基或吲哚基，
这些基团未被取代或被1个、2个或3个选自Q3、杂芳基或任选地被Q3取代的低级烷基的基团取代，其中Q3选自：
-卤素，CN、SO3H、NO2、CF3、OR2、OC(＝O)R2、C(＝O)R2、C(＝O)OR2、NH-C(＝O)R2、NR3R4、SO2NR3R4或C(＝O)NR3R4，其中R2、R3和R4相同或不同且选自：
-氢、未被取代或被一个或几个选自卤素、OR6、COOR6或NR6R7的基团取代的低级烷基，R6和R7相同或不同且选自氢或低级烷基；且
-R6和R7和/或R3和R4与它们所连接的氮原子可以形成4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子且可以被下列基团取代：
-4-到8-元杂环，它可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子且可以被低级烷基取代；或
-任选地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低级烷基，其中R’和R”相同或不同且选自：
-H；或
-任选地被OR或COOR取代的低级烷基，其中R是氢或低级烷基；且
R’和R”与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环，它可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子；
b)X4是C-R1，其中R1选自氢、卤素、CN、NO2、SO2CH3、SO3H、CH3、CF3、OR2、SR2、NR2R3、COOR2、CONR2R3或SO2NR2R3，其中R2和R3相同或不同且选自氢或低级烷基；
c)X是NH；
d)Y是NH；
e)Z选自O、S或NR13，其中R13是氢或CN；
f)A是选自下列的环：
Figure C0280697100381
其中，
-A1、A2、A3、A4和A5相同或不同且选自：
-未被取代或被1个或2个相同或不同的选自低级烷基、OH或F的基团取代的碳原子；或
-氧原子；
-*代表在A环与含有X和/或Y的骨架环之间共有的碳原子；
-A环上不相邻的2个原子可以通过2个、3个或4个碳原子链连接；
条件是：
-基团A1、A2、A3、A4和A5中不超过一个同时代表氧原子。
通式(II)或(III)的一组优选化合物是这样一些化合物，其中：
a)X1、X2和X3相同或不同且是C-R1，其中R1选自：
-氢、卤素、CN、SO3H、NO2、CF3、OR2、SR2、NR2R3、COR2、COOR2、CONR2R3、SO2CH3、SO2NR2R3，其中R2和R3相同或不同且选自氢或任选地被卤素、CN、SO3H、OR6、COOR6、NR6R7、SO2NR6R7或C(＝O)NR6R7取代的低级烷基，其中R6和R7相同或不同且选自氢或低级烷基；且
R6和R7与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环；
-低级烷基、低级链烯基或低级炔基，这些基团未被取代或被1个、2个或3个选自卤素、CN、OR2、COOR2、NR3R4、SO2NR3R4或C(＝O)NR3R4的基团取代，其中R2、R3和R4相同或不同且选自氢或低级烷基；且
R3和R4与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环；
-基团X5-R5，其中
-X5选自低级亚烷基或单键，且
-R5选自苯基、吡啶基或吲哚基，
这些基团未被取代或被一个或几个选自Q3、杂芳基或任选地被Q3取代的低级烷基的基团取代，其中Q3选自：
-卤素，CN、SO3H、NO2、CF3、OR2、OC(＝O)R2、C(＝O)R2、C(＝O)OR2、NH-C(＝O)R2、NR3R4、SO2NR3R4或C(＝O)NR3R4，其中R2、R3和R4相同或不同且选自：
-氢、未被取代或被一个或几个选自卤素、OR6、COOR6或NR6R7的基团取代的低级烷基，R6和R7相同或不同且选自氢或低级烷基；且
-R6和R7和/或R3和R4与它们所连接的氮原子可以形成4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子且可以被下列基团取代：
-4-到8-元杂环，它可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子且可以被低级烷基取代；或
-任选地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低级烷基，其中R’和R”相同或不同且选自：
-H；或
-任选地被OR或COOR取代的低级烷基，其中R是氢或低级烷基；且
R’和R”与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环，它可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子；
b)X4是C-R1，其中R1选自氢、卤素、CN、NO2、SO2CH3、SO3H、CH3、CF3、OR2、SR2、NR2R3、COOR2、CONR2R3或SO2NR2R3，其中R2和R3相同或不同且选自氢或低级烷基；
c)X是NH；
d)Y是NH；
e)Z1选自NR16R17，其中R16和R17相同或不同且选自：
-氢、CN、C(＝O)R14、(C＝O)NR14R15、OR14；
-未被取代或被一个或几个选自OR14或NR14R15的基团取代的低级烷基，
R14和R15选自氢或低级烷基；且
R14和R15和/或R16和R17与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子且可以被低级烷基取代；
f)A是选自下列的环：
Figure C0280697100411
其中，
-A1、A2、A3、A4和A5相同或不同且选自：
-未被取代或被1个或2个相同或不同的选自低级烷基、OH或F的基团取代的碳原子；或
-氧原子；
-*代表在A环与含有X和/或Y的骨架环之间共有的碳原子；
-A环上不相邻的2个原子可以通过2个、3个或4个碳原子链连接；
条件是：
-基团A1、A2、A3、A4和A5中不超过一个同时代表氧原子。
通式(II)或(III)的一组优选化合物是这样一些化合物，其中X1、X2、X3、X4、X、Y、Z1和A如上文所公开的，其中当X2是C-R1且R1是X5-R5时，X5不是单键；
另一组优选的化合物是通式(I)的化合物，其中：
X1、X2、X3和X4相同或不同且选自：
一N，条件是基团X1、X2、X3和X4中的不超过两个同时代表氮原子；或
-C-R1，其中R1选自：
-Q1；或
-低级烷基、低级链烯基或低级炔基，这些基团未被取代或被一个或几个基团Q2取代；
-基团X5-R5，其中，
-X5选自：
-单键；
-任选地被1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的低级亚烷基、低级亚链烯即或低级亚炔基，这些基团中的碳原子未被取代或被一个或几个相同或不同的选自SR6、OR6、NR6R7、＝O、＝S或＝N-R6的基团取代，其中R6和R7相同或不同且选自氢或低级烷基；且
-R5选自芳基、杂芳基、任选地被C(＝O)或被1个、2个或3个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烷基、任选地被C(＝O)或被1个、2个或3个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烯基或双环基团，这些基团未被取代或被1个或几个选自Q3、杂芳基或任选地被Q3取代的低级烷基取代；
其中Q1、Q2、Q3相同或不同且选自
-氢、卤素、CN、NO2、SO3H；
-OR2、OC(＝O)R2、C(＝O)OR2、SR2、S(＝O)R2、NR3R4、Q-R2、Q-NR3R4、NR2-Q-NR3R4或NR3-Q-R2，其中Q选自C(＝NR)、C(＝O)、C(＝S)或SO2，R选自氢或低级烷基且R2、R3和R4相同或不同且选自：
-氢；
-任选地被C(＝O)打断的低级烷基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-杂芳基、任选地被C(＝O)或被1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的(CH2)n-环烷基或任选地被C(＝O)或被1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的(CH2)n-环烯基，其中n是选自0，、1、2或3的整数；
这些基团未被取代或被一个或几个选自低级烷基、卤素、CN、SO3H、CH3、SO2CH3、CF3、C(＝O)-NH-SO2-CH3、OR6、COOR6、NR6R7、C(＝O)NR6R7或SO2NR6R7的基团取代，其中R6和R7相同或不同且选自氢或任选地被一个或几个选自OR、COOR或NRR8的基团取代的低级烷基，其中R和R8是氢或低级烷基，且
-R6和R7和/或R3和R4与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子且可以被下列基团取代：
-4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子且可以被低级烷基取代；或
-任选地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低级烷基，其中R’和R”相同或不同且选自：
-H；或
-任选地被OR或COOR取代的低级烷基，其中R是氢或低级烷基；且
R’和R”与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子；
b)X是NR9，其中R9选自：
-氢、CN、OH、NH2；
-低级烷基、低级链烯基或低级炔基，这些基团未被取代或被任选地被1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烷基、任选地被1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烯基、芳基、杂芳基、OR10或NR10R11取代，其中R10和R11相同或不同且选自氢或低级烷基；
c)Y选自O、S或N-R12，其中R12选自：
-氢、CN、OH、NH2；
-低级烷基、低级链烯基或低级炔基，这些基团未被取代或被任选地被1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烷基、任选地被1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烯基、芳基、杂芳基、OR10或NR10R11取代，其中R10和R11相同或不同且选自氢或低级烷基；
d)Z选自CH-NO2、O、S或NR13，其中R13选自：
-氢、CN、OH、NH2、芳基、杂芳基、任选地被一个或几个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烷基、任选地被一个或几个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烯基、C(＝O)R14、C(＝O)NR14R15、OR14；或
-未被取代或被一个或几个相同或不同且选自OR14或NR14R15的基团取代的低级烷基；
R14和R15独立地选自氢或低级烷基或R14和R15与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子且可以被低级烷基取代；
e)A是选自下列的环：
Figure C0280697100441
其中
-A1、A2、A4、A5和A6相同或不同且选自O、S、C、C(＝O)、SO、SO2或N-R18，其中R18选自：
-氢、芳基、杂芳基、任选地被一个或几个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烷基、任选地被一个或几个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烯基；
-未被取代或被下列基团取代的低级烷基：芳基、杂芳基、任选地被一个或几个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烷基、任选地被一个或几个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烯基、CN、NR19R20、C(＝O)NR19R20、OR19、C(＝O)R19或C(＝O)OR19，其中R19和R20相同或不同且选自氢或低级烷基；
-A3选自O、S、C、C(＝O)、SO或SO2，或当A1和/或A2是C(＝O)或当Y是O或S时，A3是N-R19，其中R18如上述所定义；
-*代表A环与含有X和/或Y的骨架环之间共有的碳原子；
-A环上的各碳原子未被取代或被1个或2个相同或不同的选自下列基团的基团所取代：被OR21、NR21R22、COOR21或CONR21R22任选取代的低级烷基、低级卤代烷基、CN、F、＝O、SO2NR19R20、OR19、SR19、C(＝O)OR19、C(＝O)NR19R20或NR19R20，其中R19和R20相同或不同且选自氢或任选地被OR21、NR21R22、COOR21或CONR21R22取代的低级烷基，其中R21和R22相同或不同且选自氢或低级烷基；且
R19和R20和/或R21和R22与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环；
-A环上不相邻的2个原子可以通过可以被1个选自O、S或N的杂原子打断的2个、3个或4个碳原子链连接；
条件是：
-A1、A2、A3、A4、A5和A6基团中的不超过两个基团同时代表杂原子；
-A环不含2个以上sp2杂化状态下的碳原子。
通式(I)的一组优选化合物是这样一组化合物，其中X1、X2、X3、X4、X、Y、Z和A如上文所公开的，其中当X2是C-R1且R1是X5-R5时，X5不是单键。
优选的通式(I)的化合物是这样一些化合物，其中：
a)X1、X2、X3和X4相同或不同且选自：
-N，条件是X1、X2、X3和X4中的不超过两个同时代表氮原子；或
-C-R1，其中R1选自：
-Q1；或
-低级烷基、低级链烯基或低级炔基，这些基团未被取代或被1个、2个或3个基团Q2取代；
-基团X5-R5，其中，
-X5选自：
-单键；
-低级亚烷基、低级亚链烯基或低级亚炔基，它们任选地被1个或2个选自O、S或N的杂原子打断，这些基团中的碳原子未被取代或被1个或2个相同或不同的选自SR6、OR6、NR6R7、＝O、＝S或＝N-R6的基团取代，其中R6和R7相同或不同且选自氢或低级烷基；且
-R5选自芳基、杂芳基、任选地被C(＝O)或被1个、2个或3个选自O、S或N的杂原子打断的环烷基、任选地被C(＝O)或被1个、2个或3个选自O、S或N的杂原子打断的环烯基，或双环基，这些基团未被取代或被1个、2个或3个选自Q3、杂芳基或任选地被Q3取代的低级烷基的基团取代；
其中Q1、Q2、Q3相同或不同且选自：
-氢、卤素、CN、NO2、SO3H；
-OR2、OC(＝O)R2、C(＝O)OR2、SR2、S(＝O)R2、NR3R4、Q-R2、Q-NR3R4、NR2-Q-NR3R4或NR3-Q-R2，其中Q选自C(＝NR)、C(＝O)、C(＝S)或SO2，R选自氢、CN、SO2NH2或低级烷基且R2、R3和R4相同或不同且选自：
-氢；
-任选地被C(＝O)打断的低级烷基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-杂芳基、任选地被C(＝O)或被1个或2个选自O、S或N的杂原子打断的(CH2)n-环烷基或任选地被C(＝O)或被1个或2个选自O、S或N的杂原子打断的(CH2)n-环烯基，其中n是选自O、1、2或3的整数；
这些基团未被取代或被1个、2个或3个选自卤素、CN、SO3H、CH3、SO2CH3、CF3、OR6、COOR6、NR6R7、C(＝O)NR6R7或SO2NR6R7的基团取代，其中R6和R7相同或不同且选自氢或任选地被一个或两个选自OR、COOR或NRR8的基团取代的低级烷基，其中R和R8是氢或低级烷基，且
-R6和R7和/或R3和R4与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子且可以被下列基团取代：
-4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子且可以被低级烷基取代；或
-任选地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低级烷基，其中R’和R”相同或不同且选自：
-H；或
-任选地被OR或COOR取代的低级烷基，其中R是氢或低级烷基；且
R’和R”与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子；
b)X是NH：
c)Y是NH：
d)Z选自O、S或NR13，其中R13氢或CN；
f)A是选自下列的环：
Figure C0280697100471
其中
-A1、A2、A4和A5相同或不同且选自O、S、C、C(＝O)、SO、SO2或N-R18，其中R18选自：
-氢、芳基、杂芳基、任选地被1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烷基、任选地被1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烯基；
-未被取代或被下列基团取代的低级烷基：芳基、杂芳基、任选地被1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烷基、任选地被1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烯基、CN、NR19R20、C(＝O)NR19R20、OR19、C(＝O)R19或C(＝O)OR19，其中R19和R20相同或不同且选自氢或低级烷基；
-A3选自O、S、C、C(＝O)、SO或SO2，或当A1和/或A2是C(＝O)或当Y是O或S时，A3是N-R18，其中R18如上述所定义；
-*代表A环与含有X和/或Y的骨架环之间共有的碳原子；
-A环上的各碳原子未被取代或被1个或2个相同或不同的选自下列基团的基团所取代：被OR21、NR21R22、COOR21或CONR21R22任选取代的低级烷基、低级卤代烷基、CN、F、＝O、SO2NR19R20、OR19、SR19、C(＝O)OR19、C(＝O)NR19R20或NR19R20，其中R19和R20相同或不同且选自氢或任选地被OR21、NR21R22、COOR21或CONR21R22取代的低级烷基；且
R19和R20和/或R21和R22与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环；
-A环上不相邻的2个原子可以通过可以被1个选自O、S或N的杂原子打断的2个、3个或4个碳原子链连接；
条件是：
-A1、A2、A3、A4和A5基团中的不超过一个基团同时代表杂原子；
-A环不含2个以上sp2杂化状态下的碳原子。
通式(I)优选的一组化合物是这样一组化合物，其中X1、X2、X3、X4、X、Y、Z和A如上文所公开的，其中当X2是C-R1且R1是X5-R5时，X不是单键；
更优选的通式(I)的化合物是这样一些化合物，其中：
a)X1、X2和X3相同或不同且是C-R1，其中R1选自：
-氢、卤素、CN、SO3H、NO2、CF3、OR2、SR2、NR2R3、COR2、COOR2、CONR2R3、SO2CH3、SO2NR2R3，其中R2和R3相同或不同且选自氢或任选地被卤素、CN、OR6、COOR6、NR6R7、SO2NR6R7或C(＝O)NR6R7取代的低级烷基，其中R6和R7相同或不同且选自氢或低级烷基；且
R6和R7与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环；
-低级烷基、低级链烯基或低级炔基，这些基团未被取代或被1个、2个或3个选自卤素、CN、SO3H、OR2、COOR2、NR3R4、SO2NR3R4或C(＝O)NR3R4的基团取代，其中R2、R3和R4相同或不同且选自氢或低级烷基；且
R3和R4与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环；
-基团X5-R5，其中
-X5选自低级亚烷基或单键，且
-R5选自苯基、吡啶基或吲哚基，
这些基团未被取代或被1个、2个或3个选自Q3、杂芳基或任选地被Q3取代的低级烷基的基团取代，其中Q3选自：
-卤素，CN、SO3H、NO2、CF3、OR2、OC(＝O)R2、C(＝O)R2、C(＝O)OR2、NH-C(＝O)R2、NR3R4、SO2NR3R4或C(＝O)NR3R4，其中R2、R3和R4相同或不同且选自：
-氢、未被取代或被一个或几个选自卤素、OR6、COOR6或NR6R7的基团取代的低级烷基，R6和R7相同或不同且选自氢或低级烷基；且
-R6和R7和/或R3和R4与它们所连接的氮原子可以形成4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子且可以被下列基团取代：
-4-到8-元杂环，它可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子且可以被低级烷基取代；或
-任选地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低级烷基，其中R’和R”相同或不同且选自：
-H；或
-任选地被OR或COOR取代的低级烷基，其中R是氢或低级烷基；且
R’和R”与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子；
b)X4是C-R1，其中R1选自氢、卤素、CN、NO2、SO2CH3、SO3H、CH3、CF3、OR2、SR2、NR2R3、COOR2、CONR2R3或SO2NR2R3，其中R2和R3相同或不同且选自氢或低级烷基；
c)X是NH；
d)Y是NH；
e)Z选自O、S或NR13，其中R13是氢或CN；
f)A是选自下列的环：
Figure C0280697100501
其中，
-A1、A2、A3、A4和A5相同或不同且选自：
-未被取代或被1个或2个相同或不同的选自低级烷基、OH或F的基团取代的碳原子；或
-氧原子；
-*代表在A环与含有X和/或Y的骨架环之间共有的碳原子；
-A环上不相邻的2个原子可以通过2个、3个或4个碳原子链连接；
条件是：
-基团A1、A2、A3、A4和A5中不超过一个同时代表氧原子。
通式(I)优选的一组化合物是这样一组化合物，其中X1、X2、X3、X4、X、Y、Z和A如上文所公开的，其中当X2是C-R1且R1是X5-R5时，X不是单键；
最优选的通式(I)的化合物是这样一些化合物，其中：
a)X1、X2和X3相同或不同且是C-R1，其中R1选自：
-氢、卤素、CN、OR2，其中R2选自氢或低级烷基；
-低级烷基、低级链烯基或低级炔基，这些基团未被取代或被1个、2个或3个选自卤素、CN、SO3H、OR2、COOR2、NR3R4、SO2NR3R4或C(＝O)NR3R4的基团取代，其中R2、R3和R4相同或不同且选自氢或低级烷基；且
R3和R4与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环；
b)X4是C-R1，其中R1选自氢、卤素、CH3、CN、OR2，其中R2选自氢或低级烷基；
c)X是NH；
d)Y是NH；
e)Z选自O、S或NR13，其中R13是氢或CN；
f)A是选自下列的环：
Figure C0280697100511
其中
-A1、A2、A3、A4和A5相同或不同且选自未被取代或被CH3取代的碳原子；
-*代表在A环与含有X和/或Y的骨架环之间共有的碳原子；
-A环上不相邻的2个原子可以通过2个、3个或4个碳原子链连接。
优选X1、X2、X3和X4相同或不同且是C-R1，其中R1选自：
-Q1；或
-低级烷基、低级链烯基或低级炔基，这些基团未被取代或被1个、2个或3个基团Q2取代；
-基团X5-R5，其中：
-X5选自：
-单键；
-任选地被1个选自O、S或N的杂原子打断的低级亚烷基；
-R5选自芳基、杂芳基、任选地被C(＝O)或被1个、2个或3个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烷基、任选地被C(＝O)或被1个、2个或3个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烯基，或双环基，
这些基团未被取代或被1个、2个或3个选自Q3、杂芳基或任选地被Q3取代的低级烷基取代；
其中Q1、Q2、Q3相同或不同且选自：
-氢、卤素、CN、NO2、SO3H；
-OR2、OC(＝O)R2、C(＝O)OR2、SR2、S(＝O)R2、C(＝O)-NH-SO2-CH3、NR3R4、Q-R2、Q-NR3R4、NR2-Q-NR3R4或NR3-Q-R2，其中Q选自C(＝NR)、C(＝O)、C(＝S)或SO2，R选自氢或低级烷基且R2、R3和R4相同或不同且选自：
-氢；
-任选地被下列基团打断的低级烷基：C(＝O)、Q4-芳基、Q4-杂芳基、任选地被C(＝O)或1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的Q4-环烷基或任选地被C(＝O)或1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的Q4-环烯基，其中
-Q4选自(CH2)n、被选自O、S或N的一个杂原子打断的低级烷基、低级链烯基或低级炔基，这些基团任选地被低级烷基、OR’或NR’R”取代，其中R’和R”相同或不同且选自氢或低级烷基；
-n是选自0、1、2、3或4的整数；
这些基团未被取代或被1个或2个选自低级烷基、卤素、CN、CH3、SO3H、SO2CH3、CF3、C(＝O)-NH-SO2-CH3、OR6、COOR6、C(＝O)R6，NR6R7、C(＝O)NR6R7或SO2NR6R7的基团取代，其中R6和R7相同或不同且选自氢或任选地被一个或两个选自OR、COOR或NRR8的基团取代的低级烷基，其中R和R8是氢或低级烷基；且
-R6和R7和/或R3和R4与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子且可以被下列基团取代：
-(CH2)n-Q5，其中n是选自0、1、2和3的整数且Q5是4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子且可以被低级烷基取代；或
-任选地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低级烷基，其中R’和R”相同或不同且选自：
-H；或
-任选地被OR或COOR取代的低级烷基，其中R是氢或低级烷基；且
R’和R”与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子。
通式(I)优选的一组化合物是这样一组化合物，其中X1、X2、X3和X如上文所公开的，其中当X2是C-R1且R1是X5-R5时，X不是单键；
优选X1、X2、X3和X4相同或不同且是C-R1，其中R1选自：
-Q1；或
-低级烷基或低级炔基，这些基团未被取代或被1个、2个或3个氟原子、OR3、COOR3或NR3R4取代，其中R3和R4相同或不同且选自氢或低级烷基；
R3和R4与它们所连接的氮原子还可以形成6-元杂环，它可以含有一个或两个选自O或N的杂原子；
-基团X5-R5，其中X5是单键且R5选自芳基、优选苯基、杂芳基、优选吡啶基或双环基、优选吲哚基，这些基团未被取代或被1个、2个或3个选自Q3的基团取代；
其中Q1和Q3相同或不同且选自：
-氢、卤素、CN、低级烷基；
-OR2、OC(＝O)R2、NR3R4、C(＝O)NR3R4或SO2NR3R4，其中R2、R3和R4相同或不同且选自：
-氢；
-低级烷基、其中Q4选自被选自O、S或N的一个杂原子打断的低级烷基的Q4-杂芳基和(CH2)n，其中n是0、1、2或3的整数；
这些基团未被取代或被1个或2个选自低级烷基、CN、SO3H、C(＝O)-NH-SO2-CH3、OR6、COOR6或NR6R7的基团取代，其中R6和R7相同或不同且选自氢或任选地被一个或两个选自OR、COOR或NRR8取代的低级烷基，其中R和R8是氢或低级烷基；且
-R6和R7和/或R3和R4与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到6-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O或N的杂原子且可以被下列基团取代：
-6-元杂环，它可以含有一个或两个选自O或N的杂原子且可以被低级烷基取代；或
-任选地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低级烷基，其中R’和R”相同或不同且选自：
-H；或
-任选地被OR或COOR取代的低级烷基，其中R是氢或低级烷基；且
R’和R”与它们所连接的氮原子一起可以形成6-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O或N的杂原子。
通式(I)优选的一组化合物是这样一组化合物，其中X1、X2、X3和X4如上文所公开的，其中当X2是C-R1且R1是X5-R5时，X不是单键；
优选的一组化合物是这样一组化合物，其中X1、X2、X3和X4是C-R1，其中R1是氢，而其它基团相同或不同且是C-R1时，其中R1选自：
-Q1；或
-低级烷基、低级链烯基或低级炔基，这些基团未被取代或被1个、2个或3个基团Q2取代；
-基团X5-R5，其中，
-X5选自：
-单键；
-任选地被选自O、S或N的1个杂原子打断的低级亚烷基；
-R5选自芳基、杂芳基、任选地被C(＝O)或被1个、2个或3个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烷基、任选地被C(＝O)或被1个、2个或3个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烯基，或双环基，这些基团未被取代或被1个、2个或3个选自Q3、杂芳基或任选地被Q3取代的低级烷基取代；
其中Q1、Q2、Q3相同或不同且选自：
-氢、卤素、CN、NO2、SO3H；
-OR2、OC(＝O)R2、C(＝O)OR2、SR2、S(＝O)R2、C(＝O)-NH-SO2-CH3、NR3R4、Q-R2、Q-NR3R4、NR2-Q-NR3R4或NR3-Q-R2，其中Q选自C(＝NR)、C(＝O)、C(＝S)或SO2，R选自氢或低级烷基且R2、R3和R4相同或不同且选自：
-氢；
-任选地被下列基团打断的低级烷基：C(＝O)、Q4-芳基、Q4-杂芳基、任选地被C(＝O)或被1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的Q4-环烷基或任选地被C(＝O)或被1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的Q4-环烯基，其中
-Q4选自(CH2)n，被一个选自O、S或N的杂原子打断的低级烷基、低级链烯基或低级炔基，这些基团任选地被低级烷基、OR’或NR’R”取代，其中R’和R”相同或不同且选自氢或低级烷基；
-n是0、1、2、3或4的整数；
-这些基团未被取代或被1个或2个选自低级烷基、卤素、CN、CH3、SO3H、SO2CH3、CF3、C(＝O)NH-SO2CH3、OR6、COOR6、C(＝O)R6、NR6R7、C(＝O)NR6R7或SO2NR6R7的基团取代，其中R6和R7相同或不同且选自氢或任选地被一个或两个选自烷基OR、COOR或NRR8的基团取代的低级烷基，其中R和R8是氢或低级烷基；且
-R6和R7和/或R3和R4与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子且可以被下列基团取代：
-(CH2)n-Q5，其中n是选自0、1、2和3的整数且Q5是可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子且可以被低级烷基取代的4-到8-元杂环；或
-任选地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低级烷基，其中R’和R”相同或不同且选自：
-H；或
-任选地被OR或COOR取代的低级烷基，其中R是氢或低级烷基；且
R’和R”与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环，它可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子。
通式(I)优选的一组化合物是这样一组化合物，其中X1、X2、X3和X4如上文所公开的，其中当X2是C-R1且R1是X5-R5时，X不是单键；
优选的一组化合物是X1、X2、X3和X4其中的一个是C-R1，其中R1是氢，而其它基团相同或不同且是C-R1，其中R1选自：
-Q1；或
-低级烷基或低级炔基，这些基团未被取代或被1个、2个或3个卤原子或被OR3、COOR3或NR3R4取代，其中R3和R4相同或不同且选自氢或低级烷基；
R3和R4与它们所连接的氮原子还可以形成6-元杂环，它可以含有一个或两个选自O或N的杂原子；
-基团X5-R5，其中X5是单键且R5选自芳基、优选苯基、杂芳基、优选吡啶基或双环基、优选吲哚基，这些基团未被取代或被1个、2个或3个选自Q3的基团取代；
其中Q1和Q3相同或不同且选自：
-卤素、CN、低级烷基；
-OR2、OC(＝O)R2、NR3R4、C(＝O)NR3R4或SO2NR3R4，其中R2、R3和R4相同或不同且选自：
-氢；
-低级烷基、其中Q4选自被选自O、S或N的一个杂原子打断的低级烷基的Q4-杂芳基和(CH2)n，其中n是0、1、2或3的整数；
这些基团未被取代或被1个或2个选自低级烷基、CN、SO3H、C(＝O)-NH-SO2-CH3、OR6、COOR6或NR6R7的基团取代，其中R6和R7相同或不同且选自氢或任选地被一个或两个选自OR、COOR或NRR8的低级烷基，其中R和R8是氢或低级烷基；且
-R6和R7和/或R3和R4与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到6-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O或N的杂原子且可以被下列基团取代：
-6-元杂环，它可以含有一个或两个选自O或N的杂原子且可以被低级烷基取代；或
-任选地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低级烷基，其中R’和R”相同或不同且选自：
-H；或
-任选地被OR或COOR取代的低级烷基，其中R是氢或低级烷基；且
R’和R”与它们所连接的氮原子一起可以形成6-元杂环，它可以含有一个或两个选自O或N的杂原子。
优选的一组化合物是如上述所公开的一组化合物，其中X3是C-R1，其中R1为氢。
优选地，X3为C-R1，其中R1选自：
-氢或卤素，优选Cl；或
-X5-R5，其中R5是单键且R5选自芳基、优选苯基、或杂芳基、优选吡啶基，这些基团任选地被1个、2个或3的选自卤素、CN、CF3、SO2Me、OR2、COOR2、NR2R3、SO2NR2R3和CONR2R3，其中R2和R3相同或不同且选自氢或低级烷基。
优选X3是C-R1，其中R1选自氢或卤素、优选Cl。
优选X3是C-R1，其中R1是氢。
优选X4是C-R1，其中R1选自：
-氢、卤素、CF3、O-低级烷基、COOR2；或
-任选地被OR2、COOR2或SO2NR2R3取代的低级烷基，其中R2和R3相同或不同且选自氢或低级烷基。
优选X4是C-R1，其中R1选自氢、卤素、CF3、甲基和甲氧基。
优选X1是C-R1，其中R1选自：
-氢、卤素、优选Cl或Br、OR2、COR2、COOR2、CONR2R3，其中R2和R3相同或不同且选自：
-氢；
-低级烷基、Q4-芳基、Q4-杂芳基、任选地被C(＝O)或被1个或2个选自O、S或N的杂原子打断的Q4-环烷基或任选地被C(＝O)或被1个或2个选自O、S或N的杂原子打断的Q4-环烯基，其中：
-Q4选自(CH2)n、被选自O、S或N的一个杂原子打断的低级烷基、低级链烯基或低级炔基；
-n是选自0、1、2或3的整数；
这些基团未被取代或被低级烷基、CN、C(＝O)-NH-SO2-CH3、OR6、SO3H、CONR6R7、COOR6、COR6或NR6R7取代，
且其中R6和R7相同或不同且选自氢或任选地被NH2、COOH、OH取代的低级烷基；
R6和R7与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子且可以被下列基团取代：
-(CH2)n-Q5，其中n是选自0、1、2或3的整数且Q5是可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子且可以被低级烷基取代的4-到8-元杂环；或
-COR’或任选地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低级烷基，其中R’和R”相同或不同且选自氢或低级烷基；
-任选地被CN、SO3H、OR3、NR3R4、COOR3或CONR3R4取代的低级烷基，其中R3和R4相同或不同且选自：
-氢和
-任选地被OH、COOH或NH2取代的低级烷基；
-基团X5-R5，其中X5是任选地被选自O和N的杂原子打断的低级亚烷基且R5选自芳基、杂芳基、任选地被C(＝O)或被1个、2个或3个选自O、S或N的杂原子打断的环烷基和任选地被C(＝O)或被1个、2个或3个选自O、S或N的杂原子打断的环烯基，
这些基团是未被取代或取代的OR3或COOR3，其中R3选自氢和低级烷基；
R3和R4与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到6-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O或N的杂原子且可以被下列基团取代：
-(CH2)n-Q5，其中n是选自0、1、2和3的整数且Q5是可以含有一个或两个选自O、S或N且可以被低级烷基取代的4-到8-元杂环；或
-C(＝O)-R’或任选地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低级烷基，其中R’和R”相同或不同且选自氢或低级烷基。
优选X1是C-R1，其中R1选自氢、卤素、优选Cl或Br或OR2，其中R2选自：
-氢；
-未被取代或被CN、C(＝O)-NH-SO2-CH3、OR6、SO3H、COOR6或NR6R7取代的低级烷基；
-Q4-噁二唑、Q4-四唑、Q4-吗啉、Q4-呋喃、Q4-异噁唑，其中Q4选自被一个选自O、S或N的杂原子打断的低级烷基和(CH2)n，其中n是选自1和2的整数；
这些基团未被取代或被CH3、OR6或COOR6取代，其中R6和R7相同或不同且选自氢或任选地被NH2或COOH取代的低级烷基。
优选X2是C-R1，其中R1是X5-R5，其中：
-X5是单键；
-R5是苯基或吡啶基，
-上述基团任选地被低级烷基取代；且
-上述基团被C(＝O)NR3R4取代，其中R3和R4与它们所连接的氮原子形成4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子且可以被下列基团取代：
-可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子且可以被低级烷基取代的4-到8-元杂环；或
-任选地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低级烷基，其中R’和R”相同或不同且选自：
-H；或
-任选地被OR或COOR取代的低级烷基，其中R是氢或低级烷基，且
R’和R”可以与它们所连接的氮原子形成4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子。
优选X2是C-R1，其中R1是X5-R5，其中：
-X5是单键；
-R5是苯基，
-它任选地被甲基取代；且
-它被C(＝O)NR3R4取代，其中R3和R4与它们所连接的氮原子形6-元杂环，该杂环可以含有一个或两个氮原子且可以被下列基团取代：
