EA006815B1 - Новые спиротрициклические производные и их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы-7 - Google Patents

Новые спиротрициклические производные и их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы-7 Download PDF

Info

Publication number
EA006815B1
EA006815B1 EA200300906A EA200300906A EA006815B1 EA 006815 B1 EA006815 B1 EA 006815B1 EA 200300906 A EA200300906 A EA 200300906A EA 200300906 A EA200300906 A EA 200300906A EA 006815 B1 EA006815 B1 EA 006815B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dihydro
quinazoline
cyclohexane
lower alkyl
chloro
Prior art date
Application number
EA200300906A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300906A1 (ru
Inventor
Патрик Бернарделли
Пьер Дюкро
Эдвиг Лортиуа
Фабрис Вернье
Original Assignee
УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл Эл Си
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8164349&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA006815(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл Эл Си filed Critical УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл Эл Си
Publication of EA200300906A1 publication Critical patent/EA200300906A1/ru
Publication of EA006815B1 publication Critical patent/EA006815B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Согласно данному изобретению предложены соединения, которые являются ингибиторами PDE7 (фосфодиэстеразы 7), имеющие формулу (I), где X, Х, Х, Х, X, Y, Z и А такие, как определено в описании сущности изобретения, способы их получения и их применение для лечения расстройств, при которых показана терапия ингибитором PDE7.

Description

Данное изобретение относится к спиротрициклическим производным, способам их получения и их применению в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы-7 (ΡϋΕ7).
Предпосылки изобретения
Фосфодиэстеразы (ΡϋΕ) играют важную роль в различных биологических процессах, гидролизуя ключевые вторичные мессенджеры аденозин- и гуанозин-3',5'-циклические монофосфаты (цАМФ и цГМФ, соответственно) до их соответствующих нуклеотид-5'-монофосфатов. Таким образом, ингибирование активности ΡϋΕ приводит к увеличению внутриклеточных уровней цАМФ и цГМФ, что активирует пути фосфорилирования специфических белков, вовлеченных в ряд функциональных ответов.
По меньшей мере одиннадцать изоферментов циклонуклеотид-фосфодиэстераз млекопитающих, пронумерованных от ΡϋΕ 1 до ΡϋΕ 11, были охарактеризованы на основе первичной структуры, субстратной специфичности или чувствительности к кофакторам либо к лекарствам на основе ингибиторов.
Среди этих фосфодиэстераз ΡϋΕ7 является цАМФ-специфичной ΡϋΕ. Определение биохимических и фармакологических характеристик позволило выявить высокоаффинную цАМФ-специфичную ΡϋΕ (Кт=0,2 мкМ), на которую не оказывают никакого действия ингибиторы изофермента ΡϋΕ с высокой цГМФ-селективностью.
ΡϋΕ7 по активности или содержанию белка детектируется в Т-клеточных линиях, В-клеточных линиях, линиях эпителиальных клеток воздушных путей (АЕ) и некоторых эмбриональных тканях.
По-видимому, увеличение уровней цАМФ путем селективного ингибирования ΡϋΕ7 является возможным многообещающим подходом для специфического блокирования опосредованных Т-клетками иммунных ответов. Дальнейшими исследованиями продемонстрировано, что повышение уровней внутриклеточного цАМФ может модулировать воспалительные и иммунологические процессы. Этот селективный подход предположительно мог бы не иметь побочных эффектов, ассоциированных с известными селективными ингибиторами ΡϋΕ (например ΡϋΕ3- или РОЕ4-селективными ингибиторами), которые ограничивают их применение.
Кроме того, раскрыта функциональная роль ΡϋΕ7 в Т-клеточной активации; поэтому селективные ингибиторы ΡϋΕ7 следует рассматривать в качестве кандидатов для лечения связанных с Т-клетками заболеваний.
АЕ-клетки принимают деятельное участие в воспалительных заболеваниях дыхательных путей путем высвобождения таких медиаторов, как арахидонатные метаболиты и цитокины. Селективное ингибирование ΡϋΕ7 может быть полезным противовоспалительным подходом для лечения связанных с АЕклетками заболеваний.
Таким образом, существует необходимость в селективных ингибиторах ΡϋΕ7, которые активны в очень низких концентрациях, то есть предпочтительно в наномолярных ингибиторах.
В ШО 88/01508 описаны соединения формулы
где К является водородом, алкилом, алкоксиалкилом, гидроксиалкилом, галогено, циано, карбамоилом, алкилкарбамоилом, формилом, алкиламино или амино;
X представляет собой -(СК4К5)а-ХК6-(СК4К5)Ь-;
К.1, К2, КЗ и К5 являются водородом или алкилом;
К4 и Кб являются водородом, алкилом или аралкилом;
а и Ь равны 0, 1 или 2 и а+Ь=О, 1 или 2;
группы К4 и К5 на соседних углеродных атомах вместе могут образовывать углерод-углеродную двойную связь; и расположенные парами группы К4 и К5 вместе могут образовывать спиро-заместитель, -(СН2)4-, где с! равен от 2 до 5; или их фармацевтически приемлемая соль. Эти соединения описаны как кардиотонические средства.
В ШО 00/66560 описаны соединения формулы
Эти соединения описаны как модуляторы рецептора прогестерона.
Краткое описание сущности изобретения
Согласно данному изобретению предложены спиротрициклические производные, которые являются ингибиторами ΡϋΕ и, более конкретно, ингибиторами ΡϋΕ7, имеющие следующую формулу (I):
- 1 006815
где а) Χι, Х2, Х3 и Х4 одинаковые или различные и выбраны из:
С-К1, где К1 выбран из (21 или низшего алкила, низшего алкенила или низшего алкинила, причем эти группы не замещены или замещены одной или несколькими группами 02;
группы Х5-К5, где X5 выбран из одинарной связи;
низшего алкилена, низшего алкенилена или низшего алкинилена, возможно прерванных 1 или 2 гетероатомами, выбранными из О, 8, 8(=0), 8О2 или Ν, причем атомы углерода этих групп не замещены или замещены одной или несколькими группами, одинаковыми или различными, выбранными из 8Кб, ОК6, ΝΚ6Κ7, =0, =8 или =Ν-Κ6, где К6 и К7 одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила и
К5 выбран из арила, гетероарила, циклоалкила, возможно прерванного С(=О) или 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из О, 8, 8(=0), 8О2 или Ν, циклоалкенила, возможно прерванного С(=О) или 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из О, 8, 8(=0), 8О2 или Ν, или бициклической группы, причем эти группы не замещены или замещены одной или несколькими группами, выбранными из (23, гетероарила или низшего алкила, возможно замещенного (23;
где (21, (22, (23 одинаковые или различные и выбраны из водорода, галогена, ΟΝ, ΝΟ2, 8О3Н, Р(=О)(ОН)2;
ОК2, ОС(=О)К2, С(=О)ОК2, 8К2, 8(=О)К2, Ο(=Ο)-ΝΗ-8Ο2-ΟΗ3, ΝΚ3Κ4, 0-И2, 0-ΝΚ3Κ4, ΝΚ2-0-ΝΚ3Κ4 или ΝΚ3-()-Κ2, где 0 выбран из 0(=ΝΚ), С(=О), С(=8) или 8О2, К выбран из водорода, ΟΝ, 8Ο2ΝΗ2 или низшего алкила, и К2, К3 и К4 одинаковые или различные и выбраны из водорода, низшего алкила, возможно прерванного С(=О), ()4-арила, ()4-гетероарила, ()4-циклоалкила, возможно прерванного С(=О) либо 1 или 2 гетероатомами, выбранными из О, 8, 8(=0), 8О2 или Ν, или ()4циклоалкенила, возможно прерванного С(=О) либо 1 или 2 гетероатомами, выбранными из О, 8, 8(=О), 8О2 или Ν, где (24 выбран из (СН2)П, низшего алкила, прерванного одним гетероатомом, выбранным из О, 8 или Ν, низшего алкенила или низшего алкинила, причем эти группы возможно замещены низшим алкилом, ОК' или ΝΚ'Κ, где К' и К одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила;
η является целым числом, выбранным из 0, 1, 2, 3 или 4;
причем эти группы не замещены или замещены одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, 0Ν, СН3, 8О3Н, 8О2СН3, С(=О)-ИН-8О2-СН3, СЕ3, ОК6, СООК6, С(=О)Кб, ΝΚ6Κ7, ΝΚ6Ο(=Ο)Κ7, Ο(=Ο)ΝΚ6Κ7 или 8Ο2ΝΚ6Κ7, где К6 и К7 одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила, возможно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ОК, СООК или ΝΚΚ8, где К и К8 являются водородом или низшим алкилом, и
К6 и К7 и/или К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 48-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О, 8, 8(=0), 8О2 или Ν, и которое может быть замещено (СН2)п-()5, где η является целым числом, выбранным из О, 1, 2 и 3, и ()5 представляет собой 4-8членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О, 8 или Ν, и которое может быть замещено низшим алкилом, или низшим алкилом, возможно замещенным ОК, ΝΚ'Κ, Ο(=Ο)ΝΚ'Κ или СООК', где К' и К одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила, возможно замещенного ОК или СООК, где К является водородом или низшим алкилом, и
К' и К вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-8-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О, 8 или Ν; или когда Χι и Х2 оба представляют собой С-К1, 2 заместителя К1 могут образовывать вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом азота и возможно второй гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν;
б) X представляет собой ΝΚ9, где К9 представляет собой водород;
в) Υ представляет собой Ν-К12, где К12 представляет собой водород;
-2006815
г) Ζ выбран из О, 8 или ΝΚ13, где К13 представляет собой ΕΝ;
д) А является циклом, выбранным из:
> или * где А1, А2, А4, А5 и А6 представляют собой атом углерода;
* представляет собой атом углерода, который является общим для цикла А и основного цикла, содержащего X и/или Υ;
каждый атом углерода в цикле А не замещен или замещен 1 или 2 группами, одинаковыми или различными, выбранными из низшего алкила;
атома цикла А, которые не являются соседними, могут быть соединены посредством цепи из 2, 3 или 4 атомов углерода;
или их таутомерные формы, их рацемические формы или их изомеры и их фармацевтически приемлемые производные;
при этом подразумевается, что низший алкил и низший алкилен означают прямые и разветвленные углеродные цепи, имеющие от 1 до 6 атомов углерода;
низший алкенил и низший алкенилен означают прямые и разветвленные углеводородные радикалы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь;
низший алкинил и низший алкинилен означают прямые и разветвленные углеводородные радикалы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь;
низший галогеноалкил означает низший алкил, как он определен выше, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
циклоалкил означает насыщенный карбоцикл, содержащий от 3 до 8 атомов углерода;
циклоалкенил означает карбоцикл, содержащий от 3 до 10 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь;
арил означает ароматический карбоцикл, содержащий от 6 до 10 атомов углерода;
гетероарил означает ароматический цикл, который имеет от 5 до 10 кольцевых атомов, от 1 до 4 из которых независимо выбраны из группы, состоящей из О, 8 и Ν;
гетероциклическое кольцо включает гетероарил, как он определен выше, и циклоалкил или циклоалкенил, как они определены выше, прерванный 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из О, 8, 8(=0), 8О2 или Ν;
бициклическая группа означает два цикла, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из арила, как он определен выше, гетероциклического кольца, как оно определено выше, циклоалкила, как он определен выше, или циклоалкенила, как он определен выше, конденсированных вместе с образованием указанной бициклической группы.
Эти соединения являются селективными ингибиторами РИЕ7. Их можно применять в качестве лекарств в лечении различных заболеваний, таких как связанные с Т-клетками заболевания, аутоиммунные заболевания, остеоартрит, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, остеопороз, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), астма, рак, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), аллергия или воспалительное заболевание кишечника (ВЗК).
Данное изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), при котором (1) осуществляют взаимодействие соединения (2а)
ΥΗ (2а) где Χι, Х2, Х3, Х4 такие, как определено в п.1, и Υ представляет собой ΝΗ, с группой Р-БСг, где Р является защитной группой, и БО является уходящей группой, с получением соединения (2Ь)
(2Ь) (2) осуществляют взаимодействие соединения (2Ь) с Κ-Εί, где К является низшим алкилом, как он определен выше, и затем с кетоном формулы
- 3 006815
где А такой, как определено в π. 1, с получением соединения (2с)
(3) снимают защитную группу Р в любых из условий восстановления, в кислых условиях или в основных условиях с получением соединения (2ά)
(4) осуществляют взаимодействие соединения (2ά) с группой Ο=ϋ=Ν-Κ9, где К9 такой, как определено в π. 1, с получением соединения (2е)
(2е) (5) осуществляют взаимодействие соединения (2е) с кислотой с получением соединения формулы (I), (6) выделяют указанное соединение формулы (I).
Согласно данному изобретению предложено также применение соединения формулы (I) для приготовления лекарства для предупреждения или лечения расстройств, для которых показана терапия ингибитором ΡϋΕ7.
Согласно данному изобретению предложен также способ лечения расстройства, для которого показана терапия ингибитором ΡΩΕ7, при котором млекопитающему, нуждающемуся в такой терапии, вводят эффективное количество соединения формулы (I).
В предпочтительном воплощении расстройство, для которого показана терапия ингибитором ΡΩΕ7, выбрано из связанных с Т-клетками заболеваний, аутоиммунных заболеваний, остеоартрита, рассеянного склероза, остеопороза, хронической обструктивной болезни легких, астмы, рака, синдрома приобретенного иммунодефицита, аллергии или воспалительного заболевания кишечника.
Согласно данному изобретению предложена также фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) в комбинации с подходящим носителем.
Подробное описание изобретения
Согласно настоящему изобретению предложены соединения, которые являются ингибиторами ΡΩΕ7, имеющие формулу (I):
(I) где а) Χι, Х2, Хз и Х4 одинаковые или различные и выбраны из С-К?, где В1 выбран из (Щ или
-4006815 низшего алкила, низшего алкенила или низшего алкинила, причем эти группы не замещены или замещены одной или несколькими группами 02;
группы Х5-К5, где X5 выбран из одинарной связи;
низшего алкилена, низшего алкенилена или низшего алкинилена, возможно прерванных 1 или 2 гетероатомами, выбранными из О, 8, 8(=0), 8О2 или Ν, причем атомы углерода этих групп не замещены или замещены одной или несколькими группами, одинаковыми или различными, выбранными из 8К6, ОК6, ΝΚ6Κ7, =0, =8 или =Ν-Κ6, где К6 и К7 одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила и
К5 выбран из арила, гетероарила, циклоалкила, возможно прерванного С(=О) или 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из О, 8, 8(=0), 8О2 или Ν, циклоалкенила, возможно прерванного С(=О) или 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из О, 8, 8(=0), 8О2 или Ν, или бициклической группы, причем эти группы не замещены или замещены одной или несколькими группами, выбранными из ζ)3, гетероарила или низшего алкила, возможно замещенного ζ)3;
где ζ)1, 02, 03 одинаковые или различные и выбраны из водорода, галогена, ΟΝ, ΝΟ2, 8О3Н, Р(=О)(ОН)2;
ОК2, ОС(=О)К2, С(=О)ОК2, 8К2, 8(=О)К2, Ο(=Ο)-ΝΗ-8Ο2-ΟΗ3, ΝΚ3Κ4, 0-К2, (}-ΝΚ3Κ4, ΝΚ2-(}-ΝΚ3Κ4 или ΝΚ3-ζ)-Κ2, где О выбран из 0(=ΝΚ), С(=О), С(=8) или 8О2, К выбран из водорода, ΟΝ, 8Ο2ΝΗ2 или низшего алкила, и К2, К3 и К4 одинаковые или различные и выбраны из водорода, низшего алкила, возможно прерванного С(=О), 04-арила, 04-гетероарила, 04-циклоалкила, возможно прерванного С(=О) либо 1 или 2 гетероатомами, выбранными из О, 8, 8(=0), 8О2 или Ν, или 04циклоалкенила, возможно прерванного С(=О) либо 1 или 2 гетероатомами, выбранными из О, 8, 8(=0), 8О2 или Ν, где выбран из (СН2)П, низшего алкила, прерванного одним гетероатомом, выбранным из О, 8 или Ν, низшего алкенила или низшего алкинила, причем эти группы возможно замещены низшим алкилом, ОК' или ΝΚ'Κ, где К' и К одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила;
η является целым числом, выбранным из 0, 1, 2, 3 или 4;
причем эти группы не замещены или замещены одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, 0Ν, СН3, 8О3Н, 8О2СН3, Ο(=Ο)-ΝΗ-8Ο2-ΟΗ3, СР3, ОК6, СООК6, С(=О)К6, ΝΚ6Κ7, ΝΚ6Ο(=Ο)Κ7, Ο(=Ο)ΝΚ6Κ7 или 8Ο2ΝΚ6Κ7, где К6 и К7 одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила, возможно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ОК, СООК или ΝΚΚ8, где К и К8 являются водородом или низшим алкилом, и
К6 и К7 и/или К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 48-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О, 8, 8(=0), 8О2 или Ν, и которое может быть замещено (СН2)п-(/)5, где η является целым числом, выбранным из 0, 1, 2 и 3, и 05 представляет собой 4-8членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О, 8 или Ν, и которое может быть замещено низшим алкилом, или низшим алкилом, возможно замещенным ОК', ΝΚ'Κ, Ο(=Ο)ΝΚ'Κ или СООК', где К' и К одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила, возможно замещенного ОК или СООК, где К является водородом или низшим алкилом, и
К' и К вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-8-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О, 8 или Ν; или когда Χι и Х2 оба представляют собой С-К1, 2 заместителя К1 могут образовывать вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом азота и возможно второй гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν;
б) X представляет собой ΝΚ9, где К9 представляет собой водород;
в) Υ представляет собой Ν-К12, где К12 представляет собой водород;
г) Ζ выбран из О, 8 или ΝΚ13, где К13 представляет собой 0Ν;
д) А является циклом, выбранным из
> или * где А1, А2, А4, А5 и А6 представляют собой атом углерода;
* представляет собой атом углерода, который является общим для цикла А и основного цикла, содержащего X и/или Υ;
- 5 006815 каждый атом углерода в цикле А не замещен или замещен 1 или 2 группами, одинаковыми или различными, выбранными из низшего алкила;
атома цикла А, которые не являются соседними, могут быть соединены посредством цепи из 2, 3 или 4 атомов углерода;
или их таутомерные формы, их рацемические формы или их изомеры и их фармацевтически приемлемые производные;
при этом подразумевается, что низший алкил и низший алкилен означают прямые и разветвленные углеродные цепи, имеющие от 1 до 6 атомов углерода;
низший алкенил и низший алкенилен означают прямые и разветвленные углеводородные радикалы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь;
низший алкинил и низший алкинилен означают прямые и разветвленные углеводородные радикалы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь;
низший галогеноалкил означает низший алкил, как он определен выше, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
циклоалкил означает насыщенный карбоцикл, содержащий от 3 до 8 атомов углерода;
циклоалкенил означает карбоцикл, содержащий от 3 до 10 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь;
арил означает ароматический карбоцикл, содержащий от 6 до 10 атомов углерода;
гетероарил означает ароматический цикл, который имеет от 5 до 10 кольцевых атомов, от 1 до 4 из которых независимо выбраны из группы, состоящей из О, 8 и Ν;
гетероциклическое кольцо включает гетероарил, как он определен выше, и циклоалкил или циклоалкенил, как они определены выше, прерванный 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из О, 8, 8(=О), 8О2 или Ν;
бициклическая группа означает два цикла, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из арила, как он определен выше, гетероциклического кольца, как оно определено выше, циклоалкила, как он определен выше, или циклоалкенила, как он определен выше, конденсированных вместе с образованием указанной бициклической группы. Предпочтительную группу составляют соединения формулы (I), где а) Х1, Х2 и Х3 одинаковые или различные и представляют собой С-К1, где К1 выбран из водорода, галогена, ΟΝ, 8О3Н, ΝΟ2, СЕ3, ОК2, 8К2, ΝΚ2Κ3, СОК2, СООК2, СОМ К К/ 8О2СН3, 8Ο2ΝΚ2Κ3, где К2 и К3 одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила, как он определен выше, возможно замещенного галогеном, СМ, ОК6, СООК6, М1К6К7, 8О2МК6К7 или С(=О)МК6К7, где К6 и К7 одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила, как он определен выше, и К6 и К7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 48-членное гетероциклическое кольцо, как оно определено выше;
низшего алкила, как он определен выше, низшего алкенила, как он определен выше, или низшего алкинила, как он определен выше, причем эти группы не замещены или замещены 1, 2 или 3 группами, выбранными из галогена, СМ, 8О3Н, ОК2, СООК2, МК3К4, 8О2МК3К4 или С(=О)МК3К4, где К2, К3 и К4 одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила, как он определен выше, и
К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-8-членное гетероциклическое кольцо;
группы Х5-К5, где
Х5 выбран из низшего алкилена, как он определен выше, или одинарной связи и
К5 выбран из фенила, пиридила или индолила, причем эти группы не замещены или замещены 1, 2 или 3 группами, выбранными из 03. гетероарила, как он определен выше, или низшего алкила, как он определен выше, возможно замещенного 03, где 03 выбран из галогена, СМ, 8О3Н, ЗО;, СЕ3, ОК2, ОС(=О)К2, С(=О)К2, С(=О)ОК2, М1Н-С(=О)К2, М1К3К4, 8О2М1К3К4 или С(=О)МК3К4, где К2, К3 и К4 одинаковые или различные и выбраны из водорода, низшего алкила, как он определен выше, незамещенного или замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, ОК6, СООК6 или МК6К7, где К6 и К7 одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила, как он определен выше, и
К6 и К7 и/или К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 48-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О, 8 или Ν, и которое может быть замещено
4-8-членным гетероциклическим кольцом, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О, 8 или Ν, и которое может быть замещено низшим алкилом, как он определен выше, или низшим алкилом, как он определен выше, возможно замещенным ОК', МК'К, С(=О)МК'К или СООК', где К' и К одинаковые или различные и выбраны из
Н или низшего алкила, как он определен выше, возможно замещенного ОК или СООК, где К является водородом или низшим алкилом, как он определен выше, и К' и К вместе с атомом азота, к которому они
- 6 006815 присоединены, могут образовывать 4-8-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О, 8 или Ν;
б) Х4 представляет собой С-К1, где К1 выбран из водорода, галогена, ΟΝ, ΝΟ2, 8О2СН3, 8О3Н, СН3, СЕ3, ОК2, 8К2, ΝΚ2Κ3, СООК2, ΟΟΝΚ2Κ3 или 8Ο2ΝΚ2Κ3, где К2 и К3 одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила, как он определен выше;
в) X представляет собой ΝΗ;
г) Υ представляет собой ΝΗ;
д) Ζ выбран из О, 8 или ΝΚ13, где К13 представляет собой ΟΝ;
е) А является циклом, выбранным из
> > ИЛИ *
где А1, А2, А3, А4 и А5 одинаковые или различные и выбраны из атома углерода, незамещенного или замещенного 1 или 2 группами, одинаковыми или различными, выбранными из низшего алкила, как он определен выше;
* представляет собой атом углерода, который является общим для цикла А и основного цикла, содержащего X и/или Υ;
атома цикла А, которые не являются соседними, могут быть соединены посредством цепи из 2, 3 или 4 атомов углерода.
Еще одну предпочтительную группу составляют соединения формулы (I), где
Х1, Х2, Х3 и Х4 одинаковые или различные и представляют собой С-К1, где К1 выбран из или низшего алкила, низшего алкенила или низшего алкинила, как они определены выше, причем эти группы не замещены или замещены 1, 2 или 3 группами 02, группы Х5-К5, где
X5 выбран из одинарной связи;
низшего алкилена, как он определен выше, возможно прерванного 1 гетероатомом, выбранным из О, 8 и Ν;
К5 выбран из арила, как он определен выше, гетероарила, как он определен выше, циклоалкила, как он определен выше, возможно прерванного С(=О) или 1, 2 либо 3 гетероатомами, выбранными из О, 8, 8(=0), 8О2 или Ν, циклоалкенила, как он определен выше, возможно прерванного С(=О) или 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из О, 8, 8(=0), 8О2 или Ν, или бициклической группы, причем эти группы не замещены или замещены 1, 2 или 3 группами, выбранными из ()3, гетероарила, как он определен выше, или низшего алкила, как он определен выше, возможно замещенного (^3;
где ()1, 02, 03 одинаковые или различные и выбраны из водорода, галогена, ΟΝ, ΝΟ2, 8О3Н,
ОК2, ОС(=О)К2, С(=О)ОК2, 8К2, 8(=О)К2, Ο(=Ο)-ΝΗ-8Ο2-ΟΗ3, ΝΚ3Κ4, О-Я2, (2-ΝΚ3Κ4, ΝΚ2-(5-ΝΚ3Κ4 или ΝΚ3-(5-Κ2, где О выбран из 0(=ΝΚ), С(=О), С(=8) или 8О2, К выбран из водорода или низшего алкила, и К2, К3 и К4 одинаковые или различные и выбраны из водорода, низшего алкила, как он определен выше, возможно прерванного С(=О), ()4-арила, как он определен выше, ()4-гетероарила, как он определен выше, ()4-циклоалкила, как он определен выше, возможно прерванного С(=О) либо 1 или 2 гетероатомами, выбранными из О, 8, 8(=0), 8О2 или Ν, или 04циклоалкенила, как он определен выше, возможно прерванного С(=О) либо 1 или 2 гетероатомами, выбранными из О, 8, 8(=0), 8О2 или Ν, где выбран из (СН2)П, низшего алкила, как он определен выше, прерванного одним гетероатомом, выбранным из О, 8 или Ν, низшего алкенила, как он определен выше, или низшего алкинила, как он определен выше, причем эти группы возможно замещены низшим алкилом, как он определен выше, ОК' или ΝΚ'Κ, где К' и К одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила, как он определен выше;
η является целым числом, выбранным из 0, 1, 2, 3 или 4;
причем эти группы не замещены или замещены 1 или 2 группами, выбранными из низшего алкила, как он определен выше, галогена, 0Ν, СН3, 8О3Н, 8О2СН3, СЕ3, Ο(=Ο)ΝΗ-8Ο2ΟΗ3, ОК6, СООК6, С(=О)К6, ΝΚ6Κ7, Ο(=Ο)ΝΚ6Κ7 или 8Ο2ΝΚ6Κ7, где К6 и К7 одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила, как он определен выше, возможно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ОК, СООК или ΝΚΚ8, где К и К8 являются водородом или низшим алкилом, как он определен выше, и
-7 006815
К6 и К7 и/или К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 48-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О, 8, 8(=О), 8О2 или Ν, и которое может быть замещено (СН2)м-О5. где η является целым числом, выбранным из 0, 1, 2 и 3, и 05 представляет собой 4-8членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О, 8 или Ν, и которое может быть замещено низшим алкилом, как он определен выше, или низшим алкилом, как он определен выше, возможно замещенным ОК', ΝΚ'Κ, 0(=0)ΝΗΉ или СООК', где К' и К одинаковые или различные и выбраны из
Н или низшего алкила, как он определен выше, возможно замещенного ОК или СООК, где К является водородом или низшим алкилом, как он определен выше, и
К' и К вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-8-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О, 8 или Ν.
В более предпочтительном воплощении Х1, Х2, Х3 и Х4 одинаковые или различные и представляют собой С-К1, где К1 выбран из или низшего алкила или низшего алкинила, причем эти группы такие, как определено выше, и не заме3 3 3 4 3 4 щены или замещены 1, 2 или 3 атомами фтора, ОК , СООК или ΝΚ К , где К и К одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила, как он определен выше;
К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут также образовывать 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О или Ν;
группы Х5-К5, где Х5 представляет собой одинарную связь, и К5 выбран из арила, гетероарила или бициклической группы, причем эти группы такие, как определено ввыше, и не замещены или замещены 1, 2 или 3 группами, выбранными из 03, где 01 и 03 одинаковые или различные и выбраны из водорода, галогена, ΟΝ, низшего алкила, как он определен выше,
ОК2, С(=О)ОК2, ΝΚ3Κ4, С(=О)ИК3К4 или 8О2НК3К4, где К2, К3 и К4 одинаковые или различные и выбраны из водорода, низшего алкила, как он определен выше, 04-гетероарила, где 04 выбран из низшего алкила, прерванного одним гетероатомом, выбранным из О, 8 или Ν, и (СН2)П, где η является целым числом, выбранным из 0, 1, 2 или 3, и где гетероарил такой, как определено выше;
причем эти группы не замещены или замещены 1 или 2 группами, выбранными из низшего алкила, ΟΝ, 8О3Н, С^ОуНН^О^СЩ, ОК6, СООК6 или ΝΚ6Κ7, где К6 и К7 одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила, как он определен выше, возможно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ОК, СООК или ΝΚΚ8, где К и К8 являются водородом или низшим алкилом, как он определен выше, и
К6 и К7 и/или К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 46-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О или Ν, и которое может быть замещено
6-членным гетероциклическим кольцом, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О или Ν, и которое может быть замещено низшим алкилом, или низшим алкилом, как он определен выше, возможно замещенным ОК', ΝΚ'Κ. С(=О)НК'К или СООК', где К' и К одинаковые или различные и выбраны из
Н или низшего алкила, как он определен выше, возможно замещенного ОК или СООК, где К является водородом или низшим алкилом, как он определен выше, и
К' и К вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О или Ν.
В другом более предпочтительном воплощении X! представляет собой С-К1, где К1 выбран из: водорода, галогена, ОК2, СОК2, СООК2, СОИКК3, где К2 и К3 одинаковые или различные и выбраны из водорода, низшего алкила, как он определен выше, 04-арила, 04-гетероарила, 04-циклоалкила, возможно прерванного С(=О) либо 1 или 2 гетероатомами, выбранными из О, 8 или Ν, или 04-циклоалкенила, возможно прерванного С(=О) либо 1 или 2 гетероатомами, выбранными из О, 8 или Ν, где 04 выбран из (СН2)П, низшего алкила, как он определен выше, прерванного одним гетероатомом, выбранным из О, 8 или Ν, низшего алкенила, как он определен выше, или низшего алкинила, как он определен выше;
арил, гетероарил, циклоалкил и циклоалкенил такие, как определено выше;
η является целым числом, выбранным из 0, 1, 2 или 3;
- 8 006815 причем эти группы не замещены или замещены низшим алкилом, ΟΝ, ОН6, 8О3Н, С(=О)-ХН-8О2СН3, ΟΟΝΚ6Κ7, СООН6, СОН6 или ΝΚ6Κ7, где Н6 и Н7 одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила, как он определен выше, возможно замещенного ΝΗ2, СООН, ОН;
Н6 и Н7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-8-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О, 8 или Ν, и которое может быть замещено (СН2)п-О5, где η является целым числом, выбранным из 0, 1, 2 и 3, и 05 представляет собой 4-8членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О, 8 или Ν, и которое может быть замещено низшим алкилом, как он определен выше, или
СОН' или низшим алкилом, как он определен выше, возможно замещенным ОН', ΝΒΉ, С(=О)ХН'Н или СООН', где Н' и Н одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила, как он определен выше;
низшего алкила, как он определен выше, возможно замещенного ΟΝ, 8О3Н, ОН3, ΝΕ/Ή1, СООН3 или СОИ^Н4, где Н3 и Н4 одинаковые или различные и выбраны из водорода и низшего алкила, как он определен выше, возможно замещенного ОН, СООН или ΝΗ2, группы Х5-Н5, где X5 является низшим алкиленом, как он определен выше, возможно прерванным гетероатомом, выбранным из О и Ν, и Н5 выбран из арила, как он определен выше, гетероарила, как он определен выше, циклоалкила, как он определен выше, возможно прерванного С(=О) либо 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из О, 8 или Ν, и циклоалкенила, как он определен выше, возможно прерванного С(=О), либо 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из О, 8 или Ν, причем эти группы не замещены или замещены ОН3 или СООН3, где Н3 выбран из водорода и низшего алкила, как он определен выше;
Н3 и Н4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О или Ν, и которое может быть замещено (СН2)п-О5, где η является целым числом, выбранным из 0, 1, 2 и 3, и 05 представляет собой 4-8членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О, 8 или Ν, и которое может быть замещено низшим алкилом, как он определен выше, или
С(=О)-Н' или низшим алкилом, возможно замещенным ОН', NН'Н, С(=О)ХН'Н или СООН', где Н' и Н одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила, как он определен выше.