-可以含有一个或两个氮原子且可以被低级烷基取代的6-元杂环；或
-任选地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低级烷基，其中R’和R”相同或不同且选自：
-H；或
-任选地被OR或COOR取代的低级烷基，其中R是氢或低级烷基，且
R’和R”可以与它们所连接的氮原子形成6-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O或N的杂原子。
在上述定义的所有组化合物的每一个中，进一步优选下列取代方式：
优选本发明的化合物是通式(I)的化合物。
优选X是NH。
优选Y是NH。
优选Z是O。
优选X是NH、Y是NH且Z是O。
优选A选自任选地被C(＝O)或O打断且未被取代或被CH3、OH或OCH3取代的环己基或环庚基。
优选A选自未被取代的环己基或环庚基。
优选A是未被取代的环己基。
优选X是NH、Y是NH、Z是O且A是未被取代的环己基。
优选X是NH、Y是NH、Z是O、A是未被取代的环己基、X3是C-R1，其中R1是氢且X4是C-R1，其中R1选自氢、卤素、CF3、甲基或甲氧基。
在上下文中：
卤素包括氟、氯、溴和碘。优选的卤素是F和Cl。
低级烷基包括带有1-6个碳原子的直链和支链碳链。这类烷基的实例包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基等。
低级链烯基包括带有2-6个碳原子和至少一个双键的直链和支链烃基。这类链烯基的实例有乙烯基、3-丁烯-1-基、2-乙烯基丁基、3-己烯-1-基等。
低级炔基包括带有2-6个碳原子和至少一个三键的直链和支链烃基。这类炔基的实例有乙炔基、3-丁炔-1-基、丙炔基、2-丁炔-1-基、3-戊炔-1-基等。
低级卤代烷基包括如上所定义的被一个或几个卤素取代的低级烷基。优选的卤代烷基是三氟甲基。
将芳基理解为指的是含有6-10个、优选6个碳原子的芳香碳环。优选的芳基是苯基。
杂芳基包括含有5-10个环原子的芳环，所述环原子中的1-4个独立地选自O、S和N组成的组。
优选的杂芳基在5-或6-元芳环上含有1、2、3或4个杂原子。这类基团的实例有四唑、吡啶基、噻吩基等。
优选的环烷基含有3-8个碳原子。这类基团的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语″打断″指的是在主链上的碳原子被如本文所定义的杂原子或基团取代。例如，在″任选地被C(＝O)或被1个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烷基或环烯基″中，术语″打断″指的是C(＝O)或杂原子可以取代该环上的碳原子。这类基团的实例有吗啉或哌嗪。
环烯基包括含有至少一个双键的3-到10-元环烷基。
杂环包括如上述所定义的杂芳基和如上述所定义的被1个、2个或3个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烷基或环烯基。
双环取代基指的是彼此稠合成所述双环取代基的相同或不同且选自芳基、杂环、环烷基或环烯基的两个环。优选的双环取代基是吲哚基。
Sp2杂化状态：Sp2杂化状态下的碳原子是三角杂化而非四面体杂化(tetraedric)。它指的是Sp2杂化状态下的碳原子与三个原子连接并与这三个原子之一形成双键。
优选的化合物是：
螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
6’-甲氧基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
螺[环庚烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
7’-甲氧基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
6’-苯基螺[环庚烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-甲氧基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
7’-氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
5’-氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-甲基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
6’-氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-溴螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氟螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
6’-甲基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
5’，8’-二氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
6’，7’-二氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
5’，6’-二氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
6’-苯基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-碘螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-溴螺[环丁烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-溴螺[环庚烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-溴-4-甲基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-溴螺[双环[3，2，1]辛烷-2-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
6’，8’-二氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-碘螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-甲氧基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-苯基螺[环庚烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-苯基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-甲基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-(3-吡啶基)螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-(4-吡啶基)螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
6’-(4-羧基苯基)-8’-氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)-喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
6’-(3-羧基苯基)-8’-氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)-喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-(1H-吲哚-5-基)螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)-喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-(2-吡啶基)螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)-喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-(3-甲氨基-丙-1-炔基)螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[4-(3-N-二甲氨基-丙基甲酰胺)苯基]-螺-[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[4-(2-N-二甲氨基-乙基甲酰胺)苯基]-螺-[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[3-(3-N-二甲氨基-丙基甲酰胺)苯基]-螺-[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺-[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[3-(2-N-二甲氨基-乙基甲酰胺)苯基]螺-[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-硫酮；
8’-氯-2’-氰基亚氨基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉；
8’-氯-2’-甲氧基亚氨基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉；
8’-氯-2’-二甲氨基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]；
8’-氯-1’-甲基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-1’-(乙氧基羰基甲基)螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)-喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-3’-甲基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[-环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[4-(4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[-环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[4-(4-(2-吗啉-4-基-2-氧-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[-环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[4-(4-(2-羟基-乙氧基)-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[-环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
9’-氯螺[环己烷-1-5’-(5’，10’-二氢)]-咪唑并[2，1-b]喹唑啉；
9’-氯螺[环己烷-1-5’-(5’，10’-二氢)]-[1，2，4]三唑并[3，4-b]喹唑啉；
9’-氯螺[环己烷-1-5’-(4’，5’-二氢)]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉；
螺[环己烷-1-9’-(8’，9’-二氢)-吡唑并[4’，3’-f]喹唑啉]-7’(6’H)-酮；
8’-氯-5’-甲氧基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
5’，8’-二氟螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-甲基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-(吗啉-4-基)甲基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-羟基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-羟基-6’-碘-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-碘-5’-甲氧基-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-氰基-5’-甲氧基-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-[2-(4-吗啉代)乙氧基]螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-[2-二甲氨基乙氧基]螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-(2-氨基乙氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-[2-(甲氨基)乙氧基]-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-[3-二甲氨基丙氧基]螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-乙氧基羰基甲氧基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
5’-羧基甲氧基-8’-氯-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
5’-羧基丙氧基-8’-氯-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-(3-磺基丙氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-(2-羟基-乙氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-(5-乙氧基羰基-呋喃-2-基甲氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-(5-羧基-呋喃-2-基甲氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-氰基甲氧基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-(1H-四唑-5-基甲氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-(5-羟基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-碘-5’-[2-二甲氨基-乙氧基]螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
6’-(4-羧基苯基)-8’-氯-5’-甲氧基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
6’-(3-羧基苯基)-8’-氯-5’-甲氧基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[2-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[4-(哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[4-氨基甲酰基-苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[4-((1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-甲氧基-6’-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8-氯-5-甲氧基螺[4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基胺-4-4’-(四氢-吡喃-4’-基)]；
8’-三氟甲基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-氰基甲基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-(3-二甲氨基-2-羟基-丙氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-(3-甲氨基-2-羟基-丙氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-[2-(乙氧基羰基甲基-氨基)-乙氧基]-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-[2-(羧基甲基-氨基)-乙氧基]-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮盐酸盐；
8’-氯-5’-(2-甲磺酰氨基-2-氧-乙氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-(2-[(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-氨基]乙氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮。
在上述化合物中，更优选下列化合物：
6’-苯基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
5’-氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-甲基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-溴螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氟螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
5’，8’-二氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
5’，6’-二氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
6’-苯基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-溴螺[环庚烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-溴-4-甲基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-溴螺[二环[3，2，1]辛烷-2-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
6’，8’-二氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-碘螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-甲氧基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-苯基螺[环庚烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-苯基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-甲基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-(3-吡啶基)螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-(4-吡啶基)螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
6’-(4-羧基苯基)-8’-氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
6’-(3-羧基苯基)-8’-氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-(1H-吲哚-5-基)螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-(2-吡啶基)螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-(3-甲氨基-丙-1-炔基)螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[4-(3-N-二甲氨基-丙基甲酰胺)苯基]-螺-[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[4-(2-N-二甲氨基-乙基甲酰胺)苯基]-螺-[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[3-(3-N-二甲氨基-丙基甲酰胺)苯基]-螺-[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺-[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[3-(2-N-二甲氨基-乙基甲酰胺)苯基]螺-[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-硫酮；
8’-氯-2’-氰基亚氨基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉；
8’-氯-6’-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[-环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[4-(4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[-环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[4-(4-(2-吗啉-4-基-2-氧-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[-环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[4-(4-(2-羟基-乙氧基)-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[-环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-甲氧基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
5’，8’-二氟螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-甲基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-(吗啉-4-基)甲基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-羟基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-氰基-5’-甲氧基-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-[2-(4-吗啉代)乙氧基]螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-[2-二甲氨基乙氧基]螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-[2-(甲氨基)乙氧基]-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
5’-羧基甲氧基-8’-氯-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
5’-羧基丙氧基-8’-氯-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-(3-磺基丙氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-(2-羟基-乙氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-(5-乙氧基羰基-呋喃-2-基甲氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-(5-羧基-呋喃-2-基甲氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-氰基甲氧基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-(1H-四唑-5-基甲氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-(5-羟基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
6’-(4-羧基苯基)-8’-氯-5’-甲氧基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
6’-(3-羧基苯基)-8’-氯-5’-甲氧基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[4-(哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[4-氨基甲酰基-苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[4-((1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-甲氧基-6’-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-氰基甲基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-(3-二甲氨基-2-羟基-丙氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-(3-甲氨基-2-羟基-丙氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-[2-(羧基甲基-氨基)-乙氧基]-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮盐酸盐；
8’-氯-5’-(2-甲磺酰氨基-2-氧-乙氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-(2-[5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-氨基]乙氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮。
在上述化合物中，更优选下列化合物：
8’-溴螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
5’，8’-二氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-溴螺[环庚烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-甲氧基螺[环庚烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-苯基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-(3-吡啶基)螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-(4-吡啶基)螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
6’-(4-羧基苯基)-8’-氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)-喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
6’-(3-羧基苯基)-8’-氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)-喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-(1H-吲哚-5-基)螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)-喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-(2-吡啶基)螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)-喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-(3-甲氨基-丙-1-炔基)螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[4-(3-N-二甲氨基-丙基甲酰胺)苯基]-螺-[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[4-(2-N-二甲氨基-乙基甲酰胺)苯基]-螺-[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[3-(3-N-二甲氨基-丙基甲酰胺)苯基]-螺-[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺-[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[3-(2-N-二甲氨基-乙基甲酰胺)苯基]螺-[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[-环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[4-(4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[-环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[4-(4-(2-吗啉-4-基-2-氧-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[-环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[4-(4-(2-羟基-乙氧基)-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[-环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-甲氧基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-甲基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-羟基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-氰基-5’-甲氧基-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-[2-(4-吗啉代)乙氧基]螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
5’-羧基甲氧基-8’-氯-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
5’-羧基丙氧基-8’-氯-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-(3-磺基丙氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-(2-羟基-乙氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-(5-乙氧基羰基-呋喃-2-基甲氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-(5-羧基-呋喃-2-基甲氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-氰基甲氧基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-(1H-四唑-5-基甲氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-(5-羟基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
6’-(4-羧基苯基)-8’-氯-5’-甲氧基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
6’-(3-羧基苯基)-8’-氯-5’-甲氧基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-
4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[4-(哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[4-氨基甲酰基-苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-6’-[4-((1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；和
8’-氯-5’-[2-(羧基甲基-氨基)-乙氧基]-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮盐酸盐；
8’-氯-5’-(2-甲磺酰氨基-2-氧-乙氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮；
8’-氯-5’-(2-[(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-氨基]乙氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮。
本发明化合物的一般制备方法
上述定义的Y是N-R12、X是N-R9且Z是O的通式(I)化合物的一种制备方法包括下列步骤：
使通式的取代脲与通式的环酮反应，其中取代脲的通式如下：
Figure C0280697100761
其中X1、X2、X3、X4、R9和R12如发明概述中所定义；
其中环酮的通式如下：
Figure C0280697100771
其中A如发明概述中所定义；
从而得到所述的通式(I)的化合物。
X是N-R9、Y是O、S或NH且X1、X2、X3、X4、A和R9如发明概述中所定义的通式(I)化合物的一种可选的制备方法包括下列步骤：
(1)使化合物(2a)与基团P-LG反应而得到化合物(2b)；
其中化合物(2a)的结构式如下：
其中X1、X2、X3、X4如发明概述中所定义且Y是O、S或NH；在基团P-LG中，P是保护基且LG是离去基团
其中化合物(2b)的结构式如下：
Figure C0280697100773
(2)使化合物(2b)与R是低级烷基的R-Li反应且然后与通式的酮反应，其中酮的通式如下：
Figure C0280697100781
其中A如发明概述中所定义，从而得到化合物(2c)：
Figure C0280697100782
(3)在还原条件、酸性条件或碱性条件下除去保护基P而得到化合物(2d)：
(4)使化合物(2d)与基团O＝C＝N-R9反应，其中R9如发明概述中所定义，从而得到化合物(2e)：
Figure C0280697100784
(5)使化合物(2e)与酸反应而得到通式(I)的化合物；
(6)分离所述的通式(I)的化合物。
通式(I)化合物的一种可选的制备方法包括下列步骤，其中X是O、S或NR9，Y是O、S或NR12，Z是O、S或NR13，X1、X2、X3、X4、A、R9、R12和R13如发明概述中所定义且Y是O、S或NH，包括
(1)使化合物(2d)与基团LG-C(＝X)Z’或X＝C＝Z’反应，其中化合物(2d)的结构式如下：
Figure C0280697100791
其中X1、X2、X3、X4和A如权利要求1中所定义；
在基团LG-C(＝X)Z’或X＝C＝Z’中，LG是离去基团，X是O、S或NR9，Z’是OR、SR或NR13，其中R是低级烷基或苄基且R9和R13如发明概述中所定义，
从而得到化合物(2’e)：
Figure C0280697100792
(2)使化合物(2’e)与卤鎓(halonium)源反应而得到化合物(2’f)：
Figure C0280697100793
(3)还原化合物(2’f)而得到所述的通式(I)的化合物；
(4)当Z’是OR或SR时，可选地使化合物(2’f)水解或氢解而得到所述的通式(I)的化合物，其中Z是O或S；并
(5)分离所述的通式(I)的化合物。
本发明中所用的化合物包括通式(I)、(II)或(III)化合物的药物上可接受的衍生物，诸如溶剂合物、水合物、药物上可接受的盐和多晶型物(不同晶体晶格的描述词)。
通式(I)、(II)或(III)化合物的药物上可接受的盐包括含有碱性部分的盐和含有酸性部分的盐。
应将通式(I)、(II)或(III)化合物的药物上可接受的盐的表述理解为指的是可以由无毒性的无机或有机酸形成的通式(I)、(II)或(III)化合物的加成盐，诸如：例如氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐和甲苯磺酸盐等。(I)、(II)或(III)衍生物的各种季铵盐也包括在这种类别的本发明化合物中。此外，应将含有酸性部分的通式(I)、(II)或(III)化合物的药物上可接受的盐的表述理解为指的是可以由无毒性的无机或有机碱形成的通式(I)、(II)或(III)化合物的常用盐，诸如：例如碱金属和碱土金属(钠、钾、镁和钙)的氢氧化物、胺类(二苄基乙二胺、三甲胺、哌啶、吡咯烷、苄胺等)或可选的季铵氢氧化物、诸如氢氧化四甲铵。(另外参见Berge S.M.等的《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.)66：1-19-“药用盐”(″Pharmaceutical salts″)(1997)，将该文献引入本文作为参考。)。
本发明还关注诸如本领域技术人员可以预想到的本发明化合物的前体药物的应用(参见Bundgaard等，Acta Pharm.Suec.，1987；24：233-246)。