Еще в одном более предпочтительном воплощении Х1 представляет собой С-Н1, где Н1 выбран из водорода, галогена или ОН2, где Н2 выбран из водорода, низшего алкила, как он определен выше, незамещенного или замещенного ΟΝ, С(=О)-ХН-8О2-СН3, ОН6, 8О3Н, СООН6 или ΝΒΉ7,
04-оксадиазола, 04-тетразола, 04-морфолина, 04-фурана, 04-изоксазола, где 04 выбран из низшего алкила, как он определен выше, прерванного одним гетероатомом, выбранным из О, 8 или Ν, и (СН2)п, где η является целым числом, выбранным из 1 и 2;
причем эти группы не замещены или замещены СН3, ОН6 или СООН6, где Н6 и Н7 одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила, как он определен выше, возможно замещенного ΝΗ2 или СООН.
Еще в одном более предпочтительном воплощении Х2 представляет собой С-Н1, где Н1 представляет собой Х5-Н5, где X5 представляет собой одинарную связь,
Н5 представляет собой фенил или пиридил, возможно замещенный низшим алкилом, как он определен выше, и замещенный С(=О)ХН3Н4, где Н3 и Н4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О, 8, 8(=О), 8О2 или Ν, и которое может быть замещено
4-8-членным гетероциклическим кольцом, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О, 8 или Ν, и которое может быть замещено низшим алкилом, как он определен выше, или низшим алкилом, как он определен выше, возможно замещенным ОН', Ν^Ή, С(=О)ХН'Н или СООН', где Н' и Н одинаковые или различные и выбраны из
Н или низшего алкила, как он определен выше, возможно замещенного ОН или СООН, где Н является водородом или низшим алкилом, как он определен выше, и
Н' и Н вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-8-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О, 8 или Ν. Предпочтительно, один из Х1, Х2, Х3 и Х4 представляет собой С-Н1, где Н1 является водородом, а остальные являются одинаковыми или различными и представляют собой С-Н1, где Н1 отличен от водорода.
Предпочтительно, Х3 представляет собой С-Н1, где Н1 является водородом.
- 9 006815
В другом предпочтительном воплощении Х3 представляет собой С-В1, где В1 выбран из водорода или галогена или
Х5-В5, где X5 представляет собой одинарную связь, и В5 является арилом, как он определен выше, или гетероарилом, как он определен выше, возможно замещенными одной, двумя или тремя группами, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из галогена, СЫ, СЕ3, 8О2Ме, ОВ2, СООВ2, ΝΒ2Β3, 8О2ЫВ2В3 и СОЫВ2В3, где В2 и В3 одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила, как он определен выше.
Предпочтительно, Х3 представляет собой С-В1, где В1 выбран из водорода или галогена.
Еще в одном предпочтительном воплощении Х4 представляет собой С-В1, где В1 выбран из водорода, галогена, СЕ3, О-низшего алкила (причем низший алкил такой, как определено выше), СООВ2 или
2 2 3 2 низшего алкила, как он определен выше, возможно замещенного ОВ , СООВ или 8О2ЫВ В , где В и В3 одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила, как он определен выше. Предпочтительно, Ζ представляет собой О. Предпочтительно, А выбран из циклогексила или циклогептила, незамещенных или замещенных СН3.
Более предпочтительно, А выбран из незамещенных циклогексила или циклогептила.
В следующем далее и приведенном выше тексте:
галоген включает в себя фторо, хлоро, бромо и иодо. Предпочтительными галогенами являются Е и С1;
низший алкил включает в себя прямые и разветвленные углеродные цепи, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов. Примеры таких алкильных групп включают в себя метил, этил, изопропил, трет-бутил и им подобные;
низший алкенил включает в себя прямые и разветвленные углеводородные радикалы, имеющие от 2 до 6 углеродных атомов и по меньшей мере одну двойную связь. Примеры таких алкенильных групп включают в себя этенил, 3-бутен-1-ил, 2-этенилбутил, 3-гексенил и им подобные;
низший алкинил включает в себя прямые и разветвленные углеводородные радикалы, имеющие от 2 до 6 углеродных атомов и по меньшей мере одну тройную связь. Примеры таких алкинильных групп включают в себя этинил, 3-бутин-1-ил, пропинил, 2-бутин-1-ил, 3-пентил-1-ил и им подобные;
низший галогеноалкил включает в себя низший алкил, как он определен выше, замещенный одним или несколькими атомами галогена. Предпочтительным галогеноалкилом является трифторметил.
Очевидно, что арил относится к ароматическому карбоциклу, содержащему от 6 до 10, предпочтительно 6, атомов углерода. Предпочтительной арильной группой является фенил.
Гетероарил включает в себя ароматические циклы, которые имеют от 5 до 10 кольцевых атомов, от 1 до 4 из которых независимо выбраны из группы, состоящей из О, 8 и Ν. Предпочтительные гетероарильные группы имеют 1, 2, 3 или 4 гетероатома в 5- или 6-членном ароматическом кольце. Примерами таких групп являются тетразол, пиридил, тиенил и им подобные.
Предпочтительный циклоалкил содержит от 3 до 8 атомов углерода. Примерами таких групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
Термин «прерванный» означает, что в основной цепи атом углерода заменен гетероатомом или группой, как они здесь определены. Например, во фразе «циклоалкил или циклоалкенил, возможно прерванный С(=О) или 1 гетероатомом, выбранным из О, 8, 8(=О), 8О2 или Ν», термин «прерванный» означает, что С(=О) или гетероатом может заменять кольцевой атом углерода. Примерами таких групп являются морфолин или пиперазин.
Циклоалкенил включает в себя 3-10-членный циклоалкил, содержащий по меньшей мере одну двойную связь.
Гетероциклическое кольцо включает в себя гетероарил, как он определен выше, и циклоалкил или циклоалкенил, как они определены выше, прерванные 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из О, 8, 8(=О), 8О2 или Ν.
Бициклические заместители относятся к двум циклам, одинаковым или различным и выбранным из арила, гетероциклического кольца, циклоалкила или циклоалкенила, сконденсированных вместе с образованием указанных бициклических заместителей. Предпочтительным бициклическим заместителем является индолил.
Конкретными предпочтительными соединениями являются:
спиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он,
6'-метоксиспиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он, спиро [циклогептан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он,
7'-метоксиспиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он,
6'-фенилспиро [циклогептан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1 'Н)-он,
8'-метоксиспиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он,
8'-хлороспиро[циклогексан-1 -4'-(3',4'-дигидро)хиназолин] -2'(1'Н)-он,
7'-хлороспиро [циклогексан-1 -4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он,
5'-хлороспиро [циклогексан-1 -4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он,
8'-метилспиро [циклогексан-1 -4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он,
- 10 006815
6'-хлороспиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он, 8'-бромоспиро [циклогексан-1-4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он, 8'-фтороспиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он, 6'-метилспиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он, 5',8'-дихлороспиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1 'Н)-он, 6',7'-дихлороспиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 5',6'-дихлороспиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1 'Н)-он, 6'-фенилспиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он, 8'-иодоспиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он, 8'-бромоспиро[циклобутан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-бромоспиро [циклогептан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он, 8'-бромо-4-метилспиро [циклогексан-1 -4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он, 8'-бромоспиро[бицикло[3,2,1]октан-2-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 6',8'-дихлороспиро [циклогексан-1 -4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1 'Н)-он, 8'-хлоро-6'-иодоспиро [циклогексан-1-4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он, 8'-хлоро-6'-метоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлоро-6'-фенилспиро [циклогептан-1 -4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он, 8'-хлоро-6'-фенилспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлоро-6'-метилспиро[циклогексан-1 -4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1 'Н)-он, 8'-хлоро-6'-(3 -пиридил)спиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1 'Н)-он, 8'-хлоро-6'-(4-пиридил)спиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1 'Н)-он, 6'-(4-карбоксифенил)-8'-хлороспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1 'Н)-он, 6'-(3 -карбоксифенил)-8'-хлороспиро [циклогексан-1-4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он, 8'-хлоро-6'-(1Н-индол-5-ил)спиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он, 8'-хлоро-6'-(2-пиридил)спиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлоро-6'-(3-диметиламино-проп-1-инил)спиро [циклогексан-1-4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он, 8'-хлоро-6'-(3-метиламино-проп-1-инил)спиро[циклогексан-1-4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н )-он, 8'-хлоро-6'-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он,
8'-хлоро-6'-[4-(3-Ы-диметиламино-пропилкарбоксамид)фенил]спиро-[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1 'Н)-он,
8'-хлоро-6'-[4-(2-Ы-диметиламиноэтилкарбоксамид)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он,
8'-хлоро-6'-[3-(3-Ы-диметиламинопропилкарбоксамид)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро) хиназолин]-2'( 1 'Н)-он,
8'-хлоро-6'-[3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он,
8'-хлоро-6'-[3-(2-Ы-диметиламиноэтилкарбоксамид)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он,
8'-хлороспиро [циклогексан-1 -4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-тион, 8'-хлоро-2'-цианоиминоспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин], 8'-хлоро-6'-[4-(4-пиримидин-2-ил-пиперазин-1-карбонил)фенил]спиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'дигидро)хиназолин]-2'(1 'Н)-он,
8'-хлоро-6'-[4-(4-(2-морфолин-4-ил-этил)пиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он,
8'-хлоро-6'-[4-(4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиперазин-1-карбонил)фенил]спиро [циклогексан-14'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он,
8'-хлоро-6'-[4-(4-(2-гидроксиэтоксиэтил)пиперазин-1 -карбонил)фенил]спиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, спиро[циклогексан-1-9'-(8',9'-дигидро)пиразоло[4',3'-1]хиназолин]-7'(6'Н)-он, 8'-хлоро-5'-метоксиспиро [циклогексан-1 -4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он, 5',8'-дифтороспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-она, 8'-хлоро-5'-метилспиро [циклогексан-1 -4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1 'Н)-он, 8'-хлоро-6'-(морфолин-4-ил)метилспиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлоро-5'-гидроксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлоро-5'-гидрокси-6'-иодоспиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он, 8'-хлоро-6'-иодо-5'-метоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлоро-6'-циано-5'-метоксиспиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлоро-5'-[2-(4-морфолино)этокси]спиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он, 8'-хлоро-5'-[2-диметиламиноэтокси]спиро [циклогексан-1 -4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он, 8'-хлоро-5'-(2-аминоэтокси)спиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он, 8'-хлоро-5'-[2-(метиламино)этокси]спиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он,
- 11 006815
8'-хлоро-5'-[2-(2-аминоэтокси)этокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(ГН)-он,
8'-хлоро-5'-[3-диметиламинопропокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(ГН)-он, 8'-хлоро-5'-этоксикарбонилметоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 5'-карбоксиметокси-8'-хлороспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 5'-карбоксипропокси-8'-хлороспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлоро-5'-(3-сульфопропокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлоро-5'-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]2'(1'Н)-он,
8'-хлоро-5'-(2-гидроксиэтокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлоро-5'-(5-этоксикарбонилфуран-2-илметокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он,
8'-хлоро-5'-(5-карбоксифуран-2-илметокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]2'(1'Н)-он,
8'-хлоро-5'-цианометоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он,
8'-хлоро-5'-(1Н-тетразол-5-илметокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлоро-5'-(5-гидрокси-[1,2,4]оксадиазол-3-илметокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он,
8'-хлоро-6'-иодо-5'-[2-диметиламиноэтокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]2'(1'Н)-он,
6'-(4-карбоксифенил)-8'-хлоро-5'-метоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он,
6'-(3-карбоксифенил)-8'-хлоро-5'-метоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он,
8'-хлоро-6'-[2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он,
8'-хлоро-6'-[2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро) хиназолин]-2'(1 'Н)-он,
8'-хлоро-6'-[4-(пиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]2'(1'Н)-он,
8'-хлоро-6'-[4-карбамоилфенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлоро-6'-[4-((1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он,
8'-хлоро-5'-метокси-6'-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1 'Н)-он,
8'-трифторметилспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлоро-6'-цианометилспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлоро-5'-(3-диметиламино-2-гидроксипропокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он,
8'-хлоро-5'-(3-метиламино-2-гидроксипропокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]2'(1'Н)-он,
8'-хлоро-5'-[2-(этоксикарбонилметиламино)этокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он,
8'-хлоро-5'-[2-(карбоксиметиламино)этокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]2'(1'Н)-она гидрохлорид,
8'-хлоро-5'-(2-метансульфониламино-2-оксоэтокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он,
8'-хлоро-5'-(2-[(5-метил-изоксазол-3-илметил)амино]этокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро) хиназолин]-2'(1 'Н)-он.
Общий способ получения соединений по изобретению
Согласно одному способу получения соединения формулы (I), определенного выше, где Υ представляет собой Ν-Κ12, X представляет собой ΝΚ9, и Ζ представляет собой О, осуществляют взаимодействие замещенной мочевины формулы
Н12 где Χι, Х2, Х3, Х4, К9 и К12 такие, как определено в кратком описании сущности изобретения, с циклическим кетоном формулы
- 12006815 где А такой, как определено в кратком описании сущности изобретения, с получением указанного соединения формулы (I).
Согласно альтернативному способу получения соединения формулы (I), где X представляет собой Ν-Κ9, Υ представляет собой ΝΗ, и Х1? Х2, Х3, Х4, А и К9 такие, как определено в кратком описании сущности изобретения, (1) осуществляют взаимодействие соединение (2а) γΐΐ зХх. ΥΗ (2а) где Χι, Х2, Хз, Х4 такие, как определено в кратком описании сущности изобретения, и Υ представляет собой ΝΗ, с группой Р-ЬС, где Р является защитной группой и ЬО является уходящей группой, с получением соединения (2Ь)
(2Ь) (2) осуществляют взаимодействие соединения (2Ь) с К.-Ы, где К является низшим алкилом, как он определен выше, и затем с кетоном формулы
где А такой, как определено в кратком описании сущности изобретения, с получением соединения (2с)
(3) снимают защитную группу Р в любых из условий восстановления, в кислых условиях или в основных условиях с получением соединения (2ά)
(4) осуществляют взаимодействие соединения (2ά) с группой Ο=ϋ=Ν-Κ9, где К9 такой, как определено в кратком описании сущности изобретения, с получением соединения (2е)
(5) осуществляют взаимодействие соединения (2е) с кислотой с получением указанного соединения формулы (I), (6) выделяют указанное соединение формулы (I).
-13 006815
Согласно альтернативному способу получения соединения формулы (I), где X представляет собой Ν-Κ9, Υ представляет собой Ν-Κ12, Ζ представляет собой О, 8 или Ν-К13, Хь Х2, Х3, Х4, А, К9, К12 и К13 такие, как определено в кратком описании сущности изобретения, (1) осуществляют взаимодействие соединение (24)
где Χι, Х2, Х3, Х4 и А такие, как определено выше, с группой ΚΟ-0(=Χ)Ζ' или Χ=Ο=Ζ', где ЙС является уходящей группой, X представляет собой Ν-Κ9, Ζ' представляет собой ОК, 8К или ΝΚ13, где К является низшим алкилом или бензилом, и К9 и К13 такие, как определено в кратком описании сущности изобретения, с получением соединения (2'е)
(2) осуществляют взаимодействие соединения (2'е) с источником галония с получением соединения (2'ί)
(3) восстанавливают соединение (2'ί) с получением указанного соединения формулы (I), (4) возможно, когда Ζ' представляет собой ОК или 8К, осуществляют гидролиз или гидрогенолиз соединения (2'ί) с получением указанного соединения формулы (I), где Ζ представляет собой О или 8, и (5) выделяют указанное соединение формулы (I).
Соединения по изобретению включают фармацевтически приемлемые производные соединений формулы (I), такие как сольваты, гидраты, фармацевтически приемлемые соли и полиморфы (дескрипторы различных форм кристаллической решетки).
Фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I) включают соли, имеющие основную часть, и соли, имеющие кислотную часть.
Следует понимать, что выражение «фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I), имеющая основную часть», относится к солям соединений формулы (I), которые могут быть образованы присоединением нетоксичных неорганических или органических кислот, таким как, например, соли бромисто-водородной, соляной, серной, фосфорной, азотной, уксусной, янтарной, винной, лимонной, малеиновой, гидроксималеиновой, бензойной, фумаровой и толуолсульфоновой кислот и им подобные. Различные четвертичные аммониевые соли соединений формулы (I) также включены в эту категорию соединений по изобретению. Выражение «фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I), имеющая кислотную часть», относится к обычным солям соединений формулы (I), которые могут быть образованы с нетоксичными неорганическими или органическими основаниями, такими как, например, гидроксиды щелочных металлов и щелочно-земельных металлов (натрия, калия, магния и кальция), амины (дибензилэтилендиамин, триметиламин, пиперидин, пирролидин, бензиламин и им подобные) или, альтернативно, гидроксиды четвертичного аммония, такие как тетраметиламмонийгидроксид (см. также «Р1загшасеийса1 зайз» Вегде 8.М. е! а1. (1997) ί. РЬагт. 8сг 66: 1-19, которая введена сюда посредством ссылки).
Кроме того, предусмотрено применение пролекарства соединения по изобретению, которое может быть осуществлено специалистом в данной области техники (смотри Вип4дааг4, е! а1., Ас1а. Рйагш. 8иес., 1987; 24: 233-246).
Фармацевтические композиции
Продукты по изобретению вводят в форме композиций, соответствующих природе и серьезности заболевания, которое лечат. Как правило, суточная доза для людей находится в пределах от 1 мг до 1 г продукта, которая может быть принята в виде одной или более чем одной индивидуальной дозы. Компо
- 14 006815 зиции готовят в формах, совместимых с предполагаемым путем введения, таких как, например таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, жидкости для полоскания рта, аэрозоли, порошки для ингаляции, суппозитории, клизмы, губки (например ректальные губки), гели или суспензии. Эти композиции готовят способами, известными специалистам в данной области техники, и они включают в себя от 0,5 до 60 мас.% активного начала (соединения по изобретению) и от 40 до 99,5 мас.% фармацевтического наполнителя или носителя, который является подходящим и совместим с активным началом и физической формой предполагаемой композиции.
Препараты в твердой форме включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, облатки и суппозитории. Твердым носителем может быть одно или более чем одно вещество, которое также может действовать как разбавитель, корригент, солюбилизатор, смазывающее вещество, суспендирующий агент, связующее вещество или разрыхлитель таблеток; им также может быть инкапсулирующий материал. В порошках носитель является тонко измельченным твердым веществом, которое находится в смеси с тонко измельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент смешан с носителем, имеющим необходимые связывающие свойства, в подходящих пропорциях и спрессован до желаемой формы и размера. Порошки, таблетки, облатки или инкапсулированные формы для капсул предпочтительно содержат от 5 до 70% активного компонента. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, лактоза, сахар, пектин, декстрин, крахмал, трагакант, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, легкоплавкий воск, масло какао и им подобные.
Таблетки, порошки, облатки и капсулы могут быть использованы в виде твердых лекарственных форм, подходящих для перорального введения. Лекарство может доставляться в виде спрея (либо в находящемся под давлением контейнере, оснащенном соответствующим клапаном, либо в не находящемся под давлением контейнере, оборудованном дозирующим клапаном).
Препараты в жидкой форме включают в себя растворы, суспензии и эмульсии.
В качестве примера препаратов в жидкой форме, подходящих для парентерального введения, могут быть упомянуты стерильные водные и водно-пропиленгликолиевые растворы активных соединений. Кроме того, препараты в жидкой форме могут быть изготовлены в виде раствора в воднопропиленгликолиевом растворе.
Водные растворы для перорального введения могут быть приготовлены путем растворения активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, корригентов, стабилизаторов и загущающих агентов, как будет желательно. Водные суспензии для перорального применения могут быть изготовлены путем диспергирования тонко измельченного активного компонента в воде вместе с вязким материалом, таким как натуральные синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и другие суспендирующие агенты, известные в технологии изготовления фармацевтических препаратов.
Для получения препаратов в виде суппозиториев сначала расплавляют легкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот и масла какао, и в нем диспергируют активный ингредиент, например путем перемешивания. Затем расплавленную гомогенную смесь выливают в формы удобного размера и оставляют охладиться и отвердеть. Клизмы готовят согласно известным методикам приготовления растворов, адаптированных для ректального введения. Губки готовят согласно известным способам (эти губки могут быть подобны губкам, используемым для введения лекарства, такого как 5-Ά8Ά для лечения ректоколита).
Фармацевтический препарат предпочтительно находится в стандартной лекарственной форме. Препарат в такой форме разделен на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества лекарственного средства. Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, при этом упаковка содержит дискретные количества препарата, например упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Кроме того, стандартная лекарственная форма может представлять собой капсулу, облатку или саму таблетку либо она может представлять собой соответствующее количество любых из этих упакованных форм.
Способы лечения
Соединения по изобретению являются ингибиторами ΡΌΕ и, в частности, ингибиторами ΡΌΕ7. Эти соединения имеют низкие значения 1С50, обычно самое большее 5 мкМ, предпочтительно ниже 1 мкМ и даже ниже 100 нМ.
Согласно изобретению показано, что соединения по изобретению являются селективными ингибиторами ΡΌΕ7. Фраза «селективные ингибиторы ΡΌΕ7» относится к соединению, которое имеет 1С50 для ΡΌΕ7 по меньшей мере в 5 раз ниже, чем 1С50 для ΡΌΕ, отличной от ΡΌΕ7, и предпочтительно по меньшей мере в 10 раз, 15 раз, 20 раз, 30 раз, 40 раз, 50 раз или 100 раз ниже, чем 1С50 для ΡΌΕ, отличной от ΡΌΕ7.
ΡΌΕ, отличная от ΡΌΕ7, предпочтительно относится к ΡΌΕ, выбранной из ΡΌΕ1, ΡΌΕ3, ΡΌΕ4 или ΡΌΕ5.
В частности, согласно изобретению показано, что соединения по изобретению и, более конкретно, семейство соединений, представленных в качестве примеров в настоящем описании, имеют значение 1С50 для фермента ΡΌΕ7, которое часто в 100 раз ниже, чем значение своих 1С50 для ΡΌΕ, отличной от ΡΌΕ7, в частности ΡΌΕ1, ΡΌΕ3, ΡΌΕ4 или ΡΌΕ5.
- 15 006815
Соединения по изобретению могут быть использованы для лечения различных заболеваний, поскольку они могут модулировать воспалительные и иммунологические процессы посредством увеличения уровней внутриклеточного цАМФ.
Заболеваниями, которые могут быть подвергнуты лечению, являются связанные с Т-клетками заболевания, связанные с АЕ-клетками заболевания и иммунные нарушения, такие как аутоиммунные заболевания, остеоартрит, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, остеопороз, астма, ХОБЛ, рак, СПИД, воспаление, аллергия и различные воспалительные расстройства, такие как, например воспалительное заболевание кишечника (ВЗК).
И наконец, данное изобретение относится к способу лечения вышеупомянутых заболеваний, при котором млекопитающему, в частности человеку, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество соединения по изобретению.
Методики синтеза соединений общей формулы (I)
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены путем осуществления нескольких методик синтеза. Некоторые из этих методик синтеза (протоколы А-Б) описаны ниже.
Растворитель, продолжительность реакции, температура, катализатор, если он имеется, могут варьироваться на всех описанных ниже стадиях для всех способов, что очевидно специалисту.
Протокол А.
Схема 1
в9 N00
Стадия 2
Стадия 3
На схеме 1 Хь Х2, Х3, Хд, А, К9 и К12 такие, как определено в кратком описании сущности изобретения.
Исходные материалы либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами, известными специалисту. Если исходной мочевины стадии 3 нет в продаже, то она может быть получена путем обработки соответствующего изоцианата первичным амином в растворителе, таком как тетрагидрофуран (стадия 1), или обработки соответствующего анилина замещенным изоцианатом в органическом растворителе, таком как дихлорметан или ацетонитрил (стадия 2).
На стадии 3 мочевину превращают в желаемый хиназолинон путем взаимодействия с циклическим кетоном в полифосфорной кислоте при 80-130°С.
Протокол В.
Схема 2
р-ьс
Основание/раств-ль
(2а) (стадия 1) (2Ь)
снятие зашиты (стадия 3)
кислота (стадия 5)
- 16006815
На схеме 2 Хь Х2, Х3, Х4, А и К9 такие, как определено в кратком описании сущности изобретения, Υ представляет собой ΝΗ, ЬО является уходящей группой, и К является низшим алкилом.
Исходные материалы либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами, известными специалисту.
На стадии 1 соединение (2а) подвергают взаимодействию с диалкил-карбамоилхлоридом с образованием желаемого Ν,Ν-диалкилкарбамата или тиокарбамата способами, известными специалисту. Смотри Ротег, М.; 8ппагс1. М.;\¥иез!,1.Ό.; Ог§апоте!аШсз, 1996, 15 (4), 1296-1300.
Могут быть использованы и другие защитные группы, например группы прямого металлирования на основе кислорода, такие как ОМе, ОМОМ, ОР(ОК2), ΟΡΟ(ΝΜε)2 (см. Зтескиз, СЬст. Κεν., 1990, 90, 879-933).
Анилиновое производное защищают как трет-бутилкарбамат или пивалоиламид согласно способам, известным специалисту (см. Те!. Ьей., 1994, 35(48), 9003-9006).
На стадии 2 соединение (2Ь) превращают в его литиевую соль (когда Υ представляет собой О или 8) или в его дилитиевую соль в результате взаимодействия с избытком образующего литиевое соединение агента, такого как трет-бутиллитий, в комбинированном растворе безводного эфира (например диэтилового эфира и тетрагидрофурана) и алкана (например, пентана) и приводят во взаимодействие с соответствующим кетоном. Взаимодействие осуществляют при низкой температуре (между -78 и 0°С), что дает ожидаемый третичный спирт. Литийорганическое промежуточное соединение также может быть образовано в результате обмена галоген-металл. Кроме того, литийорганическое соединение может быть трансметаллировано в другой металлоорганический реагент, такой как церат (например с использованием безводного трихлорида церия) перед обработкой кетоном.
На стадии 3 защитную группу удаляют согласно методикам, известным специалисту, в любых из условий восстановления (когда Υ=Ο-Ρ или 8-Р), в кислых условиях или в основных условиях с получением соединения (2ά).
На стадии 4 соединение (2ά) приводят во взаимодействие с соответствующим замещенным изоцианатом с целью получения соединения (2е).
На стадии 5 обработка соединения (2е) кислотой (минеральной кислотой или кислотой Льюиса) инициирует циклизацию, что дает соединение (21).
Протокол В'.
Схема 2'
(Т\ χΕΖ.
или χ=ζ· УТ На1*
я X 3'Х,ГН раств-ль τι (стадия 2)
(2ά) (стадия 1) Χ^Ζ' (£е)
2) ΖΉ (стадия Г)
если Ζ’=ΟΚ, 5К (стадия 4)
- 17006815
На схеме 2' Хь Х2, Хз, Х4 и А такие, как определено в кратком описании сущности изобретения, Υ представляет собой ΝΚ12, X представляет собой ΝΚ9, и ЬО является уходящей группой, Ζ' может представлять собой ОК, 8К или ΝΚ13, На1 является галогеном, Ζ2 может представлять собой О или 8, и где К12, К13 и К9 такие, как определено в кратком описании сущности изобретения, и К является алкилом или бензилом.
На стадии 1 промежуточное соединение 2ά, полученное согласно протоколу В, подвергают взаимодействию либо с карбонильным производным, таким как карбонат, хлорформиат, изоцианат; тиокарбонильным производным, таким как изотиоцианат, тионохлорформиат, либо с другими производными, такими как цианамид, нитрат 3,5-диметил-1Н-пиразол-1-карбоксимидамида, 8-метилизотиомочевина или эквивалентные. Альтернативно, как показано на стадии Г, промежуточное соединение 2'е может быть получено в две стадии путем обработки 2ά либо цианогенбромидом, либо карбонильным (или тиокарбонильным) производным, активированным двумя уходящими группами, такими как фосген (или тиофосген), 1,Г-карбонилдиимидазол (или Ι,Γ-тиокарбонилдиимидазол), нитрофенилхлорформиат или дисульфид углерода, с последующим добавлением нуклеофила, такого как амин, спирт или тиол, для введения Ζ'. Соответствующие условия реакции для каждого способа легко могут быть определены специалистом. При желании некоторые полученные промежуточные соединения 2'е могут быть преобразованы в другие промежуточные соединения 2'е согласно способам, известным специалисту. Например, промежуточное соединение тиомочевина 2'е, где Υ=ΝΗ, Х=8 и Ζ'=ΝΗ2, может быть обработано алкилгалогенидом К-Х согласно известным специалисту реакционным условиям с получением промежуточного соединения 2'е, где Υ=ΝΗ, Χ=ΝΗ и Ζ'=8Κ.
На стадии 2 промежуточное соединение 2'е обрабатывают источником галония, таким как иод, Νиодсукцинимид, бром или Ν-бромсукцинимид, что дает промежуточное соединение 2'£. Подобно 2'е промежуточное соединение 2'£ может быть преобразовано в разнообразные другие промежуточные соединения 2'£ согласно способам, известным специалисту. Галогенид 2'£ может быть восстановлен до 2'§, как показано на стадии 3, в известных специалисту реакционных условиях, как например обработкой гидридом триалкилолова и инициатором образования радикалов, аналогичным азобисизобутиронитрилу (ΑΙΒΝ), в инертном органическом растворителе. Альтернативно, как показано на стадии 2', промежуточное соединение 2'е может быть непосредственно превращено в 2'§ путем обработки кислотой согласно условиям, которые могут быть определены специалистом. Кроме того, при необходимости промежуточное соединение 2'§ может быть преобразовано в разнообразные Другие промежуточные соединения 2'§ согласно способам, известным специалисту. Когда Ζ' представляет собой ОК или 8К, промежуточное соединение 2'§ может быть превращено в 2Ъ, как показано на стадии 4. Это может быть выполнено согласно условиям, известным специалисту, в результате гидролиза в водно-кислотной среде или гидрогенолиза, когда К является бензилом.
Протокол С.