药物组合物
可以以组合物的形式给予本发明的产品，它们适合于所治疗疾病的性质和严重程度。对于人类而言，每日剂量通常在1mg-1g的产品，可以分一次或多次单剂量服用。制备与所用给药途径相适应的剂型的组合物，诸如：例如片剂、包衣片、胶囊、漱口剂、气溶胶、吸入粉末、栓剂、灌肠剂、泡沫剂(诸如直肠泡沫)、凝胶或混悬剂。通过本领域技术人员熟知的方法制备这些组合物且它们包括0.5-60％重量的活性成分(本发明的化合物)和40-99.5％重量的适宜并与所述活性成分相容的药物赋形剂或载体和所用组合物的物理形式。
固体剂型包括粉剂、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。固体载体可以是一种或多种物质，它们还起稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂的作用；它也可以是包囊材料。在粉剂中，载体是精细分散的固体，它是与精细分散的活性成分的混合物形式。在片剂中，按照适当比例将所述的活性成分与具有必需粘合特性的载体混合并压制成所需形状和大小。粉剂、片剂、扁囊剂或胶囊的包囊形式优选含有5％-约70％的活性成分。合适的载体有碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊可以用作适合于口服给药的固体剂型。可以将药物作为喷雾剂输送(安装了适宜阀门的加压容器或安装计量阀的非加压容器)。
液体剂型包括溶液、混悬剂和乳剂。
可以将活性化合物的无菌水或水-丙二醇溶液描述为适合于非肠道给药的液体制剂的实例。还可以将液体制剂配制成水聚乙二醇溶液形式的溶液。
可以通过将活性成分溶于水并根据需要加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备口服给药用水溶液。可以通过将精细分散的活性成分分散入诸如合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠这样的粘性物质和药物制剂领域中所公知的其它悬浮剂来制备口服应用的含水混悬剂。
为了制备栓剂，首先将诸如脂肪酸甘油酯类和可可脂混合物这样的低熔点蜡熔化且例如通过搅拌将活性成分分散其中。然后将熔化的均匀混合物倾入适宜大小的塑模并使之冷却且固化。按照制备适合于直肠给药的公知步骤得到灌肠剂。按照已知方法制备泡沫剂(注意这些泡沫可以与用于给予诸如5-ASA这样用于治疗结肠直肠炎(rectocolite)的药物的那些泡沫剂相似)。
优选所述的药物制剂是单位剂型。在这类剂型中，将制剂分散成含有适量药物的单位剂量。该单位剂型可以是包装制剂，该包装中含有分散量的制剂。例如包装片、包装胶囊和小瓶或安瓿形式的粉剂。该单位剂型还可以是胶囊、扁囊剂或片剂本身或可以是适宜数量的任意这些包装形式。
治疗方法
本发明的化合物是PDE抑制剂且特别是PDE7抑制剂。这些化合物具有低IC50值，一般至多为5μM、优选1μM以下且甚至低于100nM。
本发明已经证实本发明的化合物是选择性PDE7抑制剂。″选择性PDE7抑制剂″指的是对PDE7具有的IC50值至少低于不同于PDE7的PDE的IC50值的5倍，并且优选至少低于不同于PDE7的PDE的IC50值的10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍或100倍。
不同于PDE7的PDE优选指选自PDE1、PDE3、PDE4或PDE5的PDE。
本发明特别证实本发明化合物且更具体地说是如本说明书实施例给出的化合物族对酶PDE7具有的IC50值通常低于它们对不同于PDE7的PDE、特别是PDE1、PDE3、PDE4或PDE5的IC50值的100倍。
本发明的化合物可以用于治疗各种疾病，诸如它们可以调节因胞内cAMP水平增加而导致的炎症和免疫反应。
可以治疗的疾病有：T-细胞-相关疾病；AE-细胞-相关疾病和免疫疾病，诸如自身免疫病、骨关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、骨质疏松、哮喘、COPD、癌症、AIDS、炎症、过敏性和各种炎症疾病，诸如：例如炎性肠疾病(IBD)。
最后，本发明涉及上述疾病的治疗方法，该方法包括根据哺乳动物、特别是人的需要对其给予有效量的本发明化合物的步骤。
用于一般通式(I)、(II)和(III)的化合物的合成方法
可以通过几种合成方法得到本发明的化合物。这些合成方法中的某些(方案A-L)如下所述。
正如本领域技术人员可以理解的，如果可能，所述的溶剂、反应时间、温度、催化剂可以在下面对所有途径描述的所有步骤中改变。
方案A：
反应流程1
Figure C0280697100831
在反应流程1中，X1、X2、X3、X4、A、R9和R12如发明概述中所定义。
原料是商购的或可以按照本领域技术人员所公知的途径制备。如果步骤3中的原料脲不是商购的，那么可以通过用伯胺在诸如四氢呋喃这样的溶剂中处理相应的异氰酸酯(步骤1)或用取代的异氰酸酯在诸如二氯甲烷或乙腈这样的有机溶剂中处理相应的苯胺(步骤2)来制备原料脲。
在步骤3中，将通过在80-130℃下使所述的脲与环酮在多磷酸中反应而将所述的脲转化成所需的喹唑啉酮。
方案B：
反应流程2
Figure C0280697100841
在反应流程2中，X1、X2、X3、X4、A和R9如发明概述中所定义，Y可以是O、S或NH且LG是离去基且R是低级烷基。
原料化合物是商购的或可以按照本领域技术人员所公知的途径制备。
在步骤1中，按照本领域技术人员所公知的途径使化合物(2a)与二烷基-氨基甲酰基氯化物反应而生成所需的N，N-二烷基-氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯。参见Poirier，M.；S imard，M.；Wuest，J.D.；《有机金属化合物》(Organometallics)，1996，15(4)，1296-1300。
可以将其它保护基用作基于氧基直接金属化基团(oxygen-baseddirected metelation group)，诸如OMe、OMOM、OP(OR2)、OPO(NMe)2。参见Sni eckus，《化学综述》(Chem.Rev.)，1990，90，879-933。
按照本领域技术人员所公知的途径将苯胺衍生物保护为氨基甲酸叔丁酯或保护为新戊酰胺。参见《四面体通讯》(Tet Lett.)，1994，35(48)，9003-9006。
在步骤2中，通过与过量的形成锂化合物的试剂、诸如叔丁基锂在无水乙醚(例如乙醚和四氢呋喃)和烷(例如戊烷)的混合溶剂中反应且与适宜的酮反应而将化合物(2b)转化成其锂盐(当Y是O或S时)或转化成其二锂盐。该反应在低温(-78℃-0℃)下进行而得到预计的叔醇。还可以通过卤素-金属交换而形成有机锂中间体。也可以在用酮处理前将有机锂金属转移成另一种有机金属试剂，诸如铈酸盐(例如用无水三氯化铈)。在步骤3中，在还原条件下(当Y＝O-P或S-P时)、在酸性条件下或在碱性条件下按照本领域技术人员所公知的途径除去保护基而得到化合物(2d)。
在步骤4中，使化合物(2d)与适当取代的异氰酸酯反应而得到化合物(2e)。
在步骤5中，用酸(无机酸或路易斯酸)处理化合物(2e)引起环化而得到化合物(2f)。
方案B’：
反应流程2’
在反应流程2’中，X1、X2、X3、X4和A如发明概述中所定义，Y可以是O、S或NR12，X可以是O、S、NR9且LG是离去基，Z’可以是OR、SR、NR16R27或NR13，Hal是卤素，Z2可以是O或S且其中R12、R13、R16、R17和R9如发明概述中所定义且R是烷基或苄基。
在步骤1中，使按照方案B获得的中间体2d与诸如碳酸酯、氯甲酸酯、异氰酸酯这样的羰基衍生物、诸如异硫氰酸酯、硫羰氯甲酸酯这样的硫代羰基衍生物或诸如氨腈、3，5-二甲基-1H-吡唑-1-甲酰亚氨酰胺(carboximidamide)硝酸酯、S-甲基异硫脲或等同物反应。另一方面，如步骤1’中所示，可以通过用溴化氰或被两个离去基团活化的羰基(或硫代羰基)衍生物、诸如光气(或硫光气)、1，1’-羰基二咪唑(或1，1’-硫代羰基二咪唑)、硝基苯基氯甲酸酯或二硫化碳处理2d、随后通过添加诸如胺、醇或硫醇这样的亲核体以引入Z’来制备中间体2’e。用于各途径的适宜反应条件可以由本领域技术人员便利地确定。如果需要，可以按照本领域技术人员所公知的途径将获得的某些中间体2’e衍生成其它中间体2’e。例如，可以按照本领域技术人员所公知的反应条件用烷基卤R-X处理中间体硫脲2’e、其中Y＝NH、X＝S且Z’＝NH2而得到中间体2’e、其中Y＝NH、X＝NH且Z’＝SR。
在步骤2中，用诸如碘、N-碘琥珀酰亚胺、溴或N-溴琥珀酰亚胺这样的卤鎓(halonium)源处理中间体2’e而得到中间体2’f。与2’e类似，可以按照本领域技术人员所公知的途径将中间体2’f衍生成不同的中间体2’f。可以如步骤3中所示在本领域技术人员所公知的反应条件下，诸如在惰性有机溶剂中用三烷基锡氢化物和类似于偶氮二异丁腈(AIBN)这样的自由基引发剂处理而将卤化物2’f还原成2’g。另一方面，如步骤2’中所示，可以在按照可以由本领域技术人员确定的酸性处理条件下直接将中间体2’e转化为2’g。如果必要，还可以按照本领域技术人员所公知的途径将中间体2’g衍生成不同的2’g。当Z’是OR或SR时，可以如步骤4中所示将中间体2q’转化成2’h。该步骤可以按照本领域技术人员所公知的条件、通过在酸性介质中水解或当R是苄基时通过氢解来进行。
方案C：
反应流程3
Figure C0280697100881
在反应流程3中，X1、X2、X3、X4和A如发明概述中所定义，R9是烷基、芳基、烷基磺酰基或芳基磺酰基，R是低级烷基且Y可以是O、S或NH。
本发明化合物的可选的制备方法如下所示且通过有机锂中间体与亚胺的反应来进行。
在步骤1中，通过与过量的形成锂化合物的试剂、诸如叔丁基锂在无水乙醚(例如乙醚和四氢呋喃)和烷烃(例如戊烷)的混合溶剂中反应而将化合物(3a)转化成其锂盐(当Y是O或S时)或转化成其二锂盐(当Y是NH时)。使所得有机锂与适宜的胺在低温下反应而得到预计的叔胺(3b)。还可以在用酮处理前将有机锂金属转移成另一种有机金属试剂，诸如铈酸盐(例如用无水三氯化铈)。在步骤2中，在还原条件下(当Y＝O-P或S-P时)、在酸性条件下或在碱性条件下按照本领域技术人员所公知的途径除去保护基而得到化合物(3c)。当R9是烷基或芳基磺酰基时，可以通过本领域技术人员所公知的还原方法或水解将该基团脱保护成NH衍生物。在步骤3中，使化合物(3c)与选自诸如光气、碳酸二酯、1，1’-羰基二咪唑等这样的碳酸卤化物的化合物反应而到达化合物(3d)。
步骤4中，在有酸存在的情况下使化合物(3c)与原酸酯反应而得到化合物(3e)或其互变异构形式。
方案D：
反应流程4
Figure C0280697100891
在反应流程4中，X1、X2、X3、X4、A、R9和R12如发明概述中所定义，Z是O或S。
原料是商购的或可以按照本领域技术人员所公知的途径制备。在步骤1中，用光气或诸如三光气或羰基二咪唑这样的等同羰基源处理原料邻氨基苯甲酸。可以使用各种溶剂和反应条件且它们易于由本领域技术人员确定。在诸如四氢呋喃或乙醚这样的溶剂中用获自二卤化物和镁的格氏试剂处理所得的靛红酸酐(步骤2)。在步骤3中，通过用取代的异氰酸酯处理而将苯胺转化成脲。可以使用各种溶剂和反应条件且它们易于由本领域技术人员确定。例如，该反应可以在室温或回流条件下和诸如二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃这样的惰性溶剂中以及有或没有诸如三乙胺或吡啶这样的碱存在的情况下进行。在步骤4中，使所得的羟基-脲接触含有或不含有机溶剂的酸。例如，该反应可以在70-90℃下的硫酸中进行。可以加入诸如甲苯或乙酸这样的溶剂。
在步骤3’中，通过用被两个离去基团活化的羰基(或硫代羰基)衍生物、诸如光气(或硫光气)、1，1’-羰基二咪唑(或1，1’-硫代羰基二咪唑)处理而将化合物4c转化成化合物4f。
方案E：
反应流程5
在反应流程5中，X1、X3、X4、X、Y和A如发明概述中所定义。
在有或没有活化试剂存在的情况下和有机溶剂中使原料三环化合物与诸如卤鎓(halonium)或含有酰基的物质(acylium)这样的亲电子试剂E+反应。随亲电子试剂的不同可以使用用于这种芳香亲电取代的各种溶剂和反应条件且可以由本领域技术人员便利地确定。例如，可以在60-70℃下在二甲基甲酰胺中用诸如N-碘或N-溴琥珀酰亚胺这样的卤鎓(halonium)源处理所述原料而得到相应的卤化物。在另一个实例中，可以在80℃下在诸如二氯甲烷这样的溶剂中使所述原料与酰基卤和三氯化铝作为路易斯酸反应。
方案F：
反应流程6
Figure C0280697100902
在反应流程6中，X1、X3、X、Y和A如发明概述中所定义且X2不是CH。
在有或没有活化试剂存在的情况下和有机溶剂中使原料三环化合物与亲电子试剂E+反应。这种芳香亲电取代与方案E类似，但在这种情况中，因X2不同于CH，所以该取代反应定向于8位。与方案E类似，随亲电子试剂的不同可以使用用于这种芳香亲电取代的各种溶剂和反应条件且可以由本领域技术人员便利地确定。
方案G：
反应流程7
Figure C0280697100911
在反应流程7中，X1、X2、X3和X4、X、Y、Z和A如发明概述中所定义，R是链烯基、炔基、芳基或杂芳基且R’是H或烷基。
如果需要，在有碱存在的情况下使原料芳基或杂芳基碘化物或溴化物与诸如硼酸酯、硼酸、有机锌(Hal＝卤素)或三烷基锡烷这样的有机金属类进行钯催化的交叉偶联反应。在该偶联反应中，有机金属类可以被末端烯或炔取代。当使用炔时，可以加入铜(1)源，诸如碘化铜。可以将各种钯催化剂、溶剂和反应条件用于这些偶联反应且易于由本领域技术人员确定。例如，可以在80℃和有四(三苯膦)钯作为催化剂和碳酸钾水溶液作为碱存在的情况下在二甲基甲酰胺中使原料芳基或杂芳基碘化物或溴化物与硼酸反应。
方案H：
反应流程8
Figure C0280697100921
在反应流程8中，X1、X2、X3、X4、X、Y、Z、R2、R3、R4和A如发明概述中所定义且R选自芳基、链烯基、炔基或杂芳基。
在步骤1中，在钯催化条件下用双(频哪醇(pinacolato))二硼处理原料芳基或杂芳基碘化物或溴化物而得到相应的硼酸酯。可以使用各种钯催化剂、溶剂和反应条件且易于由本领域技术人员确定。例如，可以在80℃和有四(三苯膦)钯作为催化剂的情况下在二甲基甲酰胺中使原料杂芳基碘化物或溴化物与双(频哪醇(pinacolato))二硼反应。然后使所得的硼酸酯与芳基、链烯基、炔基或杂芳基碘化物、溴化物或三氟甲磺酸酯在钯类催化下偶联(步骤2)。此外，可以将各种钯催化剂、溶剂和反应条件用于该偶联反应且易于由本领域技术人员确定。例如，可以在80℃和有乙酸钠作为碱和四(三苯膦)钯作为催化剂的情况下在二甲基甲酰胺中使硼酸酯与芳基、链烯基、炔基或杂芳基碘化物反应而得到偶联产物。
在步骤3，将硼酸酯水解成相应的硼酸。该步骤通过用酸、例如盐酸水溶液在有机溶剂、例如甲醇中处理所述的硼酸酯来进行。在空气下和有诸如三乙胺或吡啶这样的碱和诸如乙酸铜(II)这样的铜(II)源存在的情况下在如二氯甲烷这样的溶剂中使所得的硼酸与苯酚或杂芳基醇偶联(步骤4)或与伯胺或仲胺、杂芳基胺、苯胺、酰胺、磺酰胺、脲、氨基甲酸酯或二酰亚胺偶联(步骤5)。可以向该反应混合物中加入分子筛
Figure C0280697100931
或
方案I：
反应流程9
Figure C0280697100933
在反应流程9中，X1、X2、X3和X4、Y、R16、R17和A如发明概述中所定义。
在步骤1中，开始用诸如POCl3这样的氯化试剂将氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯转化成卤代亚胺且然后进一步与合适的胺反应(步骤2)而生成最终的化合物。该反应可以在40℃-80℃的温度下和没有溶剂或在例如醇、诸如乙醇这样的溶剂中或例如在用于挥发性胺的压力下进行。
在步骤3中，用硫脲将卤代亚胺转化成硫代衍生物。上述反应流程9的过程也可以应用于通式(I)的化合物，其中Y是NH且X是N-R9。
方案J：
反应流程10
Figure C0280697100941
在反应流程10中，X1、X2、X3、X4、R9、R12和A如发明概述中所定义且LG是离去基团，诸如三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯或卤素。
在步骤1中，使喹唑啉酮与R12-LG反应而得到N-取代的喹唑啉。
在步骤2中，使N-取代的喹唑啉酮与R9-LG反应。
可以使用各种溶剂、操作条件和碱且易于由本领域技术人员确定。例如但不限于可以用于氢化钠或碳酸铯作为碱的在二甲基甲酰胺作为溶剂中的反应。
上述过程中的步骤2也可以应用于(I)通式的化合物，其中Y是O或S。
上述过程中的步骤1也可以应用于(I)通式的化合物，其中X是O或S。
方案K：
反应流程11
Figure C0280697100951
在反应流程11中，X1、X2、X3、X4、R9和A如发明概述中所定义且LG是离去基团，诸如三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯或卤素。
在步骤1中，使喹唑啉酮与对甲氧基苄基氯(PMB)反应。可以使用其它保护基。可以使用各种溶剂、操作条件和碱且易于由本领域技术人员确定。例如但不限于可以用于碳酸铯作为碱的在二甲基甲酰胺作为溶剂中的反应。
在步骤2中，使保护的喹唑啉酮与R9-LG反应。可以使用各种溶剂、操作条件和碱且易于由本领域技术人员确定。例如但不限于可以用于氢化钠作为碱的在二甲基甲酰胺作为溶剂中的反应。
在步骤3中，用TFA处理N1-PMB保护的喹唑啉酮除去保护基。可以使用其它保护基和脱保护条件。
方案L：
反应流程12
Figure C0280697100961
在反应流程12中，X2、X3、X4以及A和Y如发明概述中所定义，R是烷基或C(＝O)-烷基且LG是离去基团。
在步骤1中，在诸如二氯甲烷这样的溶剂中用三溴化硼使原料甲氧基衍生物脱甲基化。在步骤2中在有诸如碳酸钾、碳酸铯或氢化钠这样的碱存在的情况下和如二甲基甲酰胺这样的溶剂中用诸如烷基卤、酰基卤等这样的亲电子试剂处理所得的酚中间体。
合成实施例
实施例1-100说明了本发明通式(I)的特定活性化合物的合成方法，但并不限于它们。
在下列实验方案中，除非另有说明，使用400MHz NMR仪器获得质子NMR数据。
实施例1
螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝CH，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
按照方案A制备标题化合物。在100℃和搅拌条件下将苯基脲(13.6g，0.1mol)逐步加入到多磷酸(100g)溶液中。在脲完全溶解后，向该热混合物中逐滴加入环己酮(10.3mL，0.1mol)。在100-120℃下将该混合物搅拌至反应完全并倾入冷水。过滤沉淀、用冷水洗涤、溶于热乙醇并用NH4OH溶液中和。加入水制成50％乙醇/水溶液并过滤沉淀、用水洗涤并干燥。通过在乙醇中结晶纯化粗物质。得到标题化合物、为白色粉末。熔点(mp)＝224-226℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.11(br s，1H，NH)，7.24(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09(t，J＝7.9Hz，1H)，6.88(t，J＝7.6Hz，1H)，6.78(d，J＝7.9Hz，1H)，6.74(br s，1H，NH)，1.79-1.63(m，7H)，1.50(m，2H)，)，1.20(m，1H).
实施例2
6’-甲氧基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝C-O-CH3，X3＝CH，X4＝CH，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
按照方案A、使用4-甲氧基苯基脲(30g，0.18mol)和环己酮(18.6mL，0.18mol)在多磷酸(200mL)中制备标题化合物。过滤沉淀、用冷水洗涤、溶于热乙醇并用NH4OH溶液中和。加入水制成50％乙醇/水溶液并过滤沉淀、用水洗涤并干燥。通过在乙醇中结晶纯化粗物质。得到标题化合物、为白色粉末(8.2g，产率18％)。熔点mp＝233-235℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.94(br s，1H，NH)，6.80(br s，1H)，6.72(m，2H)，6.61(m，1H)，3.69(s，3H)，1.76-1.47(m，9H)，1.23(m，1H).
实施例3
螺[环庚烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1，H)-酮
X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝CH，A＝环庚基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
按照方案A、使用苯基脲(27.2g，0.2mol)和环庚酮(23.5mL，0.2mol)在多磷酸(200mL)中制备标题化合物。过滤沉淀、用冷水洗涤、溶于热乙醇并用NH4OH溶液中和。加入水制成50％乙醇/水溶液并过滤沉淀、用水洗涤并干燥。通过在乙醇中结晶纯化粗物质。得到标题化合物、为白色粉末(14.7g，产率32％)。mp＝198-200℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.11(br s，1H，NH)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09(d，J＝7.6Hz，1H)，6.88(m，2H)，6.78(d，J＝7.9Hz，1H)，1.94-1.72(m，6H)，1.54(m，6H).
实施例4
7’-甲氧基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝CH，X3＝C-O-CH3，X4＝CH，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
按照方案A、使用3-甲氧基苯基脲(33.2g，0.2mol)和环己酮(20.7mL，0.2mol)在多磷酸(200mL)中制备标题化合物。过滤沉淀、用冷水洗涤、溶于热乙醇并用NH4OH溶液中和。加入水制成50％乙醇/水溶液并过滤沉淀、用水洗涤并干燥。通过在乙醇中结晶纯化粗物质。得到标题化合物、为白色粉末(9.8g，产率20％)。mp＝228-230℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.03(br s，1H，NH)，7.13(d，J＝8.5Hz，1H)，6.74(br s，1H，NH)，6.45(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.36(d，J＝2.3Hz，1H)，3.68(s，3H)，1.78-1.59(m，7H)，1.47(m，2H)，1.20(m，1H).
实施例5
6’-苯基螺[环庚烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝C-苯基，X3＝CH，X4＝CH，A＝环庚基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
按照方案A、使用4-苯基-苯基脲(42.4g，0.2mol)和环庚酮(23.5mL，0.2mol)在多磷酸(400g)中制备标题化合物。过滤沉淀、用冷水洗涤、溶于热乙醇并用NH4OH溶液中和。加入水制成50％乙醇/水溶液并过滤沉淀、用水洗涤并干燥。通过在乙醇中结晶纯化粗物质。得到标题化合物、为白色粉末(23.3g，产率38％)。mp＝180-182℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.28(br s，1H，NH)，7.59(m，2H)，7.43(m，4H)，7.30(m，1H)，7.0(br s，1H，NH)，6.88(m，1H)，2.01(m，2H)，1.89(m，2H)，1.77(m，2H)，1.58(m，6H).
实施例6
8’-甲氧基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-O-CH3，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
按照方案A、使用2-甲氧基苯基脲(49.8g，0.3mol)和环己酮(31mL，0.3mol)在多磷酸(600g)中制备标题化合物。过滤沉淀、用冷水洗涤、溶于热乙醇并用NH4OH溶液中和。加入水制成50％乙醇/水溶液并过滤沉淀、用水洗涤并干燥。通过在异丙醇中结晶纯化粗物质。得到标题化合物、为白色粉末(48.1g，产率65％)。mp＝209-211℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.79(br s，1H，NH)，6.87(m，4H)，3.79(s，3H)，1.79-1.60(m，7H)，1.48(m，2H)，1.22(m，1H).
实施例7
8’-氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C＝Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
按照方案A、使用2-氯苯基脲(51.15g，0.3mol)和环己酮(29.4g，0.3mol)在多磷酸(600g)中制备标题化合物。过滤沉淀、用冷水洗涤并从乙酸乙酯中重结晶。得到标题化合物、为橙色固体(产率21％)。mp＝209-211℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.42(br s，1H，NH)，7.29(d，J＝7.9Hz，2H)，7.16(br s，1H，NH)，6.95(t，J＝7.9Hz，1H)，1.81-1.61(m，7H)，1.52-1.39(m，2H)，1.25-1.22(m，1H).
实施例8和实施例9
7’-氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮(实施例8)
X1＝CH，X2＝CH，X3＝C-Cl，X4＝CH，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
和
5’-氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮(实施例9)
X1＝C-Cl，X2＝CH，X3＝CH，X4＝CH，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
按照方案A、使用3-氯苯基脲(0.51g，3mmol)和环己酮(0.5mL，4.8mmol，1.6当量)在多磷酸(11g)中制备标题化合物。用CH2Cl2/MeOH(2/1)提取水层。用MgSO4干燥合并的有机提取物、过滤并在减压条件下浓缩。通过硅胶闪式层析法(CH2Cl2/CH3CN：90/10-60/40)纯化残余物，随后在甲苯中重结晶而得到：7’-氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮、为白色固体(110mg，产率15％)；mp＝254℃和5’-氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮、为白色固体(101mg，产率14％)；mp＝229℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.34(br s，1H，NH)，7.11(t，J＝8.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84(br s，1H，NH)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，2.60(td，J＝13.0，4.0Hz，2H)，1.82(m，2H)，1.64-1.49(m，5H)，1.22(m，1H).
实施例10
8’-甲基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-CH3，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
按照方案A、使用邻-甲苯基脲(551mg，3.66mmol)和环己酮(430μl，4.15mmol，1.1当量)在多磷酸(5g)中制备标题化合物。用CH2Cl2/MeOH(2/1)提取水层。用MgSO4干燥合并的有机提取物、过滤并在减压条件下浓缩。通过硅胶闪式层析法(CH2Cl2/MeOH：99/1-90/10)纯化残余物，随后在甲苯中重结晶而得到290mg(产率34％)的标题化合物、为白色固体；mp＝204℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.32(br s，1H，NH)，7.10(d，J＝7.7Hz，1H)，6.97(d，J＝7.2Hz，1H)，7.10(m，2H)，1.82-1.61(m，7H)，1.50(m，2H)，1.23(m，1H).
实施例11
6’-氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝C-Cl，X3＝CH，X4＝CH，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
按照方案A、使用4-氯苯基脲(0.85g，5mmol)和环己酮(0.55mL，5.5mmol，1.1当量)在多磷酸(29g)中制备标题化合物。用CH2Cl2/MeOH(2/1)提取水层。用MgSO4干燥合并的有机提取物、过滤并在减压条件下浓缩。通过硅胶闪式层析法(CH2Cl2/MeOH：99/1-90/10)纯化残余物，随后在甲苯中重结晶而得到79mg(产率6％)的标题化合物、为白色固体；mp＝241℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.28(br s，1H，NH)，7.29(d，J＝2.0Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.87(br s，1H，NH)，6.81(d，J＝8.5Hz，1H)，1.76-1.60(m，7H)，1.49(m，2H)，1.25(m，1H).
实施例12
8’-溴螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Br，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
按照方案A、使用2-溴苯基脲(1.075g，5mmol)和环己酮(0.6mL，5.8mmol，1.2当量)在多磷酸(39g)中制备标题化合物。用CH2Cl2/MeOH(2/1)提取水层。用MgSO4干燥合并的有机提取物、过滤并在减压条件下浓缩。通过硅胶闪式层析法(CH2Cl2/MeOH：99/1-90/10)纯化残余物，随后在甲苯中重结晶而得到415mg(产率28％)的标题化合物、为白色固体；mp＝213℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.86(br s，1H，NH)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(br s，1H，NH)，6.90(t，J＝8.0Hz，1H)，1.81-1.49(m，9H)，1.23(m，1H).
实施例13
8’-氟螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-F，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
按照方案A、使用2-氟苯基脲(0.77g，5mmol)和环己酮(0.55mL，5.5mmol，1.1当量)在多磷酸(20g)中制备标题化合物。用CH2Cl2/MeOH(2/1)提取水层。用MgSO4干燥合并的有机提取物、过滤并在减压条件下浓缩。通过硅胶闪式层析法(CH2Cl2/MeOH：99/1-95/5)纯化残余物，随后在甲苯中重结晶而得到272mg(产率23％)的标题化合物、为白色固体；mp＝221℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.12(br s，1H，NH)，7.11(d，J＝7.8Hz，1H)，7.05(m，1H)，6.94(br s，1H，NH)，6.90(m，1H)，1.81-1.61(m，7H)，1.50(m，2H)，1.25(m，1H).
实施例14
6’-甲基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝C-CH3，X3＝CH，X4＝CH，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
按照方案A、使用4-甲基苯基脲(1.5g，10mmol)和环己酮(1.1mL，11mmol，1.1当量)在多磷酸(38g)中制备标题化合物。用CH2Cl2/MeOH(2/1)提取水层。用MgSO4干燥合并的有机提取物、过滤并在减压条件下浓缩。通过硅胶闪式层析法(CH2Cl2/MeOH：99/1-90/10)纯化残余物，随后在甲苯中重结晶而得到405mg(产率18％)的标题化合物、为白色固体；mp＝229℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.01(br s，1H，NH)，7.05(s，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.68-6.66(m，2H)，2.22(s，3H)，1.76-1.61(m，7H)，1.50(m，2H)，1.23(m，1H).
实施例15
5’，8’-二氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝C-Cl，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
按照方案A、使用2，5-二氯苯基脲(0.615g，3mmol)和环己酮(0.50mL，5mmol，1.6当量)在多磷酸(15g)中制备标题化合物。用CH2Cl2/MeOH(2/1)提取水层。用MgSO4干燥合并的有机提取物、过滤并在减压条件下浓缩。通过硅胶闪式层析法(CH2Cl2/MeOH：99/1-92/8)纯化残余物，随后在甲苯中重结晶而得到56mg(产率7％)的标题化合物、为白色固体；mp＝243℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.35(br s，1H，NH)，7.35(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21(br s，1H，NH)，7.01(d，J＝9.0Hz，1H)，2.50(ddd，J＝13.5，13.5，4.5Hz，2H)，1.83(m，2H)，1.68-1.51(m，5H)，1.24(m，1H).
实施例16和实施例17
6’，7’-二氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
(实施例16)
X1＝CH，X2＝C-Cl，X3＝C-Cl，X4＝CH，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
和
5’，6’-二氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
(实施例17)
X1＝C-Cl，X2＝C-Cl，X3＝CH，X4＝CH，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
按照方案A、使用3，4-二氯苯基脲(0.61g，3mmol)和环己酮(0.50mL，5mmol，1.6当量)在多磷酸(16g)中制备标题化合物。用CH2Cl2/MeOH(2/1)提取水层。用MgSO4干燥合并的有机提取物、过滤并在减压条件下浓缩。通过硅胶闪式层析法(CH2Cl2/CH3CN：90/10-60/40)纯化残余物，随后在甲苯中重结晶而得到：
6’，7’-二氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮(55mg，产率6％)、为白色固体；mp＝269℃；
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.40(br s，1H，NH)，7.51(s，1H)，7.03(br s，1H，NH)，6.98(s，1H)，1.75-1.59(m，7H)，1.48(m，2H)，1.24(m，1H).
和5’，6’-二氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮(26mg，产率3％)、为白色固体；mp＝240℃；
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.47(br s，1H，NH)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，6.91(br s，1H，NH)，6.81(d，J＝9.0Hz，1H)，2.64(ddd，J＝13.4，13.4，4.4Hz，2H)，1.83(m，2H)，1.65-1.53(m，5H)，1.26(m，1H).
实施例18
6’-苯基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝C-苯基，X3＝CH，X4＝CH，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
按照方案A、使用4-苯基-苯基脲(0.67g，3.15mmol)和环己酮(0.50mL，5mmol，1.6当量)在多磷酸(16g)中制备标题化合物。用CH2Cl2/MeOH(2/1)提取水层。用MgSO4干燥合并的有机提取物、过滤并在减压条件下浓缩。通过硅胶闪式层析法(CH2Cl2/MeOH：99/1-90/10)纯化残余物，随后在甲苯中重结晶而得到410mg(产率13％)、为白色固体；mp＝213℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.25(br s，1H，NH)，7.62(d，J＝7.4Hz，2H)，7.52(d，J＝1.6Hz，1H)，7.42(m，3H)，7.30(t，J＝7.3Hz，1H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，6.83(br s，1H，NH)，1.84-1.79(m，6H)，1.63(m，1H)，1.53(m，2H)，1.30(m，1H).
实施例19
8’-碘螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-I，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
按照方案A、使用2-碘苯基脲(2g，7.6mmol)和环己酮(1mL，9.6mmol，1.25当量)在多磷酸(25g)中制备标题化合物。用CH2Cl2/MeOH(2/1)提取水层。用MgSO4干燥合并的有机提取物、过滤并在减压条件下浓缩。通过硅胶闪式层析法(CH2Cl2/MeOH：99/1-90/10)纯化残余物，随后在甲苯中重结晶而得到80mg(产率3％)的标题化合物、为白色固体；mp＝256℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.26(br s，1H，NH)，7.52(m，1H)，7.44(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，6.87(br s，1H，NH)，6.62(d，J＝8.3Hz，1H)，1.78-1.62(m，7H)，1.54(m，2H)，1.26(m，1H).
实施例20
8’-溴螺[环丁烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Br，A＝环丁基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
按照方案A、使用2-溴苯基脲(0.6g，2.8mmol)和环丁酮(0.25mL，3.35mmol，1.2当量)在多磷酸(22g)中制备标题化合物。用CH2Cl2/MeOH(2/1)提取水层。用MgSO4干燥合并的有机提取物、过滤并在减压条件下浓缩。通过硅胶闪式层析法(CH2Cl2/MeOH：99/1-90/10)纯化粗物质并用二异丙基醚洗涤所得粉末。得到标题化合物、为白色粉末(0.03g，产率4％)；mp＝203-205℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.93(br s，1H，NH)，7.80(br s，1H，NH)，7.50(d，J＝7.7Hz，1H)，7.47(d，J＝7.7Hz，1H)，6.95(t，J＝7.7Hz，1H)，2.46-2.39(m，4H)，1.86(m，2H).
实施例21
8’-溴螺[环庚烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Br，A＝环庚基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
按照方案A、使用2-溴苯基脲(0.6g，2.8mmol)和环庚酮(0.5mL，4.2mmol，1.5当量)在多磷酸(22g)中制备标题化合物。用CH2Cl2/MeOH(2/1)提取水层。用MgSO4干燥合并的有机提取物、过滤并在减压条件下浓缩。通过硅胶闪式层析法(CH2Cl2/MeOH：99/1-90/10)纯化粗物质并用二异丙基醚洗涤所得粉末。得到标题化合物、为白色粉末(0.12g，产率14％)；mp＝215-217℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.87(br s，1H，NH)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31(br s，1H，NH)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，6.90(t，J＝7.8Hz，1H)，1.96-1.84(m，4H)，1.76-1.71(m，2H)，1.56(m，6H).
实施例22
8’-溴-4-甲基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Br，A＝4-甲基-环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
按照方案A、使用2-溴苯基脲(0.6g，2.8mmol)和4-甲基环己酮(0.41mL，3.35mmol，1.2当量)在多磷酸(22g)中制备标题化合物。用CH2Cl2/MeOH(2/1)提取水层。用MgSO4干燥合并的有机提取物、过滤并在减压条件下浓缩。通过硅胶闪式层析法(CH2Cl2/MeOH：99/1-90/10)纯化粗物质并用二异丙基醚洗涤所得粉末。得到标题化合物、为白色粉末(0.11g，产率11％)；mp＝187-189℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.85(br s，1H，NH)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.14(br s，1H，NH)，6.89(t，J＝7.8Hz，1H)，1.75(m，4H)，1.56-1.43(m，5H)，)，1.85(d，J＝6.2Hz，3H).
实施例23
8’-溴螺[二环[3，2，1]辛烷-2-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Br，A＝二环[3，2，1]辛烷，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
按照方案A、使用2-溴苯基脲(0.6g，2.8mmol)和二环[3.2.1]辛-2-酮(0.55g，4.47mmol，1.6当量)在多磷酸(22g)中制备标题化合物。用CH2Cl2/MeOH(2/1)提取水层。用MgSO4干燥合并的有机提取物、过滤并在减压条件下浓缩。通过硅胶闪式层析法(CH2Cl2/MeOH：99/1-90/10)纯化粗物质并用二异丙基醚洗涤所得粉末。得到标题化合物、为白色粉末(0.003g，产率1％)；mp＝276-278℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.92(br s，1H，NH)，7.48(d，J＝7.7Hz，1H)，7.42(br s，1H，NH)，7.39(d，J＝7.7Hz，1H)，6.92(t，J＝7.7Hz，1H)，2.33(td，J＝13.8，5.7Hz，1H)，2.15-2.10(m，3H)，1.98(d，J＝11.5Hz，1H)，1.58-1.52(m，2H)，1.37-1.28(m，4H)，1.18(m，1H).
实施例24
6’，8’-二氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝C-I，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
在60℃下将实施例7(100.2mg，0.4mmol)溶于二甲基甲酰胺(2mL)所得到的溶液用N-氯琥珀酰亚胺(80mg，0.6mmol，1.5当量)处理过夜。然后通过硅胶闪式层析法(CH2Cl2/MeOH：100/0-90/10)和反相HPLC(C18柱，梯度乙腈水溶液：50/50-95∶5)纯化该反应混合物而得到标题化合物、为白色固体(产率48％)。mp＝245℃。
1H NMR[(CDCl3]δ7.26(m，1H)，7.19(br s，1H，NH)，7.10(m，1H)，5.80(br s，1H，NH)，1.97(m，2H)，1.82-1.57(m，7H)，1.29(m，1H).
实施例25
8’-氯-6’-碘螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝C-I，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
向实施例7(5g，20mmol)溶于三氟乙酸(25mL)所得到的溶液中依次加入N-碘琥珀酰亚胺(6g，22mmol，1.1当量)和硫酸(4mL)。将所得溶液加热至55℃过夜、在减压条件下浓缩、溶于二氯甲烷并用水洗涤两次。将该反应混合物浓缩并通过硅胶闪式层析法纯化(CH2Cl2/MeOH：97/3)而得到4.5g(产率73％)的标题化合物、为淡黄色固体。mp＝261℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.64(br s，1H，NH)，7.64(d，J＝2.0Hz，1H)，7.56(d，J＝1.0Hz，1H)，7.22(br s，1H，NH)，1.76-1.59(m，7H)，1.49(m，2H)，1.25(m，1H).
实施例26
8’-氯-6’-苯基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝C-苯基，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
在60℃下将实施例18(232mg，0.79mmol)溶于二甲基甲酰胺(4mL)所得到的溶液用N-氯琥珀酰亚胺(80mg，0.6mmol，1.5当量)处理过夜。然后通过硅胶闪式层析法(CH2Cl2/MeOH：99/1-90/10)纯化该反应混合物而得到标题化合物、为白色固体(产率41％)。mp＝226℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.50(br s，1H，NH)，7.68(d，J＝7.3Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.56(s，1H)，7.44(t，J＝7.1Hz，2H)，7.34(m，1H)，7.15(br s，1H，NH)，1.88-1.22(m，10H).
实施例27
8’-氯-6’-甲氧基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝C-O-CH3，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
在60℃下将实施例2(500mg，2.03mmol)溶于二甲基甲酰胺(10mL)所得到的溶液用N-氯琥珀酰亚胺(300mg，2.24mmol，1.1当量)处理过夜。然后通过硅胶闪式层析法(CH2Cl2/MeOH：99/1-90/10)纯化该反应混合物，随后在甲苯中重结晶而得到76mg(产率13％)的标题化合物、为白色固体。mp＝226℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.20(br s，1H，NH)，6.96(br s，1H，NH)，6.92(m，1H)，6.87(m，1H)，3.73(s，3H)，1.72-1.61(m，7H)，1.62(m，2H)，1.26(m，1H).
实施例28
8’-氯-6’-苯基螺[环庚烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝C-苯基，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环庚基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
在60℃下将实施例5(150mg，0.49mmol)溶于二甲基甲酰胺(2mL)所得到的溶液用N-氯琥珀酰亚胺(75mg，0.56mmol，1.1当量)处理过夜。然后通过硅胶闪式层析法(CH2Cl2/MeOH：99/1-90/10)纯化该反应混合物而得到158mg(产率95％)的标题化合物、为淡黄色固体。mp＝201℃。
1H NMR[(CDCl3]δ7.51-7.41(m，6H)，7.36(m，2H)，5.90(br s，1H，NH)，2.75-2.01(m，4H)，1.77-1.43(m，8H).
实施例29
8’-氯-6’-甲基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝C-CH3，X3＝CH，X4＝C-C l，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
在60℃下将实施例14(350mg，1.51mmol)溶于二甲基甲酰胺(7mL)所得到的溶液用N-氯琥珀酰亚胺(305mg，2.3mmol，1.5当量)处理过夜。然后通过硅胶闪式层析法(CH2Cl2/MeOH：99/1-90/10)纯化该反应混合物。将所得固体与甲醇一起研磨而得到标题化合物、为白色固体(产率28％)。mp＝266℃。
1H NMR [(CD3)2SO]δ8.23(br s，1H，NH)，7.11(m，2H)，7.03(br s，1H，NH)，2.23(s，3H)，1.77-1.61(m，7H)，1.51(m，2H)，1.25(m，1H).
实施例30
8’-氯-6’-(3-吡啶基)螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝C-(3-吡啶基)，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
向实施例25(0.5g，1.4mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)所得到的混悬液中依次加入3-吡啶基硼酸(0.22g，1.7mmol，1.2当量)和2M碳酸钾水溶液(1.5mL)。通过使氮气发泡30分钟给该混合物脱气并加入四三苯膦钯(60mg，0.05mmol，0.04当量)。在加热至90℃下过夜后，在减压条件下浓缩该混合物、与水一起研磨并过滤。将所得固体与乙酸乙酯一起研磨、过滤并通过硅胶闪式层析法纯化(CH2Cl2/EtOAc：80/20-50/50)而得到140mg(产率30％)的标题化合物、为白色固体。mp＝246℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.93(br s，1H，NH)，8.55(m，2H)，8.10(m，1H)，7.71(d，J＝1.5Hz，1H)，7.65(d，J＝1.5Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.0，5.0Hz，1H)，7.19(br s，1H，NH)，1.91-1.77(m，6H)，1.63(m，1H)，1.54(m，2H)，1.32(m，1H).
实施例31
8’-氯-6’-(4-吡啶基)螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝C-(4-吡啶基)，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
向实施例25(0.5g，1.4mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)所得到的混悬液中依次加入4-吡啶基硼酸(0.22g，1.7mmol，1.2当量)和2M碳酸钾水溶液(1.5mL)。通过通过使氮气发泡30分钟给该混合物脱气并加入四三苯膦钯(60mg，0.05mmol，0.04当量)。在加热至90℃下过夜后，在减压条件下浓缩该混合物、用水和乙酸乙酯洗涤、然后通过硅胶闪式层析法纯化(CH2Cl2/EtOAc：80/20-CH2Cl2/MeOH：97/3)而得到40mg(产率10％)的标题化合物、为白色固体。mp＝320-321℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.64(br s，1H，NH)，8.59(d，J＝6.0Hz，2H)，7.80-7.72(m，4H)，7.22(br s，1H，NH)，1.99-1.77(m，6H)，1.65(m，1H)，1.54(m，2H)，1.31(m，1H).
实施例32
6’-(4-羧基苯基)-8’-氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝C-(4-羧基苯基)，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
向实施例25(1g，2.8mmol)溶于二甲基甲酰胺(10mL)所得到的混悬液中依次加入4-羧基苯基硼酸(0.55g，3.35mmol，1.2当量)和2M碳酸钾水溶液(3mL)。通过通过使氮气发泡30分钟给该混合物脱气并加入四三苯膦钯(120mg，0.1mmol，0.04当量)。在加热至90℃下4小时后，在减压条件下浓缩该混合物、溶于乙酸乙酯并用水洗涤。将水层酸化至pH 2并用乙酸乙酯提取。在减压条件下将有机层浓缩至其体积的三分之一并过滤。将所得固体通过硅胶闪式层析法纯化(CH2Cl2/MeOH：97/3-95/5)而得到250mg(产率40％)的标题化合物、为白色固体。mp＝309℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ12.95(br s，1H，OH)，8.58(br s，1H，NH)，7.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.83(d，J＝8.5Hz，2H)，7.70(d，J＝1.5Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.20(brs，1H，NH)，1.93-1.78(m，6H)，1.64(m，1H)，1.54(m，2H)，1.32(m，1H).
实施例33
6’-(3-羧基苯基)-8’-氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝C-(3-羧基苯基)，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
向实施例25(1g，2.8mmol)溶于二甲基甲酰胺(10mL)所得到的混悬液中依次加入3-羧基苯基硼酸(0.55g，3.35mmol，1.2当量)和2M碳酸钾水溶液(3mL)。通过通过使氮气发泡30分钟给该混合物脱气并加入四三苯膦钯(120mg，0.1mmol，0.04当量)。在加热至回流状态下过夜后，在减压条件下浓缩该混合物、溶于二氯甲烷并用水洗涤。将水层酸化至pH 1并过滤而得到330mg(产率58％)的标题化合物、为白色固体。mp＝300℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ13.10(br s，1H，OH)，8.54(br s，1H，NH)，8.14(s，1H)，7.92(t，J＝7.5Hz，2H)，7.64(d，J＝1.5Hz，1H)，7.59-7.55(m，2H)，7.17(br s，1H，NH)，1.89-1.78(m，6H)，1.64(m，1H)，1.55(m，2H)，1.32(m，1H).
实施例34
8’-氯-6’-(1H-吲哚-5-基)螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝C-吲哚-5-基，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
向实施例25(0.5g，1.4mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)所得到的混悬液中依次加入5-吲哚基硼酸(0.26g，1.6mmol，1.2当量)和2M碳酸钾水溶液(1.5mL)。通过通过使氮气发泡30分钟给该混合物脱气并加入四三苯膦钯(60mg，0.05mmol，0.04当量)。在加热至80℃下过夜后，在减压条件下浓缩该混合物、溶于乙酸乙酯并用水洗涤三次。然后通过硅胶闪式层析法纯化残余物(CH2Cl2/EtOAc：80/20)而得到210mg(产率44％)的标题化合物、为白色固体。mp＝257℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ11.12(br s，1H，NH)，8.40(br s，1H，NH)，7.83(s，1H)，7.56(m，2H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39-7.36(m，2H)，7.11(s，1H)，6.47(br s，1H，NH)，1.89-1.78(m，6H)，1.64(m，1H)，1.55(m，2H)，1.32(m，1H).
实施例35
8’-氯-6’-(2-吡啶基)螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝C-(2-吡啶基)，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
向实施例25(0.5g，1.3mmol)溶于四氢呋喃(5mL)所得到的溶液中加入2-吡啶基溴化锌溶于四氢呋喃(60μL，30mmol，23当量)所的0.5M溶液。通过使氮气发泡30分钟给该混合物脱气并加入四(三苯膦)钯(60mg，0.05mmol，0.04当量)。在回流4小时后，再加入四(三苯膦)钯(100mg)和甲苯(5mL)。在加热至90℃下过夜后，将该混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤三次。在减压条件下浓缩有机层并通过硅胶闪式层析法纯化(CH2Cl2/EtOAc：90/10)而得到50mg(产率2％)的标题化合物、为固体。mp＝251℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.64(br s，1H，NH)，7.45(dd，J＝5.0，1.0Hz，1H)，8.04-8.01(m，3H)，7.85(td，J＝7.5，2.0Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.21(br s，1H，NH)，1.89-1.83(m，6H)，1.66(m，1H)，1.56(m，2H)，1.32(m，1H).
实施例36
8’-氯-6’-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝C-(3-二甲氨基丙-1-炔基)，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
向实施例25(0.5g，1.4mmol)溶于吡咯烷(10mL)所得到的混悬液中依次加入1-二甲氨基-2-丙炔(0.170mL，1.6mmol，1.2当量)、甲苯(10mL)和四(三苯膦)钯(80mg，0.07mmol，0.05当量)。在加热至45℃下过夜后，将该混合物过滤、用乙酸乙酯稀释并用1M盐酸水溶液洗涤两次。将水层碱化至pH 9并用乙酸乙酯提取两次。将合并的提取物用硫酸钠干燥、在减压条件下浓缩并得到60mg(产率13％)的标题化合物、为淡黄色固体。mp＝208℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.63(br s，1H，NH)，7.37(d，J＝1.5Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.19(br s，1H，NH)，3.43(s，2H)，2.24(s，6H)，1.81-1.72(m，6H)，1.62(m，1H)，1.50(m，2H)，1.27(m，1H).
实施例37
8’-氯-6’-(3-甲氨基-丙-1-炔基)螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝C-(3-甲氨基丙-1-炔基)，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
向实施例25(0.2g，0.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(3mL)所得到的混悬液中依次加入N-甲基炔丙基胺(0.1mL，1mmol，2当量)和三乙胺(1mL，7mmol，14当量)。通过使氮气发泡30分钟给该混合物脱气并加入四(三苯膦)钯(20mg，0.025mmol，0.05当量)和碘化铜(l)(20mg，0.1mmol，0.02当量)。在加热至80℃下过夜后，将该混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤三次。将有机层用硫酸钠干燥、过滤、在减压条件下浓缩并通过硅胶闪式层析法纯化(CH2Cl2/MeOH：98/2-CH2Cl2/MeOH/NH4OH：96/3/1)而得到40mg(产率25％)的标题化合物、为固体。mp＝188℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.62(br s，1H，NH)，7.33(s，1H)，7.32(s，1H)，7.19(br s，1H，NH)，3.50(br s，2H)，2.35(br s，3H)，1.76-1.73(m，6H)，1.61(m，1H)，1.50(m，2H)，1.26(m，1H).
实施例38
8’-氯-6’-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝C-(4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基)，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
向实施例32(100mg，0.27mmol)溶于甲苯(3mL)所得到的混悬液中加入亚硫酰氯(0.03mL，0.4mmol，1.5当量)。将所得混合物加热至回流状态下2小时，然后在减压条件下浓缩并溶于甲苯。向所得固体的甲苯(2mL)溶液中加入三乙胺(0.1mL，0.54mmol，2当量)和1-甲基哌嗪(0.04mL，0.32mmol，1.2当量)。在搅拌过夜后，将该混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤两次。将有机层在减压条件下浓缩并通过硅胶闪式层析法纯化(CH2Cl2/MeOH：97/3)而得到20mg(产率16％)的标题化合物、为白色固体。mp＝277℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.55(br s，1H，NH)，7.80(d，J＝8.0Hz，2H)，7.67(s，1H)，7.61(s，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，7.18(br s，1H，NH)，3.60(br m，4H)，3.08(br m，4H)，2.67(br s，3H)，1.91-1.72(m，6H)，1.65(m，1H)，1.54(m，2H)，1.31(m，1H).
实施例39
8’-氯-6’-[4-(3-N-二甲氨基-丙基甲酰胺)苯基]-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝C-[4-(3-N-二甲氨基-丙基甲酰胺)苯基]，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
向实施例32(122mg，0.33mmol)溶于甲苯(3mL)所得到的混悬液中加入亚硫酰氯(0.03mL，0.4mmol，1.5当量)。将所得混合物加热至回流状态下过夜，然后在减压条件下浓缩。向所得固体的甲苯(2mL)溶液中加入三乙胺(0.1mL，0.54mmol，1.6当量)和3-二甲氨基丙胺(0.037mL，0.26mmol，0.8当量)。在搅拌4小时后，将该混合物用二氯甲烷稀释并用水和1N盐酸水溶液洗涤两次。将水层碱化至pH 9并用二氯甲烷提取两次。将合并的提取物在减压条件下浓缩而得到40mg(产率34％)的标题化合物、为白色固体。mp＝232℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.59-8.55(m，2H)，7.90(d，J＝8.5Hz，2H)，7.79(d，J＝8.5Hz，2H)，7.68(d，J＝1.5Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.18(brs，1H，NH)，3.29(m，2H)，2.26(t，J＝7.0Hz，2H)，2.14(s，6H)，1.92-1.77(m，6H)，1.67(m，3H)，1.54(m，2H)，1.32(m，1H).
实施例40
8’-氯-6’-[4-(2-N-二甲氨基-乙基甲酰胺)苯基]螺-[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝C-[4-(2-N-二甲氨基-乙基甲酰胺)苯基]，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
向实施例32(150mg，0.4mmol)溶于甲苯(3mL)所得到的混悬液中加入亚硫酰氯(0.03mL，0.41mmol，1.0当量)。将所得混合物加热至回流状态下3小时，然后在减压条件下浓缩。向所得固体的甲苯(3mL)溶液中加入三乙胺(0.14mL，0.8mmol，2当量)和2-二甲氨基乙胺(0.04mL，0.32mmol，0.8当量)。在搅拌过夜后，将该混合物浓缩、用二氯甲烷稀释并用水和1N盐酸水溶液洗涤两次。将水层碱化至pH 9并用二氯甲烷提取两次。将合并的有机提取物在减压条件下浓缩而得到100mg(产率56％)的标题化合物、为白色固体。mp＝234℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.54(br s，1H，NH)，8.44(t，J＝5.5Hz，1H)，7.91(d，J＝8.5Hz，2H)，7.79(d，J＝8.5Hz，2H)，7.69(d，J＝1.5Hz，1H)，7.63(d，J＝1.5Hz，1H)，7.18(br s，1H，NH)，3.37(q，J＝6.5Hz，2H)，2.45(t，J＝6.5Hz，2H)，2.22(s，6H)，1.90-1.74(m，6H)，1.65(m，1H)，1.54(m，2H)，1.32(m，1H).
实施例41
8’-氯-6’-[3-(3-N-二甲氨基-丙基甲酰胺)苯基]螺[-环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝C-[3-(3-N-二甲氨基-丙基甲酰胺)苯基]，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
向实施例33(100mg，0.27mmol)溶于甲苯(10mL)所得到的混悬液中加入亚硫酰氯(0.1mL，1.3mmol，5当量)。将所得混合物加热至回流状态下2小时，然后在减压条件下浓缩。向所得固体的甲苯(10mL)溶液中加入三乙胺(0.1mL，0.54mmol，2当量)和3-二甲氨基丙胺(0.03mL，0.21mmol，0.8当量)。在搅拌3小时后，将该混合物浓缩、用二氯甲烷稀释并用水和1N盐酸水溶液洗涤两次。将水层用乙酸乙酯洗涤、碱化至pH 9并用二氯甲烷提取两次。将合并的有机提取物在减压条件下浓缩而得到30mg(产率30％)的标题化合物、为白色固体。mp＝208℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.60(m，1H)，8.54(br s，1H，NH)，8.03(br s，1H，NH)，7.83(d，J＝7.5Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(d，J＝1.5Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.52(t，J＝7.5Hz，1H)，7.17(br s，1H，NH)，3.29(m，2H)，2.27(t，J＝7.0Hz，2H)，2.14(s，6H)，1.85-1.78(m，6H)，1.67(m，3H)，1.55(m，2H)，1.30(m，1H).
实施例42
8’-氯-6’-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝C-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
向实施例33(100mg，0.27mmol)溶于甲苯(5mL)所得到的混悬液中加入亚硫酰氯(0.03mL，0.4mmol，1.5当量)。将所得混合物加热至回流状态下3小时，然后在减压条件下浓缩两次，然后转入甲苯中。向所得固体的甲苯(5mL)溶液中加入三乙胺(0.1mL，0.54mmol，2当量)和1-甲基哌嗪(0.024mL，0.21mmol，0.8当量)。在搅拌过夜后，将该混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤两次。将有机层在减压条件下浓缩、溶于乙酸乙酯并用1N盐酸水溶液洗涤。将水层用乙酸乙酯洗涤、碱化至pH 9并用二氯甲烷提取两次。将合并的有机提取物在减压条件下浓缩而得到60mg(产率61％)的标题化合物、为白色固体。mp＝207℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.52(br s，1H，NH)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.65(d，J＝1.5Hz，1H)，7.58(d，J＝1.5Hz，1H)，7.50(t，J＝7.5Hz，1H)，7.32(d，J＝7.5Hz，1H)，7.16(br s，1H，NH)，3.64(br m，4H)，2.32(br m，4H)，2.20(s，3H)，1.89-1.77(m，6H)，1.64(m，1H)，1.53(m，2H)，1.32(m，1H).
实施例43
8’-氯-6’-[3-(2-N-二甲氨基-乙基甲酰胺)苯基]螺-[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝C-[3-(2-N-二甲氨基-乙基甲酰胺)苯基]，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
向实施例33(100mg，0.27mmol)溶于甲苯(10mL)所得到的混悬液中加入亚硫酰氯(0.1mL，1.3mmol，5当量)。将所得混合物加热至回流状态下2小时，然后在减压条件下浓缩。向所得固体的甲苯(10mL)溶液中加入三乙胺(0.1mL，0.54mmol，2当量)和2-甲氨基乙胺(0.024mL，0.21mmol，0.8当量)。在搅拌3小时后，将该混合物浓缩、用二氯甲烷稀释并用水和1N盐酸水溶液洗涤两次。将水层用乙酸乙酯洗涤、碱化至pH 9并用二氯甲烷提取两次。将合并的有机提取物在减压条件下浓缩而得到40mg(产率40％)的标题化合物、为白色固体。mp＝225℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.55(br s，1H，NH)，8.51(t，J＝5.5Hz，1H)，8.05(br s，1H，NH)，7.84(d，J＝7.5Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝2.0Hz，1H)，7.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.52(t，J＝7.5Hz，1H)，7.18(br s，1H，NH)，3.39(q，J＝6.5Hz，2H)，2.42(t，J＝6.5Hz，2H)，2.19(s，6H)，1.89-1.78(m，6H)，1.65(m，1H)，1.54(m，2H)，1.31(m，1H).
实施例44
8’-氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-硫酮
X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝S，Y＝NH
a)2’，8’-二氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉](中间体 1)的制备
在95℃下将实施例7(51mg，2mmol)溶于含有Na2CO3(32mg，3mmol)的磷酰氯(10mL)所得到的溶液加热5小时。在冷却至室温后，在减压条件下除去磷酰氯。不用纯化而将该粗产物用于下一步骤。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.31(br s，1H，NH)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，1H)，7.04(t，J＝7.8Hz，1H)，1.89-1.61(m，7H)，1.51-1.48(m，2H)，1.28-1.24(m，1H).
b)实施例44的制备
将2’，8’-二氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉](2mmol)和硫脲(88mg，10.4mmol)的溶液加热至回流状态下过夜、冷却至室温并浓缩。将该物质溶于EtOAc并依次用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。将有机提取物用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过硅胶闪式层析法纯化粗物质(环己烷/EtOAc：95/5)而得到标题化合物、为白色固体(288mg，54％)。mp＝209-211℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.15(br s，1H，NH)，8.69(br s，1H，NH)，7.39(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35(d，J＝7.9Hz，1H)，7.09(t，J＝7.9Hz，1H)，1.85-1.51(m，9H)，1.26(m，1H).
实施例45
8’-氯-2’-氰基亚氨基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]
X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z1＝NH-CN，Y＝N
将2’，8’-二氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉](2mmol)和氨腈(3g)加热至60℃下过夜。将该混合物冷却至室温并加入水。将该水溶液用CH2Cl2提取。将有机提取物用饱和NaCl水溶液洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过硅胶闪式层析法纯化粗物质(环己烷/EtOAc：90/10)而得到标题化合物、为白色固体(260mg，23％)。mp＝193-195℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.45(br s，1H，NH)，8.05(br s，1H，NH)，7.42(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37(d，J＝7.8Hz，1H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，1.81-1.57(m，9H)，1.28(m，1H).
实施例46
8’-氯-2’-甲氧基亚氨基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)-喹唑啉]
X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z1＝N-O-CH3，Y＝NH
将2’，8’-二氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉](2mmol)溶于EtOH(10mL)所得到的溶液加入到甲氧基胺盐酸盐(1mg，11.9mmol)和三乙胺(1.67mL，11.9mmol)溶于EtOH(3mL)所得到的溶液中并加热至回流状态下过夜、冷却至室温并浓缩。将该物质溶于EtOAc并依次用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。将有机提取物用MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过硅胶闪式层析法纯化粗物质(环己烷/EtOAc：80/20-环己烷/EtOAc/MeOH：80/20/1)而得到标题化合物、为白色固体(120mg，22％)。mp＝113-115℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.17(br s，0.4H，NH)，7.64(br s，0.6H，NH)，7.33(d，J＝8.0Hz，0.6H)，7.27(d，J＝8.0Hz，0.6H)，7.25(d，J＝7.5Hz，0.4H)，7.22(d，J＝7.5Hz，0.4H)，6.94(t，J＝8.0Hz，0.6H)，6.87(t，J＝7.5Hz，0.4H)，6.17(br s，0.6H，NH)，5.77(br s，0.4H，NH)，1.70(m，7H)，1.48(m，2H)，1.28(m，1H).