Ь6 = уходящая группа
О алкил
X алкил
алкил х Ч|алкил
Ζ1 = Н или СИ,
- 18 006815
На схеме 3 Хь Х2, Х3, Х4 и А такие, как определено в кратком описании сущности изобретения, К9 является алкилом, арилом, алкилсульфонилом или арилсульфонилом, К является низшим алкилом и Υ может представлять собой О, 8 или ΝΗ.
Альтернативный способ получения соединения по изобретению показан ниже, и он осуществляется посредством взаимодействия литийорганического промежуточного соединения с имином.
На стадии 1 соединение (За) превращают в его дилитиевую соль (когда Υ представляет собой ΝΗ) в результате взаимодействия с избытком образующего литиевое соединение агента, такого как третбутиллитий, в комбинированном растворе безводного эфира (например, диэтилового эфира и тетрагидрофурана) и алкана (например, пентана). Полученное литийорганическое соединение подвергают взаимодействию с соответствующим имином при низкой температуре, что дает ожидаемый третичный амин (ЗЬ). Кроме того, литийорганическое соединение может быть трансметаллировано в другой металлоорганический реагент, такой как церат (например с использованием безводного трихлорида церия), перед обработкой кетоном.
На стадии 2 защитную группу удаляют согласно методикам, известным специалисту, в любых из условий восстановления, в кислых условиях или в основных условиях, с получением соединения (Зс). Когда К9 является алкилом или арилсульфонилом, защита этой группы может быть снята с образованием ΝΗ-производного восстановительными способами или гидролизом согласно способам, известным специалисту.
На стадии 3 соединение (Зс) подвергают взаимодействию с соединением, выбранным из галогенангидрида угольной кислоты, такого как диэфир фосгена и угольной кислоты, 1,Г-карбонилдиимидазола и так далее, с целью получения соединения (3ά).
На стадии 4 соединение (Зс) подвергают взаимодействию с ортоэфиром в присутствии кислоты с целью получения соединения (Зе) или его таутомерных форм.
Протокол Э.
На схеме 4 Хь Х2, Х3, Х4, А, К9 и К12 такие, как определено в кратком описании сущности изобретения, Ζ представляет собой О или 8.
Исходные материалы либо имеются в продаже, либо могут быть получены согласно способам, известным специалисту. На стадии 1 исходную антраниловую кислоту обрабатывают фосгеном или эквивалентным источником карбонила, таким как трифосген или карбонилдиимидазол. Могут быть использованы различные растворители и реакционные условия, и они легко будут определены специалистом. Полученный изатоевый ангидрид обрабатывают реагентом Гриньяра, полученным из дигалогенида и магния в растворителе, таком как тетрагидрофуран или эфир (стадия 2). На стадии 3 анилин превращают в мочевину обработкой замещенным изоцианатом. Могут быть использованы различные растворители и реакционные условия, и они легко будут определены специалистом. Например, взаимодействие может быть осуществлено при комнатной температуре или температуре дефлегмации в инертном растворителе, таком как дихлорметан, ацетонитрил или тетрагидрофуран, в присутствии или в отсутствие основания, такого как триэтиламин или пиридин. На стадии 4 полученную гидроксимочевину подвергают действию кислоты с органическим растворителем или без него. Например, взаимодействие может быть осуществ
- 19006815 лено при 70-90°С в серной кислоте. Может быть добавлен растворитель, такой как толуол или уксусная кислота.
На стадии 3' соединение 4с превращают в соединение 4£ путем обработки карбонильным (или тиокарбонильным) производным, активированным двумя уходящими группами, такими как фосген (или тиофосген), 1,Г-карбонилдиимидазол (или 1,Г-тиокарбонилдиимидазол).
Протокол Е.
Схема 5
На схеме 5 Хь Х2, Х4, X, Υ и А такие, как определено в кратком описании сущности изобретения.
Исходное трициклическое соединение приводят во взаимодействие с электрофилом Е+, таким как галоний или ацилий, в присутствии или в отсутствие активирующего агента в органическом растворителе. Различные растворители и реакционные условия могут быть использованы для этого электрофильного замещения в ароматическом ядре в зависимости от электрофила, и они легко будут определены специалистом. Например, исходный материал может быть обработан источником галония, таким как Ν-иодили Ν-бромсукцинимид, в диметилформамиде при 60-70°С, что дает соответствующий галогенид. В другом примере исходный материал может быть приведен во взаимодействие с ацилгалогенидом и трихлоридом алюминия в качестве кислоты Льюиса в растворителе, таком как дихлорэтан, при 80°С.
Протокол Е.
Схема 6 А>
./Хл ч. Άο Е*
хУ^Д аД Άο
н Е
На схеме 6 Хь Х3, X, Υ и А такие, как определено в кратком описании сущности изобретения, и Х2 не представляет собой СН.
Исходное трициклическое соединение приводят во взаимодействие с электрофилом Е+ в присутствии или в отсутствие активирующего агента в органическом растворителе. Это электрофильное замещение в ароматическом ядре подобно таковому в Протоколе Е за исключением того, что в этом случае, так как Х2 отличен от СН, замещение ориентировано по положению 8. Так же, как в Протоколе Е, для электрофильного замещения в ароматическом ядре могут быть использованы различные растворители и реакционные условия в зависимости от электрофила, и они легко будут определены специалистом.
Протокол О.
Схема 7
На схеме 7 Хь Х2, Х3 и Х4, X, Υ, Ζ и А такие, как определено в кратком описании сущности изобретения, К является алкенилом, алкинилом, арилом или гетероарилом, и К' представляет собой Н или алкил.
Исходный арил- или гетероарилиодид либо -бромид подвергают катализируемой палладием реакции перекрестного связывания с металлоорганическими соединениями, такими как боронатный эфир, бороновая кислота, цинкорганическое соединение (На1=галоген) или триалкилстаннан, в присутствии основания, когда это необходимо. Металлоорганические соединения могут быть заменены терминальным алкеном или алкином в данной реакции сочетания. Если используется алкин, то может быть добавлен источник меди (I), такой как иодид меди. Различные палладиевые катализаторы, растворители и реакционные условия могут быть использованы для этих реакций связывания, и они легко будут определены специалистом. Например, исходный арил- или гетероарилиодид либо -бромид может быть приведен во взаимодействие с бороновой кислотой в диметилформамиде при 80°С в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия в качестве катализатора и водного раствора карбоната калия в качестве основания.
-20006815
Протокол Η.
На схеме 8 Хь Х2, Х3, Хд, X, Υ, Ζ, К2, К3, К4 и А такие, как определено в кратком описании сущности изобретения, и К выбран из арила, алкенила, алкинила или гетероарила.
На стадии 1 исходный арил- или гетероарилиодид либо -бромид обрабатывают бис(пинаколато)дибором в условиях палладиевого катализа, что дает соответствующий боронатный эфир. Различные палладиевые катализаторы, растворители и реакционные условия могут быть использованы для этих реакций связывания, и они легко будут определены специалистом. Например, исходный гетероарилиодид либо -бромид может быть подвергнут взаимодействию с бис(пинаколато)дибором в диметилформамиде при 80°С в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия в качестве катализатора. Полученный боронатный эфир затем сочетают с арил-, алкенил-, алкинил- или гетероарилиодидом, -бромидом либо -трифлатом, катализируя соединениями палладия (стадия 2). И вновь, для этих реакций сочетания могут быть использованы различные палладиевые катализаторы, растворители и реакционные условия, и они легко будут определены специалистом. Например, боронатный эфир подвергают взаимодействию с арил-, алкенил-, алкинил- или гетероарилиодидом, в диметилформамиде при 80°С в присутствии ацетата натрия в качестве основания и тетракис(трифенилфосфин)палладия в качестве катализато ра, что дает продукт сочетания.
На стадии 3 боронатный эфир гидролизуют до соответствующей бороновой кислоты. Это может быть осуществлено в результате обработки кислотой, например водным раствором соляной кислоты, в органическом растворителе, например метаноле. Полученную бороновую кислоту сочетают (стадия 4) на воздухе с фенолом или гетероарильным спиртом либо (стадия 5) с первичным или вторичным амином, гетероариламином, анилином, амидом, сульфонамидом, мочевиной, карбаматом или имидом в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, и источника меди (II), такого как ацетат меди (II), в растворителе типа дихлорметана. В реакционную смесь могут быть добавлены молекулярные сита 4А или ЗА.
Протокол I.
-21 006815
На схеме 9 Χχ, Х2, Хз и Х4, Υ и А такие, как определено в кратком описании сущности изобретения.
На стадии 1 мочевину, карбамат или тиокарбамат сначала превращают в галогеноимин с использованием хлорирующего агента, такого как Р0С1з, который затем дополнительно подвергают взаимодействию (стадия 2) с подходящим амином с получением конечного соединения. Взаимодействие может быть осуществлено без растворителя или в растворителе, например спирте, таком как этанол, при температуре между 40 и 80°С или под давлением в случае например летучего амина.
На стадии 3 галогеноимин превращают в тиопроизводное с использованием тиомочевины.
Указанный выше на схеме 9 способ также может быть применен к соединениям формулы (I), где Υ представляет собой ΝΗ, и X представляет собой Ν-Κ9.
Протокол 1.
Я”-ЦЭ основание (стадия 1)
На схеме 10 Χχ, Х2, Хз, Х4, К9, К12 и А такие, как определено в кратком описании сущности изобретения, и ЬО является уходящей группой, такой как трифторметансульфонат, мезилат или галоген.
На стадии 1 хиназолинон подвергают взаимодействию с К12-ЬО с получением Ν-замещенного хина золинона.
На стадии 2 Ν-замещенный хиназолинон приводят во взаимодействие с К9-ЬО. Могут быть использованы различные растворители, рабочие условия и основания, и они легко будут определены специалистом. Например, и без какого-либо ограничения, для взаимодействия можно использовать гидрид натрия или карбонат цезия в качестве основания в диметилформамиде в качестве растворителя.
Протокол К.
ТРА
(стадия 3)
На схеме 11 Χχ, Х2, Хз, Х4, К9 и А такие, как определено в кратком описании сущности изобретения, и ЬО является уходящей группой, такой как трифторметансульфонат, мезилат или галоген.
На стадии 1 хиназолинон подвергают взаимодействию с параметоксибензилхлоридом (РМВ). Может быть использована другая защитная группа. Могут быть использованы различные растворители, рабочие условия и основания, и они легко будут определены специалистом. Например, и без какого-либо ограничения, для взаимодействия можно использовать карбонат цезия в качестве основания в диметилформамиде в качестве растворителя.
На стадии 2 защищенный хиназолинон приводят во взаимодействие с К9-ЬО. Могут быть использованы различные растворители, рабочие условия и основания, и они легко будут определены специалистом. Например, и без любого ограничения, для взаимодействия можно использовать гидрид натрия в качестве основания в диметилформамиде в качестве растворителя.
На стадии 3 обработка ΝΙ-ΡΜΒ-защищенного хиназолинона с помощью ТРА удаляет защитную группу. Могут быть использованы другие защитные группы и условия снятия защиты.
ВВг3 (стадия 1)
Схема 12
-22006815
На схеме 12 Х2, Х3, Х4, А и Υ такие, как определено в кратком описании сущности изобретения, К является алкилом или С(=О)-алкилом, и ЬО является уходящей группой.
На стадии 1 исходное метоксипроизводное деметилируют трибромидом бора в растворителе, таком как дихлорметан. Полученное фенольное промежуточное соединение обрабатывают на стадии 2 электрофилом, таким как алкилгалогенид, ацилгалогенид или им подобные, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия или гидрид натрия, в растворителе типа диметилформамида.
Примеры синтеза
Примеры 1-100 иллюстрируют без ограничения синтез наиболее активных соединений формулы (I) по изобретению.
В следующих далее протоколах экспериментов данные протонного ЯМР, если не оговорено особо, получены на приборе ЯМР с частотой 400 МГц.
Пример 1. Спиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он.
Х1=СН, Х2=СН, Х3=СН, Х4=СН, А=циклогексил, Χ=ΝΗ, Ζ=Ο, Υ=ΝΗ
Указанное в заголовке соединение получают согласно протоколу А. Фенилмочевину (13,6 г; 0,1 моль) порциями добавляют к раствору полифосфорной кислоты (100 г), перемешиваемому при 100°С. После полного растворения мочевины к горячей смеси по каплям добавляют циклогексанон (10,3 мл; 0,1 моль). Смесь перемешивают при 100-120°С до завершения добавления и выливают в холодную воду. Осадок отфильтровывают, промывают холодной водой, переносят в горячий этанол и нейтрализуют раствором ΝΗ4ΟΗ. Для приготовления раствора 50% этанол/вода добавляют воду и осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Неочищенный материал очищают кристаллизацией в этаноле. Указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка. Температура плавления (т.пл.)=224226°С.
Ή ЯМР [(СО3)28О] δ 9,11 (Ьг8, 1Н, ΝΗ), 7,24 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,09 (1, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,88 (1, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,78 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,74 (Ьг 8, 1Н, ΝΗ), 1,79-1,63 (т, 7Н), 1,50 (т, 2Н), 1,20 (т, 1Н).
Пример 2. 6'-Метоксиспиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1 'Н)-он.
Х1=СН, Х2=С-О-СН3, Х3=СН, Х4=СН, А=циклогексил, Χ=ΝΗ, Ζ=Ο, Υ=ΝΗ
Указанное в заголовке соединение получают согласно протоколу А, используя 4метоксифенилмочевину (30 г; 0,18 моль) и циклогексанон (18,6 мл; 0,18 моль) в полифосфорной кислоте (200 мл). Осадок отфильтровывают, промывают холодной водой, переносят в горячий этанол и нейтрализуют раствором ΝΗ4ΟΗ. Для приготовления раствора 50% этанол/вода добавляют воду и осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Неочищенный материал очищают кристаллизацией в этаноле. Указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка (8,2 г; 18%-ный выход); т.пл.=233-235°С.
Ή ЯМР [(СО3)28О] δ 8,94 (Ьг 8, 1Н, ΝΗ), 6,80 (Ьг 8, 1Н), 6,72 (т, 2Н), 6,61 (т, 1Н), 3,69 (8, 3Н), 1,761,47 (т, 9Н), 1,23 (т, 1Н).
Пример 3. Спиро [циклогептан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он.
Х1=СН, Х2=СН, Х3=СН, Х4=СН, А=циклогептил, Χ=ΝΗ, Ζ(). Υ=ΝΗ
Указанное в заголовке соединение получают согласно протоколу А, используя фенилмочевину (27,2 г; 0,2 моль) и циклогептанон (23,5 мл; 0,2 моль) в полифосфорной кислоте (200 мл). Осадок отфильтровывают, промывают холодной водой, переносят в горячий этанол и нейтрализуют раствором ЫН4ОН. Для приготовления раствора 50% этанол/вода добавляют воду и осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Неочищенный материал очищают кристаллизацией в этаноле. Указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка (14,7 г; 32%-ный выход); т.пл.= 198-200°С.
Ή ЯМР [(СО3)28О] δ 9,11 (Ьг8, 1Н, ΝΗ), 7,21 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,09 (ά, 1=7,6 Гц, 1 Н), 6,88 (т, 2Н), 6,78 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 1,94-1,72 (т, 6Н), 1,54 (т, 6Н).
Пример 4. 7'-Метоксиспиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он.
Х1=СН, Х2=СН, Х3=С-О-СН3, Х4=СН, А=циклогексил, Х=МН, Ζ О, Υ=ΝΗ
Указанное в заголовке соединение получают согласно протоколу А, используя 3метоксифенилмочевину (33,2 г; 0,2 моль) и циклогексанон (20,7 мл; 0,2 моль) в полифосфорной кислоте (200 мл). Осадок отфильтровывают, промывают холодной водой, переносят в горячий этанол и нейтрализуют раствором ХН4ОН. Для приготовления раствора 50% этанол/вода добавляют воду и осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Неочищенный материал очищают кристаллизацией в этаноле. Указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка (9,8 г; 20%-ный выход); т.пл.=228-230°С.
Ή ЯМР [(СО3)28О] δ 9,03 (Ьг 8, 1Н, ΝΗ), 7,13 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,74 (Ьг 8, 1Н, ΝΗ), 6.45 (άά, 1=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 6,36 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 3,68 (8, 3Н), 1,78-1,59 (т, 7Н), 1,47 (т, 2Н), 1,20 (т, 1Н).
Пример 5. 6'-Фенилспиро [циклогептан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он.
Х1=СН, Х2=С-фенил, Х3=СН, Х4=СН, А=циклогептил, Х=МН, Ζ(Τ Υ=ΝΗ
Указанное в заголовке соединение получают согласно протоколу А, используя 4-фенилфенилмочевину (42,4 г; 0,2 моль) и циклогептанон (23,5 мл; 0,2 моль) в полифосфорной кислоте (400 г). Осадок отфильтровывают, промывают холодной водой, переносят в горячий этанол и нейтрализуют рас
- 23 006815 твором ΝΗ.-ОН. Для приготовления раствора 50% этанол/вода добавляют воду и осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Неочищенный материал очищают кристаллизацией в этаноле. Указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка (23,3 г; 38%-ный выход); т.пл.=180182°С.
1Н ЯМР [(СО3)28О] δ 9,28 (Ьг 8, 1Н, ΝΗ), 7,59 (т, 2Н), 7,43 (т, 4Н), 7,30 (т, 1Н), 7,0 (Ьг 8, 1Н, ΝΗ), 6,88 (т, 1Н), 2,01 (т, 2Н), 1,89 (т, 2Н), 1,77 (т, 2Н), 1,58 (т, 6Н).
Пример 6. 8'-Метоксиспиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1 'Н)-он.
Х1=СН, Х2=СН, Х3=СН, Х4=С-О-СН3, А=циклогексил, XXII. 2=О, Υ ХН
Указанное в заголовке соединение получают согласно протоколу А, используя 2метоксифенилмочевину (49,8 г; 0,3 моль) и циклогексанон (31 мл; 0,3 моль) в полифосфорной кислоте (600 г). Осадок отфильтровывают, промывают холодной водой, переносят в горячий этанол и нейтрализуют раствором ИН4ОН. Для приготовления раствора 50% этанол/вода добавляют воду и осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Неочищенный материал очищают кристаллизацией в изопропаноле. Указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка (48,1 г; 65%-ный выход); т.пл.=209-211°С.
1Н ЯМР [(СП3)28О] δ 7,79 (Ьг 8, 1Н, ИН), 6,87 (т, 4Н), 3,79 (8, 3Н), 1,79-1,60 (т, 7Н), 1,48 (т, 2Н), 1,22 (т, 1Н).
Пример 7. 8'-Хлороспиро[циклогексан-1 -4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1 'Н)-он.
Х1=СН, Х2=СН, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х ХН. г=О, Υ ХН
Указанное в заголовке соединение получают согласно протоколу А, используя 2хлорфенилмочевину (51,15 г; 0,3 моль) и циклогексанон (29,4 г; 0,3 моль) в полифосфорной кислоте (600 г). Осадок отфильтровывают, промывают холодной водой и перекристаллизовывают из этилацетата. Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества оранжевого цвета (21%-ный выход); т.пл.=209-211°С.
1Н ЯМР [(СО3)28О] δ 8,42 (Ьг 8, 1Н, ИН), 7,29 (ά, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,16 (Ьг 8, 1Н, ИН), 6,95 (ΐ, 1=7,9 Гц, 1Н), 1,81-1,61 (т, 7Н), 1,52-1,39 (т, 2Н), 1,25-1,22 (т, 1Н).
Пример 8. 7'-Хлороспиро[циклогексан-1 -4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1 'Н)-он.
Х1=СН, Х2=СН, Х3=С-С1, Х4=СН, А=циклогексил, Х ХН. г=О, Υ ХН
Пример 9. 5'-Хлороспиро[циклогексан-1 -4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1 'Н)-он.
Х1=С-С1, Х2=СН, Х3=СН, Х4=СН, А=циклогексил, Х ХН. г=О, Υ ХН
Указанные в заголовке соединения получают согласно протоколу А, используя 3хлорфенилмочевину (0,51 г; 3 ммоль) и циклогексанон (0,5 мл; 4,8 ммоль; 1,6 экв.) в полифосфорной кислоте (11 г). Водный слой экстрагируют СН2С12/МеОН (2/1). Объединенные органические экстракты высушивают над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэшхроматографией на силикагеле (СН2С12/СН3СИ: от 90/10 до 60/40) с последующей перекристаллизацией в толуоле, что дает 7'-хлороспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он в виде твердого вещества белого цвета (110 мг; 15%-ный выход); т.пл.=254°С.
1Н ЯМР [(СО3)28О] δ 9,28 (Ьг 8, 1Н, ΝΉ), 7,27 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,91-6,89 (т, 2Н), 6,82 (8, 1Н, ΝΉ), 1,83-1,61 (т, 7Н), 1,49 (т, 2Н), 1,24 (т, 1Н).
И 5'-хлороспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он в виде твердого вещества белого цвета (101 мг; 14%-ный выход); т.пл.=229°С.
1Н ЯМР [(СО3)28О] δ 9,34 (Ьг 8, 1Н, ΝΉ), 7,11 (ά, 1=8,0 Гц, 1 Н), 6,91 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,84 (Ьг 8, 1Н, ΝΉ), 6,77 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 2,60 (ΐά, 1=13,0, 4,0 Гц, 2Н), 1,82 (т, 2Н), 1,64-1,49 (т, 5Н), 1,22 (т, 1Н).
Пример 10. 8'-Метилспиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он.
Х1=СН, Х2=СН, Х3=СН, Х4=С-СН3, А=циклогексил, Х ХН. г=О, Υ=ΝΉ
Указанное в заголовке соединение получают согласно протоколу А, используя о-толилмочевину (551 мг; 3,66 ммоль) и циклогексанон (430 мкл; 4,15 ммоль; 1,1 экв.) в полифосфорной кислоте (5 г). Водный слой экстрагируют СН2С12/МеОН (2/1). Объединенные органические экстракты высушивают над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэшхроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН: от 99/1 до 90/10) с последующей перекристаллизацией в толуоле, что дает 290 мг (34%-ный выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета; т.пл.=204°С.
1Н ЯМР [(СО3)28О] δ 8,32 (Ьг8, 1Н, ΝΉ), 7,10 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,97 (ά, 1= 7,2 Гц, 1Н), 7,10 (т, 2Н), 1,82-1,61 (т, 7Н), 1,50 (т, 2Н), 1,23 (т, 1Н).
Пример 11. 6'-Хлороспиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он.
Х1=СН, Х2=С-С1, Х3=СН, Х4=СН, А=циклогексил, Х ХН. г=О, Υ=NΉ
Указанное в заголовке соединение получают согласно протоколу А, используя 4хлорфенилмочевину (0,85 г; 5 ммоль) и циклогексанон (0,55 мл; 5,5 ммоль; 1,1 экв.) в полифосфорной кислоте (29 г). Водный слой экстрагируют СН2С12/МеОН (2/1). Объединенные органические экстракты высушивают над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН: от 99/1 до 90/10) с последующей перекристаллиза
- 24 006815 цией в толуоле с получением 79 мг (6%-ный выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета; т.пл.=241°С.
'Н ЯМР [(СОз)28О] δ 9,28 (Ьг8, 1Н, ΝΗ), 7,29 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,16 (άά, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,87 (Ьг 8, 1Н, ΝΗ), 6,81 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 1,76-1,60 (т, 7Н), 1,49 (т, 2Н), 1,25 (т, 1Н).
Пример 12. 8'-Бромоспиро [циклогексан-1 -4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он.
Х1=СН, Х2=СН, Х3=СН, Х4=С-Вг, А=циклогексил, Х ΝΙ1, Ζ=Ο, ΥΝΙ
Указанное в заголовке соединение получают согласно протоколу А, используя 2бромфенилмочевину (1,075 г; 5 ммоль) и циклогексанон (0,6 мл; 5,8 ммоль; 1,2 экв.) в полифосфорной кислоте (39 г). Водный слой экстрагируют СН2С12/МеОН (2/1). Объединенные органические экстракты высушивают над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН: от 99/1 до 90/10) с последующей перекристаллизацией в толуоле с получением 415 мг (28%-ный выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета; т.пл.=213°С.
'Н ЯМР [(СОз)28О] δ 7,86 (Ьг 8, 1Н, ЫН), 7,45 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,32 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,17 (Ьг 8, 1Н, ЫН), 6,80 (ΐ, 1=8,0 Гц, 1Н), 1,81-1,49 (т, 9Н), 1,23 (т, 1Н).
Пример 13. 8'-Фтороспиро[циклогексан-1 -4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1 'Н)-он.
Х1=СН, Х2=СН, Х3=СН, Х4=С-Р, А=циклогексил, X NI. Ζ=Ο, У=МН
Указанное в заголовке соединение получают согласно протоколу А, используя 2фторфенилмочевину (0,77 г; 5 ммоль) и циклогексанон (0,55 мл; 5,5 ммоль; 1,1 экв.) в полифосфорной кислоте (20 г). Водный слой экстрагируют СН2С12/МеОН (2/1). Объединенные органические экстракты высушивают над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН: от 99/1 до 95/5) с последующей перекристаллизацией в толуоле, что дает 272 мг (23%-ный выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета; т.пл.=221°С.
'Н ЯМР [(СОз)28О] δ 9,12 (Ьг 8, 1Н, ЫН), 7,11 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 6,94 (Ьг 8, 1Н, ЫН), 6,90 (т, 1Н), 1,81-1,61 (т, 7Н), 1,50 (т, 2Н), 1,25 (т, 1Н).
Пример 14. 6'-Метилспиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он.
Х1=СН, Х2=С-СН3, Х3=СН, Х4=СН, А=циклогексил, Х=ЫН, Ζ=Ο, У=МН
Указанное в заголовке соединение получают согласно протоколу А, используя 4метилфенилмочевину (1,5 г; 10 ммоль) и циклогексанон (1,1 мл; 11 ммоль; 1,1 экв.) в полифосфорной кислоте (38 г). Водный слой экстрагируют СН2С12/МеОН (2/1). Объединенные органические экстракты высушивают над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН: от 99/1 до 90/10) с последующей перекристаллизацией в толуоле, что дает 405 мг (18%-ный выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета; т.пл.=229°С.
'Н ЯМР [(СОз)28О] δ 9,01 (Ьг 8, 1Н, ЫН), 7,05 (8, 1Н), 6,91 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,68-6,66 (т, 2Н), 2,22 (8, 3Н), 1,76-1,61 (т, 7Н), 1,50 (т, 2Н), 1,23 (т, 1Н).
Пример 15. 5',8'-Дихлороспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он.
Х1=С-С1, Х2=СН, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х=ЫН, Ζ=Ο, У=МН
Указанное в заголовке соединение получают согласно протоколу А, используя 2,5-дихлорфенилмочевину (0,615 г; 3 ммоль) и циклогексанон (0,50 мл; 5 ммоль; 1,6 экв.) в полифосфорной кислоте (15 г). Водный слой экстрагируют СН2С12/МеОН (2/1). Объединенные органические экстракты высушивают над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэшхроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН: от 99/1 до 92/8) с последующей перекристаллизацией в толуоле, что дает 56 мг (7%-ный выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета; т.пл.=243°С.
'Н ЯМР [(СОз)28О] δ 8,35 (Ьг 8, 1Н, ЫН), 7,35 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,21 (Ьг 8, 1Н, ЫН), 7,01 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 2,50 (άάά, 1=13,5, 13,5, 4,5 Гц, 2Н), 1,83 (т, 2Н), 1,68-1,51 (т,5Н), 1,24 (т, 1Н).
Пример 16. 6',7'-Дихлороспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он.
Х1=СН, Х2=С-С1, Х3=С-С1, Х4=СН, А=циклогексил, Х ΝI, Ζ=Ο, У=МН
Пример 17. 5',6'-Дихлороспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он.
Х1=С-С1, Х2=С-С1, Х3=СН, Х4=СН, А=циклогексил, Х=ЫН, Ζ=Ο, У=МН
Указанные в заголовке соединения получают согласно протоколу А, используя 3,4дихлорфенилмочевину (0,61 г; 3 ммоль) и циклогексанон (0,50 мл; 5 ммоль; 1,6 экв.) в полифосфорной кислоте (16 г). Водный слой экстрагируют СН2С12/МеОН (2/1). Объединенные органические экстракты высушивают над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (СН2С12/СН3СЫ: от 90/10 до 60/40) с последующей перекристаллизацией в толуоле, что дает 6',7'-дихлороспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он в виде твердого вещества белого цвета (55 мг; 6%-ный выход); т.пл.=269°С.
'Н ЯМР [(СОз)28О] δ 9,40 (Ьг 8, 1Н, ЫН), 7,51 (8, 1Н), 7,03 (Ьг 8, 1Н, ЫН), 6,98 (8, 1Н), 1,75-1,59 (т, 7Н), 1,48 (т, 2Н), 1,24 (т, 1Н).
- 25 006815
И 5',6'-дихлороспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он в виде твердого вещества белого цвета (26 мг; 3%-ный выход); т.пл.=240°С.
1Н ЯМР [(СОз)28О] δ 9,47 (Ьг 8, 1 Η, ΝΗ), 7,43 (ά, 1=8,5 Гц, 1 Н), 6,91 (Ьг 8, 1Η, ΝΗ), 6,81 (ά, 1=9,0 Гц, 1Η), 2,64 (άάά, 1=13,4, 13,4, 4,4 Гц, 2Η), 1,83 (т, 2Η), 1,65-1,53 (т, 5Η), 1,26 (т, 1Η).
Пример 18. 6'-Фенилспиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он.
Χι=ϋΗ, Х2=С-фенил, Х3=СН, Х4=СН, А=циклогексил, Χ=ΝΗ, 2=О, Υ=ΝΗ
Указанное в заголовке соединение получают согласно протоколу А, используя 4-фенилфенилмочевину (0,67 г; 3,15 ммоль) и циклогексанон (0,50 мл; 5 ммоль; 1,6 экв.) в полифосфорной кислоте (16 г). Водный слой экстрагируют СИ2С12/МеОИ (2/1). Объединенные органические экстракты высушивают над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэшхроматографией на силикагеле (СИ2С12/МеОИ: от 99/1 до 90/10) с последующей перекристаллизацией в толуоле, что дает 410 мг (13%-ный выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета; т.пл.=213°С.
Ή ЯМР [(СОз)28О] δ 9,25 (Ьг 8, 1Η, ΝΗ), 7,62 (ά, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,52 (ά, 1=1,6 Гц, 1 Н), 7,42 (т, 3Н), 7,30 (1, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,88 (ά, 1=8,2 Гц, 1 Н), 6,83 (Ьг 8, 1Η, ΝΗ), 1,84-1,79 (т, 6Н), 1,63 (т, 1Η), 1,53 (т, 2Η), 1,30 (т, 1Η).
Пример 19. 8'-Иодоспиро [циклогексан-1 -4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он.
Х^СЫ, Χ2=ϋΗ, Х3=СН, Х4=С-1, А=циклогексил, Χ=ΝΗ, 2=О, Υ=ΝΗ
Указанное в заголовке соединение получают согласно протоколу А, используя 2иодфенилмочевину (2 г; 7,6 ммоль) и циклогексанон (1 мл; 9,6 ммоль; 1,25 экв.) в полифосфорной кислоте (25 г). Водный слой экстрагируют СИ2С12/МеОИ (2/1). Объединенные органические экстракты высушивают над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэшхроматографией на силикагеле (СИ2С12/МеОИ: от 99/1 до 90/10) с последующей перекристаллизацией в толуоле, что дает 80 мг (3%-ный выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета; т.пл.=256°С.