实施例47
8’-氯-2’-二甲氨基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)-喹唑啉]
X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z1＝N(CH3)2，Y＝N
在密封管内将2’，8’-二氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉](2mmol)溶于二甲胺(2M乙醇溶液)(3mL，6mmol)加热至140℃下过夜、冷却至室温并浓缩。将该物质溶于CH2Cl2并依次用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。将有机提取物用MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过硅胶闪式层析法纯化粗物质(环己烷/EtOAc/NH3(28％水溶液)：70/30/1)而得到标题化合物、为白色固体(95mg，17％)。mp＝173-175℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.14(d，J＝7.8Hz，1H)，7.04(d，J＝7.8Hz，1H)，6.73(t，J＝7.8Hz，1H)，5.84(br s，1H，NH)，3.0(s，6H)，1.73-1.53-(m，9H)，1.29-1.17(m，1H).
实施例48
8’-氯-1’-甲基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝N-CH3
在N2环境中向搅拌的实施例7(150mg，0.59mmol)溶于二甲基甲酰胺(10mL)所得到的溶液中加入氢化钠(50％的脂肪溶液，35.4mg，0.73mmol)。将该混合物搅拌至氢气停止放出并加入甲基碘(40μl，0.65mmol)。在室温下将该混合物搅拌过夜。在除去溶剂后，将该物质溶于CH2Cl2、用饱和NaCl水溶液洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过硅胶闪式层析法纯化粗物质(环己烷/EtOAc 90/10)而得到标题化合物、为白色固体(55mg，43％)。mp＝163-165℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08(t，J＝7.8Hz，1H)，6.94(br s，1H，NH)，3.37(s，3H)，1.80-1.62(m，7H)，1.53(m，2H)，1.19(m，1H).
实施例49
8’-氯-1’-(乙氧基羰基甲基)螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)-喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-C l，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝N-(乙氧基羰基甲基)
在N2环境中向搅拌的实施例7(500mg，2mmol)溶于二甲基甲酰胺(10mL)所得到的溶液中加入氢化钠(50％的脂肪溶液，96mg，2mmol)。将该混合物搅拌至氢气停止放出并加入溴乙酸乙酯(0.77mL，7mmol)。在80℃下将该混合物搅拌过夜。在减压条件下除去溶剂后，将该物质溶于CH2Cl2、用饱和NaCl水溶液洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过硅胶闪式层析法纯化粗物质(环己烷/EtOAc/甲苯：70/30/100)而得到标题化合物、为白色固体(50mg，7％)。mp＝140-142℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(hrs，1H，NH)，7.07(t，J＝8.0Hz，1H)，4.71(s，2H)，4.09(q，J＝7.5Hz，2H)，1.95-1.92(m，2H)，1.78-1.62(m，5H)，1.54-1.51(m，2H)，1.23(m，1H)，1.15(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例50
8’-氯-3’-甲基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝N-CH3，Z＝O，Y＝NH
8’-氯-1’-(4-甲氧基苄基)螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑 啉]-2’(1’H)-酮(中间体2)的制备
在室温下将实施例7(5g，19.9mmol)、碳酸铯(7.8g，23.9mmol)和4-甲氧基苄基氯(2.9mL，21.93mmol)溶于二甲基甲酰胺(250mL)所得到的溶液搅拌3天。浓缩该混合物。将残余物溶于CH2Cl2、用饱和NaCl水溶液洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。加入AcOEt并过滤出沉淀而得到标题化合物、为白色固体(6.33g，86％)。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.33(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26(d，J＝7.8Hz，1H)，7.06(m，3H)，6.77(d，J＝8.7Hz，2H)，5.25(s，2H)，3.66(s，3H)，1.67-1.47(m，5H)，1.40-1.27(m，4H)，1.13(m，1H).
8’-氯-3’-甲基-1’-(4-甲氧基苄基)螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二 氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮(中间体3)的制备
在N2环境中向搅拌的8’-氯-1’-(4-甲氧基苄基)螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮(260mg，0.7mmol)溶于二甲基甲酰胺(15mL)所得到的溶液中加入氢化钠(50％的脂肪溶液，48mg，1mmol)。将该混合物搅拌至氢气停止放出并加入甲基碘(60μl，0.96mmol)。在室温下将该混合物搅拌过夜。在除去溶剂后，将该物质溶于CH2Cl2、用饱和NaCl水溶液洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过硅胶闪式层析法纯化粗物质(环己烷/EtOAc/28％氨水：90/10/1)而得到标题化合物、为白色固体(190mg，70％)。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.45(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40(d，J＝7.9Hz，1H)，7.12(t，J＝7.9Hz，1H)，7.07(d，J＝8.2Hz，2H)，6.79(d，J＝8.2Hz，2H)，5.25(s，2H)，3.67(s，3H)，2.85(s，3H)，1.66-1.35(m，10H).
实施例50的制备
向在-10℃下冷却的8’-氯-3’-甲基-1’-(4-甲氧基苄基)螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮(180mg，0.47mmol)溶于CH2Cl2(4mL)所得到的溶液中逐滴加入三氟乙酸(4mL)。将该混合物在-10℃下搅拌1小时并在室温下搅拌20分钟。将该混合物倾入饱和NaHCO3水溶液并用CH2Cl2提取。将有机提取物用饱和NaCl水溶液洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过硅胶闪式层析法纯化粗物质(环己烷/EtOAc/NH3(28％水溶液)：90/10/1-70/30/1)而得到标题化合物、为白色固体(21mg，17％)。mp＝135-137℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.80(br s，1H，NH)，7.46(d，J＝7.7Hz，1H)，7.29(d，J＝7.7Hz，1H)，7.00(t，J＝7.7Hz，1H)，2.96(s，3H)，1.96(m，4H)，1.66(m，2H)，1.56-1.39(m，4H).
实施例51
8’-氯-6’-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[-环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝C-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-羰基)苯基]，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
向实施例32(185mg，0.5mmol)溶于甲苯(10mL)所得到的混悬液中加入亚硫酰氯(0.19mL，1.9mmol，5当量)。将所得混合物加热至回流状态下2小时、然后在减压条件下浓缩。向所得固体的甲苯(4mL)溶液中加入三乙胺(0.15mL，1mmol，2当量)和2-(1-哌嗪基)嘧啶(100mg，0.6mmol，1.2当量)。在加热至80℃下1小时后，将该混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。在减压条件下浓缩有机层并通过硅胶闪式层析法纯化所得固体(CH2Cl2/MeOH：97/3)而得到210mg(产率81％)的标题化合物、为白色固体。mp＝271℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.30(br s，1H，NH)，8.15(d，J＝4.5Hz，2H)，7.55(d，J＝8.0Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.39(s，1H)，7.27(d，J＝8.5Hz，2H)，6.94(br s，1H，NH)，6.43(t，J＝4.5Hz，1H)，3.57-3.27(m，8H)，1.69-1.54(m，6H)，1.41(m，1H)，1.30(m，2H)，1.07(m，1H).
实施例52
8’-氯-6’-[4-(4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[-环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝C-[4-(4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]，X3＝CH，X4＝C-C l，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
向实施例32(150mg，0.4mmol)溶于甲苯(2mL)所得到的混悬液中加入亚硫酰氯(0.06mL，0.8mmol，2当量)。将所得混合物加热至回流状态下2小时、然后在减压条件下浓缩。向所得固体的甲苯(2mL)溶液中加入三乙胺(0.11mL，0.8mmol，2当量)和1-[2-(吗啉-4-基)-乙基]-哌嗪(64mg，0.3mmol，0.8当量)。在搅拌2小时后，将该混合物用二氯甲烷稀释、用水洗涤并用1M氢氧化钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥、在减压条件下浓缩并将所得固体与乙酸乙酯/甲醇一起研磨而得到106mg(产率50％)的标题化合物、为白色固体。mp＝264℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.53(br s，1H，NH)，7.75(m，2H)，7.65(s，1H)，7.60(s，1H)，7.43(m，2H)，7.17(br s，1H，NH)，3.53(m，8H)，2.50-2.36(m，12H)，1.84-1.78(m，6H)，1.63(m，1H)，1.56(m，2H)，1.29(m，1H).
实施例53
8’-氯-6’-[4-(4-(2-吗啉-4-基-2-氧-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[-环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝C-[4-(4-(2-吗啉-4-基-2-氧-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
向实施例32(150mg，0.4mmol)溶于甲苯(2mL)所得到的混悬液中加入亚硫酰氯(0.06mL，0.8mmol，2当量)。将所得混合物加热至回流状态下3小时、然后在减压条件下浓缩。向所得固体的甲苯(2mL)溶液中加入三乙胺(0.11mL，0.8mmol，2当量)和4-[2-(哌嗪-1-基)-乙酰基]-吗啉(130mg，0.6mmol，1.5当量)。在搅拌过夜后，将该混合物用二氯甲烷稀释、用水洗涤并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥、在减压条件下浓缩并将所得固体与乙酸乙酯/甲醇一起研磨而得到0.1g(产率45％)的标题化合物、为白色固体。mp＝239℃。
1H NMR [(CD3)2SO]δ8.53(br s，1H，NH)，7.74(d，J＝8.0Hz，2H)，7.66(s，1H)，7.60(s，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，7.17(br s，1H，NH)，3.58-3.22(m，14H)，2.50(m，4H)，1.88-1.79(m，6H)，1.64(m，1H)，1.55(m，2H)，1.30(m，1H).
实施例54
8’-氯-6’-[4-(4-(2-羟基-乙氧基)-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[-环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝CH，X2＝C-[4-(4-(2-羟基-乙氧基)-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
向实施例32(150mg，0.4mmol)溶于甲苯(2mL)所得到的混悬液中加入亚硫酰氯(0.06mL，0.8mmol，2当量)。将所得混合物加热至回流状态下3小时、然后在减压条件下浓缩。向所得固体的甲苯(2mL)溶液中加入三乙胺(0.11mL，0.8mmol，2当量)和1-羟基乙基乙氧基哌嗪(77mg，0.4mmol，1.1当量)。在搅拌2小时后，将该混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤且用1M氢氧化钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥、在减压条件下浓缩而得到0.06g(产率29％)的标题化合物、为白色固体。mp＝100℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.53(br s，1H，NH)，7.75(d，J＝8.0Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.60(s，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，2H)，7.17(br s，1H，NH)，4.58(br s，1H)，3.59-3.39(m，10H)，2.45(m，6H)，1.88-1.77(m，6H)，1.64(m，1H)，1.54(m，2H)，1.30(m，1H).
实施例55
9’-氯螺[环己烷-1-5’-(5’，10’-二氢)]-咪唑并[2，1-b]喹唑啉
通式(I)，X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X-Z＝NCH＝CHNH，Y＝NH
8’-氯-2’-(2，2-二甲氧基-乙基氨基)螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二 氢)喹唑啉](中间体4)的制备
将实施例7(1.34mmol，0.5g)溶于含有Na2CO3(21mg，2mmol)的磷酰氯(7mL)所得到的溶液加热至95℃下4小时。在冷却至室温后，在减压条件下除去磷酰氯。将残余物溶于EtOH(10mL)，加入氨基乙醛二甲基乙缩醛(1mL，8.04mmol)并将所得混合物回流过夜。加入CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液。分离各层、将水层用CH2Cl2提取三次。将合并的有机层用盐水洗涤、用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶闪式层析法纯化粗物质(环己烷/EtOAc/MeOH：80/20/5)而得到0.43g(96％)的中间体4。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.12(d，J＝7.5Hz，1H)，7.04(d，J＝7.5Hz，1H)，6.70(t，J＝7.5Hz，1H)，6.46(br s，1H)，6.08(br s，1H)，4.48(t，J＝5.3Hz，1H)，3.41(t，J＝5.3Hz，2H)，3.32(m，6H)，1.72-1.56(m，9H)，1.22(m，1H).
实施例55的制备
将中间体4(0.436g，1.29mmol)溶于异丙醇(10mL)和3M HCl水溶液(4mL)的混合物所得到的溶液回流过夜。使该反应混合物冷却至室温、在减压条件下浓缩并溶于CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液。分离各层、将水层用CH2Cl2提取三次。将合并的有机层用盐水洗涤、用Na2SO4干燥并浓缩。使粗物质在EtOAc中重结晶而得到标题化合物，为白色固体(0.07g，23％)(纯度＝95.4％)。mp＝197-199℃。
1H NMR[(CD3)2SO]9.58(br s，1H)，7.52(m，1H)，7.34(d，J＝7.7Hz，1H)，7.23(d，J＝1.5Hz，1H)，6.92(t，J＝7.7Hz，1H)，6.71(d，J＝1.5Hz，1H)，2.03(m，4H)，1.37-1.45(m，6H).
实施例56
9’-氯螺[环己烷-1-5’-(5’，10’-二氢)]-[1，2，4]三唑并[3，4-b] 喹唑啉
通式(I)，X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X-Z：NCH＝NN，Y＝NH
8’-氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)-喹唑啉-2’-基]-肼的制备
将实施例7(1.8mmol，0.45g)溶于含有Na2CO3(0.28g，2.7mmol)的磷酰氯(9mL)所得到的溶液加热至95℃下4小时。在冷却至室温后，在减压条件下除去磷酰氯。将残余物溶于EtOH(10mL)，加入肼(35％wt水溶液，2mL)并将所得混合物回流过夜。加入CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液。分离各层、将水层用CH2Cl2提取三次。将合并的有机层用盐水洗涤、用Na2SO4干燥并浓缩。不用进一步纯化而将粗物质(0.43g，91％)用于下一步。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.12(d，1H)，7.08(m，1H)，6.75(t，1H)，1.83-1.60(m，7H)，1.47(m，2H)，1.25(m，1H).
实施例56的制备
将8’-氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)-喹唑啉-2’-基]-肼(0.58g，2.19mmol)、原甲酸三乙酯(1.82mL，10.95mmol)和H2SO4(0.05mL)溶于丁醇(20mL)所得到的溶液回流24小时。使该反应混合物冷却至室温、在减压条件下浓缩并溶于CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液的混合物。分离各层、将水层用CH2Cl2提取三次。将合并的有机层用盐水洗涤、用Na2SO4干燥并浓缩。使粗物质在EtOAc中重结晶而得到标题化合物、为白色固体(0.13g，21％)(纯度＝96.6％)。mp＝237-239℃。
1H NMR[(CD3)2SO]
Figure C0280697101251
9.99(br s，1H)，8.72(s，1H)，7.55(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，6.97(t，J＝7.9Hz，1H)，2.07(m，4H)，1.72(m，5H)，1.53(m，1H).
实施例57
9’-氯螺[环己烷-1-5’-(4’，5’-二氢)]-[1，2，4]三唑并[4，3a]喹 唑啉
通式(I)，X1＝CH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Y-Z：NCH＝NN
向8’-氯螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)-喹唑啉-2’-基]-肼(0.35g，1.32mmol)和原甲酸三乙酯(1.2mL，7.22mmol)溶于CHCl3(16mL)所得到的溶液中加入H2SO4(0.04mL)。将该混合物在室温下搅拌3小时、在减压条件下浓缩并溶于CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液的混合物。分离各层、将水层用CH2Cl2提取三次。将合并的有机层用盐水洗涤、用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物溶于丁醇(10mL)并回流过夜。在反应完全后，在减压条件下蒸发溶剂而得到9’-氯螺[环己烷-1-5’-(4’，5’-二氢)]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉和9’-氯螺[环己烷-1-5’-(5’，10’-二氢)]-[1，2，4]三唑并[3，4-b]喹唑啉的混合物、比例为88/12。在CH2Cl2中结晶而得到标题化合物、为白色粉末(0.045g，43％)。(纯度＝97.2％)mp＝285-287℃。
1H NMR [(CD3)2SO]9.14(s，1H)，7.55(m，2H)，7.46(s，1H)，7.35(t，J＝8.0Hz，1H)，1.85-1.64(m，7H)，1.50(m，2H)，1.23(m，1H).
实施例58
螺[环己烷-1-9’-(8’，9’-二氢)-吡唑并[4’，3’-f]喹唑啉]-7’(6H)-酮
通式(I)：X1-X2＝C-CH：NNH-C，X3＝CH，X4＝CH，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
按照方案A、使用(N-(1H-吲唑-5-基)脲(1g，5.67mmol)、多磷酸(20g)和环己酮(0.9mL，1.5当量)制备标题化合物。通过硅胶闪式层析法纯化粗产物(CH2Cl2/MeOH：99/01-97/3)，随后在甲苯中重结晶而得到标题化合物、为白色固体(14mg，产率1％)(纯度98.8％)。
1H NMR[(CD3)2SO]δ12.97(br s，1H，NH)，8.98(br s，1H，NH)，8.16(s，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，1H)，6.88(d，J＝9.0Hz，1H)，6.70(br s，1H，NH)，2.33-2.20(m，2H)，1.89-1.78(m，4H)，1.68-1.41(m，4H).
实施例59
8’-氯-5’-甲氧基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]- 2’(1’H)-酮
通式(I)：X1＝C-OCH3，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
(2-氯-5-甲氧基-苯基)-脲(中间体5)的制备
在室温下将2-氯-5-甲氧基苯胺(5g，25.76mmol)和氰酸钾(5.22g，64.41mmol)溶于乙酸(125mL)与水(12.5mL)的混合物所得到的溶液搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物溶于CH2Cl2与饱和NaHCO3水溶液的混合物。分离各层、将水层用CH2Cl2提取三次。将合并的有机层用盐水洗涤、用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶闪式层析法纯化粗物质(环己烷/EtOAc/MeOH：80/20/2)而得到2.06g(40％)的中间体5。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.97(br s，1H，NH)，7.85(d，J＝3.0Hz，1H)，7.27(d，J＝9.0Hz，1H)，6.54(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，6.4(br s，2H)，3.71(s，3H).
实施例59的制备
按照方案A、使用中间体5(1g，4.98mmol)、多磷酸(15g)和环己酮(0.88mL，7.47mmol)制备实施例59。在反应完全后，加入冰，过滤沉淀并用冷水洗涤。使残余物在乙醇中重结晶而得到标题化合物、为白色粉末(0.6g，产率78％)(纯度99.54％)mp＝228.5-230.5℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.93(br s，1H，NH)，7.27(d，J＝8.9Hz，1H)，7.00(br s，1H，NH)，6.65(d，J＝8.9Hz，1H)，3.79(s，3H)，2.45-2.38(m，2H)，1.84-1.74(m，2H)，1.63-1.56(m，3H)，1.46(m，2H)，1.23-1.13(m，1H).
实施例60
5’，8’-二氟螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
通式(I)：X1＝C-F，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-F，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
2，5-二氟苯基脲(中间体6)的制备
在0℃下向2，5-二氟苯基异氰酸酯(1g，6.45mmol)溶于四氢呋喃(50mL)所得到的溶液中加入28％的氨水溶液(30mL)。将该混合物搅拌1小时，使温度升至室温、然后在减压条件下浓缩、溶于水并过滤。将该固体用水并用乙醚洗涤两次、然后在65℃和减压条件下干燥而得到740mg(67％)的中间体6。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.53(br s，1H，NH)，8.02(m，1H)，7.21(m，1H)，6.72(m，1H)，6.29(br s，2H，NH2).
实施例60的制备
按照方案A、使用中间体6(740mg，4.3mmol)、多磷酸(20g)和环己酮(0.70mL，6.75mmol)制备标题化合物。通过硅胶闪式层析法纯化粗产物(CH2Cl2/MeOH：100/0-95/5)接着用甲苯重结晶而得到标题化合物、为白色固体(28mg，产率3％)(纯度99％)mp＝194-195℃。
1H NMR [(CD3)2SO]δ9.26(br s，1H，NH)，7.13(m，1H)，7.05(br s，1H，NH)，6.71(m，1H)，2.01(m，2H)，1.86-1.75(m，4H)，1.64(m，1H)，1.49(m，2H)，1.18(m，1H).
实施例61
8’-氯-5’-甲基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
通式(I)：X1＝C-CH3，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
(2-氯-5-甲基-苯基)脲(中间体7)的制备
在室温下和4小时过程中搅拌2-氯-5-甲基苯胺(10g，70.6mmol)和氰酸钾(14.3g，176mmol)溶于乙酸(340mL)与水(34mL)的混合物所得到的溶液。蒸发溶剂并将残余物溶于CH2Cl2与饱和NaHCO3水溶液的混合物。过滤沉淀、用二氯甲烷洗涤并在真空中干燥而得到12.6g(97％)的中间体7。
1H NMR [(CD3)2SO]δ8.05(s，1H，NH)，7.96(s，1H)，7.23(d，1H)，6.75(d，1H)，6.37(br s，2H)，2.24(s，3H).
实施例61的制备
按照方案A、使用中间体7(12.6g，68.2mmol)、多磷酸(150g)和环己酮(8.5mL，81.9mmol)制备标题化合物、在反应完全后，将该混合物倾入冰和水且搅拌45分钟。过滤沉淀并用冷水洗涤、用乙醚洗涤并在真空中干燥而得到3.1g的标题产物。使该残余物(100mg)在乙醇中重结晶而得到标题化合物、为白色粉末(0.06g，产率17％)(使用HPLC得到的纯度：99.9％)。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.02(br s，1H，NH)，7.20(d，J＝8.04Hz，1H)，6.89(br s，1H，NH)，6.57(d，J＝8.03Hz，1H)，2.47(s，3H)，2.02-2.18(m，2H)，1.70-1.90(m，4H)，1.62-1.70(m，1H)，1.1.48-1.60(m，2H)，1.20-1.35(m，1H).
实施例62
8’-氯-6’-(吗啉-4-基)甲基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
通式(I)：X1＝CH，X2＝C-CH2-吗啉基，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
按照方案E制备标题化合物。向搅拌的实施例7(1g，4mmol)溶于冰醋酸(15mL)所得到的溶液中依次加入三噁烷(0.55g，6mmol，1.5当量)和48％的氢溴酸水溶液(5mL)。将该混合物加热至95℃下过夜、倾在冰上。过滤沉淀、用水且然后用乙醚洗涤两次而得到1.39g的8’-氯-6’-溴甲基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1H)-酮、为白色固体。将这种溴甲基衍生物粗品(150mg，0.43mmol)用吗啉(0.100mL，1.1mmol，2.6当量)的DMF(3mL)溶液处理过夜。将该混合物在减压条件下浓缩、溶于乙酸乙酯、用1N HCl水溶液提取。将水层用乙酸乙酯洗涤两次、碱化至pH 9并用乙酸乙酯提取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤三次并在减压条件下浓缩。通过在甲苯中重结晶纯化粗物质而得到标题化合物(102mg，68％)(纯度97％)、为白色固体。mp＝223℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.33(br s，1H，NH)，7.21(s，1H)，7.18(s，1H)，7.08(br s，1H，NH)，3.56(m，4H)，3.39(s，2H)，2.32(m，4H)，1.84-1.49(m，9H)，1.25(m，1H).
实施例63
8’-氯-5’-羟基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
通式(I)：X1＝C-OH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
按照方案L制备标题化合物。在0℃下向搅拌的实施例59(0.83g，2.95mmol)溶于CH2Cl2(100mL)所得到的溶液中加入三溴化硼(1N的CH2Cl2溶液，21.8mL，21.8mmol)。将该混合物在室温下搅拌48小时、倾入饱和NaHCO3水溶液并用CH2Cl2提取。将合并的有机层用盐水洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过在Et2O中沉淀纯化粗物质而得到标题化合物、为白色固体(0.25g，32％)。(纯度97.6％)。mp＝252-254℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.90(br s，1H)，7.75(br s，1H)，7.08(d，J＝8.7Hz，1H)，6.97(br s，1H，NH)，6.43(d，J＝8.7Hz，1H)，2.58-2.54(m，2H)，1.83-1.72(m，2H)，1.62-1.53(m，3H)，1.46(m，2H)，1.24-1.07(m，1H).
实施例64
8’-氯-5’-羟基-6’-碘-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝C-OH，X2＝C-I，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
在0-5℃下和10分钟内向搅拌的实施例63(10g，37.5mmol)溶于三氟乙酸(150mL)所得到的混悬液中分部分加入N-碘琥珀酰亚胺(9.47g，41.2mmol)。在0-5℃下将该反应混合物搅拌2小时。将该混合物倾在水(700mL)与冰(300mL)的混合物上。将所得棕色固体过滤并用水(250mL)、随后用庚烷(4×40mL)洗涤。将该固体在滤垫上滤干(pulled dry)2小时，然后在二氯甲烷(30mL)和甲醇(5mL)的混合物中搅拌成淤浆。过滤深粉色沉淀并用二氯甲烷(3×20mL)洗涤而得到标题化合物(12.2g，31.0mmol，83％)。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.10(s，1H)，8.25(s，1H)，7.81(s，1H)，7.18(s，1H)，2.70(m，2H)，1.95(m，2H)，1.75(m，3H)，1.60(m，2H)，1.28(m，1H).
实施例65
8’-氯-6’-碘-5’-甲氧基-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
通式(I)：X1＝C-OCH3，X2＝C-I，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
在20-25℃下向搅拌的实施例64(16.27g，41.4mmol)溶于DMF(325mL)所得到的混悬液中加入DBU(7.5mL，50.1mmol)，随后加入甲基碘(6.8mL，109mmol)。将该反应混合物搅拌3小时。将该混合物倾入水(1625mL)并将所得固体过滤且用水(500mL)、随后用庚烷(2×150mL)洗涤。将该固体在含有10％甲醇(100mL)的乙酸乙酯中搅拌10分钟。过滤沉淀并用EtOAc(25mL)、TBME(10mL)洗涤且在50℃下的真空中干燥而得到标题化合物、为淡黄褐色固体(14.4g，35.5mmol，86％)。
1H NMR[CDCl3]δ7.67(s，1H)，7.18(s，1H)，5.68(s，1H)，3.83(s，3H)，2.23(td，J＝13.6，4.5，2H)，1.90(m，2H)，1.70(m，3H)，1.51(m，2H)，1.25(m，1H).
实施例66
8’-氯-6’-氰基-5’-甲氧基-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
通式(I)：X1＝C-OCH3，X2＝C-CN，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
在18-20℃下向搅拌的实施例65(3g，7.38mmol)溶于NMP(60mL)所得到的溶液中加入氰化铜(I)(555mg，6.2mmol)。将该混合物加热至150℃下4天、用冰/水(300mL)使其骤冷并过滤出粗产物。将该粗产物溶于EtOAc(500mL)并用33％NH3(水溶液)溶液(2×200mL)洗涤。将有机层进一步用盐水(2×100mL)和水(2×100mL)洗涤并用MgSO4干燥、过滤并在40℃下的真空中浓缩而得到粗产物(1.2g，3.92mmol)。通过制备型HPLC纯化粗产物(650mg，2.12mmol)而得到标题化合物、为淡黄色固体(97mg，3.27mmol，4％)(纯度96％)。
1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ1.29-1.43(m，1H)，1.50-1.70(m，2H)，1.73-1.95(m，5H)，2.25(ddd，J＝4.5，13.5&13.5Hz，2H)，4.17(s，3H)，5.62-5.68(br s，1H)，7.25-7.29(br s，1H)，7.54(s，1H).
实施例67
8’-氯-5’-[2-(4-吗啉代)乙氧基]螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
通式(I)：X1＝C-OCH2CH2-(4-吗啉基)，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
按照方案L制备标题化合物。在氮气环境中和18-20℃下向搅拌的实施例63(1g，3.93mmol)溶于DMF(30mL)所得到的溶液中加入60％的氢化钠分散液(0.16g，3.93mmol)。将该混合物搅拌15分钟，此后加入4-(2-氯乙基)吗啉(0.59g，3.93mmol)。然后将该混合物加热至100℃下1.5小时。在冷却至室温后，将该反应混合物加入到水(300mL)中。将所得固体过滤并用水(50mL)洗涤。将粗固体在45℃下的真空中干燥且随后通过柱层析法纯化(硅胶60g，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)而得到标题化合物(0.48g，1.23mmol，32％)、在50℃下的真空中干燥后为霜样固体。(纯度96.9％)
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.50(d，J＝8.8Hz，1H)，5.65(s，1H)，4.10(t，J＝5.5Hz，2H)，3.73(t，J＝4.5Hz，4H)，2.84(t，J＝5.5Hz，2H)，2.68(td，J＝13.5，4.5Hz，2H)，2.56(t，J＝4.5Hz，4H)，1.74(m，5H)，1.56(m，2H)，1.32(m，1H).
实施例68
8’-氯-5’-[2-二甲氨基乙氧基]螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
通式(I)：X1＝C-OCH2CH2N(CH3)2，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
在18-20℃下向搅拌的实施例63(6g，22.5mmol)溶于DMF(20mL)所得到的溶液中加入碳酸钾溶液(2M，9.42mL，18.84mmol)，随后加入2-二甲基-氨基乙基氯化物盐酸盐(2M，37.7mL，75.4mmol)。将该混合物加热至100℃下18小时并冷却至18-20℃。将该反应混合物加入到水(1.5L)中并用EtOAc(2×1L)提取。将合并的有机层再次用水(1L)洗涤并分离。将合并的有机部分用MgSO4干燥、过滤并在40℃下的真空中浓缩而得到粗物质(4.7g，13.9mmol)。通过TBME洗涤(60mL)和DCM(200mL)中的活性炭(5g)处理并通过柱层析法(硅胶；梯度洗脱，100％EtOAc-50％的DCM溶液至EtOAc∶DCM∶MeOH；2∶10∶1)来纯化粗产物而得到标题化合物、为淡黄色固体(2.34g，6.93mmol，31％)(纯度99％)
1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ1.21-1.33(m，1H)，1.40-1.55(m，2H)，1.60-1.72(m，5H)，2.29(s，6H)，2.57(ddd，J＝4.5，13.5，13.5Hz，2H)，2.72(t，J＝6.1Hz，2H)，4.02(t，J＝6.1Hz，2H)，5.48-5.54(br s，1H)，6.45(d，J＝9.0Hz，1H)，6.92-6.97(br s，1H)，7.14(d，J＝9.0Hz，1H)；
实施例69
8’-氯-5’-(2-氨基乙氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
通式(I)：X1＝C-OCH2CH2NH2，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
8’-氯-5’-(2-甲磺酰基乙氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢) 喹唑啉]-2’(1’H)-酮(中间体8)的制备
在0-5℃下向搅拌的实施例78(5g，1.61mmol)和三乙胺(1.95g，1.93mmol)溶于二氯甲烷(200mL)所得到的溶液中加入甲磺酰氯(2.21g，1.93mmol)溶于二氯甲烷(10mL)所得到的溶液。将该反应混合物在20-25℃下搅拌5小时。将该混合物用水(2×100mL)洗涤并将有机相用硫酸镁干燥。过滤并在40℃下的真空中浓缩而得到中间体8、为灰白色固体(5.4g，1.39mmol，86％)。
1H NMR[CDCl3]δ7.13(d，J＝9.1Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.38(d，J＝9.1Hz，1H)，5.60(s，1H)，4.53(m，2H)，4.20(m，2H)，3.00(s，3H)，2.47(td，J＝13.6，4.5Hz，2H)，1.59-1.78(m，5H)，1.48(m，2H)，1.28(m，1H).
实施例69的制备
在70℃下的密封压力容器中将中间体8(1.0g，2.57mmol)与氨的乙醇(40mL)溶液一起搅拌21小时。通过在40℃下的真空中蒸发除去乙醇而得到淡黄褐色固体残余物(0.81g)。加入2N-盐酸(40mL)(不发生溶解)，用2N-氢氧化钠将该酸性含水混悬液处理至pH12。将该含水混合物用含有10％甲醇的乙酸乙酯提取两次(45mL和80mL)。将合并的乙酸乙酯用水(50mL)洗涤一次、用硫酸镁干燥、过滤并在40℃下的真空中浓缩至小体积(10mL)。过滤出黄白色固体并用乙酸乙酯(5mL)洗涤。通过柱层析法纯化该粗胺(硅胶20g，用20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)而得到标题化合物、在50℃下的真空中干燥后为灰白色固体。(0.30g，0.97mmol，38％)(纯度98.7％)。
1H NMR [(CD3)2SO]δ7.80(br s，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.48(d，J＝8.8Hz，1H)，3.78(t，J＝5.6，2H)，2.78(t，J＝5.6，2H)，2.40(m，2H)，1.65(m，2H)，1.25to 1.51(m，7H)，1.01(m，1H)；
实施例70
8’-氯-5’-[2-(甲基氨基)乙氧基]-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
通式(I)：X1＝C-OCH2CH2NHCH3，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
在70℃下将中间体8(0.4g，1.03mmol)与甲胺的乙醇(27mL)溶液一起搅拌7小时。通过在40℃下的真空中蒸发除去乙醇并使残余物分配在水(25mL)与乙酸乙酯(50mL)之间，加入2M-氢氧化钠(2mL)以确保pH≥12。将乙酸乙酯层用水(15mL)洗涤一次、用硫酸镁干燥、过滤并在40℃下的真空中浓缩至得到粉红色残余物。通过柱层析法纯化该粗胺(硅胶20g，用4％三乙胺和16％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱)而得到标题化合物(0.23g，0.71mmol，69％)、在50℃下的真空中干燥后为灰白色固体。(纯度99％)。
1H NMR(d6DMSO)δ1.21(m，1H)，1.54(m，2H)，1.68(m，3H)，1.85(m，2H)，2.41(s，3H)，2.58(m，2H)，2.95(t，J＝5.7Hz，2H)，4.08(t，J＝5.7Hz，2H)，6.70(d，J＝8.9Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.31(d，J＝8.9Hz，1H)，8.02(s，1H).
实施例71
8’-氯-5’-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
通式(I)：X1＝C-OCH2CH2OCH2CH2NH2，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
在室温下向搅拌的实施例63(1.07g，4.0mmol)溶于DMF(20mL)所得到的溶液中加入碳酸钾(1.22g，8.8mmol)和2-[2-(2-氯乙氧基)乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(1.22g，4.8mmol)。将该混合物在100℃下加热8小时。再加入碳酸钾(1.22g)和2-[2-(2-氯乙氧基)乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(1.22g)并将该搅拌的混合物在100℃下再加热9小时。在冷却至18-20℃后，将该反应混合物加入到水(200ml)中，过滤，用水(50ml)洗涤。通过柱层析法纯化该固体(硅胶50g，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)而得到苯邻二甲酰亚胺中间体(1.0g，2.06mmol，52％)、为粉红色玻璃状固体。向搅拌的苯邻二甲酰亚胺中间体(0.9g，1.86mmol)溶于乙醇(23mL)所得到的混悬液中加入肼水合物(0.28mL，5.64mmol)。将该混合物在60℃下加热4小时。加入2M-盐酸(36mL)并将该反应体系在回流状态下加热1.25小时。冷却至18-20℃而得到一种固体，将其通过过滤分离并用水(10mL)洗涤。通过添加2M-氢氧化钠(2mL)将滤液的pH调节至14，粗胺沉淀并过滤且用水(10mL)和TBME(10mL)洗涤。通过柱层析法纯化该胺(硅胶20g，用4％三乙胺和16％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱)而得到标题化合物(0.43g，1.21mmol，65％)、在50℃下的真空中干燥后为白色固体。(纯度98％)
1H NMR(360MHz，d6DMSO)δ1.40(m，1H)，1.65(m，2H)，1.75(m，3H)，2.00(m，2H)，2.77(m，2H)，2.87(t，J＝5.9Hz，2H)，3.65(t，J＝5.9Hz，2H)，3.95(m，2H)，4.29(m，2H)，6.81(d，J＝9.0Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.44(d，J＝9.0Hz，1H)，8.13(s，1H).
实施例72
8’-氯-5’-[3-二甲氨基丙氧基]螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
通式(I)：X1＝C-OCH2CH2CH2N(CH3)2，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
在18-20℃下向搅拌的实施例63(1.5g，5.63mmol)溶于DMF(20mL)所得到的溶液中加入碳酸钾(2M，9.42mL，18.84mmol)溶液，随后加入3-二甲基-氨基丙基氯化物盐酸盐(1.02g，6.45mmol)。将该混合物加热至100℃下18小时。然后将其加入到水(400mL)中并用EtOAc(2×400mL)提取。将合并的有机层再次用水(300mL)洗涤并分离。用MgSO4干燥、在40℃下的真空中浓缩而得到粗物质(1.27g，3.61mmol)。通过在DCM(120mL)中用活性炭(1g)处理并通过柱层析法(硅胶；梯度洗脱，100％EtOAc-50％的DCM溶液-EtOAc∶DCM∶MeOH；2∶10∶1)纯化粗产物而得到所需产物、为灰白色固体(305mg，0.87mmol，15％)(纯度99％)
1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ1.40-1.53(m，1H)，1.65-1.78(m，2H)，1.85-2.0(m，5H)，2.2(m，J＝7.3，6.3Hz，2H)，2.45(s，6H)，2.67(t，J＝7.3Hz，2H)，2.75(ddd，J＝4.6，13.6&13.6Hz，2H)，4.22(t，J＝6.3Hz，2H)，5.71-5.75(br s，1H)，6.68(d，J＝9.1Hz，1H)，7.16-7.20(br s，1H)，7.35(d，J＝9.1Hz，1H).
实施例73
8’-氯-5’-乙氧基羰基甲氧基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
通式(I)：X1＝C-OCH2CO2CH2CH3，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
按照方案L制备标题化合物。在18-20℃下向搅拌的实施例63(0.5g，1.96mmol)溶于DMF(10mL)所得到的溶液中加入碳酸钾(0.6g，4.31mmol)和溴乙酸乙酯(0.36g，2.16mmol)。将该混合物在100℃下加热1.5小时、冷却至室温且然后加入水(100mL)。将所得固体过滤并用水(50mL)和庚烷(20mL)洗涤。在50℃下的真空中干燥而得到标题化合物(0.6g，1.7mmol，87％)、为灰白色固体。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ7.2(d，J＝9.1Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.37(d，J＝9.1Hz，1H)，5.60(s，1H)，4.64(s，2H)，4.30(q，J＝7.3Hz，2H)，2.70(td，J＝13.2，4.1Hz，2H)，1.80(m，4H)，1.55(m，3H)，1.45(m，1H)，1.35(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例74
5’-羧基甲氧基-8’-氯-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
通式(I)：X1＝C-OCH2CO2H，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
在室温下将氢氧化钾(0.32g，5.65mmol)溶于水(1.1mL)所得到的溶液加入到实施例73的粗品(0.4g，1.13mmol)溶于THF(30mL)所得到的搅拌混悬液中。将该混合物搅拌24小时，此后通过在40℃下的真空中蒸发除去THF。向残余物中加入水(20mL)并将该混合物用乙酸乙酯(10mL)洗涤一次。用浓盐酸将该水溶液酸化至pH 1而得到灰白色固体。将该固体过滤并用水(10mL)和庚烷(5mL)洗涤。通过柱层析法纯化该固体(硅胶10g，用10％乙酸的乙酸乙酯溶液洗脱)而得到标题化合物(0.15g，0.46mmol，41％)、在50℃下的真空中干燥后为灰白色固体。(纯度98.9％)mp＝284-286℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ13.05(br s，1H)，7.95(br s，1H)，7.24(d，J＝9.0Hz，1H)，6.99(br s，1H，NH)，6.54(d，J＝9.0Hz，1H)，4.69(s，2H)，2.61(m，2H)，1.77(m，2H)，1.55(m，3H)，1.45(m，2H)，1.30(m，1H).
实施例75
5’-羧基丙氧基-8’-氯-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
通式(I)：X1＝C-OCH2CH2CH2CO2H，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
在18-20℃下向搅拌的实施例63(1.07g，4mmol)溶于DMF(20mL)所得到的溶液中加入碳酸钾(1.22g，8.8mmol)和4-溴丁酸乙酯(0.82g，4.2mmol)。将该混合物在100℃下加热2小时、冷却至室温并加入水(200mL)。将该混合物用乙酸乙酯提取(2×200mL)。将合并的提取物用水(100mL)洗涤、用硫酸镁干燥并在50℃下的真空中蒸发而得到固体残余物。将该残余物与庚烷(10mL)一起研磨而得到中间体乙酯(1.27g，3.33mmol，84％)、在50℃下的真空中干燥为粉红色固体。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.11(t+m，4H)，1.38(m，2H)，1.58(m，5H)，2.01(m，2H)，2.38(m，4H)，3.87(t，J＝5.7Hz，2H)，4.01(q，J＝6.3Hz，2H)，5.46(s，1H)，6.32(d，J＝8.1Hz，1H)，6.87(s，1H)，7.02(d，J＝8.1Hz，1H).
在18-20℃下向所述乙酯(0.9g，2.36mmol)溶于二噁烷(6mL)所得到的搅拌混悬液中加入6N-盐酸(10mL)。将该混合物在回流状态下搅拌2.5小时。在冷却至18-20℃下后，将该固体过滤并用水(50mL)和TBME(5mL)洗涤。将该固体与TBME(30mL)一起研磨而得到标题化合物(0.64g，1.79mmol，76％)、在50℃下的真空中干燥后为灰白色固体。(纯度98％)。
1H NMR(360MHz，d6DMSO)δ1.03(m，1H)，1.34(m，2H)，1.47(m，3H)，1.68(m，2H)，1.80(m，2H)，2.30(m，4H)，3.87(t，J＝6.3Hz，2H)，6.40(d，J＝9.0Hz，1H)，6.90(s，1H)，7.11(d，J＝9.0Hz，1H)，7.80(s，1H)，12.05(br s，1H).
实施例76
8’-氯-5’-(3-磺基丙氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
通式(I)：X1＝C-OCH2CH2CH2SO3H，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
按照方案L制备标题化合物。在18-20℃下向搅拌的实施例63(1g，3.93mmol)溶于DMF(20mL)所得到的溶液中加入碳酸钾(1.19g，8.65mmol)，随后加入3-溴丙磺酸钠(0.97g，4.32mmol)。将该混合物在100℃下加热6小时、冷却至室温且然后加入水(300mL)。用浓盐酸将所得溶液酸化至pH 1。将该含水混合物用乙酸乙酯洗涤并在70℃下的真空中蒸发至干。将残余物用将所得固体过滤并用TBME(200mL)处理并过滤少量的白色固体且弃去。从滤液中滗析出TBME而分离淡黄色不溶性油状物。通过在70℃下的真空中进一步蒸发而从该油状物中除去剩余的DMF。将所得的胶状物与乙腈(10mL)一起研磨而得到标题化合物(0.11g，0.28mmol，7％)、在50℃下的真空中干燥为白色固体。(纯度＝99.7％)
1H NMR(360MHz，(CD3)2SO)δ8.27(br s，1H)，7.95(s，1H)，7.25(d，J＝8.6Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.63(d，J＝8.6Hz，1H)，4.09(t，J＝6.5Hz，2H)，2.64(t，J＝7.5Hz，2H)，2.58(m，2H)，2.08(m，2H)，1.80(br m，2H)，1.60(br m，3H)，1.38(br d，J＝12.6Hz，2H)，1.22(m，1H).
实施例77
8’-氯-5’-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
通式(I)：X1＝C-OCH2CH2O-(四氢-吡喃-2-基)，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
按照方案L制备标题化合物。在18-20℃下向搅拌的实施例63(0.5g，1.96mmol)溶于DMF(10mL)所得到的溶液中加入碳酸钾(0.6g，4.31mmol)，随后加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(0.45g，2.16mmol)。将该混合物在100℃下加热3.2小时、冷却至室温且然后加入水(100mL)。将所得固体过滤并用水(50mL)、随后用庚烷(20mL)洗涤。在50℃下的真空中干燥而得到标题化合物(0.69g，1.75mmol，90％)、为灰白色固体。
1H NMR(360MHz，(CD3)2SO)δ7.94(s，1H)，7.21(d，J＝8.9Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.59(d，J＝8.9Hz，1H)，4.68(m，1H)，4.08(m，2H)，3.92(m，1H)，3.70(m，2H)，3.41(m，1H)，2.56(td，J＝13.6，4.1Hz，2H)，1.33-1.84(m，13H)，1.19(m，1H)，
实施例78
8’-氯-5’-(2-羟基-乙氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
通式(I)：X1＝C-OCH2CH2OH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
将实施例77(0.69g，1.75mmol)在THF(20mL)与水(4mL)的混合物中搅拌。加入浓盐酸(0.4mL)并在室温下将该混合物搅拌24小时，然后在回流状态下加热2小时。通过在40℃下的真空中蒸发除去THF并使残余物分配在水(25mL)与乙酸乙酯(40mL)之间。分离水相并用乙酸乙酯(20mL)提取。将合并的提取物用水(20mL)洗涤、用MgSO4干燥并在40℃下的真空中浓缩而得到标题化合物(0.32g，1.03mmol，59％)、在50℃下的真空中干燥后为霜样固体。(纯度＝95.7％)mp＝176-178℃。
1H NMR [(CD3)2SO]δ7.89(br s，1H)，7.23(d，J＝9.0Hz，1H)，6.98(br s，1H，NH)，6.63(d，J＝9.0Hz，1H)，4.81(t，J＝5Hz，2H)，4.00(t，J＝5Hz，2H)，3.76(q，J＝5Hz，2H)，2.58(m，2H)，1.77(m，2H)，1.53(m，3H)，1.45(m，2H)，1.30(m，1H).
实施例79
8’-氯-5’-(5-乙氧基羰基-呋喃-2-基甲氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
通式(I)：X1＝C-OCH2-(5-乙氧基羰基-呋喃-2-基)，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
按照方案L制备标题化合物。在18-20℃下向搅拌的实施例63(0.5g，1.87mmol)和碘化钠(0.14g，1.87mmol)溶于DMF(10mL)所得到的溶液中加入碳酸钾(0.258g，0.95mmol)和5-氯甲基-呋喃-2-甲酸乙酯(0.29mL，1.87mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。在反应完全后，在减压条件下蒸发溶剂并加入水与EtOAc的混合物。分离各层、用EtOAc将水层洗涤三次。将合并的有机层用盐水洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过柱层析法纯化该固体(硅胶10g，用CH2Cl2/MeOH：99/1-98/2洗脱)而得到标题化合物(0.75g，96％)、在50℃下的真空中干燥后为白色固体。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.98(br s，1H，NH)，7.30-7.28(m，2H)，7.01(br s，1H，NH)，6.80-6.76(m，2H)，5.2(s，2H)，4.28(q，J＝7.0Hz，2H)，2.43-2.4(m，2H)，1.75-1.72(m，2H)，1.56-1.53(m，3H)，1.40(m，2H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)，0.97(m，1H).
实施例80
8’-氯-5’-(5-羧基-呋喃-2-基甲氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
通式(I)：X1＝C-OCH2-(5-羧基-呋喃-2-基)，X2＝CH，X3＝CH，X4＝CCl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
在室温下将氢氧化锂一水合物(0.85g，20mmol)溶于水(1.35mL)、EtOH(11mL)和MeOH(67mL)所得到的溶液加入到搅拌的实施例79粗品(0.6g，1.43mmol)溶于CH2Cl2(17mL)所得到的混悬液中。将该混合物搅拌48小时，此后通过在40℃下的真空中蒸发除去溶剂。向残余物中加入水并用浓HCl水溶液酸化该混合物且用CH2Cl2提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过柱层析法纯化该固体(硅胶5g，用CH2Cl2/MeOH：70/30洗脱)而得到标题化合物(0.05g，9％)、在50℃下的真空中干燥后为白色固体。(纯度98％)
1H NMR[(CD3)2SO]δ13.10(s，1H)，7.96(br s，1H，NH)，7.29(d，J＝9.1Hz，1H)，7.12(br s，1H，NH)，6.99(s，1H)，6.79(d，J＝9.1Hz，1H)，6.70(br s，1H)，5.15(s，2H)，2.43-2.40(m，2H)，1.70(m，2H)，1.55-1.52(m，3H)，1.40(m，2H)，0.98-1.00(m，1H).
实施例81
8’-氯-5’-氰基甲氧基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
通式(I)：X1＝C-OCH2CN，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
按照方案L制备标题化合物。在18-20℃下向搅拌的实施例63(2g，7.85mmol)溶于DMF(30mL)所得到的溶液中加入碳酸钾(2.39g，17.3mmol)，随后加入溴乙腈(1.04g，8.64mmol)。将该混合物在100℃下搅拌2小时、冷却至18-20℃并加入水(300mL)。将所得固体过滤并用水(60mL)洗涤。在50℃下的真空中干燥而得到标题化合物(2.35g)。通过柱层析法纯化粗产物(硅胶70g，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)而得到标题化合物(1.72g，5.6mmol，72％)、在50℃下的真空中干燥后为淡黄褐色固体。
(纯度＝97％)mp＝193-195℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.12(br s，1H)，7.36(d，J＝9.0Hz，1H)，7.07(br s，1H，NH)，6.75(d，J＝9.0Hz，1H)，5.24(s，2H)，2.34(m，2H)，1.80(m，2H)，1.63(m，3H)，1.47(m，2H)，1.20(m，1H).
实施例82
8’-氯-5’-(1H-四唑-5-基甲氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
通式(I)：X1＝C-OCH2-(1H-四唑-5-基)，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
将实施例81(0.05g，0.16mmol)、三甲基锡叠氮化物(0.05mL，0.179mmol)和甲苯(2mL)混合并在氮气中回流15小时。加入10MNaOH(0.02mL，0.2mmol)并将该混合物在室温下搅拌过夜。除去上层、向残余物中加入己烷、将所得混合物搅拌30分钟、除去己烷。将该操作步骤重复三次并加入EtOAc，过滤沉淀并用EtOAc洗涤。将残余物溶于CH2Cl2和1M HCl(1mL，1mmol)并在减压条件下浓缩。将沉淀依次用水和MeOH洗涤并得到标题化合物(0.04g，71％)、为白色粉末(纯度＝98.1％)mp＝287-289℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.02(br s，1H)，7.34(d，J＝8.9Hz，1H)，7.01(br s，1H)，6.82(d，J＝8.9Hz，1H)，5.47(s，2H)，2.35(m，2H)，1.73(m，2H)，1.50(m，3H)，1.36(m，2H)，0.88(m，1H).
实施例83
8’-氯-5’-(5-羟基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
通式(I)：X1＝COCH2-(5-羟基-[1，2，4]噁二唑-3-基)，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
8’-氯-5’-(N-羟基甲亚氨酰基(carbamimidoyl)甲氧基)-螺[环己 烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮(中间体9)的制备
向实施例81(0.6g，1.96mmol)和羟基胺盐酸盐(0.186g，2.94mmol)溶于乙醇(7mL)所得到的混合物中加入溶于最少量水的氢氧化钠(0.114g，2.85mmol)。将该反应混合物加热至回流状态下24小时、同时搅拌。在冷却后，在减压条件下浓缩溶剂。将残余物溶于CH2Cl2、过滤沉淀、用CH2Cl2洗涤并在45℃的真空中干燥，定量得到中间体9。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.34(br s，1H，OH)，7.94(br s，1H，NH)，7.73(d，J＝9.0Hz，1H)，6.98(br s，1H，NH)，6.70(d，J＝9.0Hz，1H)，5.61(s，2H)，4.40(br s，2H，NH2)，2.58-2.54(m，2H)，1.83-1.72(m，2H)，1.62-1.53(m，3H)，1.46(m，2H)，1.24-1.07(m，1H).
实施例83的制备
向中间体9(0.3g，0.885mmol)和氯甲酸乙酯(0.13mL，1.3mmol)溶于无水CHCl3(4mL)所得到的混合物中加入三乙胺(0.22mL，1.6mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌5小时。在反应完全后，过滤沉淀而得到(乙氧基羰基)氧基]氨基中间体(0.275mg，76％)，不用进一步纯化而将其直接用于下一步。
1H NMR [(CD3)2SO]δ7.98(br s，1H，NH)，7.30(d，J＝9.0Hz，1H)，6.98(br s，1H，NH)，6.78(br s，2H，NH2)，6.70(d，J＝9.0Hz，1H)，4.48(s，2H)，4.20(q，J＝7.7Hz，2H)，2.58-2.54(m，2H)，1.83-1.72(m，2H)，1.62-1.53(m，3H)，1.46(m，2H)，1.28-1.20(m，1H)，1.23(t，J＝7.7Hz，3H).
将[(乙氧基羰基)氧基]氨基中间体(0.275g，0.67mmol)和1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一-7-烯(0.4mL，2.67mmol)溶于CH3CN(4mL)所得到的混合物回流24小时、同时搅拌。将该反应混合物在减压条件下浓缩并溶于CH2Cl2与1M HCl水溶液的混合物。分离各层并用CH2Cl2将水层提取三次。将合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩至得到标题化合物(0.17g，70％)、在50℃下的真空中干燥后为白色固体。
1H NMR[(CD3)2SO]δ12.86(br s，1H)，8.04(br s，1H)，7.32(d，J＝9.0Hz，1H)，7.03(br s，1H)，6.72(d，J＝9.0Hz，1H)，5.07(s，2H)，2.42-2.36(m，2H)，1.78-1.74(m，2H)，1.59-1.56(m，3H)，1.44(m，2H)，1.11(m，1H).
实施例84
8’-氯-6’-碘-5’-[2-二甲氨基-乙氧基]螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
通式(I)：X1＝C-OCH2CH2N(CH3)2，X2＝C-l，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
按照方案L制备标题化合物。向搅拌的实施例68(1.5g，4.44mmol)溶于三氟乙酸(15mL)所得到的溶液中依次加入N-碘琥珀酰亚胺(1.1g，4.89mmol，1.1当量)和硫酸(4mL)。将所得溶液搅拌4小时且然后加入乙酸乙酯和水。分离有机层。将水层用乙酸乙酯洗涤两次、用30％氢氧化钠水溶液碱化至pH 9、然后用乙酸酯提取三次。将合并的有机提取物用水、盐水洗涤并在减压条件下浓缩而得到1.95g(95％)的标题化合物、为白色固体。(纯度99％)
1H NMR(CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.06(br s，1H)，5.43(br s，1H)，4.06(t，J＝6.0Hz，2H)，2.82(t，J＝6.0Hz，2H)，2.36(s，6H)，2.34(m，2H)，1.93(m，2H)，1.80-1.71(m，3H)，1.59-1.50(m，2H)，1.33(m，1H).
实施例85
6’-(4-羧基苯基)-8’-氯-5’-甲氧基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
通式(I)：X1＝C-OCH3，X2＝C-(4-羧基苯基)，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
按照方案G制备标题化合物。在18-20℃下和N2环境中向搅拌的实施例65(7g，17.2mmol)溶于DMF(84mL)所得到的溶液中加入4-羧基苯基-硼酸(343mg，20.64mmol)和碳酸钾(2M，34mL，68mmol)。在通过用N2发泡而使该混合物脱气后，加入四(三苯膦)钯(1.33g，1.147mmol)。将该溶液加热至100℃下18小时。然后向其中加入水(1L)和EtOAc(1L)。沉淀所需产物并通过过滤收集而得到粗产物(3.5g，51％)。分离含水滤液并用浓HCl(20mL)酸化至pH 1。通过过滤收集白色固体(2.7g，39％)。合并粗产物并通过柱层析法纯化(硅胶80g；梯度洗脱，20％DCM的EtOAc溶液-50％DCM的MeOH溶液)而得到标题化合物(1.77g，4.41mmol，18％)、为灰白色固体。(纯度＝99.4％)mp＝309-311℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.27(s，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，2H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，7.29(s，1H)，6.98(s，1H)，3.18(s，3H)，2.25(m，2H)，1.80(m，4H)，1.61(m，1H)，1.48(m，2H)，1.19(m，1H).