Ή ЯМР [(СОз)28О] δ 9,26 (Ьг8, 1Η, ΝΗ), 7,52 (т, 1Η), 7,44 (άά, 1=8,3, 1,6 Гц, 1Η), 6,87 (Ьг 8, 1Η, ΝΗ), 6,62 (ά, 1= 8,3 Гц, 1Η), 1,78-1,62 (т, 7Η), 1,54 (т, 2Η), 1,26 (т, 1Η).
Пример 20. 8'-Бромоспиро [циклобутан-1 -4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1 'Н)-он.
Х^СИ, Х2=СИ, Х3=СН, Х4=С-Вг, А=циклобутил, Χ=ΝΗ, 2=О, Υ=ΝΗ
Указанное в заголовке соединение получают согласно протоколу А, используя 2-бромфенилмочевину (0,6 г; 2,8 ммоль) и циклобутанон (0,25 мл; 3,35 ммоль; 1,2 экв.) в полифосфорной кислоте (22 г). Водный слой экстрагируют СΗ2С12/МеΟΗ (2/1). Органические экстракты высушивают над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный материал очищают флэш-хроматографией на силикагеле (СЫ2С12/МеОЫ: от 99/1 до 90/10) и полученный порошок промывают диизопропиловым эфиром. Указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка (0,03 г; 4%-ный выход); т.пл.=203-205°С.
Ή ЯМР [(СОз)28О] δ 7,93 (Ьг 8, 1Η, ΝΗ), 7,80 (Ьг 8, 1Η, ΝΗ), 7,50 (ά, 1=7,7 Гц, 1Η), 7,47 (ά, 1=7,7 Гц, 1Η), 6,95 (1, 1=7,7 Гц, 1Η), 2,46-2,39 (т, 4Η), 1,86 (т, 2Н).
Пример 21. 8'-Бромоспиро [циклогептан-1 -4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1 'Н)-он.
Х1=СЫ, Х2=СН, Х3=СН, Х4=С-Вг, А=циклогептил, Χ=ΝΗ, 2=О, Υ=ΝΗ
Указанное в заголовке соединение получают согласно протоколу А, используя 2-бромфенилмочевину (0,6 г; 2,8 ммоль) и циклогептанон (0,5 мл; 4,2 ммоль; 1,5 экв.) в полифосфорной кислоте (22 г). Водный слой экстрагируют СΗ2С12/МеΟΗ (2/1). Органические экстракты высушивают над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный материал очищают флэш-хроматографией на силикагеле (СЫ2С12/МеОЫ: от 99/1 до 90/10) и полученный порошок промывают диизопропиловым эфиром. Указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка (0,12 г; 14%-ный выход); т.пл.=215-217°С.
Ή ЯМР [(СОз)28О] δ 7,87 (Ьг 8, 1Η, ΝΗ), 7,44 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,31 (Ьг 8, 1Η, ΝΗ), 7,28 (ά, 1=7,8 Гц, 1Η), 6,90 (1, 1=7,8 Гц, 1Η), 1,96-1,84 (т, 4Η), 1,76-1,71 (т, 2Η), 1,56 (т, 6Η).
Пример 22. 8'-Бромо-4-метилспиро [циклогексан-1 -4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он.
Х1=СЫ, Х2=СЫ, Х3=СН, Х4=С-Вг, А=4-метилциклогексил, Χ=ΝΗ, 2=О, Υ=ΝΗ
Указанное в заголовке соединение получают согласно протоколу А, используя 2-бромфенилмочевину (0,6 г; 2,8 ммоль) и 4-метилциклогексанон (0,41 мл; 3,35 ммоль; 1,2 экв.) в полифосфорной кислоте (22 г). Водный слой экстрагируют СЫ2С12/МеОЫ (2/1). Органические экстракты высушивают над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный материал очищают флэш-хроматографией на силикагеле (СЫ2С12/МеОЫ: от 99/1 до 90/10) и полученный порошок промывают диизопропиловым эфиром. Указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка (0,11 г; 11%-ный выход); т.пл.=187-189°С.
Ή ЯМР [(СОз)28О] δ 7,85 (Ьг 8, 1Η, ΝΗ), 7,44 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,31 (ά, 1= 7,8 Гц, 1Н), 7,14 (Ьг 8, 1Η, ΝΗ), 6,89 (1, 1=7,8 Гц, 1Η), 1,75 (т, 4Η), 1,56-1,43 (т, 5Н), 1,85 (ά, 1=6,2 Гц, 3Н).
Пример 23. 8'-Бромоспиро[бицикло[3,2,1]октан-2-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он.
Х1=СЫ, Х2=СЫ, Х3=СН, Х4=С-Вг, А=бицикло[3,2,1]октан, Χ=ΝΗ, 2=О, Υ=ΝΗ
Указанное в заголовке соединение получают согласно протоколу А, используя 2бромфенилмочевину (0,6 г; 2,8 ммоль) и бицикло[3,2,1]октан-2-он (0,55 г; 4,47 ммоль; 1,6 экв.) в поли
- 26 006815 фосфорной кислоте (22 г). Водный слой экстрагируют СН2С12/МеОН (2/1). Органические экстракты высушивают над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный материал очищают флэшхроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН: от 99/1 до 90/10) и полученный порошок промывают диизопропиловым эфиром. Указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка (0,003 г; 1%ный выход); т.пл.=276-278°С.
Ή ЯМР [(СЭ3)28О] δ 7,92 (Ьг 8, 1Н, НН), 7,48 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,42 (Ьг 8, 1Н, НН), 7,39 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,92 (1, 1= 7,7 Гц, 1Н), 2,33 (1б, 1=13,8, 5,7 Гц, 1Н), 2,15-2,10 (т, 3Н), 1,98 (б, 1=11,5 Гц, 1Н), 1,58-1,52 (т, 2Н), 1,37-1,28 (т, 4Н), 1,18 (т, 1Н).
Пример 24. 6',8'-Дихлороспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он.
Х1=СН, Х2=С-С1, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х=НН, 2=О, У=НН
Раствор соединения из примера 7 (100,2 мг; 0,4 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) обрабатывают Н-хлорсукцинимидом (80 мг; 0,6 ммоль; 1,5 экв.) при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют, затем очищают флэш-хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН: от 100/0 до 90/10) и обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка С18, градиент ацетонитрила в воде: от 50/50 до 95/5), что дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (48%-ный выход); т.пл.=245°С.
Ή ЯМР [СЭС13] δ 7,26 (т, 1Н), 7,19 (Ьг 8, 1Н, НН), 7,10 (т, 1Н), 5,80 (Ьг 8, 1Н, НН), 1,97 (т, 2Н), 1,82-1,57 (т, 7Н), 1,29 (т, 1Н).
Пример 25. 8'-Хлоро-6'-иодоспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он.
Х1=СН, Х2=С-1, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х=НН, 2=О, У=НН
К раствору соединения из примера 7 (5 г; 20 ммоль) в трифторуксусной кислоте (25 мл) последовательно добавляют Н-иодсукцинимид (6 г; 22 ммоль; 1,1 экв.) и серную кислоту (4 мл). Полученный раствор нагревают до 55°С в течение ночи, концентрируют при пониженном давлении, переносят в дихлорметан и дважды промывают водой. Реакционную смесь концентрируют и очищают флэшхроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН: 97/3), что дает 4,5 г (73%-ный выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтоватой окраски; т.пл.=261°С.
Ή ЯМР [(СЭ3)28О] δ 8,64 (Ьг 8, 1 Н, НН), 7,64 (б, 1=2,0 Гц, 1 Н), 7,56 (б, 1=1,0 Гц, 1 Н), 7,22 (Ьг 8, 1Н, НН), 1,76-1,59 (т, 7Н), 1,49 (т, 2Н), 1,25 (т, 1Н).
Пример 26. 8'-Хлоро-6'-фенилспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он.
Х1=СН, Х2=С-фенил, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х=НН, 2=О, У=НН
Раствор соединения из примера 18 (232 мг; 0,79 ммоль) в диметилформамиде (4 мл) обрабатывают Н-хлорсукцинимидом (80 мг; 0,6 ммоль; 1,5 экв.) при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют, затем очищают флэш-хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН: от 99/1 до 90/10), что дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (41%-ный выход); т.пл.=226°С.
Ή ЯМР [(СЭ3)28О] δ 8,50 (Ьг 8, 1Н, НН), 7,68 (б, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,60 (8, 1 Н), 7,56 (8, 1Н), 7,44 (1, 1=7,1 Гц, 2Н), 7,34 (т, 1Н), 7,15 (Ьг 8, 1Н, НН), 1,88-1,22 (т, 10Н).
Пример 27. 8'-Хлоро-6'-метоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он.
Х1=СН, Х2=С-О-СН3, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х=НН, 2=О, У=НН
Раствор соединения из примера 2 (500 мг; 2,03 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) обрабатывают Н-хлорсукцинимидом (300 мг; 2,24 ммоль; 1,1 экв.) при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН: от 99/1 до 90/10) с последующей перекристаллизации в толуоле, что дает 76 мг (13%-ный выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета; т.пл.=226°С.
Ή ЯМР [(СЭ3)28О] δ 8,20 (Ьг 8, 1Н, НН), 6,96 (Ьг 8, 1Н, НН), 6,92 (т, 1Н), 6,87 (т, 1Н), 3,73 (8, 3Н), 1,72-1,61 (т, 7Н), 1,62 (т, 2Н), 1,26 (т, 1Н).
Пример 28. 8'-Хлоро-6'-фенилспиро [циклогептан-1 -4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он.
Х1=СН, Х2=С-фенил, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогептил, Х=НН, 2=О, У=НН
Раствор соединения из примера 5 (150 мг; 0,49 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) обрабатывают Н-хлорсукцинимидом (75 мг; 0,56 ммоль; 1,1 экв.) при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют, затем очищают флэш-хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН: от 99/1 до 90/10), что дает 158 мг (95%-ный выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтоватой окраски; т.пл.=201°С.
Ή ЯМР |СЭС1;| δ 7,51-7,41 (т, 6Н), 7,36 (т, 2Н), 5,90 (Ьг 8, 1Н, НН), 2,75-2,01 (т,4Н), 1,77-1,43 (т, 8Н).
Пример 29. 8'-Хлоро-6'-метилспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он.
Х1=СН, Х2=С-СН3, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х=НН, 2=О, У=НН
Раствор соединения из примера 14 (350 мг; 1,51 ммоль) в диметилформамиде (7 мл) обрабатывают Н-хлорсукцинимидом (305 мг; 2,3 ммоль; 1,5 экв.) при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН: от 99/1 до 90/10). Полученное твердое вещество растирают с метанолом, что дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (28%-ный выход); т.пл.=266°С.
Ή ЯМР [(СЭ3)28О] δ 8,23 (Ьг 8, 1Н, НН), 7,11 (т, 2Н), 7,03 (Ьг 8, 1Н, НН), 2,23 (8, 3Н), 1,77-1,61 (т, 7Н), 1,51 (т, 2Н), 1,25 (т, 1Н).
- 27 006815
Пример 30. 8'-Хлоро-6'-(3-пиридил)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он.
Х1=СН, Х2=С-(3-пиридил), Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Χ=ΝΗ, Ζ=Ο, Υ=ΝΗ
К суспензии соединения из примера 25 (0,5 г; 1,4 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) последовательно добавляют 3-пиридилбороновую кислоту (0,22 г; 1,7 ммоль; 1,2 экв.) и 2М водный раствор карбоната калия (1,5 мл). Смесь дегазируют путем барботирования азота в течение 30 мин и добавляют тетракистрифенилфосфинпалладий (60 мг; 0,05 ммоль; 0,04 экв.). После нагревания до 90°С в течение ночи смесь концентрируют при пониженном давлении, растирают с водой и фильтруют. Полученное твердое вещество растирают с этилацетатом, отфильтровывают и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (СН2С12/Е1ОАс: от 80/20 до 50/50), что дает 140 мг (30%-ный выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета; т.пл.=246°С.
Ή ЯМР [(СПз)28О] δ 8,93 (Ьг 8, 1Н, ΝΗ), 8,55 (т, 2Н), 8,10 (т, 1Н), 7,71 (й, 1=1,5 Гц,1Н), 7,65 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,45 (йй, 1=8,0, 5,0 Гц, 1Н), 7,19 (Ьг8, 1Н, ЫН), 1,91-1,77 (т, 6Н), 1,63 (т, 1Н), 1,54 (т, 2Н),
1,32 (т, 1Н).
Пример 31. 8'-Хлоро-6'-(4-пиридил)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он.
Х1=СН, Х2=С-(4-пиридил), Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Χ=ΝΗ Ζ=Ο, Υ=NΗ
К суспензии соединения из примера 25 (0,5 г; 1,4 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) последовательно добавляют 4-пиридилбороновую кислоту (0,22 г; 1,7 ммоль; 1,2 экв.) и 2М водный раствор карбоната калия (1,5 мл). Смесь дегазируют путем барботирования азота в течение 30 мин и добавляют тетракистрифенилфосфинпалладий (60 мг; 0,05 ммоль; 0,04 экв.). После нагревания до 90°С в течение ночи смесь концентрируют при пониженном давлении, промывают водой и этилацетатом, затем очищают флэш-хроматографией на силикагеле (от СН2С12/Е1ОАс: 80/20 до СН2С12/МеОН: 97/3), что дает 40 мг (10%-ный выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета; т.пл.=320321°С.
Ή ЯМР [(СОз)28О] δ 8,64 (Ьг 8, 1Н, ЫН), 8,59 (й, 1=6,0 Гц, 2Н), 7,80-7,72 (т, 4Н), 7,22 (Ьг 8, 1Н, ЫН), 1,99-1,77 (т, 6Н), 1,65 (т, 1Н), 1,54 (т, 2Н), 1,31 (т, 1Н).
Пример 32. 6'-(4-Карбоксифенил)-8'-хлороспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он.
Х1=СН, Х2=С-(4-карбоксифенил), Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Χ=ΝΗ Ζ=Ο, Υ=NΗ
К суспензии соединения из примера 25 (1 г; 2,8 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) последовательно добавляют 4-карбоксифенилбороновую кислоту (0,55 г; 3,35 ммоль; 1,2 экв.) и 2М водный раствор карбоната калия (3 мл). Смесь дегазируют путем барботирования азота в течение 30 мин и добавляют тетракистрифенилфосфинпалладий (120 мг; 0,1 ммоль; 0,04 экв.). После нагревания до 90°С в течение 4 ч смесь концентрируют при пониженном давлении, переносят в этилацетат и промывают водой. Водный слой подкисляют до рН 2 и экстрагируют этилацетатом. Органический слой концентрируют при пониженном давлении до трети своего объема и фильтруют. Полученное твердое вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН: от 97/3 до 95/5), что дает 250 мг (40%-ный выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета; т.пл.=309°С.
Ή ЯМР [(СОз)28О] δ 12,95 (Ьг 8, 1Н, ОН), 8,58 (Ьг 8, 1Н, ЫН), 7,98 (й, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,83 (й, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,70 (й, 1=1,5 Гц, 1 Н), 7,65 (8, 1Н), 7,20 (Ьг 8, 1Н, ЫН), 1,93-1,78 (т, 6Н), 1,64 (т, 1Н), 1,54 (т, 2Н),
1,32 (т, 1Н).
Пример 33. 6'-(3-Карбоксифенил)-8'-хлороспиро [циклогексан-1-4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1 Ή )-он.
Х1=СН, Х2=С-(3-карбоксифенил), Хз=Сн, Х4=С-С1, А=циклогексил, Χ=ΝΗ Ζ=Ο, Υ=NΗ
К суспензии соединения из примера 25 (1 г; 2,8 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) последовательно добавляют 3-карбоксифенилбороновую кислоту (0,55 г; 3,35 ммоль; 1,2 экв.) и 2М водный раствор карбоната калия (3 мл). Смесь дегазируют путем барботирования азота в течение 30 мин и добавляют тетракистрифенилфосфинпалладий (120 мг; 0,1 ммоль; 0,04 экв.). После нагревания до температуры дефлегмации в течение ночи смесь концентрируют при пониженном давлении, переносят в дихлорметан и промывают водой. Водный слой подкисляют до рН 1 и фильтруют, что дает 330 мг (58%-ный выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета; т.пл.=300°С.
Ή ЯМР [(СОз)28О] δ 13,10 (Ьг 8, 1Н, ОН), 8,54 (Ьг 8, 1Н, ЫН), 8,14 (8, 1Н), 7,92 (1, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,64 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,59-7,55 (т, 2Н), 7,17 (Ьг 8, 1Н, ЫН), 1,89-1,78 (т, 6Н), 1,64 (т, 1Н), 1,55 (т, 2Н), 1,32 (т, 1Н).
Пример 34. 8'-Хлоро-6'-(1Н-индол-5-ил)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он.
Х1=СН, Х2=С-индол-5-ил, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Χ=ΝΗ Ζ=Ο, Υ=NΗ
К суспензии соединения из примера 25 (0,5 г; 1,4 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) последовательно добавляют 5-индолилбороновую кислоту (0,26 г; 1,6 ммоль; 1,2 экв.) и 2М водный раствор карбоната калия (1,5 мл). Смесь дегазируют путем барботирования азота в течение 30 мин и добавляют тетракистрифенилфосфинпалладий (60 мг; 0,05 ммоль; 0,04 экв.). После нагревания до 80°С в течение ночи смесь концентрируют при пониженном давлении, переносят в этилацетат и трижды промывают водой. Затем остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (СН2С12/Е1ОАс: 80/20), что дает 210 мг (44%-ный выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета; т.пл.=257°С.
- 28 006815
Ή ЯМР [(0Ό3)28Ο] δ 11,12 (Ьг 8, 1Η, ΝΗ), 8,40 (Ьг 8, 1Η, ΝΗ), 7,83 (δ, 1Η), 7,56 (т, 2Η), 7,44 (4, 1=8,0 Гц, 1Η), 7,39-7,36 (т, 2Η), 7,11 (δ, 1Η), 6,47 (Ьг 8, 1Η, ΝΗ), 1,89-1,78 (т, 6Η), 1,64 (т, 1Η), 1,55 (т, 2Η),
1,32 (т, 1Η).
Пример 35. 8'-Хлоро-6'-(2-пиридил)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1Н)-он.
Χι=ΟΗ, Х2=С-(2-пиридил), Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Χ=ΝΗ, Ζ=Ο, Υ=ΝΗ
К раствору соединения из примера 25 (0,5 г; 1,3 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляют 0,5М раствор бромида 2-пиридилцинка в тетрагидрофуране (60 мкл; 30 ммоль; 23 экв.). Смесь дегазируют путем барботирования азота в течение 30 мин и добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (60 мг; 0,05 ммоль; 0,04 экв.). После кипячения с обратным холодильником в течение 4 ч добавляют дополнительное количество тетракис(трифенилфосфин)палладия (100 мг) и толуол (5 мл). После нагревания до 90°С в течение ночи смесь разбавляют дихлорметаном и трижды промывают водой. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (ΟΗ2012/Ε1ΟΑο: 90/10), что дает 50 мг (2%-ный выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества; т.пл.=251°С.
Ή ЯМР [(СО3)28О] δ 8,64 (Ьг8, 1Η, ΝΗ), 7,45 (44, 1= 5,0, 1,0 Гц, 1Н), 8,04-8,01 (т, 3Н), 7,85 (16, 1=7,5, 2,0 Гц, 1Η), 7,32 (т, 1Η), 7,21 (Ьг 8, 1Η, ΝΗ), 1,89-1,83 (т, 6Η), 1,66 (т, 1Η), 1,56 (т, 2Η), 1,32 (т, 1Η).
Пример 36. 8'-Хлоро-6'-(3-диметиламино-проп-1 -инил)спиро[циклогексан-1 -4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он.
Χι=ΟΗ, Х2=С-(3-диметиламинопроп-1-инил), Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Χ=ΝΗ, Ζ=Ο, Υ=ΝΗ
К суспензии соединения из примера 25 (0,5 г; 1,4 ммоль) в пирролидине (10 мл) последовательно добавляют 1-диметиламино-2-пропин (0,170 мл; 1,6 ммоль; 1,2 экв.), толуол (10 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (80 мг; 0,07 ммоль; 0,05 экв.). После нагревания до 45°С в течение ночи смесь фильтруют, разбавляют этилацетатом и дважды промывают 1М водным раствором соляной кислоты. Водный слой подщелачивают до рН 9 и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты высушивают над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении, что дает 60 мг (13%ный выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтоватой окраски; т.пл.=208°С.
Ή ЯМР [(СО3)28О] δ 8,63 (Ьг 8, 1Η, ΝΗ), 7,37 (4, 1=1,5 Гц, 1Η), 7,34 (8, 1Η), 7,19 (Ьг 8, 1Η, ΝΗ), 3,43 (8, 2Η), 2,24 (8, 6Η), 1,81-1,72 (т, 6Η), 1,62 (т, 1Η), 1,50 (т, 2Η), 1,27 (т, 1Η).
Пример 37. 8'-Хлоро-6'-(3-метиламино-проп-1-инил)спиро[циклогексан-1 -4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он.
Χι=ΟΗ, Х2=С-(3-метиламинопроп-1-инил), Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Χ=ΝΗ, Ζ=Ο, Υ=ΝΗ
К раствору соединения из примера 25 (0,2 г; 0,5 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) последовательно добавляют Ν-метилпропаргил-амин (0,1 мл; 1 ммоль; 2 экв.) и триэтиламин (1 мл; 7 ммоль; 14 экв.). Смесь дегазируют путем барботирования азота в течение 30 мин, затем добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (20 мг; 0,025 ммоль; 0,05 экв.) и иодид меди (I) (20 мг; 0,1 ммоль; 0,02 экв.). После нагревания до 80°С в течение ночи смесь разбавляют дихлорметаном и трижды промывают водой. Органический слой высушивают над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (от ΟΗ2Ο12/ΜβΟΗ: 98/2 до ΟΗ2Ο12/ΜβΟΗ/ΝΗ4ΟΗ: 96/3/1), что дает 40 мг (25%-ный выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества; т.пл.=188°С.
Ή ЯМР [^Ό3)28Ο] δ 8,62 (Ьг 8, 1Η, ΝΗ), 7,33 (8, 1Η), 7,32 (8, 1Η), 7,19 (Ьг 8, 1Η, ΝΗ), 3,50 (Ьг8, 2Η), 2,35 (Ьг 8, 3Η), 1,76-1,73 (т, 6Η), 1,61 (т, 1Η), 1,50 (т, 2Η), 1,26 (т, 1Η).
Пример 38. 8'-Хлоро-6'-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он.
Χι=ΟΗ, Х2=С-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил), Х3=СН, Χ4=Ο-Ο1, А=циклогексил, Χ=ΝΗ, Ζ=Ο, Υ=ΝΗ
К суспензии соединения из примера 32 (100 мг; 0,27 ммоль) в толуоле (3 мл) добавляют тионилхлорид (0,03 мл; 0,4 ммоль; 1,5 экв.). Полученную смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение 2 ч, затем дважды концентрируют при пониженном давлении и переносят в толуол. К полученному твердому веществу в толуоле (2 мл) добавляют триэтиламин (0,1 мл; 0,54 ммоль; 2 экв.) и 1-метилпиперазин (0,04 мл; 0,32 ммоль; 1,2 экв.). После перемешивания в течение ночи смесь разбавляют дихлорметаном и дважды промывают водой. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и очищают флэшхроматографией на силикагеле (СШСЕ/МеОН: 97/3), что дает 20 мг (16%-ный выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета; т.пл.=277°С.
Ή ЯМР [^Ό3)28Ο] δ 8,55 (Ьг 8, 1Η, ΝΗ), 7,80 (6, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,67 (8, 1Η),7,61 (8, 1Η), 7,50 (6, 1=8,0 Гц, 2Η), 7,18 (Ьг8, 1Η, ΝΗ), 3,60 (Ьг т, 4Η), 3,08 (Ьг т, 4Η), 2,67 (Ьг 8, 3Η), 1,91-1,72 (т, 6Η), 1,65 (т, 1Η), 1,54 (т, 2Н), 1,31 (т, 1Η).
Пример 39. 8'-Хлоро-6'-[4-(3-Ы-диметиламинопропилкарбоксамид)фенил]спиро[циклогексан-1-4'(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он.
- 29 006815
Х1=СН, Х2=С-[4-(3-Ы-диметиламино-ироиилкарбоксамид)фенил], Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Χ=ΝΗ, Ζ=Ο, Υ=ΝΗ
К суспензии соединения из примера 32 (122 мг; 0,33 ммоль) в толуоле (3 мл) добавляют тионилхлорид (0,04 мл; 0,5 ммоль; 1,5 экв.). Полученную смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение ночи, затем концентрируют при пониженном давлении. К полученному твердому веществу в толуоле (2 мл) добавляют триэтиламин (0,1 мл; 0,54 ммоль; 1,6 экв.) и 3-диметиламинопропиламин (0,037 мл; 0,26 ммоль; 0,8 экв.). После перемешивания в течение 4 ч смесь разбавляют дихлорметаном и дважды промывают водой и 1 н водным раствором соляной кислоты. Водный слой подщелачивают до рН 9 и дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты концентрируют при пониженном давлении, что дает 40 мг (34%-ный выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета; т.пл.=232°С.
Ή ЯМР [(СО3)28О] δ 8,59-8,55 (т, 2Н), 7,90 (к, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,79 (к, 1= 8,5 Гц, 2Н), 7,68 (к, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,63 (8, 1Н), 7,18 (Ьг 8, 1Н, ΝΗ), 3,29 (т, 2Н), 2,26 (1, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,14 (δ, 6Н), 1,92-1,77 (т, 6Н), 1,67 (т, 3Н), 1,54 (т, 2Н), 1,32 (т, 1Н).
Пример 40. 8'-Хлоро-6'-[4-(2-Ы-диметиламиноэтилкарбоксамид)фенил]спиро[циклогексан-1-4'(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он.
Х1=СН, Х2=С-[4-(2-Ы-диметиламиноэтилкарбоксамид)фенил], Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х=МН, Ζ=Ο, Υ=NΗ
К суспензии соединения из примера 32 (150 мг; 0,4 ммоль) в толуоле (3 мл) добавляют тионилхлорид (0,03 мл; 0,41 ммоль; 1,0 экв.). Полученную смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение 3 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. К полученному твердому веществу в толуоле (3 мл) добавляют триэтиламин (0,14 мл; 0,8 ммоль; 2 экв.) и 2-диметиламиноэтиламин (0,04 мл; 0,32 ммоль; 0,8 экв.). После перемешивания в течение ночи смесь концентрируют, разбавляют дихлорметаном и дважды промывают водой и 1 н водным раствором соляной кислоты. Водный слой подщелачивают до рН 9 и дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты концентрируют при пониженном давлении, что дает 100 мг (56%-ный выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета; т.пл.=234°С.
Ή ЯМР [(СО3)28О] δ 8,54 (Ьг 8, 1Н, Ν^, 8,44 (1, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,91 (к, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,79 (к, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,69 (к, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,63 (к, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,18 (Ьг 8, 1Н, ЫН), 3,37 (ц, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,45 (1, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,22 (8, 6Н), 1,90-1,74 (т, 6Н), 1,65 (т, 1Н), 1,54 (т, 2Н), 1,32 (т, 1Н).
Пример 41. 8'-Хлоро-6'-[3-(3-№диметиламинопропилкарбоксамид)фенил]спиро[циклогексан-1-4'(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он.
Х1=СН, Х2=С-[3-(3-№диметиламинопропилкарбоксамид)фенил], Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х=МН, Ζ=Ο, Υ=NΗ
К суспензии соединения из примера 33 (100 мг; 0,27 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляют тионилхлорид (0,1 мл; 1,3 ммоль; 5 экв.). Полученную смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение 2 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. К полученному твердому веществу в толуоле (10 мл) добавляют триэтиламин (0,1 мл; 0,54 ммоль; 2 экв.) и 3-диметиламинопропиламин (0,03 мл; 0,21 ммоль; 0,8 экв.). После перемешивания в течение 3 ч смесь концентрируют, разбавляют дихлорметаном и дважды промывают водой и 1 н водным раствором соляной кислоты. Водный слой промывают этилацетатом, подщелачивают до рН 9 и дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты концентрируют при пониженном давлении, что дает 30 мг (30%-ный выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета; т.пл.=208°С.
' Н ЯМР [(СО3)28О] δ 8,60 (т, 1Н), 8,54 (Ьг 8, 1Н, Ν^, 8,03 (Ьг 8, 1Н, Ν^, 7,83 (к, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,78 (к, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,69 (к, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,60 (8, 1Н), 7,52 (1, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,15 (Ьг 8, 1Н, Ν^, 3,29 (т, 2Н), 2,27 (1, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,14 (8, 6Н), 1,85-1,78 (т, 6Н), 1,67 (т, 3Н), 1,55 (т, 2Н), 1,30 (т, 1Н).
Пример 42. 8'-Хлоро-6'-[3-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)фенил]спиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он.
Х1=СН, Х2=С-[3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил], Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Χ=ΝΒ. Ζ=Ο, Υ=NΗ
К суспензии соединения из примера 33 (100 мг; 0,27 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляют тионилхлорид (0,03 мл; 0,4 ммоль; 1,5 экв.). Полученную смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение 3 ч, затем дважды концентрируют при пониженном давлении и переносят в толуол. К полученному твердому веществу в толуоле (5 мл) добавляют триэтиламин (0,1 мл; 0,54 ммоль; 2 экв.) и 1-метилпиперазин (0,024 мл; 0,21 ммоль; 0,8 экв.). После перемешивания в течение ночи смесь разбавляют дихлорметаном и дважды промывают водой. Органический слой концентрируют при пониженном давлении, переносят в этилацетат и промывают 1 н водным раствором соляной кислоты. Водный слой промывают этилацетатом, подщелачивают до рН 9 и дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты концентрируют при пониженном давлении, что дает 60 мг (61%-ный выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета; т.пл.=207°С.
- 30 006815
Ή ЯМР [(СЦ3)28О] δ 8,52 (Ьг 5, 1Н, ΝΗ), 7,76 (й, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,67 (5, 1Н), 7,65 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,58 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,50 (ΐ, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,32 (й, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,16 (Ьг 5, 1Н, ΝΗ), 3,64 (Ьг т, 4Η), 2,32 (Ьг т, 4Η), 2,20 (5, 3Н), 1,89-1,77 (т, 6Н), 1,64 (т, 1Н), 1,53 (т, 2Η), 1,32 (т, 1Н).
Пример 43. 8'-Хлоро-6'-[3-(2-Ы-диметиламиноэтилкарбоксамид)фенил]спиро[циклогексан-1-4'(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он.