实施例86
6’-(3-羧基苯基)-8’-氯-5’-甲氧基螺[环己烷-14’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
通式(I)：X1＝C-OCH3，X2＝C-(3-羧基苯基)，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
按照方案G制备标题化合物。在18-20℃下和N2环境中向搅拌的实施例65(1.75g，4.30mmol)溶于DMF(30mL)所得到的溶液中加入3-羧基苯基-硼酸(0.86g，5.18mmol)和碳酸钾(2M，8.5mL，17mmol)的溶液。将该混合物通过用N2发泡而脱气2小时并加入四(三苯膦)钯(331mg，0.286mmol)。将该溶液加热至100℃下24小时并冷却至18-20℃。将该反应混合物加入到水(200mL)和EtOAc(300mL)中。沉淀所需产物并通过过滤收集、在40℃下的真空中干燥而得到标题化合物(567mg，1.42mmol，33％)、为淡棕色固体。(纯度＝96％)
1H NMR((CD3)2SO)δ13.06(br s，1H)，8.30(br s，1H)，8.04(s，1H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(t，J＝8.0Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.01(br s，1H)，3.21(s，3H)，2.30(m，2H)，1.87-1.78(m，4H)，1.67-1.64(m，1H)，1.53-1.50(m，2H)，1.24(m，1H).
实施例87
8’-氯-6’-[2-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
通式(I)：X1＝CH，X2＝C-(2-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基)，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
(2-溴-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体10)的制备
向2-溴苯甲酰基氯(2g，9mmol)溶于甲苯(30mL)所得到的溶液中加入N-甲基哌嗪(2mL，18mmol，2当量)。将所得混合物搅拌过夜。过滤沉淀并在减压条件下浓缩滤液。将残余物溶于二氯甲烷、用水洗涤。在减压条件下浓缩有机层而得到2g(产率77％)的中间体10。
1H NMR [CDCl3]δ
Figure C0280697101451
(m，1H)，7.35(m，1H)，7.20(m，2H)，3.90-3.80(m，2H)，3.40-3.20(m，2H)，2.60-2.40(m，3H)，2.30(s，3H)，2.30-2.25(m，1H).
实施例87的制备
向实施例25(200mg，0.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(6mL)所得到的混悬液中依次加入乙酸钠(130mg，1.6mmol，3当量)和双(频哪醇(pinacolato))二硼(152mg，0.6mmol)。通过使氮气发泡给该混合物脱气并加入四(三苯膦)钯(30mg，0.026mmol，0.05当量)。将所得混合物加热至45℃下过夜并加热至90℃下2小时、在减压条件下浓缩。将残余物溶于二氯甲烷、用水洗涤一次。将有机层用硫酸钠干燥、在减压条件下浓缩并通过硅胶闪式层析法纯化(庚烷/乙酸乙酯：80/20)，用盐酸(1N)的甲醇溶液水解所得固体并在减压条件下浓缩而得到400mg(产率66％)的硼酸。向该硼酸粗品(40mg，0.14mmol)溶于二甲基甲酰胺(2mL)所得到的混悬液中依次加入中间体10(46mg，0.16mmol，1.2当量)和2M碳酸钾水溶液(0.2mL，0.4mmol，3当量)。通过使氮气发泡给该混合物脱气并加入四(三苯膦)钯(8mg，0.007mmol，0.05当量)。在加热至90℃下3小时后，在减压条件下浓缩该混合物、溶于乙酸乙酯并用水洗涤。将有机层用HCl(1N)洗涤三次。将水层碱化至pH 9并用二氯甲烷提取三次。在减压条件下浓缩有机层，使所得固体在甲苯/甲醇中结晶而得到10mg(产率16％)的标题化合物、为白色固体。mp＝250℃
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.58(br s，1H，NH)，7.50-7.49(m，2H)，7.43(m，1H)，7.33-7.28(m，3H)，7.18(br s，1H，NH)，3.70(m，1H)，3.20(m，1H)，2.95(m，1H)，2.78(m，1H)，2.38(m，1H)，2.10(m，1H)，1.98(s，3H)，1.86-1.75(m，6H)，1.62-1.48(m，4H)，1.24-1.16(m，2H).
实施例88
8’-氯-6’-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
通式(I)：X1＝CH，X2＝C-(2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基)，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
(4-溴-3-甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体11)的制 备
向4-溴-3-甲基苯甲酰基氯(0.5g，2mmol)溶于甲苯(6mL)所得到的溶液中加入N-甲基哌嗪(0.5mL，4mmol，2当量)。将所得混合物搅拌过夜。过滤沉淀并在减压条件下浓缩滤液。将残余物溶于乙酸乙酯并用水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥、在减压条件下浓缩而得到0.2g(产率34％)的中间体11。
实施例88的制备
向实施例25(1g，2.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(25mL)所得到的混悬液中依次加入乙酸钠(650mg，8mmol，3当量)和双(频哪醇(pinacolato))二硼(760mg，3mmol，1.2当量)。通过使氮气发泡给该混合物脱气并加入四(三苯膦)钯(150mg，0.13mmol，0.05当量)。将所得混合物加热至45℃下过夜，然后再加入双(频哪醇(pinacolato))二硼(635mg，2.5mmol，1当量)和四(三苯膦)钯(100mg，0.087mmol，0.035当量)。将该混合物加热至90℃下过夜并在减压条件下浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯、用水洗涤一次。将有机层在减压条件下浓缩并用乙酸乙酯洗涤而得到0.7g(产率78％)的硼酸酯。向该硼酸酯(200mg，0.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(3mL)所得到的混悬液中依次加入中间体11(200mg，0.7mmol，1.4当量)和乙酸钠(123mg，1.5mmol，3当量)。通过使氮气发泡给该混合物脱气并加入四(三苯膦)钯(29mg，0.025mmol，0.05当量)。在加热至90℃下过夜后，在减压条件下浓缩该混合物、溶于二氯甲烷并用水洗涤。将有机层在减压条件下浓缩并通过硅胶闪式层析法纯化(二氯甲烷/甲醇：97/3-95/5)且使所得固体在甲苯/甲醇中结晶而得到10mg(产率6％)的标题化合物、为白色固体。mp＝184℃
1H NMR[(CD3)2SO]
Figure C0280697101471
8.50(br s，1H，NH)，7.30-7.23(m，5H)，7.15(br s，1H，NH)，3.60-3.37(m，4H)，2.33-2.27(m，7H)，2.20(s，3H)，1.78(m，6H)，1.62(m，1H)，1.5(m，2H)，1.24(m，1H).
实施例89
8’-氯-6’-[4-(哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
通式(I)：X1＝CH，X2＝C-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
向实施例32(400mg，1.08mmol)溶于甲苯(4mL)所得到的混悬液中加入亚硫酰氯(0.2mL，2.16mmol，2当量)。将所得混合物加热至回流状态下3小时，然后在减压条件下浓缩并溶于THF(8mL)。向0.135M的酰氯溶于THF(4mL，0.54mmol)所得到的溶液中加入三乙胺(0.1mL，0.15mmol，3当量)和哌嗪(70mg，0.81mmol，1.5当量)。在搅拌2天后，将该混合物浓缩、溶于二氯甲烷、用水洗涤并用1N HCl水溶液提取。将水层用二氯甲烷洗涤两次、碱化至pH 9并用二氯甲烷提取三次。将合并的有机提取物在减压条件下浓缩并通过硅胶闪式层析法纯化(CH2Cl2/MeOH：99/1-95/5)而得到181mg(产率75％)的标题化合物、为白色固体。
1H NMR [(CD3)2SO]δ8.54(br s，1H，NH)，7.78(d，J＝8.5Hz，2H)，7.66(s，1H)，7.63(s，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.17(br s，1H，NH)，3.57(br m，4H)，2.96(br m，4H)，1.88-1.77(m，6H)，1.64(m，1H)，1.54(m，2H)，1.28(m，1H).
实施例90
8’-氯-6’-[4-氨基甲酰基-苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
通式(I)：X1＝CH，X2＝C-(4-氨基甲酰基-苯基)，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
向实施例32(1g，2.7mmol)溶于甲苯(10mL)所得到的混悬液中加入亚硫酰氯(0.4mL，5.4mmol，2当量)。将所得混合物加热至回流状态下过夜。通过过滤分离沉淀、用甲苯洗涤并在减压条件下干燥至得到0.9g(产率90％)的酰氯。向酰氯(100mg，0.25mmol)溶于甲苯(2mL)所得到的混悬液中加入0.5M氨溶于二噁烷(1mL，0.5mmol，2当量)所得到的溶液。将该混合物搅拌过夜并在减压条件下浓缩。将残余物溶于二氯甲烷并用水洗涤。在减压条件下浓缩有机层并通过硅胶闪式层析法纯化所得固体(二氯甲烷/甲醇：97/3)而得到10mg(产率66％)的标题化合物、为白色固体。mp＝327℃
1H NMR[(CD3)2SO]8.55(br s，1H，NH)，8.02(br s，1H，NH)，7.95-7.93(d，J＝8.5Hz，2H)，7.80-7.77(d，J＝8.5Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.63(s，1H)，7.36(br s，1H，NH)，7.17(br s，1H，NH)，1.92-1.77(m，6H)，1.66-1.63(m，1H)，1.55-1.53(m，2H)，1.32-1.23(m，1H)，
实施例91
8’-氯-6’-[4-((1-甲基-哌嗪-4-基)-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
通式(I)：X1＝CH，X2＝C-(4-((1-甲基-哌嗪-4-基)-哌嗪-1-羰基)苯基)，X3-CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
向实施例32(150mg，0.4mmol)溶于甲苯(2mL)所得到的混悬液中加入亚硫酰氯(0.06mL，0.8mmol，2当量)。将所得混合物加热至回流状态下3小时且然后在减压条件下浓缩。将所得固体加入到1-(N-甲基-哌嗪-4-基)哌嗪(100mg，0.6mmol，1.5当量)和三乙胺(0.1mL，0.8mmol，2当量)溶于甲苯(2mL)所得到的溶液中。在搅拌过夜后，将该混合物用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层在减压条件下浓缩。将所得固体用乙酸乙酯/甲醇洗涤并在乙酸乙酯/甲醇中结晶而得到70mg(产率33％)的标题化合物、为白色固体。mp＝181℃。
1H NMR[(CD3)2SO]8.53(br s，1H，NH)，7.75(d，J＝8Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.60(s，1H)，7.43(d，J＝8Hz，2H)，7.17(br s，1H，NH)，3.59-3.31(br m，7H)，2.78-2.75(m，2H)，2.16-2.12(m，4H)，1.88-1.29(m，17H).
实施例92
8’-氯-5’-甲氧基-6’-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
通式(I)：X1＝C-OCH3，X2＝C-(4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基)，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
在18-20℃下向搅拌的实施例85(1g，2.55mmol)溶于DCM(15mL)所得到的溶液中加入亚硫酰氯(0.6g，5mmol)和DMF(0.8mL)的溶液。将该混合物在18-20℃下搅拌2小时。将所得混合物在55℃下的真空中浓缩。向该中间体中加入甲苯(10mL)并在55℃下的真空中浓缩。(重复该步骤以确保除去所有未反应的亚硫酰氯。)。将这种粗中间体溶于甲苯(10mL)并加入N-甲基哌嗪(0.5g，5mmol)。将该反应体系在18-20℃下搅拌15小时并在55℃下的真空中浓缩。通过柱层析法纯化粗产物(硅胶35g；60％EtOAc的MeOH溶液)而得到标题化合物、为淡棕色固体(170mg，0.35mmol，14％)(纯度95％)。
1H NMR [(CD3)2SO]δ1.25(m，1H)，1.54(m，2H)，1.68(m，1H)，1.83(m，4H)，2.22(s，3H)，2.32(m，6H)，3.25(s，3H)，3.36-3.40(br s，2H)，3.56-3.70(br s，2H)，7.05-7.09(br s，1H)，7.36(s，1H)，7.47(d，J＝8.3Hz，2H)，7.58(d，J＝8.3Hz，2H)，8.36-8.40(br s，1H).
实施例93
8-氯-5-甲氧基螺[4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基胺-4-4’-(四氢-吡喃-4’-基)]
通式(III)，X1＝C-OCH3，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝四氢-吡喃-4-基，X＝O，Z1＝NH2，Y＝N
N-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺(中间体12)的制备
在0℃下和氮气环境中向2-氯-5-甲氧基苯胺盐酸盐(8g，41.1mmol)和三乙胺(12.6mL，90.42mmol)溶于CH2Cl2(200mL)所得到的溶液中逐滴加入新戊酰氯(5.57mL，45.22mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物倾入饱和NaHCO3水溶液并用CH2Cl2提取。将有机提取物用饱和NaCl水溶液洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过硅胶闪式层析法纯化粗物质(环己烷/EtOAc：98/2)而得到中间体12、为粉红色油状物(7.54g，76％)。
1H NMR[CDCl3]δ8.15(d，J＝3.0Hz，1H)，8.0(br s，1H)，7.17(d，J＝9.0Hz，1H)，6.57(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，3.79(s，3H)，1.33(s，9H).
N-[6-氯-2-(4-羟基-四氢-吡喃-4-基)-3-甲氧基-苯基]-2，2-二 甲基-丙酰胺(中间体13)的制备
在-20℃下和氮气环境中向搅拌的中间体12(1g，4.13mmol)溶于THF(25mL)所得到的溶液中逐滴加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，4.13mL，10.34mmol)。将该反应混合物在-10℃下搅拌4小时并在-10℃下逐滴加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，4.13mL，10.34mmol)。将该混合物进一步搅拌7小时并在0℃下逐滴加入四氢吡喃-4-酮。将该混合物在室温下搅拌过夜、倾入水并用EtOAc提取。将有机提取物用饱和NaCl水溶液洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过在EtOAc中沉淀纯化粗物质而得到中间体13、为白色粉末(0.25g，18％)。
1H NMR[CDCl3]δ8.08(br s，1H，NH)，7.32(d，J＝8.5Hz，1H)，6.82(d，J＝8.5Hz，1H)，3.95(t，J＝11.5Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.79(m，2H)，3.35(m，1H，OH)，2.86(m，1H)，2.33(m，1H)，1.84(m，2H)，1.33(s，9H).
6-氯-2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲氧基-苯胺(中间体14)的 制备
在100℃下将中间体13(0.365g，1.06mmol)和氢氧化钾(0.24g，4.27mmol)溶于甘醇(glycol)(0.5mL)所得到的溶液搅拌过夜。将该反应混合物倾入水并用CH2Cl2提取三次。将合并的有机层用盐水洗涤、用Na2SO4干燥并浓缩。通过闪式层析法纯化粗产物(洗脱剂：环己烷/EtOAc：90/10)而得到标题化合物(0.187g，73％)、为白色固体。
1H NMR[CDCl3]δ7.09(d，J＝9.0Hz，1H)，6.24(d，J＝9.0Hz，1H)，5.71(m，1H)，4.29(m，2H)，4.20(m，2H)，3.92(m，2H)，3.73(s，3H)，2.29(m，2H).
[6-氯-2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲氧基-苯基]-脲(中间体 15)的制备
在室温下将中间体14(0.187g，0.78mmol)和氰酸钾(0.15g，1.95mmol)溶于乙酸(5mL)与水(0.5mL)的混合物所得到的溶液搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物溶于CH2Cl2与饱和NaHCO3水溶液的混合物。分离各层、用CH2Cl2将水层提取三次。将合并的有机层用盐水洗涤、用Na2SO4干燥并浓缩至得到0.15g(68％)的粗中间体15。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.51(br s，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，5.75(br s，2H)，5.49(m，1H)，4.12(m，2H)，3.74(m，5H)，2.16(m，2H).
8-氯-5-甲氧基螺[4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基胺-4-4’-(3’-碘- 四氢-吡喃-4’-基)](中间体16)的制备
在室温下将碘(0.23g，0.9mmol)和碘化钠(0.2g，1.35mmol)溶于NaHCO3水溶液(10％)(3mL)所得到的溶液逐滴加入到搅拌的中间体15粗品(0.128g，0.45mmol)溶于CH2Cl2(5mL)所得到的溶液中。再经过3小时后，将该反应混合物用少量Na2S2O3处理。分离各层并用CH2Cl2将水层提取三次。将合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。该粗物质在Et2O中沉淀而得到中间体16(0.1g，56％)、在50℃下的真空中干燥后为白色固体。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.26(d，J＝8.8Hz，1H)，7.17(br s，2H)，6.59(d，J＝8.8Hz，1H)，4.47(m，1H)，4.25(dd，J＝10.3，2.0Hz，1H)，3.97(m，1H)，3.82-3.79(m，2H)，3.75(s，3H)，3.70-3.62(m，1H)，1.81(d，J＝14.6Hz，1H).
实施例93的制备
在氩气环境中向中间体16(100mg，0.24mmol)和AIBN(0.02g，0.12mmol)溶于甲苯(4mL)所得到的混合物中加入三丁基氢化锡(0.08mL，0.29mmol)。将该反应混合物加热至80℃下10小时。在反应完全后，在减压条件下浓缩该混合物，将残余物溶于CH3CN并用己烷洗涤三次。通过闪式层析法纯化粗产物(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH：95/5)而得到标题化合物(31mg，46％)、为白色固体。
1H NMR[CDCl3]δ7.22(d，J＝9.0Hz，1H)，6.48(d，J＝9.0Hz，1H)，5.29(br s，2H)，3.88-3.85(m，4H)，3.80(s，3H)，2.81-2.73(m，2H)，1.81(d，J＝14Hz，2H).
实施例94
8’-三氟甲基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
通式(I)：X1＝CH，X2＝CH；X3＝CH，X4＝C-CF3，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
按照方案A、使用2-三氟甲基苯基脲(500mg，2.45mmol)、多磷酸(3g)和环己酮(0.3mL，2.89mmol)制备标题化合物。通过硅胶闪式层析法(己烷/EtOAc：100/0-50/50)、随后通过反相C18柱层析法(水/乙腈：90/10-0/100)纯化粗产物而得到标题化合物(13mg，产率2％)。
1H NMR[CDCl3]δ7.46(m，2H)，7.07(m，1H)，7.01(br s，1H，NH)，5.60(br s，1H，NH)，2.00(m，2H)，1.83-1.57(m，7H)，1.30(m，1H).
实施例95
8’-氯-6’-氰基甲基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
通式(I)：X1＝CH，X2＝C-CH2CN，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
按照方案E制备标题化合物。向搅拌的实施例7(1g，4mmol)溶于冰醋酸(15mL)所得到的溶液中依次加入三噁烷(0.55g，6mmo l，1.5当量)和48％的氢溴酸水溶液(5mL)。将该混合物加热至95℃下过夜、倾在冰上。过滤沉淀、用水且然后用乙醚洗涤两次而得到1.39g的8’-氯-6’-溴甲基螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1H)-酮、为白色固体。将这种溴甲基衍生物粗品(256mg，74mmol)用氰化钠(40mg，82mmol，1.1当量)的DMF(10mL)溶液处理并加热至60℃下2小时。将该混合物在减压条件下浓缩、溶于水、用CH2Cl2提取两次、用Na2SO4干燥、过滤并在减压条件下浓缩。通过硅胶闪式层析法将粗物质纯化两次(CH2Cl2/MeOH：99/1，随后是环己烷/EtOAc：60/40+2％NH4OH)而得到标题化合物(60mg，28％)(纯度95％)、为白色固体。mp＝239℃
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.50(br s，1H，NH)，7.30-7.29(d，2H)，7.15(br s，1H，NH)，3.94(s，2H)，1.81-1.68(m，7H)，1.54-1.50(m，2H)，1.25(m，1H).
实施例96
8’-氯-5’-(3-二甲氨基-2-羟基-丙氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝C-OCH2CH(OH)CH2N(CH3)2，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
8’-氯-5’-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二 氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮(中间体17)的制备
在18-20℃下向搅拌的实施例63(5g，18.75mmol)溶于DMF(80mL)所得到的溶液中加入无水碳酸钾(6.5g，46.9mmol)，随后一次加入表溴醇(epibromohydrin)(2.83g，20.6mmol)。将该混合物加热至80℃下2小时且然后加热至90℃下2小时。将该粗混合物用水(800ml)骤冷并用EtOAc(2×1L)提取。将有机层用无水MgSO4干燥、过滤并在40℃下的真空中浓缩而得到粗产物(3.4g，产率57％)。使该粗产物进行柱层析(硅胶100g，用30％-50％EtOAc的庚烷溶液洗脱)而得到中间体17(2.7g，产率45％)、在45℃下的真空中干燥后为白色固体。(纯度98.9％)。
1H NMR [CDCl3]δ6.96(d，J＝8.8Hz，1H)，6.76-6.79(br s，1H)，6.24(d，J＝8.8Hz，1H)，5.30-5.35(br s，1H)，4.09(dd，J＝2.8，10.9Hz，1H)，3.67(dd，J＝6.3，10.9Hz，1H)，3.16(m，1H)，2.73(dd，J＝4.3，4.8Hz，1H)，2.53(dd，J＝2.5，4.8Hz，1H)，2.28-2.38(m，2H)，1.45-1.61(m，5H)，1.23-1.36(m，2H)，1.04-1.15(m，1H).
实施例96的制备
在18-20℃下向搅拌的二甲胺溶于EtOH(17mL，5.6M，95.2mmol)所得到的溶液中一次加入中间体17(730mg，2.26mmol)。将该混合物加热至40℃下2.6小时。将该固体过滤、用EtOH(40mL)洗涤并在40℃下的真空中干燥而得到所需产物、为白色固体(515mg，1.40mmol，62％)(纯度99％)。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.10(d，J＝9.0Hz，1H)，6.90-6.94(br s，1H)，6.42(d，J＝9.0Hz，1H)，5.44-5.50(br s，1H)，3.99(m，1H)，3.91(m，2H)，3.50-3.54(br s，1H)，2.52(m，3H)，2.33(dd，J＝12.1，3.5Hz，1H)，2.27，(s，6H)，1.59-1.76(m，5H)，1.38-1.52(m，2H)，1.18-1.30(m，1H).
实施例97
8’-氯-5’-(3-甲基氨基-2-羟基-丙氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝C-OCH2CH(OH)CH2NHCH3，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
在18-20℃下向搅拌的甲胺溶于EtOH(12mL，8M，96mmol)所得到的溶液中一次加入中间体17(500mg，1.55mmol)。将该混合物加热至40℃下2小时。再加入另一部分甲胺的EtOH(10mL，8M，80mmol)溶液并将该反应体系在40℃下再加热20分钟。将该混合物在40℃下的真空中浓缩并加入TBME(30mL)。过滤形成的白色固体(390mg，1.1mmol)而得到粗产物(390mg，1.1mmol)。将该物质溶于DCM(20mL)并在有活性炭(2g)存在的情况下加热至35℃下10分钟。将该混悬液通过C盐垫过滤、用DCM(20mL)洗涤并在40℃下的真空中浓缩而得到标题化合物、为白色固体(200mg，产率36％)(纯度97.3％)。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.21(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00-7.06(br s，1H)，6.54(d，J＝9.0Hz，1H)，5.55-5.59(br s，1H)，4.04(m，2H)，4.13(m，1H)，2.90(dd，J＝3.8，12.0Hz，1H)，2.80(dd，J＝8.4，12.0Hz，1H)，2.60(m，2H)，2.54(s，3H)，2.05-2.25(br s，2H)，1.70-1.88(m，5H)，1.48-1.63(m，2H)，1.25-1.38(m，1H).
实施例98
8’-氯-5’-[2-(乙氧基羰基甲基-氨基)-乙氧基]-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮
X1＝C-OCH2CH2NHCH2COOCH2CH3，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
向搅拌的中间体8(2.0g，5.14mmol)溶于乙腈(28mL)所得到的混悬液中加入甘氨酸乙酯(3.72g，3.6mmol)溶于乙腈(12mL)所得到的溶液。将该混合物在回流状态下搅拌24小时。在40℃下的真空中浓缩而得到橙色油状物(5g)，使其进行柱层析(硅胶110g，用50％-100％EtOAc的庚烷溶液洗脱，随后用90％EtOAc的DCM溶液洗脱)而得到标题化合物(450mg，产率22％)、在45℃下的真空中干燥后为白色固体。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.94-7.98(br s，1H)，7.24(d，J＝9.0Hz，1H)，7.01-7.05(brs，1H)，6.62(d，J＝9.0Hz，1H)，4.08(t，J＝7.1Hz，2H)，4.01(t，J＝5.6Hz，2H)，3.41(s，2H)，2.95(t，J＝5.6Hz，2H)，2.45-2.55(m，2H)，2.12(br s，1H)，1.70-1.85(m，2H)，1.52-1.63(m，3H)，1.40-1.49(m，2H)，1.21-1.25(m，1H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例99
8’-氯-5’-[2-(羧基甲基-氨基)-乙氧基]-螺[环己烷-1-4’-(3’，4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮盐酸盐
X1＝C-OCH2CH2NHCH2COOH，X2＝CH，X3＝CH，X4＝C-Cl，A＝环己基，X＝NH，Z＝O，Y＝NH
在18-20℃下向搅拌的实施例98(600mg，1.52mmol)溶于1，4-二噁烷(8mL)所得到的溶液中加入HCl溶液(6N，10.5mL)。将该反应混合物加热至90℃下2小时，然后将该体系用水(100mL)骤冷并用DCM(200mL)洗涤。浓缩水层并在60℃下的真空中干燥而得到标题化合物(614mg，产率99.9％)、为白色固体(纯度95.9％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.07(d，J＝9.1Hz，1H)，6.56(d，J＝9.1Hz，1H)，4.17(t，J＝5.6Hz，2H)，3.86(s，2H)，3.39(t，J＝5.6Hz，2H)，2.24-2.34(m，2H)，1.40-1.60(m，7H)，1.15-1.26(m，1H).
生物结果
磷酸二酯酶7和其它磷酸二酯酶的体外抑制
通过测定化合物的IC50(抑制所述酶活性达50％所必需的浓度)来评价本发明化合物抑制环核苷酸磷酸二酯酶的能力。
克隆PDE3A3、PDE4D3、PDE7A1并使用杆状病毒表达系统在昆虫细胞Sf21中表达并且直接将细胞培养物上清液用作酶源。PDE1和PDE5的来源是人类细胞系(分别为TPH1人单核细胞和MCF7白种人乳腺癌)。
按照Lavan B.E.，Lakey T.，Houslay M.D.在《生化药理学》(Biochemical Pharmacology)，1989，38(22)，4123-4136中采用的方法在阴离子交换柱(Mono Q)上得到部分纯化的它们。
然后按照W.J.Thompson等在1979《环核苷酸研究进展》(Advances in Cyclic Nucleotide Research)，第10卷：69-92，G.Brooker等编辑，Raven Press，NY中采用的方法对各种类型的PDE测定了酶活性。所用的底物对PDE1和PDE5而言是cGMP且对PDE 3、PDE 4和PDE 7而言是cAMP。就PDE 1、PDE 3和PDE 5而言，底物浓度为0.2μM；就PDE 4而言，底物浓度为0.25μM；而就PDE 7而言，底物浓度为50nM。
就PDE 1、PDE 3和PDE 5而言，在1小时后酶反应终止，而就PDE4和PDE 7而言在10分钟后酶反应终止。
为了测定本发明化合物的IC50，就PDE 4和PDE 7而言，在0.02nM-100nM的8-11个浓度下、而就PDE 1、3和5而言，在0.1μM-30μM的至少6个浓度下测试本发明的化合物。
对本发明的某些化合物测定IC50(μM)且实施例1-99中大部分化合物的IC50在0.008μM-18μM之间。
将一些最具活性的化合物的活性概括在下表中：
  实施例序号   IC<sub>50</sub>PDE7(μM)
  15   0.014
  26   0.016
  34   0.012
  38   0.018
  41   0.02
  51   0.008
  52   0.015
  53   0.013
  54   0.013
这些结果表明本发明的化合物在低级浓度下抑制PDE7，其中某些IC50值低于100nM。使用其它PDE(1、3、4和5)进行本试验得到的结果证实IC50值通常高于1μM乃至10μM。
这一结果证实本发明的化合物是强和选择性的PDE7抑制剂。

Claims (13)

1.具有下列通式(I)的化合物，或其互变异构形式、或其药物上可接受的盐：
Figure C028069710002C1
其中X1是C-R1，其中R1选自：
(A)氢、卤素、OR2或COOR2，其中R2选自：
(i)氢；
(ii)低级烷基、(iii)Q4-芳基、(iv)Q4-杂芳基、(v)任选地被C(＝O)或被1个或2个选自O、S或N的杂原子打断的Q4-环烷基或(vi)任选地被C(＝O)或被1个或2个选自O、S或N的杂原子打断的Q4-环烯基，其中：
-Q4选自(CH2)n、被选自O、S或N的一个杂原子打断的低级烷基、低级链烯基或低级炔基；
-n是选自0、1、2或3的整数；
这些基团未被取代或被低级烷基、CN、OR6、SO3H、C(＝O)-NH-SO2-CH3、CONR6R7、COOR6、COR6或NR6R7取代，且其中R6和R7相同或不同且选自氢或任选地被NH2、COOH或OH取代的低级烷基；或
R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成4-到8-元杂环，该杂环含有零个、一个或两个选自O、S或N的杂原子且未被取代或被下列基团取代：
-(CH2)n-Q5，其中n是选自0、1、2和3的整数且Q5是含有零个、一个或两个选自O、S或N的杂原子且其未被取代或被低级烷基取代的4-到8-元杂环，或
-任选地被OR′、NR′R″、C(＝O)NR′R″或COOR′取代的低级烷基，其中R′和R″相同或不同且选自氢或低级烷基；
(B)任选地被CN、SO3H、NR3R4或CONR3R4取代的低级烷基，其中R3和R4相同或不同且选自：氢和任选地被OH、COOH或NH2取代的低级烷基；
X2是C-R1，其中R1选自：
(A)Q1；其中Q1选自氢、卤素、CN或OR2，其中R2选自氢或低级烷基；或
(B)低级烷基、低级链烯基或低级炔基，这些基团未被取代或被1、2或3个基团Q2取代；其中Q2选自CN或NR3R4，其中R3和R4相同或不同并且选自氢或低级烷基；或
(C)基团X5-R5，其中，
-X5选自：单键；或低级亚烷基，它们任选地被1个选自O、S或N的杂原子打断；且
-R5选自(a)芳基、(b)杂芳基、(c)任选地被C(＝O)或被1个、2个或3个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烷基、(d)任选地被C(＝O)或被1个、2个或3个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的环烯基或(e)双环基，这些基团未被取代或被1个，2个或3个选自Q3或任选地被Q3取代的低级烷基的基团取代；
其中Q3选自：
-氢、卤素、CN、NO2、SO3H；
-OR2、OC(＝O)R2、C(＝O)OR2、SR2、S(＝O)R2、C(＝O)-NH-SO2-CH3、NR3R4、Q-R2、Q-NR3R4、NR2-Q-NR3R4或NR3-Q-R2，其中Q选自C(＝NR)、C(＝O)、C(＝S)或SO2，R选自氢或低级烷基且R2、R3和R4相同或不同且选自：
(i)氢；
(ii)任选地被C(＝O)基团打断的低级烷基；其未被取代或被1个或2个选自低级烷基、卤素、CN、SO3H、SO2CH3、C(＝O)-NH-SO2-CH3、CF3、OR6、COOR6、C(＝O)R6，NR6R7、C(＝O)NR6R7或SO2NR6R7的基团取代，其中R6和R7相同或不同且选自氢或任选地被一个或两个选自OR、COOR或NRR8的基团取代的低级烷基，其中R和R8是氢或低级烷基；或-R6和R7和/或R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成4-到8-元杂环，
该杂环含有零个、一个或两个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子且其未被取代或被下列基团取代：
-(CH2)n-Q5，其中n是选自0、1、2和3的整数且Q5是4-到8-元杂环，该杂环含有零个、一个或两个选自O、S或N的杂原子且其未被取代或被低级烷基取代；或
-任选地被OR′、NR′R″、C(＝O)NR′R″或COOR′取代的低级烷基，其中R′和R″相同或不同且选自：
-H；或
-任选地被OR或COOR取代的低级烷基，其中R是氢或低级烷基；或
R′和R″与它们所连接的氮原子一起形成4-到8-元杂环，该杂环含有零个、一个或两个选自O、S或N的杂原子；
X3为C-R1，其中R1选自氢或卤素；
X4为C-R1，其中R1选自F，Cl，Br，CF3和CH3；
Z是O或N-CN，且
A是未被取代的环己基或未被取代的环庚基；
其中，
低级烷基和低级亚烷基指的是带有1-6个碳原子的直链和支链碳链；低级链烯基指的是带有2-6个碳原子和至少一个双键的直链和支链烃基；
低级炔基指的是带有2-6个碳原子和至少一个三键的直链和支链烃基；
环烷基指的是含有3-8个环碳原子的饱和碳环；
环烯基指的是含有3-10个碳原子和至少一个双键的非饱和、非芳族碳环；
芳基指的是苯基；
杂芳基指的是具有1，2，3或4个独立地选自O、S和N组成的组的杂原子的5-或6-元的芳环；
杂环选自如上所定义的杂芳基和被1个、2个或3个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子打断的如上定义的环烷基或环烯基；
双环基指的是吲哚基。
2.权利要求1的化合物，或其互变异构形式、或其药物上可接受的盐，
其中X1是C-R1，其中R1选自氢、卤素或OR2，其中R2选自：
(i)氢；
(ii)未被取代或被CN、C(＝O)-NH-SO2-CH3、OR6、SO3H、COOR6或NR6R7取代的低级烷基；
(iii)Q4-噁二唑、(iv)Q4-四唑、(v)Q4-吗啉、(vi)Q4-呋喃、(vii)Q4-异噁唑，其中Q4选自被选自O、S或N的一个杂原子打断的低级烷基和(CH2)n，其中n是选自1和2的整数；
这些基团未被取代或被CH3、OR6或COOR6取代，其中R6和R7相同或不同且选自氢或任选地被NH2或COOH取代的低级烷基。
3.权利要求1或2的化合物，或其互变异构形式、或其药物上可接受的盐，
其中X2是C-R1，其中R1是X5-R5，其中
-X5是单键；
-R5是苯基或吡啶基；
-上述基团任选地被低级烷基取代；和
-上述基团被C(＝O)NR3R4取代，其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成4-到8-元杂环，该杂环含有零个、一个或两个选自O、S、S(＝O)、SO2或N的杂原子且其未被取代或被下列基团取代：
(i)含有零个、一个或两个选自O、S或N的杂原子且其未被取代或被低级烷基取代的4-到8-元杂环；或
(ii)任选地被OR′、NR′R″、C(＝O)NR′R″或COOR′取代的低级烷基，其中R′和R″相同或不同且选自：
-H；或
-任选地被OR或COOR取代的低级烷基，其中R是氢或低级烷基；或
R′和R″与它们所连接的氮原子一起形成含有零个、一个或两个选自O、S或N的杂原子的4-到8-元杂环。
4.权利要求1或2的化合物，或其互变异构形式、或其药物上可接受的盐，其中X1、X2和X3之一是C-R1，其中R1是氢，而其它基团相同或不同且是C-R1，其中R1不是氢。
5.权利要求4的化合物，或其互变异构形式、或其药物上可接受的盐，其中X3是C-R1，其中R1是氢。
6.权利要求1或2的化合物，或其互变异构形式、或其药物上可接受的盐，其中Z为O。
7.根据权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐，选自：
8′-氯螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-甲基螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-溴螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氟螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
5′，8′-二氯螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-溴螺[环庚烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
6′，8′-二氯螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-碘螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-甲氧基螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-苯基螺[环庚烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-苯基螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-甲基螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-(3-吡啶基)螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-(4-吡啶基)螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
6′-(4-羧基苯基)-8′-氯螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)-喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
6′-(3-羧基苯基)-8′-氯螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)-喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-(1H-吲哚-5-基)螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)-喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-(2-吡啶基)螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉1-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)-喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-(3-甲氨基-丙-1-炔基)螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-[4-(3-N-二甲氨基-丙基甲酰胺)苯基]-螺-[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-[4-(2-N-二甲氨基-乙基甲酰胺)苯基]-螺-[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-[3-(3-N-二甲氨基-丙基甲酰胺)苯基]-螺-[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺-[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-[3-(2-N-二甲氨基-乙基甲酰胺)苯基]螺-[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-2′-氰基亚氨基螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉；
8′-氯-6′-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[-环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-[4-(4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[-环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-[4-(4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[-环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-[4-(4-(2-羟基-乙氧基)-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[-环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-5′-甲氧基螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
5′，8′-二氟螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-5′-甲基螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-(吗啉-4-基)甲基螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-5′-羟基螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-5′-羟基-6′-碘-螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-碘-5′-甲氧基-螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-氰基-5′-甲氧基-螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-5′-[2-(4-吗啉代)乙氧基]螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-5′-[2-二甲氨基乙氧基]螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-5′-(2-氨基乙氧基)-螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-5′-[2-(甲氨基)乙氧基]-螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-5′-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-5′-[3-二甲氨基丙氧基]螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-5′-乙氧基羰基甲氧基螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
5′-羧基甲氧基-8′-氯-螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
5′-羧基丙氧基-8′-氯-螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-5′-(3-磺基丙氧基)-螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-5′-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-5′-(2-羟基-乙氧基)-螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-5′-(5-乙氧基羰基-呋喃-2-基甲氧基)-螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-5′-(5-羧基-呋喃-2-基甲氧基)-螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-5′-氰基甲氧基螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-5′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-5′-(5-羟基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-碘-5′-[2-二甲氨基-乙氧基]螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
6′-(4-羧基苯基)-8′-氯-5′-甲氧基螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
6′-(3-羧基苯基)-8′-氯-5′-甲氧基螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-[2-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-[4-(哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-[4-氨基甲酰基-苯基]螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-[4-((1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-5′-甲氧基-6′-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-三氟甲基螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-氰基甲基螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-5′-(3-二甲氨基-2-羟基-丙氧基)-螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-5′-(3-甲氨基-2-羟基-丙氧基)-螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-5′-[2-(羧基甲基-氨基)-乙氧基]-螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮盐酸盐。
8.根据权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐，其选自：
8′-溴螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
5′，8′-二氯螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-溴螺[环庚烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-甲氧基螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-苯基螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-(3-吡啶基)螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-(4-吡啶基)螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
6′-(4-羧基苯基)-8′-氯螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)-喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
6′-(3-羧基苯基)-8′-氯螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)-喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-(1H-吲哚-5-基)螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)-喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-(2-吡啶基)螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)-喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-(3-甲氨基-丙-1-炔基)螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-[4-(3-N-二甲氨基-丙基甲酰胺)苯基]-螺-[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-[4-(2-N-二甲氨基-乙基甲酰胺)苯基]-螺-[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-[3-(3-N-二甲氨基-丙基甲酰胺)苯基]-螺-[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺-[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-[3-(2-N-二甲氨基-乙基甲酰胺)苯基]螺-[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[-环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-[4-(4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[-环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-[4-(4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[-环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-[4-(4-(2-羟基-乙氧基)-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[-环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-5′-甲氧基螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-5′-甲基螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-5′-羟基螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-氰基-5′-甲氧基-螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-5′-[2-(4-吗啉代)乙氧基]螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
5′-羧基甲氧基-8′-氯-螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
5′-羧基丙氧基-8′-氯-螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-5′-(3-磺基丙氧基)-螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-5′-(2-羟基-乙氧基)-螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-5′-(5-乙氧基羰基-呋喃-2-基甲氧基)-螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-5′-(5-羧基-呋喃-2-基甲氧基)-螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-5′-氰基甲氧基螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-5′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-5′-(5-羟基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
6′-(4-羧基苯基)-8′-氯-5′-甲氧基螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
6′-(3-羧基苯基)-8′-氯-5′-甲氧基螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-[4-(哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-[4-氨基甲酰基-苯基]螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-6′-[4-((1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮；
8′-氯-5′-[2-(羧基甲基-氨基)-乙氧基]-螺[环己烷-1-4′-(3′，4′-二氢)喹唑啉]-2′(1′H)-酮盐酸盐。
9.包括权利要求1-8任一项的化合物或其药物上可接受的盐与适宜载体的药物组合物。
10.权利要求1-8任一项的化合物或其药物上可接受的盐在制备用于预防或治疗与采用磷酸二酯酶7抑制剂疗法相关的疾病的药物中的应用。
11.权利要求10的应用，其中所述的疾病选自T-细胞相关疾病、自身免疫病、骨关节炎、多发性硬化、骨质疏松、慢性阻塞性肺病、哮喘、癌症、获得性免疫缺陷综合征、过敏性或炎性肠疾病。
12.权利要求1的通式(I)化合物的制备方法，其中Z为O，该方法包括使下式的取代脲
Figure C028069710015C1
其中X1，X2，X3和X4如权利要求1所定义，
与下式的环状酮反应，
Figure C028069710015C2
其中A如权利要求1所定义，得到所述式(I)化合物，并且分离所述的式(I)化合物。
13.权利要求1的通式(I)化合物的制备方法，其中Z＝O，X1、X2、X3、X4和A如权利要求1中所定义，所述的方法包括下列步骤：
(1)使化合物(2a)
Figure C028069710015C3
其中X1、X2、X3和X4如权利要求1中所定义；
与其中P为保护基团并且LG为离去基团的基团P-LG反应而得到化合物(2b)：
(2)使化合物(2b)与R是如权利要求1所定义的低级烷基的R-Li反应且然后与下列通式的酮反应：
Figure C028069710016C1
其中A如权利要求1中所定义，从而得到化合物(2c)：
(3)在还原条件、酸性条件或碱性条件下除去保护基P而得到化合物(2d)：
Figure C028069710016C3
(4)使化合物(2d)与基团O＝C＝N-H反应，从而得到化合物(2e)：
Figure C028069710016C4
(5)使化合物(2e)与酸反应而得到其中Z＝O的通式(I)的化合物；
(6)分离所述的通式(I)的化合物。
CNB028069714A 2001-03-21 2002-03-18 螺三环衍生物及其作为磷酸二酯酶-7抑制剂的应用 Expired - Fee Related CN100447136C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EPPCT/EP01/03355 2001-03-21
PCT/EP2001/003355 WO2002076953A1 (en) 2001-03-21 2001-03-21 New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1498212A CN1498212A (zh) 2004-05-19
CN100447136C true CN100447136C (zh) 2008-12-31

Family

ID=8164349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB028069714A Expired - Fee Related CN100447136C (zh) 2001-03-21 2002-03-18 螺三环衍生物及其作为磷酸二酯酶-7抑制剂的应用

Country Status (47)

Country Link
US (3) US20020198198A1 (zh)
EP (2) EP1373224B1 (zh)
JP (1) JP4086663B2 (zh)
KR (1) KR100617435B1 (zh)
CN (1) CN100447136C (zh)
AP (1) AP1699A (zh)
AR (1) AR033617A1 (zh)
AT (1) ATE367381T1 (zh)
AU (1) AU2002304800B2 (zh)
BG (1) BG108181A (zh)
BR (1) BR0208192A (zh)
CA (1) CA2441313C (zh)
CU (1) CU23218A3 (zh)
CY (1) CY1106829T1 (zh)
CZ (1) CZ20032451A3 (zh)
DE (1) DE60221233T2 (zh)
DK (1) DK1373224T3 (zh)
EA (1) EA006815B1 (zh)
EC (1) ECSP034750A (zh)
EE (1) EE200300459A (zh)
ES (1) ES2288552T3 (zh)
GE (1) GEP20053631B (zh)
GT (1) GT200200053A (zh)
HK (1) HK1061854A1 (zh)
HR (1) HRP20030740A2 (zh)
HU (1) HUP0303637A3 (zh)
IL (2) IL157659A0 (zh)
IS (1) IS2529B (zh)
MA (1) MA27001A1 (zh)
MX (1) MXPA03008485A (zh)
MY (1) MY142045A (zh)
NO (1) NO326086B1 (zh)
NZ (1) NZ527847A (zh)
OA (1) OA12454A (zh)
PA (1) PA8541601A1 (zh)
PE (1) PE20021010A1 (zh)
PL (1) PL367058A1 (zh)
PT (1) PT1373224E (zh)
RS (1) RS50429B (zh)
SI (1) SI1373224T1 (zh)
SK (1) SK11562003A3 (zh)
SV (1) SV2003000925A (zh)
TN (1) TNSN03076A1 (zh)
TW (1) TWI267509B (zh)
UA (1) UA74243C2 (zh)
WO (2) WO2002076953A1 (zh)
ZA (1) ZA200306601B (zh)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1400244A1 (en) * 2002-09-17 2004-03-24 Warner-Lambert Company LLC New spirocondensed quinazolinones and their use as phosphodiesterase inhibitors
GB0230195D0 (en) * 2002-12-24 2003-02-05 Biofocus Plc Compound Libraries
US7723349B2 (en) 2003-04-24 2010-05-25 Incyte Corporation Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases
JP2006219374A (ja) 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するイミダゾトリアジノン誘導体
JP2006219373A (ja) 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体
JP2007501822A (ja) * 2003-08-12 2007-02-01 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー コルチコトロピン放出性因子（ｃｒｆ）アンタゴニストとしてのスピロ置換テトラヒドロキナゾリン
DK1775298T3 (da) 2004-07-01 2013-05-21 Daiichi Sankyo Co Ltd Thienopyrazolderivat med PDE7-inhibitorisk aktivitet
CA2599662A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of pde7 inhibitors for the treatment of neuropathic pain
WO2006092692A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain
GB0504209D0 (en) * 2005-03-01 2005-04-06 Pfizer Ltd New use of PDE7 inhibitors
KR100680497B1 (ko) * 2005-07-25 2007-02-08 엘지전자 주식회사 근거리통신 시스템에서 단말기가 액세스 포인트에 접속하는방법
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
NZ568694A (en) 2005-11-09 2011-09-30 Zalicus Inc Method, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
EA200801145A1 (ru) 2005-12-02 2008-10-30 Пфайзер Лимитед Спироциклические производные хиназолина в качестве ингибиторов pde7
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7998971B2 (en) * 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US8637528B2 (en) 2007-03-27 2014-01-28 Omeros Corporation Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
AU2008230710B2 (en) * 2007-03-27 2014-04-10 Omeros Corporation The use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
WO2008142550A2 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 Pfizer Limited Spirocyclic derivatives
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US9220715B2 (en) 2010-11-08 2015-12-29 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors
CN103547267A (zh) 2010-11-08 2014-01-29 奥默罗斯公司 使用pde7抑制剂治疗成瘾和冲动控制障碍
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
ME03300B (me) 2012-06-13 2019-07-20 Incyte Holdings Corp Supsтituisana triciklična jedinjenja као inhibiтori fgfr
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
DK2986610T5 (en) 2013-04-19 2018-12-10 Incyte Holdings Corp BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR INHIBITORS
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
EA038045B1 (ru) 2015-02-20 2021-06-28 Инсайт Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
KR20180095565A (ko) * 2015-12-16 2018-08-27 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 피리도[1,2-a]피리미돈 유사체, 이의 결정형, 이의 중간체 및 이의 제조방법
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN107382976A (zh) * 2017-07-04 2017-11-24 孙秀芹 一种治疗盆腔炎的化合物及制备方法和应用
MX2020000295A (es) * 2017-07-12 2020-07-22 Dart Neuroscience Llc Compuestos de benzoxazol y benzofurano sustituidos como inhibidores de pde7.
EA202092649A1 (ru) 2018-05-04 2021-06-21 Инсайт Корпорейшн Соли ингибитора fgfr
US11466004B2 (en) 2018-05-04 2022-10-11 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
IL291901A (en) 2019-10-14 2022-06-01 Incyte Corp Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
WO2024038089A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Mitodicure Gmbh Use of a therapeutic agent with phosphodiesterase-7 inhibitory activity for the treatment and prevention of diseases associated with chronic fatigue, exhaustion and/or exertional intolerance

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1042914A (zh) * 1988-11-22 1990-06-13 田辺制药株式会社 喹唑啉酮衍生物的制备方法
CN1204327A (zh) * 1995-10-17 1999-01-06 英国阿斯特拉药品有限公司 药用活性喹唑啉类化合物
CN1205008A (zh) * 1996-08-30 1999-01-13 协和发酵工业株式会社 咪唑并喹唑啉衍生物
WO2000066560A1 (en) * 1999-05-04 2000-11-09 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5815979A (ja) 1981-07-11 1983-01-29 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体およびその製造法
US4764512A (en) 1986-08-27 1988-08-16 Rorer Pharmaceutical Corporation Benzodiazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
US5578593A (en) * 1992-12-11 1996-11-26 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone
SK282166B6 (sk) 1992-12-11 2001-11-06 Merck & Co., Inc. Spiropiperidínové deriváty, spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
US5602143A (en) * 1994-12-08 1997-02-11 Allergan Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of guanylate cyclase inhibitors
US6498154B1 (en) 1999-05-04 2002-12-24 Wyeth Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6358948B1 (en) * 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
JP2002543155A (ja) 1999-05-04 2002-12-17 ワイス 抗プロゲスチン及びプロゲスチンを含有する避妊組成物
WO2001045707A1 (en) 1999-12-21 2001-06-28 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
UA73119C2 (en) 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1042914A (zh) * 1988-11-22 1990-06-13 田辺制药株式会社 喹唑啉酮衍生物的制备方法
CN1204327A (zh) * 1995-10-17 1999-01-06 英国阿斯特拉药品有限公司 药用活性喹唑啉类化合物
CN1205008A (zh) * 1996-08-30 1999-01-13 协和发酵工业株式会社 咪唑并喹唑啉衍生物
WO2000066560A1 (en) * 1999-05-04 2000-11-09 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
EP1801106A3 (en) 2007-07-04
ATE367381T1 (de) 2007-08-15
CA2441313C (en) 2009-03-31
US20040214843A1 (en) 2004-10-28
PA8541601A1 (es) 2003-05-14
CU23218A3 (es) 2007-07-20
IS6934A (is) 2003-08-29
TWI267509B (en) 2006-12-01
CN1498212A (zh) 2004-05-19
NO326086B1 (no) 2008-09-15
CA2441313A1 (en) 2002-09-26
US7214676B2 (en) 2007-05-08
PL367058A1 (en) 2005-02-21
PT1373224E (pt) 2007-09-25
RS50429B (sr) 2009-12-31
MXPA03008485A (es) 2003-12-08
CY1106829T1 (el) 2012-05-23
HUP0303637A3 (en) 2004-07-28
AU2002304800B2 (en) 2007-08-30
GEP20053631B (en) 2005-10-10
ES2288552T3 (es) 2008-01-16
GT200200053A (es) 2003-02-12
EP1373224A1 (en) 2004-01-02
KR20030086315A (ko) 2003-11-07
EP1801106A2 (en) 2007-06-27
EE200300459A (et) 2004-02-16
NO20034187L (no) 2003-10-15
HUP0303637A2 (hu) 2004-03-01
SK11562003A3 (sk) 2005-01-03
IS2529B (is) 2009-07-15
HK1061854A1 (en) 2004-10-08
IL157659A0 (en) 2004-03-28
UA74243C2 (uk) 2005-11-15
BG108181A (en) 2004-09-30
BR0208192A (pt) 2004-03-02
EA200300906A1 (ru) 2004-02-26
ZA200306601B (en) 2004-08-25
WO2002076953A1 (en) 2002-10-03
SV2003000925A (es) 2003-05-20
US20020198198A1 (en) 2002-12-26
NZ527847A (en) 2005-06-24
AR033617A1 (es) 2003-12-26
JP4086663B2 (ja) 2008-05-14
AP1699A (en) 2006-12-26
EA006815B1 (ru) 2006-04-28
NO20034187D0 (no) 2003-09-19
US20070049558A1 (en) 2007-03-01
KR100617435B1 (ko) 2006-08-31
OA12454A (en) 2004-09-30
YU74003A (sh) 2006-05-25
DK1373224T3 (da) 2007-10-15
PE20021010A1 (es) 2003-02-01
WO2002074754A1 (en) 2002-09-26
TNSN03076A1 (en) 2005-12-23
SI1373224T1 (sl) 2007-10-31
IL157659A (en) 2008-08-07
CZ20032451A3 (cs) 2004-09-15
AP2003002857A0 (en) 2003-09-30
JP2004529123A (ja) 2004-09-24
HRP20030740A2 (en) 2005-06-30
MA27001A1 (fr) 2004-12-20
DE60221233D1 (de) 2007-08-30
EP1373224B1 (en) 2007-07-18
ECSP034750A (es) 2003-10-28
DE60221233T2 (de) 2008-04-03
MY142045A (en) 2010-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100447136C (zh) 螺三环衍生物及其作为磷酸二酯酶-7抑制剂的应用
CN107849037B (zh) 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的三环4-吡啶酮-3-甲酸衍生物
CN104109149B (zh) 氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物
ES2323885T3 (es) Nuevos derivados de ftalazinona como inhibidores de la cinasa aurora a.
CN1315822C (zh) 具有vegf抑制活性的喹啉衍生物
AU2013204563A1 (en) Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
UA86196C2 (uk) ПОХІДНІ ІНДАЗОЛУ ЯК ІНГІБІТОРИ р38 ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ
JP2001503047A (ja) ２―ピリミジンアミン誘導体およびその製造方法
AU2002304800A1 (en) New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
CN108069976A (zh) 一种含氮大环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
AU2017287553A1 (en) Imidazopyrazinamine phenyl derivative and use thereof
JPH0232058A (ja) ４―アミノ―３―カルボキシキノリン類およびナフチリジン類、製法および医薬用途
CN113527293B (zh) Kras g12c突变蛋白抑制剂及其药物组合物、制备方法和用途
WO2020035049A1 (zh) 一类细胞周期依赖性激酶的降解剂、其制备方法、药物组合物及其用途
CN105473573A (zh) 用作激酶抑制剂的咔唑甲酰胺化合物
CN105934425A (zh) Ebna1抑制剂和其使用方法
CN105308042A (zh) 作为RORc 调节剂的芳基磺内酰胺衍生物
CN108329274A (zh) 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN109219608A (zh) 作为tnf活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物
CN109988120A (zh) 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
WO1996039403A1 (en) 1-(n&#39;-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles as dopamine receptor ligands
WO2017211216A1 (zh) 稠合嘧啶哌啶环衍生物及其制备方法和应用
WO2023134374A1 (zh) 一类嘧啶并杂环类化合物、制备方法和用途
WO2023208174A1 (zh) 去泛素化酶抑制剂及其应用
CN116600808A (zh) 一类作为kras突变体g12c抑制剂的四氢萘啶类衍生物、其制备方法及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1061854

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1061854

Country of ref document: HK

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20081231

Termination date: 20120318