Х1=СН, Х2=С-[3-(2-Ы-диметиламиноэтилкарбоксамид)фенил], Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Χ=ΝΗ, Ζ(λ Υ=ΝΗ
К суспензии соединения из примера 33 (100 мг; 0,27 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляют тионилхлорид (0,1 мл; 1,3 ммоль; 5 экв.). Полученную смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение 2 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. К полученному твердому веществу в толуоле (10 мл) добавляют триэтиламин (0,1 мл; 0,54 ммоль; 2 экв.) и 2-диметиламиноэтиламин (0,024 мл; 0,21 ммоль; 0,8 экв.). После перемешивания в течение 3 ч смесь концентрируют, разбавляют дихлорметаном и дважды промывают водой и 1 н водным раствором соляной кислоты. Водный слой промывают этилацетатом, подщелачивают до рН 9 и дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты концентрируют при пониженном давлении, что дает 40 мг (40%-ный выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета; т.пл.=225°С.
Ή ЯМР [(СО3)28О] δ 8,55 (Ьг 5, 1Н, ΝΗ), 8,51 (ΐ, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,05 (Ьг 5, 1Н, ΝΗ), 7,84 (й, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,79 (й, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,70 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,59 (й, 1=2,0 Гц, 1Η), 7,52 (ΐ, 1=7,5 Гц, 1Η), 7,18 (Ьг 5, 1Η, ΝΗ), 3,39 (ф 1=6,5 Гц, 2Н), 2,42 (ΐ, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,19 (5, 6Η), 1,89-1,78 (т, 6Η), 1,65 (т, 1Η), 1,54 (т, 2Η), 1,31 (т, 1Η).
Пример 44. 8'-Хлороспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-тион.
Χ1=ΌΗ, Χ2=ϋΗ, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Χ=ΝΗ, Ζ=8, Υ=ΝΗ
а) Получение 2',8'-дихлороспиро[циклогексан-1-4'-(3'.,4'-дигидро)хиназолина] (промежуточного соединения 1).
Раствор соединения из примера 7 (51 мг; 2 ммоль) в оксихлориде фосфора (10 мл), содержащем №2СО3 (32 мг; 3 ммоль), нагревают при 95°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры оксихлорид фосфора удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт используют без очистки на следующей стадии.
Ή ЯМР [(СО3)28О] δ 8,31 (Ьг 5, 1Η, ΝΗ), 7,28 (й, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,23 (й, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,04 (ΐ, 1=7,8 Гц, 1Н), 1,89-1,61 (т, 7Η), 1,51-1,48 (т, 2Η), 1,28-1,24 (т, 1Η).
б) Получение соединения примера 44.
Раствор 2',8'-дихлороспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолина] (2 ммоль) и тиомочевины (88 мг; 10,4 ммоль) нагревают до температуры дефлегмации в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Материал растворяют в ЕЮ Ас и промывают последовательно насыщенным водным NаНСО3 и насыщенным водным №01. Органические экстракты высушивают над №28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный материал очищают флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/ЕЮАс: 95/5), что позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (288 мг, 54%); т.пл.=209-211°С.
Ή ЯМР [(СО3)28О] δ 9,15 (Ьг5, 1Η, ΝΗ), 8,69 (Ьг 5, 1Η, ΝΗ), 7,39 (й, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,35 (й, 1=7,9 Гц, 1 Н), 7,09 (ΐ, 1=7,9 Гц, 1Н), 1,85-1,51 (т, 9Η), 1,26 (т, 1Η).
Пример 45. 8'-Хлоро-2'-цианоиминоспиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин].
Х^СЩ Х2=СЩ Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Χ=ΝΗ, Ζ1=NΗ-СN, Υ=Ν
2',8'-Дихлороспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин] (2 ммоль) и цианамид (3 г) нагревают до 60°С в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду. Водный раствор экстрагируют СЩСк. Органические экстракты промывают насыщенным водным №С1, высушивают над №28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный материал очищают флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/ЕЮАс: 90/10), что позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (260 мг, 23%); т.пл.=193-195°С.
Ή ЯМР [(СО3)28О] δ 9,45 (Ьг 5, 1Η, ΝΗ), 8,05 (Ьг 5, 1Η, ΝΗ), 7,42 (й, 1=7,8 Гц, 1Η), 7,37 (й, 1=7,8 Гц, 1Η), 7,13 (ΐ, 1=7,8 Гц, 1Η), 1,81-1,57 (т, 9Η), 1,28 (т, 1Η).
Пример 46. 8'-Хлоро-2'-метоксииминоспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин].
Χι^Η, Х2=СЩ Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Χ=ΝΗ, Ζ1=N-Ο-СН3, Υ=ΝΗ
Раствор 2',8'-дихлороспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолина] (2 ммоль) в ЕЮН (10 мл) добавляют к раствору метоксиамина гидрохлорида (1 мг; 11,9 ммоль) и триэтиламина (1,67 мл; 11,9 ммоль) в ЕЮН (3 мл), нагревают до температуры дефлегмации в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Материал растворяют в ЕЮАс и промывают последовательно насыщенным водным NаНСО3 и насыщенным водным №С1. Органические экстракты высушивают над №28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный материал очищают флэш-хроматографией на силикагеле (от циклогексан/ЕЮАс: 80/20 до циклогексан/ЕЮАс/МеОН: 80/20/1), что позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (120 мг, 22%); т.пл.=113-115°С.
- 31 006815
Ή ЯМР [(0Ό3)28Ο] δ 8,17 (Ьг 8, 0,4Η, ΝΗ), 7,64 (Ьг 8, 0,6Η, ΝΗ), 7,33 (ά, 1=8,0 Гц, 0,6Η), 7,27 (ά, 1=8,0 Гц, 0,6Η), 7,25 (ά, 1=7,5 Гц, 0,4Η), 7,22 (ά, 1=7,5 Гц, 0,4Η), 6,94 (ΐ, 1=8,0 Гц, 0,6Η), 6,87 (ΐ, 1=7,5 Гц, 0,4Η), 6,17 (Ьг 8, 0,6Η, ΝΗ), 5,77 (Ьг8, 0,4Η, ΝΗ), 1,70 (т, 7Η), 1,48 (т, 2Η), 1,28 (т, 1Η).
Пример 47. 8'-Хлоро-2'-диметиламиноспиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин].
Х1=СИ, Х2=СН, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Χ=ΝΗ, Ζ\((Ί IΥ=Ν
Раствор 2',8'-дихлороспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолина] (2 ммоль) и диметиламина (2М в этаноле) (3 мл; 6 ммоль) нагревают до 140°С в герметично закрытой пробирке в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Материал растворяют в СН2С12 и промывают последовательно насыщенным водным NаΗСΟ3 и насыщенным водным №С1. Органические экстракты высушивают над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный материал очищают флэшхроматографией на силикагеле (циклогексан/ЕЮАс/ΝΗ (28%-ный в воде): 70/30/1), что позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (95 мг, 17%); т.пл.=173175°С.
Ή ЯМР [(СО3)28О] δ 7,14 (ά, 1=7,8 Гц, 1Η), 7,04 (ά, 1=7,8 Гц, 1Η), 6,73 (ΐ, 1=7,8 Гц, 1Η), 5,84 (Ьг 8, 1Η, ΝΗ), 3,0 (8, 6Η), 1,73-1,53 (т, 9Η), 1,29-1,17 (т, 1Η).
Пример 48. 8'-Хлоро-1'-метилспиро [циклогексан-1 -4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он.
Х^СИ, Х2=СН, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Χ=ΝΗ, Ζ=Ο, Υ=Ν<Η3
К перемешиваемому раствору соединения из примера 7 (150 мг; 0,59 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) добавляют гидрид натрия (50%-ный в масле; 35,4 мг; 0,73 ммоль) в атмосфере Ν2. Смесь перемешивают до тех пор, пока не прекратится выделение водорода, и добавляют метилиодид (40 мкл; 0,65 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После удаления растворителя материал растворяют в СНС12, промывают насыщенным водным раствором №101. высушивают над №128О4. фильтруют и концентрируют. Неочищенный материал очищают флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/ЕЮАс: 90/10), что позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (55 мг, 43%); т.пл.= 163-165°С.
Ή ЯМР [(СО3)28О] δ 7,44 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,31 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,08 (ΐ, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,94 (Ьг 8, 1Η, ΝΗ), 3,37 (8, 3Н), 1,80-1,62 (т, 7Η), 1,53 (т, 2Η), 1,19 (т, 1Η).
Пример 49. 8'-Хлоро-1 '-(этоксикарбонилметил)спиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]2'(1'Н)-он.
Х^СБ, Х2=СН, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Χ=ΝΗ, Ζ=Ο, Υ=N-(этоксикарбонилметил)
К перемешиваемому соединению из примера 7 (500 мг; 2 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) добавляют гидрид натрия (50%-ный в масле; 96 мг; 2 ммоль) в атмосфере Ν2. Смесь перемешивают до тех пор, пока не прекратится выделение водорода, и добавляют этилбромацетат (0,77 мл; 7 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при 80°С. После удаления растворителя при пониженном давлении материал растворяют в СНСГ промывают насыщенным водным раствором ХаС1, высушивают над №28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный материал очищают флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/ЕЮАс/толуол: 70/30/100), что позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (50 мг, 7%); т.пл.=140-142°С.
Ή ЯМР [(СО3)28О] δ 7,35 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,32 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,23 (Ьг 8, 1Η, ΝΗ), 7,07 (ΐ, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,71 (8, 2Η), 4,09 (ц, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,95-1,92 (т, 2Η), 1,78-1,62 (т, 5Н), 1,54-1,51 (т, 2Η), 1,23 (т, 1Η), 1,15 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н).
Пример 50. 8'-Хлоро-3'-метилспиро [циклогексан-1 -4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он.
Х1=СИ, Х2=СИ, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х=Ν-СН3, Ζ^, Υ=ΝΗ
Получение 8'-хлоро-1 '-(4-метоксибензил)спиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)она (промежуточного соединения 2).
Раствор соединения из примера 7 (5 г; 19,9 ммоль), карбоната цезия (7,8 г; 23,9 ммоль) и 4-метоксибензилхлорида (2,9 мл; 21,93 ммоль) в диметилформамиде (250 мл) нагревают при комнатной температуре в течение 3 суток. Смесь концентрируют. Остаток растворяют в СНСГ промывают насыщенным водным раствором ΝαΟ, высушивают над №28О4, фильтруют и концентрируют. Добавляют АсОЕ1 и осадок отфильтровывают, что позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (6,33 г, 86%).
Ή ЯМР [(СО3)28О] δ 7,33 (ά, 1=7,8 Гц, 1Η), 7,26 (ά, 1=7,8 Гц, 1Η), 7,06 (т, 3Н), 6,77 (ά, 1=8,7 Гц, 2Η), 5,25 (8, 2Η), 3,66 (8, 3Н), 1,67-1,47 (т, 5Η), 1,40-1,27 (т,4И), 1,13 (т, 1Η).
Получение 8'-хлоро-3'-метил-1 '-(4-метоксибензил)спиро [циклогексан-1-4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]2'(1'Н)-она (промежуточного соединения 3).
К перемешиваемому раствору 8'-хлоро-1'-(4-метоксибензил)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро) хиназолин]-2'(1'Н)-она (260 мг; 0,7 ммоль) в диметилформамиде (15 мл) добавляют гидрид натрия (50%ный в масле; 48 мг; 1 ммоль) в атмосфере Ν2. Смесь перемешивают до тех пор, пока не прекратится выделение водорода, и добавляют метилиодид (60 мкл; 0,96 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После удаления растворителя материал растворяют в СНСГ промывают насыщенным водным №С1, высушивают над №28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный мате- 32 006815 риал очищают флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/Е1ОАс/28%-ный водный ЫН3: 90/10/1), что позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (190 мг, 70%).
' Н ЯМР [(СО3)28О] δ 7,45 (6, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,40 (6, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,12 (1, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,07 (6, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,79 (6, 1=8,2 Гц, 2Н), 5,25 (8, 2Н), 3,67 (8, 3Н), 2,85 (8, 3Н), 1,66-1,35 (т, 10Н).
Получение соединения примера 50.
К раствору 8'-хлоро-3'-метил-1'-(4-метоксибензил)спиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-она (180 мг; 0,47 ммоль) в СН2С12 (4 мл), охлажденному до -10°С, по каплям добавляют трифторуксусную кислоту (4 мл). Смесь перемешивают при -10°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 20 мин. Смесь выливают в насыщенный водный раствор ЫаНСО3 и экстрагируют СН2С12. Органические экстракты промывают насыщенным водным раствором ЫаС1, высушивают над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный материал очищают флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/Е1ОАс/ЫН3 (28%-ный в воде): от 90/10/1 до 70/30/1), что позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (21 мг, 17%); т.пл.= 135-137°С.
' Н ЯМР [(СО3)28О] δ 8,80 (Ьг 8, 1Н, ЫН), 7,46 (6, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,29 (6, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,00 (1, 1=7,7 Гц, 1Н), 2,96 (8, 3Н), 1,96 (т, 4Н), 1,66 (т, 2Н), 1,56-1,39 (т, 4Н).
Пример 51. 8'-Хлоро-6'-[4-(4-пиримидин-2-ил-пиперазин-1-карбонил)фенил]спиро [циклогексан-14'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он.
Х1=СН, Х2=С-[4-(4-пиримидин-2-ил-пиперазин-1-карбонил)фенил], Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х=ЫН, Ζ О, Υ ЫН
К суспензии соединения из примера 32 (185 мг; 0,5 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляют тионилхлорид (0,19 мл; 1,9 ммоль; 5 экв.). Полученную смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение 2 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. К полученному твердому веществу в толуоле (4 мл) добавляют триэтиламин (0,15 мл; 1 ммоль; 2 экв.) и 2-(1-пиперазинил)пиримидин (100 мг; 0,6 ммоль; 1,2 экв.). После нагревания до 80°С в течение 1 ч смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и полученное твердое вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН: 97/3), что дает 210 мг (81%-ный выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета; т.пл.=271°С.
Ίΐ ЯМР [(СО3)28О] δ 8,30 (Ьг 8, 1Н, ЫН), 8,15 (6, 1=4,5 Гц, 2Н), 7,55 (6, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,44 (8, 1Н), 7,39 (8, 1Н), 7,27 (6, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,94 (Ьг 8, 1Н, ЫН), 6,43 (1, 1=4,5 Гц, 1Н), 3,57-3,27 (т, 8Н), 1,69-1,54 (т, 6Н), 1,41 (т, 1Н), 1,30 (т, 2Н), 1,07 (т, 1Н).
Пример 52. 8'-Хлоро-6'-[4-(4-(2-морфолин-4-ил-этил)пиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он.
Х1=СН, Х2=С-[4-(4-(2-морфолин-4-ил-этил)пиперазин-1-карбонил)фенил], Х3=СН, Х4=С-С1,
А=циклогексил, Х=ЫН, Ζ^, Υ=ΝΉ
К суспензии соединения из примера 32 (150 мг; 0,4 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляют тионилхлорид (0,06 мл; 0,8 ммоль; 2 экв.). Полученную смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение 2 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. К полученному твердому веществу в толуоле (2 мл) добавляют триэтиламин (0,11 мл; 0,8 ммоль; 2 экв.) и 1-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперазин (64 мг; 0,3 ммоль; 0,8 экв.). После перемешивания в течение 2 ч смесь разбавляют дихлорметаном, промывают водой и промывают 1М водным раствором гидроксида натрия. Органический слой высушивают над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении, и полученное твердое вещество растирают со смесью этилацетат/метанол, что дает 106 мг (50%-ный выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета; т.пл.=264°С.
'Н ЯМР [(СО3)28О] δ 8,53 (Ьг 8, 1Н, ЫН), 7,75 (т, 2Н), 7,65 (8, 1Н), 7,60 (8, 1Н), 7,43 (т, 2Н), 7,17 (Ьг 8, 1Н, ЫН), 3,53 (т, 8Н), 2,50-2,36 (т, 12Н), 1,84-1,78 (т, 6Н), 1,63 (т, 1Н), 1,56 (т, 2Н), 1,29 (т, 1Н).
Пример 53. 8'-Хлоро-6'-[4-(4-(2-морфолин-4-ил-2-оксо-этил)пиперазин-1-карбонил)фенил]спиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1 'Н)-он.
Х1=СН, Х2=С-[4-(4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиперазин-1-карбонил)фенил], Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х=ЫН, Ζ^, Υ=NН
К суспензии соединения из примера 32 (150 мг; 0,4 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляют тионилхлорид (0,06 мл; 0,8 ммоль; 2 экв.). Полученную смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение 3 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. К полученному твердому веществу в толуоле (2 мл) добавляют триэтиламин (0,11 мл; 0,8 ммоль; 2 экв.) и 4-[2-(пиперазин-1-ил)ацетил]морфолин (130 мг; 0,6 ммоль; 1,5 экв.). После перемешивания в течение ночи смесь разбавляют дихлорметаном, промывают водой и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивают над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении, и полученное твердое вещество растирают со смесью этилацетат/метанол, что дает 0,1 г (45%-ный выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета; т.пл.=239°С.
- 33 006815 '|| ЯМР [(0Ό3)28Ο] δ 8,53 (Ьг 5, 1Н, ΝΗ), 7,74 (4, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,66 (5, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,44 (4, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,17 (Ьг 5, 1Н, ΝΗ), 3,58-3,22 (т, 14Н), 2,60 (т, 4Н), 1,88-1,79 (т, 6Н), 1,64 (т, 1Н), 1,55 (т, 2Н), 1,30 (т, 1Н).
Пример 54. 8'-Хлоро-6'-[4-(4-(2-гидроксиэтоксиэтил)пиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1 'Н)-он.
Х1=СН, Х2=С-[4-(4-(2-гидроксиэтоксиэтил)пиперазин-1-карбонил)фенил], Х3=СН, Х4=С-С1,
А=циклогексил, Χ=Ν4. Ζ=Ο, Υ=NΗ
К суспензии соединения из примера 32 (150 мг; 0,4 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляют тионилхлорид (0,06 мл; 0,8 ммоль; 2 экв.). Полученную смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение 3 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. К полученнму твердому веществу в толуоле (2 мл) добавляют триэтиламин (0,11 мл; 0,8 ммоль; 2 экв.) и 1-гидроксиэтилэтоксипиперазин (77 мг; 0,4 ммоль; 1,1 экв.). После перемешивания в течение 2 ч смесь разбавляют дихлорметаном, промывают водой и промывают 1М водным раствором гидроксида натрия. Органический слой высушивают над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении, что дает 0,06 г (29%-ный выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета; т.пл.= 100°С.
' Н ЯМР [(СО3)28О] δ 8,53 (Ьг 5, 1Н, ЫН), 7,75 (4, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,65 (5, 1Н),7,60 (5, 1Н), 7,43 (4, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,17 (Ьг5, 1Н, ЫН), 4,58 (Ьг 5, 1Н), 3,59-3,39 (т, 10Н), 2,45 (т, 6Н), 1,88-1,77 (т, 6Н), 1,64 (т, 1Н), 1,54 (т, 2Н), 1,30 (т, 1Н).
Пример 55. 9'-Хлороспиро[циклогексан-1-5'-(5',10'-дигидро)]имидазо[2,1-Ь]хиназолин.
Формула (I): Х1=СН, Х2=СН, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х-Ζ: ^Н=СНГ1Н, ΥΝΙ
Получение 8'-хлоро-2'-(2,2-диметокси-этиламино)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолина] (промежуточного соединения 4).
Раствор соединения из примера 7 (1,34 ммоль; 0,5 г) в оксихлориде фосфора (7 мл), содержащем №13СО3 (21 мг; 2 ммоль), нагревают до 95°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры оксихлорид фосфора удаляют при пониженном давлении. Остаток переносят в Е1ОН (10 мл), добавляют аминоацетальдегида диметилацеталь (1 мл; 8,04 ммоль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют СН2С12 и насыщенный водный раствор NаНСО3. Слои разделяют, при этом водный слой трижды экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои промывают соляным раствором, высушивают над №138О4 и концентрируют. Неочищенный материал очищают флэшхроматографией на силикагеле (циклогексан/Е1ОАс/МеОН: 80/20/5), что дает 0,43 г (96%) промежуточного соединения 4.
'11 ЯМР |(СО3)38О| δ 7,12 (4, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,04 (4, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,70 (1, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,46 (Ьг 5, 1Н), 6,08 (Ьг 5, 1Н), 4,48 (1, 1=5,3 Гц, 1Н), 3,41 (1, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,32 (т, 6Н), 1,72-1,56 (т, 9Н), 1,22 (т, 1Н).
Получение соединения примера 55.
Раствор промежуточного соединения 4 (0,436 г; 1,29 ммоль) в смеси изопропилового спирта (10 мл) и 3М водного НС1 (4 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь оставляют охладиться до комнатной температуры, концентрируют при пониженном давлении и переносят в СН2С12 и насыщенный водный раствор NаНСО3. Слои разделяют, при этом водный слой трижды экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои промывают соляным раствором, высушивают над №28О4 и концентрируют. Неочищенный материал перекристаллизовывают в Е1ОАс, что позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,07 г; 23%) (чистота=95,4%); т.пл. 197-199°С.
'|| ЯМР [(СО3)28О] δ 9,58 (Ьг 5, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,34 (4, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,23 (4, 1=1,5 Гц, 1Н), 6,92 (1, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,71 (4, 1=1,5 Гц, 1Н), 2,03 (т, 4Н), 1,87-1,45 (т, 6Н).
Пример 56. 9'-Хлороспиро[циклогексан-1-5'-(5',10'-дигидро)]-[1,2,4]триазоло[3,4-Ь]хиназолин.
Формула (I): Х1=СН, Х2=СН, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х-Ζ: Ν№=ΝΝ, Υ=№ Получение 8'-хлороспироциклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин-2'-ил]-гидразина.
Раствор соединения из примера 7 (1,8 ммоль; 0,45 г) в оксихлориде фосфора (9 мл), содержащем №13СО3 (0,28 г; 2,7 ммоль), нагревают при 95°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры оксихлорид фосфора удаляют при пониженном давлении. Остаток переносят в Е1ОН (10 мл), добавляют гидразин (35 мас.%-ный раствор в воде; 2 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют СН2С12 и насыщенный водный раствор NаНСО3. Слои разделяют, при этом водный слой трижды экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои промывают соляным раствором, высушивают над №138О4 и концентрируют. Неочищенный материал (0,43 г; 91%) используют без дальнейшей очистки на следующей стадии.
' Н ЯМР |(СО3)38О| δ 7,12 (4, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 6,75 (ΐ, 1Н), 1,83-1,60 (т, 7Н), 1,47 (т, 2Н), 1,25 (т, 1Н).
Получение соединения примера 56.
Раствор 8'-хлороспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин-2'-ил]гидразина (0,58 г; 2,19 ммоль), триэтилортоформиата (1,82 мл; 10,95 ммоль) и Н28О4 (0,05 мл) в бутаноле (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь оставляют охладиться до комнатной температуры, концентрируют при пониженном давлении и переносят в смесь СН2С12 и насыщенного водного раствора
- 34 006815
ЫаНСОз. Слои разделяют, при этом водный слой трижды экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои промывают соляным раствором, высушивают над №128О4 и концентрируют. Неочищенный материал перекристаллизовывают в Е1ОАс, что позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,13 г; 21%).
(Чистота=96,6%); т.пл. 237-239°С.
1Н ЯМР [(СО3)28О] δ 9,99 (Ьг 8, 1Н), 8,72 (δ, 1Н), 7,55 (йй, 1=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 7,37 (йй, 1=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 6,97 (1, 1=7,9 Гц, 1Н), 2,07 (т, 4Н), 1,72 (т, 5Н), 1,53 (т, 1Н).
Пример 57. 9'-Хлороспиро[циклогексан-1-5'-(4',5'-дигидро)]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин.
Формула (I): Х1=СН, Х2=СН, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, X N11. Υ-Ζ: Ν№=ΝΝ
К раствору 8'-хлороспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин-2'-ил]гидразина (0,35 г; 1,32 ммоль) и триэтилортоформиата (1,2 мл; 7,22 ммоль) в СНС13 (16 мл) добавляют Н28О4 (0,04 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, концентрируют при пониженном давлении и переносят в смесь СН2С12 и насыщенного водного раствора NаНСО3. Слои разделяют, при этом водный слой трижды экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои промывают соляным раствором, высушивают над №28О4 и концентрируют. Остаток переносят в бутанол (10 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. По завершении растворитель выпаривают при пониженном давлении, что дает смесь 9'-хлороспиро[циклогексан-1-5'-(4',5'-дигидро)]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолина и 9'хлороспиро[циклогексан-1-5'-(5',10'-дигидро)]-[1,2,4]триазоло[3,4-Ь]хиназолина в отношении 88/12. Кристаллизация в СН2С12 позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (0,045 г; 43%).
(Чистота=97,2%); т.пл. 285-287°С.
Ή ЯМР [(СО3)28О] δ 9,14 (8, 1Н), 7,55 (т, 2Н), 7,46 (8, 1Н), 7,35 (1, 1=8,0 Гц, 1Н), 1,85-1,64 (т, 7Н), 1,50 (т, 2Н), 1,23 (т, 1Н).
Пример 58. Спиро[циклогексан-1-9'-(8',9'-дигидро)пиразоло[4',3'-1]хиназолин]-7'(6'Н)-он.
Формула (I): Х^Х2=С-СН :ΝΝΉ<, Х3=СН, Х4=СН, А=циклогексил, Χ=ΝΉ, Ζ(λ Υ=ΝΉ
Указанное в заголовке соединение получают согласно протоколу А, используя №(1Н-индазол-5ил)мочевину (1 г; 5,67 ммоль), полифосфорную кислоту (20 г) и циклогексанон (0,9 мл; 1,5 экв.). Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН: от 99/01 до 97/3) с последующей перекристаллизацией в толуоле, что дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (14 мг; 1%-ный выход) (чистота=98,8%).
Ή ЯМР [(СО3)28О] δ 12,97 (Ьг 8, 1Н, ΝΉ), 8,98 (Ьг 8, 1Н, ΝΉ), 8,16 (8, 1Н), 7,33 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,88 (й, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,70 (Ьг 8, 1Н, ΝΉ), 2,33-2,20 (т, 2Н), 1,89-1,78 (т, 4Н), 1,68-1,41 (т, 4Н).
Пример 59. 8'-Хлоро-5'-метоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]2'(1'Н)-он.
Формула (I): Х1=С-ОСН3, Х2=СН, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Χ=ΝΉ, Ζ О, Υ=ΝΉ Получение (2-хлор-5-метоксифенил)мочевины (промежуточного соединения 5).
Раствор 2-хлор-5-метоксианилина (5 г; 25,76 ммоль) и цианата калия (5,22 г; 64,41 ммоль) в смеси уксусной кислоты (125 мл) и воды (12,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают и остаток переносят в смесь СН2С12 и насыщенного водного раствора NаНСО3. Слои разделяют, при этом водный слой трижды экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои промывают соляным раствором, высушивают над №128О4 и концентрируют. Неочищенный материал очищают флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/Е1ОАс/МеОН: 80/20/2), что дает 2,06 г (40%) промежуточного соединения 5.
Ή ЯМР [(СО3)28О] δ 7,97 (Ьг 8, 1Н, ΝΉ), 7,85 (й, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,27 (й, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,54 (йй, 1=9,0, 3,0 Гц, 1Н), 6,4 (Ьг 8, 2Н), 3,71 (8, 3Н).
Получение соединения примера 59.
Соединение примера 59 получают согласно протоколу А, используя промежуточное соединение 5 (1 г; 4,98 ммоль), полифосфорную кислоту (15 г) и циклогексанон (0,88 мл; 7,47 ммоль). По завершении добавляют лед, осадок отфильтровывают и промывают охлажденной водой. Остаток перекристаллизовывают в этаноле, что позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (0,6 г; 78%-ный выход) (чистота=99,54%); т.пл. 228,5-230,5°С.
Ή ЯМР [(СО3)28О] δ 7,93 (Ьг 8, 1Н, ΝΉ), 7,27 (й, 1 = 8,9 Гц, 1Н), 7,00 (Ьг 8, 1Н, ΝΉ), 6,65 (й, 1=8,9 Гц, 1Н), 3,79 (8, 3Н), 2,45-2,38 (т, 2Н), 1,84-1,74 (т, 2Н), 1,63-1,56 (т, 3Н), 1,46 (т, 2Н), 1,23-1,13 (т, 1Н).
Пример 60. 5',8'-Дифтороспиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он.
Формула (I): Х1=С-Р, Х2=СН, Х3=СН, Х4=С-Е, А=циклогексил, Χ=ΝΉ, Ζ(λ Υ=ΝΉ
Получение 2,5-дифторфенилмочевины (промежуточного соединения 6).
К раствору 2,5-дифторфенилизоцианата (1 г; 6,45 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при 0°С добавляют 28%-ный водный раствор аммиака (30 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч, позволяя температуре подняться до комнатной температуры, затем концентрируют при пониженном давлении, переносят в воду и фильтруют. Твердое вещество дважды промывают водой и эфиром, затем высушивают при 65°С при пониженном давлении, что дает 740 мг (67%) промежуточного соединения 6.
Ή ЯМР [(СО3)28О] δ 8,53 (Ьг 8, 1Н, ΝΉ), 8,02 (т, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 6,72 (т, 1Н), 6,29 (Ьг 8, 2Н, ΝΉ2).
- 35 006815
Получение соединения примера 60.
Указанное в заголовке соединение получают согласно протоколу А, используя промежуточное соединение 6 (740 мг; 4,3 ммоль), полифосфорную кислоту (20 г) и циклогексанон (0,70 мл; 6,75 ммоль). Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН: от 100/0 до 95/5) с последующей перекристаллизацией в толуоле, что дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (28 мг; 3%-ный выход) (чистота=99%); т.пл. 194-195°С.
' Н ЯМР [(СО3)28О] δ 9,26 (Ьг 8, 1Н, ПН), 7,13 (т, 1Н), 7,05 (Ьг 8, 1Н, ПН), 6,71 (т, 1Н), 2,01 (т, 2Н), 1,86-1,75 (т, 4Н), 1,64 (т, 1Н), 1,49 (т, 2Н), 1,18 (т, 1Н).
Пример 61. 8'-Хлоро-5'-метилспиро [циклогексан-1 -4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1 'Н)-он.
Формула (I): Х1=С-СН3, Х2=СН, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х=ПН, Ζ=Ο, У=ПН
Получение (2-хлор-5-метилфенил)мочевины (промежуточного соединения 7).
Раствор 2-хлор-5-метиланилина (10 г; 70,6 ммоль) и цианата калия (14,3 г; 176 ммоль) в смеси уксусной кислоты (340 мл) и воды (34 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель выпаривают, и остаток переносят в смесь СН2С12 и насыщенного водного раствора ПаНСО3. Осадок отфильтровывают, промывают дихлорметаном и высушивают под вакуумом, что дает 12,6 г (97%) промежуточного соединения 7.
Ή ЯМР [(СП3)28О] δ 8,05 (8, 1Н, ПН), 7,96 (8, 1Н), 7,23 (ά, 1Н), 6,75 (ά, 1Н), 6,37 (Ьг 8, 2Н), 2,24 (8, 3Н).
Получение соединения примера 61.
Указанное в заголовке соединение получают согласно протоколу А, используя промежуточное соединение 7 (12,6 г; 68,2 ммоль), полифосфорную кислоту (150 г) и циклогексанон (8,5 мл; 81,9 ммоль). По завершении смесь выливают в лед с водой и перемешивают в течение 45 мин. Осадок отфильтровывают и промывают охлажденной водой, диэтиловым эфиром и высушивают под вакуумом, что дает 3,1 г указанного в заголовке продукта. Остаток (100 мг) перекристаллизовывают в этаноле, что позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (0,06 г; 17%-ный выход) (чистота по ВЭЖХ=99,9%).
Ή ЯМР [(СО3)28О] δ 8,02 (Ьг 8, 1Н, ПН), 7,20 (ά, 1=8,04 Гц, 1Н), 6,89 (Ьг 8, 1Н, ПН), 6,57 (ά, 1=8,03 Гц, 1Н), 2,47 (8, 3Н), 2,02-2,18 (т, 2Н), 1,70-1,90 (т, 4Н), 1,62-1,70 (т, 1Н), 1,48-1,60 (т, 2Н), 1,20-1,35 (т, 1Н).
Пример 62. 8'-Хлоро-6'-(морфолин-4-ил)метилспиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]2'(1'Н)-он.
Формула (I): Х1=СН, Х2=С-СН2-морфолинил, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х=ПН, Ζ^, У=ПН
Указанное в заголовке соединение получают согласно протоколу Е. К перемешиваемому раствору соединения из примера 7 (1 г; 4 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (15 мл) последовательно добавляют триоксан (0,55 г; 6 ммоль; 1,5 экв.) и 48%-ный водный раствор бромисто-водородной кислоты (5 мл). Смесь нагревают до 95°С в течение ночи и выливают на лед. Осадок отфильтровывают, промывают дважды водой, затем эфиром, что дает 1,39 г 8'-хлоро-6'-бромметилспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-она в виде твердого вещества белого цвета. Неочищенное бромметильное производное (150 мг; 0,43 ммоль) обрабатывают морфолином (0,100 мл; 1,1 ммоль; 2,6 экв.) в ΌΜΓ (3 мл) в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении, переносят в этилацетат и экстрагируют 1 н водным НС1. Водный слой дважды промывают этилацетатом, подщелачивают до рН 9 и трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои трижды промывают водой и соляным раствором и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный материал очищают перекристаллизацией в толуоле, что дает указанное в заголовке соединение (102 мг; 68%) (чистота=97%) в виде твердого вещества белого цвета; т.пл. 223°С.
Ή ЯМР [(СО3)28О] δ 8,33 (Ьг 8, 1Н, ПН), 7,21 (8, 1Н), 7,18 (8, 1Н), 7,08 (Ьг 8, 1Н, ПН), 3,56 (т, 4Н), 3,39 (8, 2Н), 2,32 (т, 4Н), 1,84-1,49 (т, 9Н), 1,25 (т, 1Н).
Пример 63. 8'-Хлоро-5'-гидроксиспиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1 'Н)-он.
Формула (I): Х1=С-ОН, Х2=СН, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х=ПН, Ζ О. У=ПН
Указанное в заголовке соединение получают согласно протоколу Ь. К перемешиваемому раствору соединения из примера 59 (0,83 г; 2,95 ммоль) в СН2С12 (100 мл) добавляют трибромид бора (1 н в СН2С12; 21,8 мл; 21,8 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч, выливают в насыщенный водный раствор ПаНСО3 и экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои промывают соляным раствором, высушивают над Па28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный материал очищают осаждением в ЕьО, что позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,25 г; 32%). (Чистота=97,6%); т.пл.=252-254°С.
Ή ЯМР [(СО3)28О] δ 9,90 (Ьг 8, 1Н), 7,75 (Ьг 8, 1Н), 7,08 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,97 (Ьг 8, 1Н, ПН), 6,43 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 2,58-2,54 (т, 2Н), 1,83-1,72 (т, 2Н), 1,62-1,53 (т, 3Н), 1,46 (т, 2Н), 1,24-1,07 (т, 1Н).
Пример 64. 8'-Хлоро-5'-гидрокси-6'-иодоспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1Н)-он.
Х1=С-ОН, Х2=С-1, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х=ПН, Ζ О, У=ПН
К перемешиваемой суспензии соединения из примера 63 (10 г; 37,5 ммоль) в трифторуксусной кислоте (150 мл) при температуре от 0 до 5°С добавляют П-иодсукцинимид (9,47 г; 41,2 ммоль) порциями в продолжение 10 мин. Реакционную смесь перемешивают при температуре от 0 до 5°С в течение 2 ч. Дан
- 36 006815 ную смесь выливают в смесь воды (700 мл) и льда (300 мл). Полученное твердое вещество коричневого цвета отфильтровывают и промывают водой (250 мл) с последующим промыванием гептаном (4х40 мл). Твердое вещество высушивают на фильтрующем слое в течение 2 ч и затем суспендируют в смеси дихлорметана (30 мл) и метанола (5 мл). Темно-розовый осадок отфильтровывают и промывают дихлорметаном (3х20 мл), что позволяет получить указанное в заголовке соединение (12,2 г; 31,0 ммоль; 83%).
Ή ЯМР [(СЭ3)28О] δ 9,10 (8, 1Н), 8,25 (8, 1Н), 7,81 (8, 1Н), 7,18 (8, 1Н), 2,70 (т, 2Н), 1,95 (т, 2Н), 1,75 (т, 3Н), 1,60 (т, 2Н), 1,28 (т, 1Н).
Пример 65. 8'-Хлоро-6'-иодо-5'-метоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он.
Формула (I): Х1=С-ОСН3, Х2=С-1, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х ΝI, Ζ О, Υ=ΝΗ
К перемешиваемой суспензии соединения из примера 64 (16,27 г; 41,4 ммоль) в ΌΜΕ (325 мл) при температуре от 20 до 25°С добавляют ΌΒυ (7,5 мл; 50,1 ммоль) с последующим добавлением метилиодида (6,8 мл; 109 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч. Смесь выливают в воду (1625 мл), полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают водой (500 мл) с последующим промыванием гептаном (2х150 мл). Твердое вещество перемешивают в этилацетате, содержащем 10% метанола (100 мл), в течение 10 мин. Осадок отфильтровывают и промывают ЕЮАс (25 мл), ТВМЕ (10 мл) и высушивают ίη уасио при 50°С, что позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтовато-коричневой окраски (14,4 г; 35,5 ммоль; 86%).
Ή ЯМР [СЭС13] δ 7,67 (8, 1Н), 7,18 (8, 1Н), 5,68 (8, 1Н), 3,83 (8, 3Н), 2,23 (1ά, 1=13,6, 4,5 Гц, 2Н), 1,90 (т, 2Н), 1,70 (т, 3Н), 1,51 (т, 2Н), 1,25 (т, 1Н).
Пример 66. 8'-Хлоро-6'-циано-5'-метоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он.
Формула (I): Х1=С-ОСН3, Х2=С-СЫ, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х==ΝΗ, Ζ О, Υ=ΝΗ
К перемешиваемому раствору соединения из примера 65 (3 г; 7,38 ммоль) в ΝΜΡ (60 мл) при температуре от 18 до 20°С добавляют цианид меди (I) (555 мг; 6,2 ммоль). Смесь нагревают до 150°С в течение 4 суток, гасят в смеси лед/вода (300 мл) и неочищенный продукт отфильтровывают. Неочищенный продукт растворяют в Е1ОАс (500 мл) и промывают 33%-ным раствором ΝΗ3 (водн.) (2х200 мл). Органический слой далее промывают соляным раствором (2х100 мл) и водой (2х100 мл), высушивают над Мд8О4, фильтруют и концентрируют ίη уасио при 40°С, что дает неочищенный продукт (1,2 г; 3,92 ммоль). Неочищенный продукт (650 мг; 2,12 ммоль) очищают препаративной ВЭЖХ, что дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтой окраски (97 мг; 3,27 ммоль; 4%) (чистота 96%).
Ή ЯМР (360 МГц, сЕ-1)\18О) δ 1,29-1,43 (т, 1Н), 1,50-1,70 (т, 2Н), 1,73-1,95 (т, 5Н), 2,25 (άάά, 1=4,5, 13,5 & 13,5 Гц, 2Н), 4,17 (8, 3Н), 5,62-5,68 (Ьг 8, 1Н), 7,25-7,29 (Ьг 8, 1Н), 7,54 (8, 1Н).
Пример 67. 8'-Хлоро-5'-[2-(4-морфолино)этокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]2'(1'Н)-он.
Формула (I): Х1=С-ОСН2СН2-(4-морфолинил), Х2=СН, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х=ХН, Ζ(λ Υ=ΝΗ
Указанное в заголовке соединение получают согласно протоколу Ь. К перемешиваемому раствору соединения из примера 63 (1 г; 3,93 ммоль) в ЭМЕ (30 мл) в атмосфере азота при температуре от 18 до 20°С добавляют 60%-ную дисперсию гидрида натрия (0,16 г; 3,93 ммоль). Смесь перемешивают в течение 15 мин перед добавлением 4-(2-хлорэтил)морфолина (0,59 г; 3,93 ммоль). Затем смесь нагревают до 100°С в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь добавляют к воде (300 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают водой (50 мл). Неочищенное твердое вещество высушивают ίη уасио при 45°С, и последующая очистка колоночной хроматографией (60 г диоксида кремния; элюирование 5%-ным метанолом в дихлорметане) позволяет после высушивания ίη уасио при 50°С получить указанное в заголовке соединение (0,48 г; 1,23 ммоль; 32%) в виде твердого вещества кремовой окраски. (Чистота=96,9%).
Ή ЯМР (360 МГц, СЭС13) δ 7,20 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,04 (8, 1Н), 6,50 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 5,65 (8, 1Н), 4,10 (1, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,73 (1, 1=4,5 Гц, 4Н), 2,84 (1, 1=5,5 Гц, 2Н), 2,68 (1ά, 1=13,5, 4,5 Гц, 2Н), 2,56 (1, 1=4,5 Гц, 4Н), 1,74 (т, 5Н), 1,56 (т, 2Н), 1,32 (т, 1Н).
Пример 68. 8'-Хлоро-5'-[2-диметиламиноэтокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]2'(1'Н)-он.
Формула (I): Х1=С-ОСН2СН2Ы(СН3)2, Х2=СН, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х ΝΙЕ Ζ О, Υ=ΝΗ
К перемешиваемому раствору соединения из примера 63 (6 г; 22,5 ммоль) в ЭМЕ (20 мл) при температуре от 18 до 20°С добавляют раствор карбоната калия (2М; 9,42 мл; 18,84 ммоль) с последующим добавлением 2-диметил-аминоэтилхлорида гидрохлорида (2М; 37,7 мл; 75,4 ммоль). Смесь нагревают до 100°С в течение 18 ч и оставляют охладиться до температуры от 18 до 20°С. Реакционную смесь добавляют к воде (1,5 л) и экстрагируют Е1ОАс (2х1 л). Объединенный органический слой опять промывают водой (1 л) и отделяют. Объединенные органические фракции высушивают над Мд8О4, фильтруют и концентрируют ίη уасио при 40°С, что дает неочищенный материал (4,7 г; 13,9 ммоль). Неочищенный продукт очищают промывкой ТВМЕ (60 мл) и обработкой углем (5 г) в ЭСМ (200 мл) и колоночной хроматографией (диоксид кремния; градиентное элюирование: от 100%-ного до 50%-ного Е1ОАс в ЭСМ
- 37 006815 до ЕЮЛс/ЭСМ/МеОН: 2/10/1), что дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтой окраски (2,34 г; 6,93 ммоль; 31%) (чистота 99%).
1Н ЯМР (360 МГц, сН-1)\18О) δ 1,21-1,33 (т, 1Н), 1,40-1,55 (т, 2Н), 1,60-1,72 (т, 5Н), 2,29 (8, 6Н), 2,57 (άάά, 1=4,5, 13,5, 13,5 Гц, 2Н), 2,72 (ΐ, 1=6,1 Гц, 2Н), 4,02 (ΐ, 1=6,1 Гц, 2Н), 5,48-5,54 (Ьг 8, 1Н), 6,45 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,92-6,97 (Ьг 8, 1Н), 7,14 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н).
Пример 69. 8'-Хлоро-5'-(2-аминоэтокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он.
Формула (I): Х1=С-ОСН2СН21ХН2, Х2=СН, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х ХН. 2=О, Υ=NΉ Получение 8'-хлоро-5'-(2-метансульфонилэтокси)спиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]2'(1'Н)-она (промежуточного соединения 8).
К перемешиваемому раствору соединения из примера 78 (5 г; 1,61 ммоль) и триэтиламина (1,95 г; 1,93 ммоль) в дихлорметане (200 мл) при температуре от 0 до 5°С добавляют раствор метансульфонилхлорида (2,21 г; 1,93 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре от 20 до 25°С в течение 5 ч. Смесь промывают водой (2х100 мл) и органическую фазу высушивают над сульфатом магния. Фильтрование и концентрирование ίη уасио при 40°С позволяет получить промежуточное соединение 8 в виде твердого вещества беловатой окраски (5,4 г; 1,39 ммоль; 86%).
1Н ЯМР [СЭС13] δ 7,13 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н), 6,99 (8, 1Н), 6,38 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н), 5,60 (8, 1Н), 4,53 (т, 2Н), 4,20 (т, 2Н), 3,00 (8, 3Н), 2,47 (ΐά, 1=13,6, 4,5 Гц, 2Н), 1,59-1,78 (т, 5Н), 1,48 (т, 2Н), 1,28 (т, 1Н).
Получение соединения примера 69.
Промежуточное соединение 8 (1,0 г; 2,57 ммоль) перемешивают с раствором аммиака в этаноле (40 мл) при 70°С в герметично закрытом находящемся под давлением сосуде в течение 21 ч. Этанол удаляют выпариванием ίη уасио при 40°С, после чего остается твердый остаток желто-коричневой окраски (0,81 г). Добавляют 2 н соляную кислоту (40 мл) (никакого растворения не наблюдается), кислотную водную суспензию обрабатывают 2 н гидроксидом натрия до рН 12. Водную смесь дважды экстрагируют этилацетатом, содержащим 10%-ный метанол (45 мл и 80 мл). Объединенный этилацетат промывают один раз водой (50 мл), высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют ίη уасио при 40°С с целью уменьшения объема (10 мл). Отфильтровывают твердое вещество беловатой окраски и промывают этилацетатом (5 мл). Неочищенный амин очищают колоночной хроматографией (20 г диоксида кремния, элюирование 20%-ным метанолом в дихлорметане), что дает после высушивания ίη уасио при 50°С указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества беловатой окраски (0,30 г; 0,97 ммоль; 38%) (чистота 98,7%).
1Н ЯМР [(СЭ3)28О] δ 7,80 (Ьг 8, 1Н), 7,10 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,90 (8, 1Н), 6,48 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,78 (ΐ, 1=5,6 Гц, 2Н), 2,78 (ΐ, 1=5,6 Гц, 2Н), 2,40 (т, 2Н), 1,65 (т, 2Н), от 1,25 до 1,51 (т, 7Н), 1,01 (т, 1Н).
Пример 70. 8'-Хлоро-5'-[2-(метиламино)этокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]2'(1'Н)-он.
Формула (I): Х1=С-ОСН2СН21ХНСН3, Х2=СН, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х ХН. г=О, Υ=NΉ
Промежуточное соединение 8 (0,4 г; 1,03 ммоль) перемешивают с раствором метиламина в этаноле (27 мл) при 70°С в течение 7 ч. Этанол удаляют выпариванием ίη уасио при 40°С и остаток распределяют между водой (25 мл) и этилацетатом (50 мл), добавляя 2М гидроксид натрия (2 мл) для достижения рН >12. Этилацетат промывают 1 раз водой (15 мл), высушивают над сульфатом магния и концентрируют ίη уасио при 40°С, что дает твердый остаток розового цвета. Неочищенный амин очищают колоночной хроматографией (20 г диоксида кремния, элюирование 4%-ным триэтиламином и 16%-ным метанолом в этилацетате), что дает после высушивания ίη уасиа при 50°С указанное в заголовке соединение (0,23 г; 0,71 ммоль; 69%) в виде твердого вещества беловатой окраски (чистота 99%).
1Н ЯМР ^6-ОМ8О) δ 1,21 (т, 1Н), 1,54 (т, 2Н), 1,68 (т, 3Н), 1,85 (т, 2Н), 2,41 (8, 3Н), 2,58 (т, 2Н), 2,95 (ΐ, 1=5,7 Гц, 2Н), 4,08 (ΐ, 1=5,7 Гц, 2Н), 6,70 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,12 (8, 1Н), 7,31 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,02 (8, 1Н).
Пример 71. 8'-Хлоро-5'-[2-(2-аминоэтокси)этокси]спиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]2'(1'Н)-он.
Формула (I): Х1=С-ОСН2СН2ОСН2СН21ХН2, Х2=СН, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, ХХН. г=О, Υ=NΉ
К перемешиваемому раствору соединения из примера 63 (1,07 г; 4,0 ммоль) в ЭМЕ (20 мл) при комнатной температуре добавляют карбонат калия (1,22 г; 8,8 ммоль) и 2-[2-(2-хлорэтокси)этил]-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион (1,22 г; 4,8 ммоль). Смесь нагревают при 100°С в течение 8 ч. Добавляют дополнительное количество карбоната калия (1,22 г) и 2-[2-(2-хлорэтокси)этил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (1,22 г) и перемешиваемую смесь нагревают при 100°С в течение следующих 9 ч. После охлаждения до температуры от 18 до 20°С реакционную смесь добавляют к воде (200 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают водой (50 мл). Твердое вещество очищают колоночной хроматографией (50 г диоксида кремния; элюирование 5%-ным метанолом в дихлорметане), что дает фталимидное промежуточное соединение (1,0 г; 2,06 ммоль; 52%) в виде прозрачного твердого вещества розового цвета. К перемешиваемой суспензии фталимидного промежуточного соединения (0,9 г; 1,86 ммоль) в этаноле (23 мл) добавляют гидразингидрат (0,28 мл; 5,64 ммоль). Смесь нагревают при 60°С в течение 4 ч. Добавляют
- 38 006815
2М соляную кислоту (36 мл), и реакционную смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение 1,25 ч. Охлаждение до температуры от 18 до 20°С позволяет получить твердое вещество, которое выделяют фильтрованием и промывают водой (10 мл). рН фильтрата подводят до 14 добавлением 2М гидроксида натрия (2 мл), неочищенный амин осаждают, отфильтровывают и промывают водой (10 мл) и ТВМЕ (10 мл). Амин очищают колоночной хроматографией (20 г диоксида кремния; элюирование 4%ным триэтиламином и 16%-ным метанолом в этилацетате), что дает после высушивания ίη уасио при 60°С указанное в заголовке соединение (0,43 г; 1,21 ммоль; 65%) в виде твердого вещества белого цвета (чистота 98%).
Ή ЯМР (360 МГц, б6-ЭМЗО) δ 1,40 (т, 1Н), 1,65 (т, 2Н), 1,75 (т, 3Н), 2,00 (т, 2Н), 2,77 (т, 2Н), 2,87 (1, 1=5,9, 2Н), 3,65 (1, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,95 (т, 2Н), 4,29 (т, 2Н), 6,81 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,22 (8, 1Н), 7,44 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,13 (8, 1Н).
Пример 72. 8'-Хлоро-5'-[3-диметиламинопропокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он.
Формула (I): Х1=С-ОСН2СН2СН2Ы(СН3)2, Х2=СН, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х НН. Ζ=Θ, У=НН
К перемешиваемому раствору соединения из примера 63 (1,5 г; 5,63 ммоль) в ОМЕ (20 мл) при температуре от 18 до 20°С добавляют раствор карбоната калия (2М; 9,42 мл; 18,84 ммоль) с последующим добавлением 3-диметил-аминопропилхлорида гидрохлорида (1,02 г; 6,45 ммоль). Смесь нагревают до 100°С в течение 18 ч. Затем ее добавляют к воде (400 мл) и экстрагируют ЕЮ Ас (2х400 мл). Объединенный органический слой опять промывают водой (300 мл) и отделяют. Высушивают с Мд8О4, концентрируют ίη уасио при 40°С, что дает неочищенный материал (1,27 г; 3,61 ммоль). Неочищенный продукт очищают обработкой углем (1 г) в ЭСМ (120 мл) и колоночной хроматографией (диоксид кремния; градиентное элюирование: от 100%-ного до 50%-ного ЕЮАс в ЭСМ до ЕЮЛс/ЭСМ/МеОН: 2/10/1), что дает желаемый продукт в виде твердого вещества беловатой окраски (305 мг; 0,87 ммоль; 15%) (чистота 99%).
Ή ЯМР (360 МГц, б6-ЭМ8О) δ 1,40-1,53 (т, 1Н), 1,65-1,78 (т, 2Н), 1,85-2,0 (т, 5Н), 2,2 (т, 1=7,3, 6,3 Гц, 2Н), 2,45 (8, 6Н), 2,67 (1, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,75 (ббб, 1=4,6, 13,6 & 13,6 Гц, 2Н), 4,22 (1, 1=6,3 Гц, 2Н), 5,71-5,75 (Ьг 8, 1Н), 6,68 (б, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,16-7,20 (Ьг 8, 1Н), 7,35 (б, 1=9,1 Гц, 1Н).
Пример 73. 8'-Хлоро-5'-этоксикарбонилметоксиспиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]2'(1'Н)-он.
Формула (I): Х1=С-ОСН2СО2СН2СН3, Х2=СН, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х=НН, Ζ О, У=НН
Указанное в заголовке соединение получают согласно протоколу Ь. К перемешиваемому раствору соединения из примера 63 (0,5 г; 1,96 ммоль) в ОМЕ (10 мл) при температуре от 18 до 20°С добавляют карбонат калия (0,6 г; 4,31 ммоль) и этилбромацетат (0,36 г; 2,16 ммоль). Смесь нагревают при 100°С в течение 1,5 ч, охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют к воде (100 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают водой (50 мл) и гептаном (20 мл). Высушивание ίη уасио при 50°С позволяет получить указанное в заголовке соединение (0,6 г; 1,7 ммоль; 87%) в виде твердого вещества беловатой окраски.
Ή ЯМР (360 МГц, СОС13) δ 7,2 (б, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,03 (8, 1Н), 6,37 (б, 1=9,1 Гц, 1Н), 5,60 (8, 1Н), 4,64 (8, 2Н), 4,30 (ф 1=7,3 Гц, 2Н), 2,70 (1б, 1=13,2, 4,1 Гц, 2Н), 1,80 (т, 4Н), 1,55 (т, 3Н), 1,45 (т, 1Н), 1,35 (1, 1=7,3 Гц, 3Н).
Пример 74. 5'-Карбоксиметокси-8'-хлороспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он.
Формула (I): Х!=С-ОСН2СО2Н, Х2=СН, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х НН, Ζ^, У=НН
Раствор гидроксида калия (0,32 г; 5,65 ммоль) в воде (1,1 мл) добавляют к перемешиваемой суспензии неочищенного соединения из примера 73 (0,4 г; 1,13 ммоль) в ТНЕ (30 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 24 ч перед удалением ТНЕ выпариванием ίη уасио при 40°С. К остатку добавляют воду (20 мл) и смесь промывают 1 раз этилацетатом (10 мл). Водный раствор подкисляют до рН 1 концентрированной соляной кислотой, что позволяет получить твердое вещество беловатой окраски. Это твердое вещество отфильтровывают и промывают водой (10 мл) и гептаном (5 мл). Твердое вещество очищают колоночной хроматографией (10 г диоксида кремния; элюирование 10%-ной уксусной кислотой в этилацетате), что дает после высушивания ίη уасио при 50°С указанное в заголовке соединение (0,15 г; 0,46 ммоль; 41%) в виде твердого вещества беловатой окраски. Чистота 98,9%; т.пл. 284-286°С.
Ή ЯМР [(СО3)28О] δ 13,05 (Ьг 8, 1Н), 7,95 (Ьг 8, 1Н), 7,24 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,99 (Ьг 8, 1Н, НН), 6,54 (б, 1=9,0 Гц, 1 Н), 4,69 (8, 2Н), 2,61 (т, 2Н), 1,77 (т, 2Н), 1,55 (т, 3Н), 1,45 (т, 2Н), 1,30 (т, 1Н).
Пример 75. 5'-Карбоксипропокси-8'-хлороспиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1 'Н)-он.
Формула (I): Х1=С-ОСН2СН2СН2СО2Н, Х2=СН, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х=НН, Ζ О, У=НН
К перемешиваемому раствору соединения из примера 63 (1,07 г; 4 ммоль) в ОМЕ (20 мл) при температуре от 18 до 20°С добавляют карбонат калия (1,22 г; 8,8 ммоль) и этил-4-бромбутират (0,82 г; 4,2 ммоль). Смесь нагревают до 100°С в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и добавляют к воде (200 мл).
- 39 006815
Смесь экстрагируют этилацетатом (2х200 мл). Объединенные экстракты промывают водой (100 мл), высушивают над сульфатом магния и упаривают ίη уасио при 50°С, что позволяет получить твердый остаток. Растирание остатка с гептаном (10 мл) позволяет после высушивания ίη уасио при 50°С получить промежуточный этиловый эфир (1,27 г; 3,33 ммоль; 84%) в виде твердого вещества розового цвета.
Ή ЯМР (360 МГц, СОС1;) δ 1,11 (1+т, 4Н), 1,38 (т, 2Н), 1,58 (т, 5Н), 2,01 (т, 2Н), 2,38 (т, 4Н), 3,87 (1, 1=5,7 Гц, 2Н), 4,01 (φ 1=6,3 Гц, 2Н), 5,46 (8, 1Н), 6,32 (й, 1=8,1 Гц, 1 Н), 6,87 (8, 1Н), 7,02 (й, 1=8,1 Гц, 1Н).
Добавляют 6 н соляную кислоту (10 мл) к перемешиваемой суспензии данного этилового эфира (0,9 г; 2,36 ммоль) в диоксане (6 мл) при температуре от 18 до 20°С. Смесь перемешивают при температуре дефлегмации в течение 2,5 ч. После охлаждения до температуры от 18 до 20°С твердое вещество отфильтровывают и промывают водой (50 мл) и ТВМЕ (5 мл). Твердое вещество растирают с ТВМЕ (30 мл), что позволяет после высушивания ίη уасио при 50°С получить указанное в заголовке соединение (0,64 г; 1,79 ммоль; 76%) в виде твердого вещества беловатой окраски (чистота 98%).
Ή ЯМР (360 МГц, й6-ЭМ8О) δ 1,03 (т, 1Н), 1,34 (т, 2Н), 1,47 (т, 3Н), 1,68 (т, 2Н), 1,80 (т, 2Н), 2,30 (т, 4Н), 3,87 (1, 1= 6,3 Гц, 2Н), 6,40 (й, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,90 (8, 1Н), 7,11 (й, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,80 (8, 1Н), 12,05 (Ьг 8, 1Н).
Пример 76. 8'-Хлоро-5'-(3-сульфопропокси)спиро [циклогексан-1-4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1 Н)-он.
Формула (I): Х· С-ОСН;СН;СН;8О;Н. Х2=СН, Хз=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х=ЯН, Ζ=Ο, Υ=NΗ
Указанное в заголовке соединение получают согласно протоколу Ь. К перемешиваемому раствору соединения из примера 63 (1 г; 3,93 ммоль) в ΌΜΕ (20 мл) при температуре от 18 до 20°С добавляют карбонат калия (1,19 г; 8,65 ммоль) с последующим добавлением 3-бромпропансульфоната натрия (0,97 г; 4,32 ммоль). Смесь нагревают при 100°С в течение 6 ч, охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют к воде (300 мл). Полученный раствор подкисляют до рН 1 концентрированной соляной кислотой. Водную смесь промывают этилацетатом (200 мл) и упаривают ίη уасио досуха при 70°С. Остаток обрабатывают ТВМЕ (200 мл) и небольшое количество твердого вещества белого цвета отфильтровывают и отбрасывают. Декантированием ТВМЕ из фильтрата выделяют бледно-желтое нерастворимое масло. Оставшийся ΌΜΕ удаляют из масла с помощью дополнительного упаривания ίη уасио при 70°С. Полученную смолу растирают с ацетонитрилом (10 мл), что дает после высушивания ίη уасио при 50°С указанное в заголовке соединение (0,11 г; 0,28 ммоль; 7%) в виде твердого вещества белого цвета. Чистота=99,7%.
Ή ЯМР (360 МГц, (СОз)28О) δ 8,27 (Ьг 8, 1Н), 7,95 (8, 1Н), 7,25 (й, 1=8,6 Гц, 1 Н), 7,04 (8, 1 Н), 6,63 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 4,09 (1, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,64 (1, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,58 (т, 2Н), 2,08 (т, 2Н), 1,80 (Ьг т, 2Н), 1,60 (Ьг т, 3Н), 1,38 (Ьг й, 1=12,6 Гц, 2Н), 1,22 (т, 1Н).
Пример 77. 8'-Хлоро-5'-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро) хиназолин]-2'( 1 'Н)-он.
Формула (I): Х1=С-ОСН2СН2О-(тетрагидропиран-2-ил), Х2=СН, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х=№Н, Ζ=Ο, Υ=NΗ
Указанное в заголовке соединение получают согласно протоколу Ь. К перемешиваемому раствору соединения из примера 63 (0,5 г; 1,96 ммоль) в ΌΜΕ (10 мл) при температуре от 18 до 20°С добавляют карбонат калия (0,6 г; 4,31 ммоль) с последующим добавлением 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пирана (0,45 г; 2,16 ммоль). Смесь нагревают при 100°С в течение 3,2 ч, охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют к воде (100 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают водой (50 мл), затем гептаном (20 мл). Высушивание ίη уасио при 50°С позволяет получить указанное в заголовке соединение (0,69 г; 1,75 ммоль; 90%) в виде твердого вещества беловатой окраски.
Ή ЯМР (360 МГц, (СОз)28О) δ 7,94 (8, 1Н), 7,21 (й, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,99 (8, 1Н), 6,59 (й, 1=8,9 Гц, 1Н), 4,68 (т, 1Н), 4,08 (т, 2Н), 3,92 (т, 1Н), 3,70 (т, 2Н), 3,41 (т, 1Н), 2,56 (1й, 1=13,6, 4,1 Гц, 2Н), 1,33-1,84 (т, 13Н), 1,19 (т, 1Н).
Пример 78. 8'-Хлоро-5'-(2-гидроксиэтокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он.
Формула (I): Х1=С-ОСН2СН2ОН, Х2=СН, Хз=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х=ЯН, Ζ=Ο, Υ=ΝΗ
Соединение из примера 77 (0,69 г; 1,75 ммоль) перемешивают в смеси ТНЕ (20 мл) и воды (4 мл). Добавляют концентрированную соляную кислоту (0,4 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, затем нагревают при температуре дефлегмации в течение 2 ч. ТНЕ удаляют выпариванием ίη уасио при 40°С и остаток распределяют между водой (25 мл) и этилацетатом (40 мл). Водную фазу отделяют и экстрагируют этилацетатом (20 мл). Объединенные экстракты промывают водой (20 мл), высушивают на Мд8О4 и концентрируют ίη уасио при 40°С, что позволяет получить после высушивания ίη уасио при 50°С указанное в заголовке соединение (0,32 г; 1,03 ммоль; 59%) в виде твердого вещества кремовой окраски. (Чистота=95,7%); т.пл.= 176-178°С.
Ή ЯМР [(СОз)28О] δ 7,89 (Ьг 8, 1Н), 7,23 (й, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,98 (Ьг 8, 1Н, ЫН), 6,63 (й, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,81 (1, 1=5 Гц, 2Н), 4,00 (1, 1=5 Гц, 2Н), 3,76 (ф 1=5 Гц, 2Н), 2,58 (т, 2Н), 1,77 (т, 2Н), 1,53 (т, 3Н), 1,45 (т, 2Н), 1,30 (т, 1Н).
- 40 006815
Пример 79. 8'-Хлоро-5'-(5-этоксикарбонилфуран-2-илметокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он.
Формула (I): Х1=С-ОСН2-(5-этоксикарбонилфуран-2-ил), Х2=СН, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х=ХН, Ζ=Ο, У=ХН
Указанное в заголовке соединение получают согласно протоколу Ь. К перемешиваемому раствору соединения из примера 63 (0,5 г; 1,87 ммоль) и иодида натрия (0,14 г; 1,87 ммоль) в ОМЕ (10 мл) при температуре от 18 до 20°С добавляют карбонат калия (0,258 г; 0,95 ммоль) и этиловый эфир 5хлорметилфуран-2-карбоновой кислоты (0,29 мл; 1,87 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. По завершении растворитель удаляют при пониженном давлении и добавляют смесь воды и ЕЮАс. Слои разделяют, при этом водный слой трижды экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают соляным раствором, высушивают над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Твердое вещество очищают колоночной хроматографией (10 г диоксида кремния; элюирование смесью СН2С12/МеОН: от 99/1 до 98/2), получая после высушивания ίη уасиа при 50°С указанное в заголовке соединение (0,75 г; 96%).
'Н ЯМР [(СОз)28О] δ 7,89 (Ьг 8, 1Н, ЯН), 7,30-7,28 (т, 2Н), 7,01 (Ьг 8, 1Н, ЯН), 6,80-6,76 (т, 2Н), 5,2 (8, 2Н), 4,28 (ф 1=7,0 Гц, 2Н), 2,43-2,4 (т, 2Н), 1,75-1,72 (т, 2Н), 1,56-1,53 (т, 3Н), 1,40 (т, 2Н), 1,28 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,97 (т, 1Н).
Пример 80. 8'-Хлоро-5'-(5-карбоксифуран-2-илметокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он.
Формула (I): Х1=С-ОСН2-(5-карбоксифуран-2-ил), Х2=СН, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х=ХН, Ζ=Ο, У=ХН
Раствор гидроксида лития моногидрата (0,85 г; 20 ммоль) в воде (1,35 мл), ЕЮН (11 мл) и МеОН (67 мл) добавляют к перемешиваемой суспензии неочищенного соединения из примера 79 (0,6 г; 1,43 ммоль) в СН2С12 (17 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 48 ч перед тем, как удалить растворители выпариванием ίη уасио при 40°С. К остатку добавляют воду, смесь подкисляют концентрированным водным НС1 и экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои высушивают над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Твердое вещество очищают колоночной хроматографией (5 г диоксида кремния; элюирование смесью СН2С12/МеОН: 70/30), получая после высушивания ίη уасио при 50°С указанное в заголовке соединение (0,05 г; 9%) в виде твердого вещества белого цвета (чистота 98%).
'Н ЯМР [(СОз)28О] δ 13,10 (8, 1Н), 7,96 (Ьг 8, 1Н, ЫН), 7,29 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,12 (Ьг 8, 1Н, ЯН), 6,99 (8, 1Н), 6,79 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н), 6,70 (Ьг 8, 1Н), 5,5 (8, 2Н), 2,43-2,40 (т, 2Н), 1,70 (т, 2Н), 1,55-1,52 (т, 3Н), 1,40 (т, 2Н), 0,98-1,00 (т, 1Н).
Пример 81. 8'-Хлоро-5'-цианометоксиспиро [циклогексан-1 -4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он.
Формула (I): Х1=С-ОСН2СМ, Х2=СН, Хз=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х \Н, Ζ=Ο, У=МН
Указанное в заголовке соединение получают согласно протоколу Ь. К перемешиваемому раствору соединения из примера 63 (2 г; 7,85 ммоль) в ОМЕ (30 мл) при температуре от 18 до 20°С добавляют карбонат калия (2,39 г; 17,3 ммоль) с последующим добавлением бромацетонитрила (1,04 г; 8,64 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 100°С в течение 2 ч, охлаждают до температуры от 18 до 20°С и добавляют к воде (300 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают водой (60 мл). Высушивание ίη уасио при 50°С позволяет получить неочищенное указанное в заголовке соединение (2,35 г). Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (70 г диоксида кремния; элюирование 10%-ным метанолом в дихлорметане), получая после высушивания ίη уасио при 50°С указанное в заголовке соединение (1,72 г; 5,6 ммоль; 72%) в виде твердого вещества желтовато-коричневой окраски. Чистота 97%; т.пл.= 193-195°С.
'Н ЯМР [(СОз)28О] δ 8,12 (Ьг 8, 1Н), 7,36 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,07 (Ьг 8, 1Н, ЯН), 6,75 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 5,24 (8, 2Н), 2,34 (т, 2Н), 1,80 (т, 2Н), 1,63 (т, 3Н), 1,47 (т, 2Н), 1,20 (т, 1Н).
Пример 82. 8'-Хлоро-5'-(1Н-тетразол-5-илметокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он.
Формула (I): Х1=С-ОСН2-(1Н-тетразол-5-ил), Х2=СН, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, X=NΗ, Ζ=Ο, Υ ΝΙ1
Соединение из примера 81 (0,05 г; 0,16 ммоль), азид триметилолова (0,05 мл; 0,179 ммоль) и толуол (2 мл) смешивают и кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 15 ч. Добавляют 10М №1ОН (0,02 мл; 0,2 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Верхний слой удаляют, к остатку добавляют гексан, полученную смесь перемешивают в течение 30 мин, гексан удаляют. Эту операцию повторяют 3 раза, добавляют ΕΐΟΛ^ осадок отфильтровывают и промывают ΕΐΟΛ^ Остаток переносят в СН2С12 и 1М НС1 (1 мл; 1 ммоль) и концентрируют при пониженном давлении. Осадок последовательно промывают водой и МеОН, что дает указанное в заголовке соединение (0,04 г; 71%) в виде белого порошка (чистота 98,1%); т.пл.=287-289°С.
'Н ЯМР [(СОз)28О] δ 8,02 (Ьг 8, 1Н), 7,34 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,01 (Ьг 8, 1Н), 6,82 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 5,47 (8, 2Н), 2,35 (т, 2Н), 1,73 (т, 2Н), 1,50 (т, 3Н), 1,36 (т, 2Н), 0,88 (т, 1Н).
- 41 006815
Пример 83. 8'-Хлоро-5'-(5-гидрокси-[1,2,4]оксадиазол-3-илметокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он.
Формула (I): Х1=С-ОСН2-(5-гидрокси-[1,2,4]оксадиазол-3-ил), Х2=СН, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Χ=ΝΗ, Ζ=Ο, Υ=ΝΗ
Получение 8'-хлоро-5'-(Ы-гидроксикарбаимидоилметокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро) хиназолин]-2'(1'Н)-она (промежуточного соединения 9).
К смеси соединения из примера 81 (0,6 г; 1,96 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида (0,186 г; 2,94 ммоль) в этаноле (7 мл) добавляют гидроксид натрия (0,114 г; 2,85 ммоль), растворенный в минимальном количестве воды. Реакционную смесь нагревают до температуры дефлегмации с перемешиванием в течение 24 ч. После охлаждения растворитель концентрируют при пониженном давлении. Остаток переносят в СН2С12, осадок отфильтровывают, промывают ΟΗ2Ο12 и высушивают ίη уасио при 45°С, что позволяет получить промежуточное соединение 9 с количественным выходом.
Ή ЯМР [^Ό3)28Ο] δ 9,34 (Ьг 8, 1Н, ОН), 7,94 (Ьг 8, 1Η, ΝΗ), 7,73 (6, 1=9,0 Гц, 1Η), 6,98 (Ьг 8, 1Η, ΝΗ), 6,70 (6, 1=9,0 Гц, 1Η), 5,61 (8, 2Η), 4,40 (Ьг 8, 2Η, ΝΗ2), 2,58-2,54 (т, 2Η), 1,83-1,72 (т, 2Η), 1,62-1,53 (т, 3Η), 1,46 (т, 2Η), 1,24-1,07 (т, 1Η).
Получение соединения примера 83.
К смеси промежуточного соединения 9 (0,3 г; 0,885 ммоль) и этилхлорформиата (0,13 мл; 1,3 ммоль) в безводном СНС13 (4 мл) добавляют триэтиламин (0,22 мл; 1,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. По окончании осадок отфильтровывают, что позволяет получить промежуточное [(этоксикарбонил)окси]амино-соединение (0,275 г; 76%), которое непосредственно используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Ή ЯМР [^Ό3)28Ο] δ 7,98 (Ьг 8, 1Η, ΝΗ), 7,30 (6, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,98 (Ьг 8, 1Η, ΝΗ), 6,78 (Ьг 8, 2Η, ΝΗ2), 6,70 (6, 1=9,0 Гц, 1Η), 4,48 (8, 2Η), 4,20 (ф 1=7,7 Гц, 2Η), 2,58-2,54 (т, 2Η), 1,83-1,72 (т, 2Η), 1,621,53 (т, 3Н), 1,46 (т, 2Η), 1,28-1,20 (т, 1Η), 1,23 (1, 1=7,7 Гц, 3Η).
Смесь промежуточного [(этоксикарбонил)окси]аминосоединения (0,275 г; 0,67 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]-ундец-7-ена (0,4 мл; 2,67 ммоль) в ί,Ή,ΟΝ (4 мл) кипятят с обратным холодильником с перемешиванием в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и переносят в смесь СЩС12 и водного 1М ΗΟ1. Слои разделяют, при этом водный слой трижды экстрагируют СЩС12. Объединенные органические слои высушивают над Ν;·ι28Ο.·|. фильтруют и концентрируют, получая после высушивания ίη уасио при 50°С указанное в заголовке соединение (0,17 г; 70%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР [^Ό3)28Ο] δ 12,86 (Ьг 8, 1Η), 8,04 (Ьг 8, 1Η), 7,32 (6, 1=9,0 Гц, 1Η), 7,03 (Ьг 8, 1Η), 6,72 (6, 1=9,0 Гц, 1Η), 5,07 (8, 2Η), 2,42-2,36 (т, 2Η), 1,78-1,74 (т, 2Η), 1,59-1,56 (т, 3Η), 1,44 (т, 2Η), 1,11 (т, 1Н).
Пример 84. 8'-Хлоро-6'-иодо-5'-[2-диметиламиноэтокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он.
Формула (I): Х1=С-ОСН2СН2Ы(СН3)2, Χ2=^Ι, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Χ=ΝΗ, Ζ=Ο, Υ=ΝΗ
Указанное в заголовке соединение получают согласно протоколу Ь. К перемешиваемому раствору соединения из примера 68 (1,5 г; 4,44 ммоль) в трифторуксусной кислоте (15 мл) последовательно добавляют Ν-иодсукцинимид (1,1 г; 4,89 ммоль; 1,1 экв.) и серную кислоту (4 мл). Полученный раствор перемешивают в течение 4 ч и затем добавляют этилацетат и воду. Органический слой отделяют. Водный слой дважды промывают этилацетатом с подведенным 30%-ным водным гидроксидом натрия значением рН до 9, затем трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой, соляным раствором и концентрируют при пониженном давлении, получая 1,95 г (95%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (чистота 99%).
Ή ЯМР (СПС13) δ 7,71 (8, 1Н), 7,06 (Ьг 8, 1Η), 5,43 (Ьг 8, 1Н), 4,06 (1, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,82 (1, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,36 (8, 6Н), 2,34 (т, 2Η), 1,93 (т, 2Η), 1,80-1,71 (т, 3Η), 1,59-1,50 (т, 2Η), 1,33 (т, 1Η).
Пример 85. 6'-(4-Карбоксифенил)-8'-хлоро-5'-метоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он.
Формула (I): Х1=С-ОСН3, Х2=С-(4-карбоксифенил), Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Χ=ΝΗ, Ζ=Ο, Υ=ΝΗ
Указанное в заголовке соединение получают согласно протоколу С. К перемешиваемому раствору соединения из примера 65 (7 г; 17,2 ммоль) в ΌΜΕ (84 мл) при температуре от 18 до 20°С в атмосфере Ν2 добавляют раствор 4-карбоксифенилбороновой кислоты (343 мг; 20,64 ммоль) и карбоната калия (2М; 34 мл; 68 ммоль). После дегазации смеси посредством барботирования Ν2 в течение 2 ч добавляют тетракис (трифенилфосфин)палладий (1,33 г; 1,147 ммоль). Раствор нагревают до 100°С в течение 18 ч. Затем его добавляют к воде (1 л) и ЕЮАс (1 л). Желаемый продукт выпадает в осадок, и его собирают посредством фильтрования, получая неочищенный продукт (3,5 г; 51%). Водный фильтрат отделяют и подкисляют до рН 1 концентрированной ΗΟ1 (20 мл). Твердое вещество белого цвета собирают посредством фильтрования (2,7 г; 39%). Неочищенные продукты объединяют и очищают колоночной хроматографией (80 г диоксида кремния; градиентное элюирование: от 20%-ного ЭСМ в ЕЮАс до 50%-ного ЭСМ в МеОН), по
- 42 006815 лучая указанное в заголовке соединение (1,77 г; 4,41 ммоль; 18%) в виде твердого вещества беловатой окраски (чистота 99,4%); т.пл.=309-311°С.
'|| ЯМР [(СО3)28О] δ 8,27 (8, 1Н), 7,98 (6, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,50 (6, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,29 (8, 1Н), 6,98 (8, 1Н), 3,18 (8, 3Н), 2,25 (т, 2Н), 1,80 (т, 4Н), 1,61 (т, 1Н), 1,48 (т, 2Н), 1,19 (т, 1Н).
Пример 86. 6'-(3-Карбоксифенил)-8'-хлоро-5'-метоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он.
Формула (I): Х1=С-ОСН3, Х2=С-(3-карбоксифенил), Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х=ЫН, Ζ^, Υ=ЫН
Указанное в заголовке соединение получают согласно протоколу С. К перемешиваемому раствору соединения из примера 65 (1,75 г; 4,30 ммоль) в ΌΜΕ (30 мл) при температуре от 18 до 20°С в атмосфере Ы2 добавляют раствор 3-карбоксифенилбороновой кислоты (0,86 г; 5,18 ммоль) и карбоната калия (2М; 8,5 мл; 17 ммоль). Смесь дегазируют посредством барботирования Ы2 в течение 2 ч и добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (331 мг; 0,286 ммоль). Раствор нагревают до 100°С в течение 24 ч и оставляют охлаждаться до температуры от 18 до 20°С. Реакционную смесь добавляют к воде (200 мл) и Е1ОАс (300 мл). Желаемый продукт выпадает в осадок, и его собирают посредством фильтрования, высушивают ίη уасио при 40°С, получая указанное в заголовке соединение (567 мг; 1,42 ммоль; 33%) в виде твердого вещества светло-коричневой окраски. (Чистота 96%).
'Н ЯМР [(СО3)28О] δ 13,06 (Ьг 8, 1Н), 8,30 (Ьг 8, 1Н), 8,04 (8, 1Н), 7,94 (6, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,74 (6, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,58 (1, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,34 (8, 1Н), 7,01 (Ьг 8, 1Н), 3,21 (8, 3Н), 2,30 (т, 2Н), 1,87-1,78 (т, 4Н), 1,671,64 (т, 1Н), 1,53-1,50 (т, 2Н), 1,24 (т, 1Н).
Пример 87. 8'-Хлоро-6'-[2-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)фенил]спиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он.
Формула (I): Х1=СН, Х2=С-(2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил), Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х=ЫН, Ζ^, Υ=NН
Получение (2-бромфенил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона (промежуточного соединения 10).
К раствору 2-бромбензоилхлорида (2 г; 9 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляют Ы-метилпиперазин (2 мл; 18 ммоль; 2 экв.) Полученную смесь перемешивают в течение ночи. Осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток переносят в дихлорметан, промывают водой. Органический слой концентрируют при пониженном давлении, получая 2 г (77%) промежуточного соединения 10.
'Н ЯМР [(СО3)28О] δ 7,60 (т, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,20 (т, 2Н), 3,90-3,80 (т, 2Н), 3,40-3,20 (т, 2Н), 2,60-2,40 (т, 3Н), 2,30 (8, 3Н), 2,30-2,25 (т, 1Н).
Получение соединения примера 87.
К суспензии соединения из примера 25 (200 мг; 0,5 ммоль) в диметилформамиде (6 мл) последовательно добавляют ацетат натрия (130 мг; 1,6 ммоль; 3 экв.) и бис(пинаколато)дибор (152 мг; 0,6 ммоль). Смесь дегазируют посредством барботирования азотом и добавляют тетракис-(трифенилфосфин)палладий (30 мг; 0,026 ммоль; 0,05 экв). Полученную смесь нагревают до 45°С в течение ночи и до 90°С в течение 2 ч, концентрируют при пониженном давлении. Остаток переносят в дихлорметан, 1 раз промывают водой. Органический слой высушивают над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/этилацетат: 80/20), полученное твердое вещество гидролизуют соляной кислотой (1 н) в метаноле и концентрируют при пониженном давлении, получая 400 мг (66%-ный выход) бороновой кислоты. К суспензии неочищенной бороновой кислоты (40 мг; 0,14 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) последовательно добавляют промежуточное соединение 10 (46 мг; 0,16 ммоль; 1,2 экв.) и 2М водный раствор карбоната калия (0,2 мл; 0,4 ммоль; 3 экв.). Смесь дегазируют посредством барботирования азотом и добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (8 мг; 0,007 ммоль; 0,05 экв.). После нагревания до 90°С в течение 3 ч смесь концентрируют при пониженном давлении, переносят в этилацетат и промывают водой. Органический слой трижды промывают НС1 (1 н). Водный слой подщелачивают до рН 9 и трижды экстрагируют дихлорметаном. Органический слой концентрируют при пониженном давлении, полученное твердое вещество кристаллизуют в смеси толуол/метанол, получая 10 мг (16%-ный выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета; т.пл.=250°С.
Ίΐ ЯМР [(СО3)28О] δ 8,58 (Ьг 8, 1Н, ЫН), 7,50-7,49 (т, 2Н), 7,43 (т, 1Н), 7,33-7,28 (т, 3Н), 7,18 (Ьг8, 1Н, ЫН), 3,70 (т, 1Н), 3,20 (т, 1Н), 2,95 (т, 1Н), 2,78 (т, 1Н), 2,38 (т, 1Н), 2,10 (т, 1Н), 1,98 (8, 3Н), 1,86-1,75 (т, 6Н), 1,62-1,48 (т, 4Н), 1,24-1,16 (т, 2Н).
Пример 88. 8'-Хлоро-6'-[2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он.
Формула (I): Х1=СН, Х2=С-(2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил), Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х=ЫН, Ζ^, Υ=ЫН
Получение (4-бром-3-метилфенил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона (промежуточного соединения 11).
К раствору 4-бром-3-метилбензоилхлорида (0,5 г; 2 ммоль) в толуоле (6 мл) добавляют Ы-метилпиперазин (0,5 мл; 4 ммоль; 2 экв.) Полученную смесь перемешивают в течение ночи. Осадок отфильт
- 43 006815 ровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток переносят в этилацетат и промывают водой. Органический слой высушивают над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении, получая 0,2 г (34%-ный выход) промежуточного соединения 11.
Получение соединения примера 88.
К суспензии соединения из примера 25 (1 г; 2,5 ммоль) в диметилформамиде (25 мл) последовательно добавляют ацетат натрия (650 мг; 8 ммоль; 3 экв.) и бис(пинаколато)дибор (760 мг; 3 ммоль; 1,2 экв.). Смесь дегазируют посредством барботирования азотом и добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (150 мг; 0,13 ммоль; 0,05 экв). Полученную смесь нагревают до 45°С в течение ночи, затем добавляют дополнительное количество бис(пинаколато)дибора (635 мг; 2,5 ммоль; 1 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (100 мг; 0,087 ммоль; 0,035 экв). Смесь нагревают до 90°С в течение ночи и концентрируют при пониженном давлении. Остаток переносят в этилацетат, 1 раз промывают водой. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и полученное твердое вещество промывают этилацетатом, получая 0,7 г (78%-ный выход) бороновой кислоты. К суспензии бороновой кислоты (200 мг; 0,5 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) последовательно добавляют промежуточное соединение 11 (200 мг; 0,7 ммоль; 1,4 экв.) и ацетат натрия (123 мг; 1,5 ммоль; 3 экв). Смесь дегазируют посредством барботирования азотом и добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (29 мг; 0,025 ммоль; 0,05 экв.). После нагревания до 90°С в течение ночи смесь концентрируют при пониженном давлении, переносят в дихлорметан и промывают водой. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол: от 97/3 до 95/5) и полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси толуол/метанол, получая 10 мг (6%-ный выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета; т.пл.= 184°С.
Ή ЯМР [^Ό3)28Ο] δ 8,50 (Ьг 8, 1Н, ИН), 7,30-7,23 (т, 5Н), 7,15 (Ьг 8, 1Н, КН), 3,60-3,37 (т, 4Н), 2,33-2,27 (т, 7Н), 2,20 (8, 3Н), 1,78 (т, 6Н), 1,62 (т, 1Н), 1,5 (т, 2Н), 1,24 (т, 1Н).
Пример 89. 8'-Хлоро-6'-[4-(пиперазин-1-карбонил)фенил]спиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-он.
Формула (I): Х1=СН, Х2=С-(4-(пиперазин-1-карбонил)фенил), Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х=№Н, Ζ=Ο, Υ=NΗ
К суспензии соединения из примера 32 (400 мг; 1,08 ммоль) в толуоле (4 мл) добавляют тионилхлорид (0,2 мл; 2,16 ммоль; 2 экв.). Полученную смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение 3 ч, затем концентрируют при пониженном давлении и переносят в ТНЕ (8 мл). К 0,135М раствору ацилхлорида в ТНЕ (4 мл; 0,54 ммоль) добавляют триэтиламин (0,1 мл; 0,15 ммоль; 3 экв.) и пиперазин (70 мг; 0,81 ммоль; 1,5 экв.). После перемешивания в течение 2 суток смесь концентрируют, переносят в дихлорметан, промывают водой и экстрагируют 1 н водным раствором НС1. Водный слой дважды промывают дихлорметаном, подщелачивают до рН 9 и трижды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты концентрируют при пониженном давлении и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (^^Ε^βΟΉ от 99/1 до 95/5), получая 181 мг (75%-ный выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР [^Ό3)28Ο] δ 8,54 (Ьг 8, 1Н, ЫН), 7,78 (к, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,66 (8, 1Н), 7,63 (8, 1Н), 7,48 (к, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,17 (Ьг 8, 1Н, КН), 3,57 (Ьг т, 4Н), 2,96 (Ьг т, 4Н), 1,88-1,77 (т, 6Н), 1,64 (т, 1Н), 1,54 (т, 2Н), 1,28 (т, 1Н).
Пример 90. 8'-Хлоро-6'-[4-карбамоилфенил]спиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]2'(1'Н)-он.
Формула (I): Х1=СН, Х2=С-(4-карбамоилфенил), Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х=МН, Ζ=Ο, Υ=NΗ
К суспензии соединения из примера 32 (1 г; 2,7 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляют тионилхлорид (0,4 мл; 5,4 ммоль; 2 экв.). Полученную смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение ночи. Осадок отделяют фильтрованием, промывают толуолом и высушивают при пониженном давлении, получая 0,9 г (90%-ный выход) ацилхорида. К суспензии ацилхлорида (100 мг; 0,25 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляют 0,5М раствор аммиака в диоксане (1 мл; 0,5 ммоль; 2 экв.). Смесь перемешивают в течение ночи и концентрируют при пониженном давлении. Остаток переносят в дихлорметан и промывают водой. Органический слой концентрируют при пониженном давлении, и полученное твердое вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол: 97/3), получая 10 мг (66%-ный выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета; т.пл.=327°С.
' Н ЯМР [^Ό3)28Ο] δ 8,55 (Ьг 8, 1Н, КН), 8,02 (Ьг 8, 1Н, МН), 7,95-7,93 (к, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,80-7,77 (к, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,69 (8, 1Н), 7,63 (8, 1Н), 7,36 (Ьг 8, 1Н, ЯН), 7,17 (Ьг 8, 1Н, КН), 1,92-1,77 (т, 6Н), 1,66-1,63 (т, 1Н), 1,55-1,53 (т, 2Н), 1,32-1,23 (т, 1Н).
Пример 91. 8'-Хлоро-6'-[4-((1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1 'Н)-он.
Формула (I): Х1=СН, Х2=С-(4-((1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбонил)фенил), Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х=КН, Ζ=Ο, Υ=NΗ
- 44 006815
К суспензии соединения из примера 32 (150 мг; 0,4 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляют тионилхлорид (0,06 мл; 0,8 ммоль; 2 экв.). Полученную смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение 3 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество добавляют к раствору 1(К-метилпиперидин-4-ил)пиперазина (100 мг; 0,6 ммоль; 1,5 экв.) и триэтиламина (0,1 мл; 0,8 ммоль; 2 экв.) в толуоле (2 мл). После перемешивания в течение ночи смесь разбавляют дихлорметаном и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывают смесью этилацетат/метанол и кристаллизуют в смеси этилацетат/метанол, получая 70 мг (33%-ный выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета; т.пл.= 181°С.
Ή ЯМР [(СЭ3)28О] δ 8,53 (Ьг 5, 1Η, ΝΗ), 7,75 (й, 1=8 Гц, 2Н), 7,65 (5, 1Η), 7,60 (5, 1Η), 7,43 (й, 1=8 Гц, 2Н), 7,17 (Ьг 5, 1Η, ΝΗ), 3,59-3,31 (Ьг т, 7Η), 2,78-2,75 (т, 2Η), 2,16-2,12 (т, 4Η), 1,88-1,29 (т, 17Η).
Пример 92. 8'-Хлоро-5'-метокси-6'-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-14'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он.
Формула (I): Х1=С-ОСН3, Х2=С-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил), Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Χ=ΝΗ, Ζ^, Υ=ΝΗ
К перемешиваемому раствору соединения из примера 85 (1 г; 2,55 ммоль) в ЭСМ (15 мл) при температуре от 18 до 20°С добавляют раствор тионилхлорида (0,6 г; 5 ммоль) и ΌΜΕ (0,8 мл). Смесь перемешивают при температуре от 18 до 20°С в течение 2 ч. Полученную смесь концентрируют ίη уасио при температуре 55°С. К промежуточному соединению добавляют толуол (10 мл) и концентрируют ίη уасио при температуре 55°С. (Эту процедуру повторяют для того, чтобы гарантировать, что весь непрореагировавший тионилхлорид удален). Неочищенное промежуточное соединение растворяют в толуоле (10 мл) и добавляют Ν-метилпиперазин (0,5 г; 5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч при температуре от 18 до 20°С и концентрируют ίη уасио при температуре 55°С. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (35 г диоксида кремния; 60%-ный ЕЮ Ас в МеОН), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-коричневой окраски (170 мг; 0,35 ммоль; 14%); (чистота 95%).
Ή ЯМР [(СЭз)28О] δ 1,25 (т, 1Η), 1,54 (т, 2Η), 1,68 (т, 1Η), 1,83 (т, 4Η), 2,22 (5, 3Н), 2,32 (т, 6Н), 3,25 (5, 3Η), 3,36-3,40 (Ьг 5, 2Η), 3,56-3,70 (Ьг 5, 2Η), 7,05-7,09 (Ьг 5, 1Η), 7,36 (5, 1Η), 7,47 (й, 1=8,3 Гц, 2Η), 7,58 (й, 1=8,3 Гц, 2Η), 8,36-8,40 (Ьг 5, 1Η).
Пример 93. 8-Хлоро-5-метоксиспиро[4Н-бензо[й][1,3]оксазин-2-иламин-4-4'-(тетрагидропиран-4'-ил)].
Формула (III): Х1=С-ОСН3, Х2=СН, Х3=СН, Х4=С-С1, А=тетрагидропиран-4-ил, Х=О, Ζ!=ΝΗ2, Υ=Ν Получение N-(2-хлор-5-метоксифенил)-2,2-диметилпропионамида (промежуточного соединения 12).
К раствору 2-хлор-5-метоксианилина гидрохлорида (8 г; 41,1 ммоль) и триэтиламина (12,6 мл; 90,42 ммоль) в СН2С12 (200 мл) в атмосфере азота по каплям при 0°С добавляют пивалоилхлорид (5,57 мл; 45,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливают в насыщенный водный раствор NаΗСΟ3 и экстрагируют СЩСк. Органические экстракты промывают насыщенным водным раствором №С1, высушивают над №28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный материал очищают флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/ЕЮАс: 98/2), что позволяет получить промежуточное соединение 12 в виде масла розовой окраски (7,54 г; 76%).
Ή ЯМР [СЭС13] δ 8,15 (й, 1=3,0 Гц, 1Η), 8,0 (Ьг 5, 1Η), 7,17 (й, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,57 (йй, 1=9,0, 3,0 Гц, 1Η), 3,79 (5, 3Н), 1,33 (5, 9Η).
Получение N-[6-хлор-2-(4-гцдрокситетрагидропиран-4-ил)-3-метоксифенил]-2,2-диметилпропионамида (промежуточного соединения 13).
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 12 (1 г; 4,13 ммоль) в ΤΗΕ (25 мл) в атмосфере азота при температуре -20°С по каплям добавляют н-бутиллитий (2,5М в гексане; 4,13 мл; 10,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре -10°С в течение 4 ч и при -10°С по каплям добавляют н-бутиллитий (2,5М в гексане; 4,13 мл; 10,34 ммоль). Смесь дополнительно перемешивают в течение 7 ч и по каплям при температуре 0°С добавляют тетрагидропиран-4-он. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Органические экстракты промывают насыщенным водным раствором №С1, высушивают над №28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный материал очищают осаждением в ЕЮАс, что позволяет получить промежуточное соединение 13 в виде белого порошка (0,25 г; 18%).
Ή ЯМР [СЭС13] δ 8,08 (Ьг 5, 1Η, ΝΗ), 7,32 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,82 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,95 (ΐ, 1=11,5 Гц, 2Н), 3,84 (5, 3Н), 3,79 (т, 2Η), 3,35 (т, 1Η, ОН), 2,86 (т, 1Η), 2,33 (т, 1Η), 1,84 (т, 2Η), 1,33 (5, 9Η).
Получение 6-хлор-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метоксифениламина (промежуточного соединения 14).
Раствор промежуточного соединения 13 (0,365 г; 1,06 ммоль) и гидроксида калия (0,24 г; 4,27 ммоль) в гликоле (0,5 мл) перемешивают при температуре 100°С в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду и трижды экстрагируют СШСЕ. Объединенные органические слои промывают соляным раствором, высушивают над №28О4 и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш
- 45 006815 хроматографией (элюент/циклогексан/Е1ОАс: 90/10), получая указанное в заголовке соединение (0,187 г; 73%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР |С1)С1;| δ 7,09 (ά, 1=9,0 Гц, 1Η), 6,24 (ά, 1=9,0 Гц, 1Η), 5,71 (т, 1Η), 4,29 (т, 2Η), 4,20 (т, 2Η), 3,92 (т, 2Η), 3,73 (8, 3Н), 2,29 (т, 2Η).
Получение [6-хлор-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метоксифенил]мочевины (промежуточного соединения 15).
Раствор промежуточного соединения 14 (0,187 г; 0,78 ммоль) и цианата калия (0,15 г; 1,95 ммоль) в смеси уксусной кислоты (5 мл) и воды (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают, остаток переносят в смесь СЫ2С12 и насыщенного водного раствора №НСО3. Слои разделяют, при этом водный слой трижды экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои промывают соляным раствором, высушивают над Ыа28О4 и концентрируют, получая 0,15 г (68%) неочищенного промежуточного соединения 15.
Ή ЯМР [(СОз)28О] δ 7,51 (Ьг 8, 1 Η), 7,32 (ά, 1=8,5 Гц, 1 Н), 6,89 (ά, 1=8,5 Гц, 1Η), 5,75 (Ьг 8, 2Η), 5,49 (т, 1Η), 4,12 (т, 2Η), 3,74 (т, 5Η), 2,16 (т, 2Η).
Получение 8-хлορο-5-меτоксиспиро[4Η-бензο[ά][1,3]οксазин-2-иламин-4-4'-(3'-иодоτеτрагидропиран-4'-ила)] (промежуточного соединения 16).
Раствор иода (0,23 г; 0,9 ммоль) и иодида натрия (0,2 г; 1,35 ммоль) в водном растворе NаΗСΟ3 (10%-ном) (3 мл) по каплям при комнатной температуре добавляют к перемешиваемому раствору неочищенного промежуточного соединения 15 (0,128 г; 0,45 ммоль) в СЫ2С12 (5 мл). Затем через 3 ч реакционную смесь обрабатывают небольшим количеством Ыа282О3. Слои разделяют, при этом водный слой трижды экстрагируют СЫ2С12. Объединенные органические слои высушивают над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный материал осаждают в Е12О, что позволяет получить после высушивания ίη уасио при 50°С промежуточное соединение 16 (0,1 г; 56%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР [(СОз)28О] δ 7,26 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,17 (Ьг 8, 2Η), 6,59 (ά, 1=8,8 Гц, 1Η), 4,47 (т, 1Н), 4,25 (άά, 1=10,3, 2,0 Гц, 1Н), 3,97 (т, 1Η), 3,82-3,79 (т, 2Η), 3,75 (8, 3Н), 3,70-3,62 (т, 1Н), 1,81 (ά, 1=14,6 Гц, 1Н).
Получение соединения примера 93.
К смеси промежуточного соединения 16 (100 мг; 0,24 ммоль) и ΑΙΒΝ (0,02 г; 0,12 ммоль) в толуоле (4 мл) в атмосфере аргона добавляют гидрид трибутилолова (0,08 мл; 0,29 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 10 ч. По окончании смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток переносят в СН3СЫ и трижды промывают гексаном. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (элюент: СΗ2С12/МеΟΗ: 95/5), получая указанное в заголовке соединение (31 мг; 46%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР |С1)С1;| δ 7,22 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,48 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 5,29 (Ьг 8, 2Η), 3,88-3,85 (т, 4Η), 3,80 (8, 3Н), 2,81-2,73 (т, 2Η), 1,81 (ά, 1=14 Гц, 2Η).
Пример 94. 8'-Трифторметилспиро [циклогексан-1 -4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1 'Н)-он.
Формула (I): Х^СЯ, Х2=СЯ, Хз=СН, Х4=С-СЕз, А=циклогексил, Х=МЯ, 2=О, Υ=ΝΗ
Указанное в заголовке соединение получают согласно протоколу А, используя 2-трифторметилфенилмочевину (500 мг; 2,45 ммоль), полифосфорную кислоту (3 г) и циклогексанон (0,3 мл; 2,89 ммоль). Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (гексан/Е1ОАс: от 100/0 до 50/50) с последующей обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (вода/ацетонитрил: от 90/10 до 0/100) получая указанное в заголовке соединение (13 мг; 2%-ный выход).
Ή ЯМР |С1)С1;| δ 7,46 (т, 2Н), 7,07 (т, 1Η), 7,01 (Ьг 8, 1Η, ΝΗ), 5,60 (Ьг 8, 1Η, ΝΗ), 2,00 (т, 2Η), 1,83-1,57 (т, 7Η), 1,30 (т, 1Η).
Пример 95. 8'-Хлоро-6'-цианометилспиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1 'Н)-он.
Формула (I): Х^СЫ, Х2=С-СП2СК, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Χ=ΝΗ, 2=О, Υ=ΝΗ
Указанное в заголовке соединение получают согласно протоколу Е. К перемешиваемому раствору соединения из примера 7 (1 г; 4 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (15 мл) последовательно добавляют триоксан (0,55 г; 6 ммоль; 1,5 экв.) и 48%-ный водный раствор бромисто-водородной кислоты (5 мл). Смесь нагревают до 95°С в течение ночи, выливают на лед. Осадок отфильтровывают, дважды промывают водой, затем эфиром, получая 1,39 г 8'-хлоро-6'-бромметилспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро) хиназолин]-2'(1'Н)-она в виде твердого вещества белого цвета. Неочищенное бромметильное производное (256 мг; 74 ммоль) обрабатывают цианидом натрия (40 мг; 82 ммоль; 1,1 экв.) в ОМЕ (10 мл) и нагревают до 60°С в течение 2 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении, переносят в воду, дважды экстрагируют СЫ2С12, высушивают над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный материал дважды очищают флэш-хроматографией на силикагеле (СΗ2С12/МеΟΗ: 99/1, затем циклогексан/Е1ОАс: 60/40 + 2% ΝΗ^Η), получая указанное в заголовке соединение (60 мг; 28%) (чистота 95%) в виде твердого вещества белого цвета; т.пл.=239°С.
Ή ЯМР [(СОз)28О] δ 8,50 (Ьг 8, 1Η, ΝΗ), 7,30-7,29 (ά, 2Η), 7,15 (Ьг 8, 1Η, ΝΗ), 3,94 (8, 2Η), 1,81-1,68 (т, 7Η), 1,54-1,50 (т, 2Η), 1,25 (т, 1Η).
Пример 96. 8'-Хлоро-5'-(3-диметиламино-2-гидроксипропокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он.
- 46 006815
Х1=С-ОСН2СН(ОН)СН2П(СН3)2, Х2=СН, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х=ПН, Ζ(λ Υ ПН
Получение 8'-хлоро-5'-(оксиран-2-илметокси)спиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]2'(1'Н)-она (промежуточного соединения 17).
К перемешиваемому раствору соединения из примера 63 (5 г; 18,75 ммоль) в ΌΜΕ (80 мл) при температуре от 18 до 20°С добавляют безводный карбонат калия (6,5 г; 46,9 ммоль) с последующим добавлением эпибромгидрина (2,83 г; 20,6 ммоль) в виде одной порции. Смесь нагревают до 80°С в течение 2 ч, затем до 90°С в течение 2 ч. Неочищенную смесь гасят водой (800 мл) и экстрагируют ЕЮАс (2х1 л). Органический слой высушивают над безводным Мд8О4, фильтруют и концентрируют ίη уасио при 40°С, получая неочищенный продукт (3,4 г; 57%-ный выход). Неочищенный продукт подвергают колоночной хроматографии (100 г диоксида кремния; элюирование ЕЮАс в гептане от 30%-ного до 50%-ного), что позволяет получить после высушивания ίη уасио при 45°С промежуточное соединение 17 (2,7 г; 45%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета (чистота 98,9%).
Ή ЯМР |С1)С1;| δ 6,96 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,76-6,79 (Ьг 8, 1Н), 6,24 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 5,30-5,35 (Ьг 8, 1Н), 4,09 (άά, 1=2,8, 10,9 Гц, 1Н), 3,67 (άά, 1=6,3, 10,9 Гц, 1Н), 3,16 (т, 1Н), 2,73 (άά, 1=4,3, 4,8 Гц, 1Н), 2,53 (άά, 1=2,5, 4,8 Гц, 1Н), 2,28-2,38 (т, 2Н), 1,45-1,61 (т, 5Н), 1,23-1,36 (т, 2Н), 1,04-1,15 (т, 1Н).
Получение соединения примера 96.
К перемешиваемому раствору диметиламина в ЕЮН (17 мл; 5,6М; 95,2 ммоль) при температуре от 18 до 20°С в виде одной порции добавляют промежуточное соединение 17 (730 мг; 2,26 ммоль). Смесь нагревают до 40°С в течение 2,6 ч. Твердое вещество отфильтровывают, промывают ЕЮН (40 мл) и высушивают ίη уасио при 40°С, получая желаемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (515 мг; 1,40 ммоль; 62%) (чистота 99%).
Ή ЯМР [(СО3)28О] δ 7,10 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,90-6,94 (Ьг 8, 1Н), 6,42 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 5,44-5,50 (Ьг 8, 1Н), 3,99 (т, 1Н), 3,91 (т, 2Н), 3,50-3,54 (Ьг 8, 1Н), 2,52 (т, 3Н), 2,33 (άά, 1=12,1, 3,5 Гц, 1Н), 2,27 (8, 6Н), 1,59-1,76 (т, 5Н), 1,38-1,52 (т, 2Н), 1,18-1,30 (т, 1Н).
Пример 97. 8'-Хлоро-5'-(3-метиламино-2-гидроксипропокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро) хиназолин]-2'( 1 'Н)-он.
Х1=С-ОСН2СН(ОН)СН2ПНСН3, Х2=СН, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х=ПН, Ζ(λ У=ПН
К перемешиваемому раствору метиламина в ЕЮН (12 мл; 8М; 96 ммоль) при температуре от 18 до 20°С в виде одной порции добавляют промежуточное соединение 17 (500 мг; 1,55 ммоль). Смесь нагревают до 40°С в течение 2 ч. Добавляют еще одну порцию метиламина в ЕЮН (10 мл; 8М; 80 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 40°С в течение следующих 20 мин. Смесь концентрируют ίη уасио при 40°С и добавляют ТВМЕ (30 мл). Образовавшееся твердое вещество белого цвета (390 мг; 1,1 ммоль) отфильтровывают, получая неочищенный продукт (390 мг; 1,1 ммоль). Материал растворяют в ЭСМ (20 мл) и нагревают до 35°С в течение 10 мин в присутствии угля (2 г). Суспензию фильтруют через набивку целита, промывают ЭСМ (20 мл) и концентрируют ίη уасио при 40°С, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (200 мг; 36%-ный выход) (чистота 99%).
Ή ЯМР [(СО3)28О] δ 7,21 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,00-7,06 (Ьг 8, 1Н), 6,54 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 5,55-5,59 (Ьг 8, 1Н), 4,04 (т, 2Н), 4,13 (т, 1Н), 2,90 (άά, 1=3,8, 12,0 Гц, 1Н), 2,80 (άά, 1=8,4, 12,0 Гц, 1Н), 2,60 (т, 2Н), 2,54 (8, 3Н), 2,05-2,25 (Ьг 8, 2Н), 1,70-1,88 (т, 5Н), 1,48-1,63 (т, 2Н), 1,25-1,38 (т, 1Н).
Пример 98. 8'-Хлоро-5'-[2-(этоксикарбонилметиламино)этокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он.
Х!=С-ОСН2СН2ПНСН2СООСН2СН3, Х2=СН, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х=ПН, Ζ О, У=ПН
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения 8 (2,0 г; 5,14 ммоль) в ацетонитриле (28 мл) добавляют раствор этилглицината (3,72 г; 3,6 ммоль) в ацетонитриле (12 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 24 ч. Концентрированно ίη уасио при 40°С позволяет получить масло оранжевого цвета (5 г), которое подвергают колоночной хроматографии (110 г диоксида кремния; элюирование ЕЮАс в гептане от 50%-ного до 100%-ного, затем 90%-ным ЕЮАс в ЭСМ), получая после высушивания ίη уасио при 45°С указанное в заголовке соединение (450 мг; 22%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР [(СО3)28О] δ 7,94-7,98 (Ьг 8, 1Н), 7,24 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,01-7,05 (Ьг 8, 1Н), 6,62 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,08 (ί, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,01 (ί, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,41 (8, 2Н), 2,95 (ί, 1=5,6 Гц, 2Н), 2,45-2,55 (т, 2Н), 2,12 (Ьг 8, 1Н), 1,70-1,85 (т, 2Н), 1,52-1,63 (т, 3Н), 1,40-1,49 (т, 2Н), 1,21-1,25 (т, 1Н), 1,18 (ί, 1= 7,1 Гц, 3Н).
Пример 99. 8'-Хлоро-5'-[2-(карбоксиметиламино)этокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он гидрохлорид.
Х!=С-ОСН2СН2ПНСН2СООН, Х2=СН, Х3=СН, Х4=С-С1, А=циклогексил, Х ПН, Ζ^, У=ПН
К перемешиваемому раствору соединения из примера 98 (600 мг; 1,52 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляют раствор НС1 (6 н; 10,5 мл) при температуре от 18 до 20°С. Реакционную смесь нагревают до 90°С в течение 2 ч. Затем ее гасят водой (100 мл) и промывают ЭСМ (200 мл). Водный слой концентрируют и высушивают ίη уасио при 60°С, получая указанное в заголовке соединение (614 мг; 99,9%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета (чистота 95,9%).
- 47 006815 'н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 7,07 (ά, 1=9,1 Гц, ΙΗ), 6,56 (ά, 1=9,1 Гц, ΙΗ), 4,17 (1,1=5,6 Гц, 2Η), 3,86 (§, 2Н), 3,39 (1,1=5,6 Гц, 2Н), 2,24-2,34 (ш, 2Н), 1,40-1,60 (ш, 7Н), 1,15-1,26 (ш, 1Н).
Биологические результаты
Ингибирование ίη νίΉο фосфодиэстеразы 7 и других фосфодиэстераз
Способность соединений по изобретению ингибировать циклонуклеотид-фосфодиэстеразы оценивали, измеряя их 1С50 (концентрацию, необходимую для ингибирования ферментативной активности на 50%).
ΡΌΕ3Α3, ΡΌΕ4Ό3, ΡΌΕ7Α1 клонировали и экспрессировали в клетках насекомых 8121, используя бакуловирусную систему экспрессии, в качестве источника фермента авторы применяют непосредственно супернатант клеточной культуры. Источником ΡΌΕ1 и ΡΌΕ5 являлись линии клеток человека (соответственно ТРИ 1-моноциты человека и МСГ7-клетки аденокарциномы молочной железы белого человека).
Их получали частично очищенными на колонке с анионообменником (Мопо-Р) в соответствии с адаптированным способом из Бауап В.Е., Еакеу Т., Нои§1ау Μ.Ό. Вюс11епнса1 Рйагтасо1о§у, 1989, 38 (22), 4123-4136.
Измерение ферментативной активности различных типов ΡΌΕ далее осуществляли в соответствии с адаптированным способом из λΥ.1. ТНотрзоп е! а1. 1979, Айуапсез ίη СусИс Иис1еойбе Кезеагсй, Уо1. 10: 69-92, ей. О. Вгоокег е! а1. Кауеп Рг姧, ΝΥ. Использовали следующие субстраты: цГМФ для ΡΌΕ1 и ΡΌΕ5 и цАМФ для ΡΌΕ3, ΡΌΕ4 и ΡΌΕ7. Концентрация субстрата составляла 0,2 мкМ для ΡΌΕ1, ΡΌΕ3 и ΡΌΕ5, 0,25 мкМ для ΡΌΕ4 и 50 нМ для ΡΌΕ7.
Ферментативную реакцию останавливали через 1 ч для ΡΌΕ1, ΡΌΕ3 и ΡΌΕ5 и через 10 мин для ΡΌΕ4 и ΡΌΕ7.
Для определения значений 1С50 соединения по изобретению анализировали в количестве от 8 до 11 концентраций в диапазоне от 0,02 нМ до 100 мкМ для ΡΌΕ4 и ΡΌΕ7 и в количестве по меньшей мере 6 концентраций в диапазоне от 0,1 до 30 мкМ для ΡΌΕ1, 3 и 5.
Величины 1С50 определяли для некоторых соединений по изобретению, и для большинства соединений из примеров 1-99 величины 1С50 находятся в интервале между 0,008 и 18 мкМ.
Активность некоторых из наиболее активных соединений суммирована в следующей далее таблице:
Номер примера 1С50 ΡϋΕ7 (мкМ)
15 0,014
26 0,016
34 0,012
38 0,018
41 0,02
51 0,008
52 0,015
53 0,013
54 0,013
Эти результаты показывают, что соединения по изобретению ингибируют ΡΌΕ7 в очень низких концентрациях, с некоторыми значениями 1С50 ниже 100 нМ. Результаты анализов с другими ΡΌΕ (1, 3, 4 и 5) дают значения 1С50, часто превосходящие 1 мкМ или даже 10 мкМ.
Это демонстрирует, что соединения по изобретению являются сильными и селективными ингибиторами ΡΌΕ7.

Claims (23)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, имеющее следующую формулу (I) (I) где а) Χι, Х2, Х3 и Х4 одинаковые или различные и выбраны из
    С-К1, где К1 выбран из (/)! или низшего алкила, низшего алкенила или низшего алкинила, причем эти группы не замещены или замещены одной или несколькими группами 02;
    группы Х5-К5, где X5 выбран из одинарной связи;
    -48006815 низшего алкилена, низшего алкенилена или низшего алкинилена, возможно прерванных 1 или 2 гетероатомами, выбранными из О, 8, 8(=0), 8О2 или Ν, причем атомы углерода этих групп не замещены или замещены одной или несколькими группами, одинаковыми или различными, выбранными из 8В6, ОК6, ΝΚ6Κ7, =0, =8 или =Ν-Κ6, где К6 и К7 одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила, и
    К5 выбран из арила, гетероарила, циклоалкила, возможно прерванного С(=О) или 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из О, 8, 8(=0), 8О2 или Ν, циклоалкенила, возможно прерванного С(=О) или 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из О, 8, 8(=0), 8О2 или Ν, или бициклической группы, причем эти группы не замещены или замещены одной или несколькими группами, выбранными из ζ)3, гетероарила или низшего алкила, возможно замещенного ζ)3;
    где ()1, 02, 03 одинаковые или различные и выбраны из водорода, галогена, ΟΝ, Ν02, 8О3Н, Р(=О)(ОН)2;
    ОК2, ОС(=О)К2, С(=О)ОК2, 8К2, 8(=О)К2, Ο(=Ο)-ΝΗ-8Ο2-ΟΗ3, ΝΚ3Κ4, (^-К2, (2-ΝΚ3Κ4, ΝΚ2-(5-ΝΚ3Κ4 или ΝΚ3-(5-Κ2, где ζ) выбран из 0(=ΝΚ), С(=0), С(=8) или 8О2, К выбран из водорода, ΟΝ, 8Ο2ΝΗ2 или низшего алкила, и К2, К3 и К4 одинаковые или различные и выбраны из водорода, низшего алкила, возможно прерванного С(=0), ()4-арила, ()4-гетероарила, ()4-циклоалкила, возможно прерванного С(=0) либо 1 или 2 гетероатомами, выбранными из О, 8, 8(=0), 8О2 или Ν, или ζ)4циклоалкенила, возможно прерванного С(=0) либо 1 или 2 гетероатомами, выбранными из О, 8, 8(=0), 8О2 или Ν, где
    ζ)4 выбран из (СН2)П, низшего алкила, прерванного одним гетероатомом, выбранным из О, 8 или Ν, низшего алкенила или низшего алкинила, причем эти группы возможно замещены низшим алкилом, ОК' или ΝΚ'Κ, где К' и К одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила;
    η является целым числом, выбранным из О, 1, 2, 3 или 4;
    причем эти группы не замещены или замещены одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, галогена, 0Ν, СН3, 8О3Н, 8О2СН3, Ο(=Ο)-ΝΗ-8Ο2-ΟΗ3, СР3, ОК6, СООК6, С(=О)К6, ΝΚ6Κ7, ΝΚ6Ο(=Ο)Κ7, Ο(=Ο)ΝΚ6Κ7 или 8Ο2ΝΚ6Κ7, где К6 и К7 одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила, возможно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ОК, СООК или ΝΚΚ8, где К и К8 являются водородом или низшим алкилом, и
    К6 и К7 и/или К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 48-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О, 8, 8(=0), 8О2 или Ν, и которое может быть замещено (СН2)п-()5, где η является целым числом, выбранным из О, 1, 2 и 3, и ζ)5 представляет собой 4-8членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О, 8 или Ν, и которое может быть замещено низшим алкилом, или низшим алкилом, возможно замещенным ОК', ΝΚ'Κ, Ο(=Ο)ΝΚ'Κ или СООК', где К' и К одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила, возможно замещенного ОК или СООК, где К является водородом или низшим алкилом, и
    К' и К вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-8-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О, 8 или Ν; или когда Χι и Х2 оба представляют собой С-К1, 2 заместителя К1 могут образовывать вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом азота и возможно второй гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν;
    б) X представляет собой ΝΚ9, где К9 представляет собой водород;
    в) Υ представляет собой Ν-К12, где К12 представляет собой водород;
    г) Ζ выбран из О, 8 или ΝΚ13, где К13 представляет собой 0Ν;
    д) А является циклом, выбранным из ’ ’ ’ > ИЛИ * где А1, А2, А , А3 и А° представляют собой атом углерода;
    * представляет собой атом углерода, который является общим для цикла А и основного цикла, содержащего X и/или Υ;
    каждый атом углерода в цикле А не замещен или замещен 1 или 2 группами, одинаковыми или различными, выбранными из низшего алкила;
  2. 2 атома цикла А, которые не являются соседними, могут быть соединены посредством цепи из 2, 3 или 4 атомов углерода;
    -49006815 или их таутомерные формы, их рацемические формы или их изомеры и их фармацевтически приемлемые производные;
    при этом подразумевается, что низший алкил и низший алкилен означают прямые и разветвленные углеродные цепи, имеющие от 1 до 6 атомов углерода;
    низший алкенил и низший алкенилен означают прямые и разветвленные углеводородные радикалы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь;
    низший алкинил и низший алкинилен означают прямые и разветвленные углеводородные радикалы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь;
    низший галогеноалкил означает низший алкил, как он определен выше, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
    циклоалкил означает насыщенный карбоцикл, содержащий от 3 до 8 атомов углерода;
    циклоалкенил означает карбоцикл, содержащий от 3 до 10 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь;
    арил означает ароматический карбоцикл, содержащий от 6 до 10 атомов углерода;
    гетероарил означает ароматический цикл, который имеет от 5 до 10 кольцевых атомов, от 1 до 4 из которых независимо выбраны из группы, состоящей из О, 8 и Ν;
    гетероциклическое кольцо включает гетероарил, как он определен выше, и циклоалкил или циклоалкенил, как они определены выше, прерванный 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из О, 8, 8(=О), 8О2 или Ν;
    бициклическая группа означает два цикла, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из арила, как он определен выше, гетероциклического кольца, как оно определено выше, циклоалкила, как он определен выше, или циклоалкенила, как он определен выше, конденсированных вместе с образованием указанной бициклической группы.
    2. Соединение формулы (I) по п.1, где
    а) Х1, Х2 и Х3 одинаковые или различные и представляют собой С-Я1, где Я1 выбран из водорода, галогена, ΟΝ, 8О3Н, ΝΟ. СЕ3, ОК2, 8Я2, ΝΚ2Κ3, СОЯ2, СООЯ2, СО№2Я3, 8О2СН3, 8О^Я2Я3, где Я2 и Я3 одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила, как он определен в п.1, возможно замещенного галогеном, ΟΝ, ОЯ6, СООЯ6, МЯ6Я7, 8О2МЯ6Я7 или С(=О)МЯ6Я7, где Я6 и Я7 одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила, как он определен в п.1, и
    Я6 и Я7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-8-членное гетероциклическое кольцо, как оно определено в п.1;
    низшего алкила, как он определен в п.1, низшего алкенила, как он определен в п.1, или низшего алкинила, как он определен в п.1, причем эти группы не замещены или замещены 1, 2 или 3 группами, выбранными из галогена, ΟΝ, 8О3Н, ОЯ2, СООЯ2, МЯ3Я4, 8О2МЯ3Я4 или С(=О)МЯ3Я4, где Я2, Я3 и Я4 одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила, как он определен в п.1, и
    Я3 и Я4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-8-членное гетероциклическое кольцо;
    группы Х5-Я5, где Х5 выбран из низшего алкилена, как он определен в п.1, или одинарной связи, и
    Я5 выбран из фенила, пиридила или индолила, причем эти группы не замещены или замещены 1, 2 или 3 группами, выбранными из 03, гетероарила, как он определен в п.1, или низшего алкила, как он определен в п.1, возможно замещенного 03, где 03 выбран из галогена, ΟΝ, 8О3Н, ΝΟ. СТЗ, ОЯ2, ОС(=О)Я2, С(=О)Я2, С(=О)ОЯ2, ΝΙ 1-С( ОЖ', МЯ3Я4, 8О2ЯЯ3Я4 или С(=О)МЯ3Я4, где Я2, Я3 и Я4 одинаковые или различные и выбраны из водорода, низшего алкила, как он определен в п.1, незамещенного или замещенного одной или несколькими группами, выбранными из галогена, ОЯ6, СООЯ6 или МЯ6Я7, где Я6 и Я7 одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила, как он определен в п.1, и
    Я6 и Я7 и/или Я3 и Я4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 48-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О, 8 или Ν, и которое может быть замещено
    4-8-членным гетероциклическим кольцом, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О, 8 или Ν, и которое может быть замещено низшим алкилом, как он определен в п.1, или низшим алкилом, как он определен в п.1, возможно замещенным ОЯ', ΝΕΈ, С(=О)МЯ'Я или СООЯ', где Я' и Я одинаковые или различные и выбраны из
    Н или низшего алкила, как он определен в п.1, возможно замещенного ОЯ или СООЯ, где Я является водородом или низшим алкилом, как он определен в п.1, и Я' и Я вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-8-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О, 8 или Ν;
    - 50 006815
    б) Х4 представляет собой С-К1, где К1 выбран из водорода, галогена, ΟΝ, ΝΟ2, 8О2СН3, 8О3Н, СН3, СР3, ОК2, 8К2, νκ2κ3, соок2, οονκ2κ3 или 8Ο2ΝΚ2Κ3, где К2 и К3 одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила, как он определен в п.1;
    в) X представляет собой ΝΗ;
    г) Υ представляет собой ΝΗ;
    д) Ζ выбран из О, 8 или ΝΚ13, где К13 представляет собой ΟΝ;
    е) А является циклом, выбранным из *
    • ИЛИ где А1, А2, А3, А4 и А5 одинаковые или различные и выбраны из атома углерода, незамещенного или замещенного 1 или 2 группами, одинаковыми или различными, выбранными из низшего алкила, как он определен в π. 1;
    * представляет собой атом углерода, который является общим для цикла А и основного цикла, содержащего X и/или Υ;
    2 атома цикла А, которые не являются соседними, могут быть соединены посредством цепи из 2, 3 или 4 атомов углерода.
  3. 3. Соединение формулы (I) по π. 1, где Χχ, Х2, Х3 и Х4 одинаковые или различные и представляют собой С-К1, где К1 выбран из
    01 или низшего алкила, низшего алкенила или низшего алкинила, как они определены в π. 1, причем эти группы не замещены или замещены 1, 2 или 3 группами 02;
    группы Х5-К5, где X5 выбран из одинарной связи;
    низшего алкилена, как он определен в π. 1, возможно прерванного 1 гетероатомом, выбранным из О, 8 и Ν;
    К5 выбран из арила, как он определен в п.1, гетероарила, как он определен в п.1, циклоалкила, как он определен в π. 1, возможно прерванного С(=О) или 1, 2 либо 3 гетероатомами, выбранными из О, 8, 8(=0), 8О2 или Ν, циклоалкенила, как он определен в π. 1, возможно прерванного С(=О) или 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из О, 8, 8(=0), 8О2 или Ν, или бициклической группы, причем эти группы не замещены или замещены 1, 2 или 3 группами, выбранными из 03. гетероарила, как он определен в π. 1, или низшего алкила, как он определен в π. 1, возможно замещенного 03;
    где ()1, 02, 03 одинаковые или различные и выбраны из водорода, галогена, ΟΝ, ΝΟ2, 8О3Н,
    ОК2, ОС(=О)К2, С(=О)ОК2, 8К2, 8(=О)К2, ίϊ=Ο)-ΝΗ-8Ο2-ίΉ3. ΝΚ3Κ4, 0-К2. 0-ΝΚ3Κ4, ΝΚ2-Ο-ΝΚ3Κ4 или ΝΚ3-Ρ-Κ2, где выбран из 0(=ΝΚ), С(=О), С(=8) или 8О2, К выбран из водорода или низшего алкила, и К2, К3 и К4 одинаковые или различные и выбраны из водорода, низшего алкила, как он определен в π. 1, возможно прерванного С(=О), 04-арила. как он определен в π. 1, ()4-гетероарила, как он определен в π. 1, р4-циклоалкила, как он определен в п.1, возможно прерванного С(=О) либо 1 или 2 гетероатомами, выбранными из О, 8, 8(=0), 8О2 или Ν, или 04циклоалкенила, как он определен в π. 1, возможно прерванного С(=О) либо 1 или 2 гетероатомами, выбранными из О, 8, 8(=0), 8О2 или Ν, где 04 выбран из (СН2)П, низшего алкила, как он определен в π. 1, прерванного одним гетероатомом, выбранным из О, 8 или Ν, низшего алкенила, как он определен в π. 1, или низшего алкинила, как он определен в π. 1, причем эти группы возможно замещены низшим алкилом, как он определен в π. 1, ОК' или ΝΚ'Κ, где К' и К одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила, как он определен в π. 1;
    и является целым числом, выбранным из О, 1, 2, 3 или 4;
    причем эти группы не замещены или замещены 1 или 2 группами, выбранными из низшего алкила, как он определен в п.1, галогена, 0Ν, СН3, 8О3Н, 8О2СН3, СР3, 0(=0)ΝΗ-802ΟΗ3, ОК6, СООК6, С(=О)Кб, ΝΚ6Κ7, 0(=0)ΝΚ6Κ7 или 8Ο2ΝΚ6Κ7, где К6 и К7 одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила, как он определен в п.1, возможно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ОК, СООК или ΝΚΚ8, где К и К8 являются водородом или низшим алкилом, как он определен в π. 1, и
    К6 и К7 и/или К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 48-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О, 8, 8(=0), 8О2 или Ν, и которое может быть замещено
    - 51 006815 (СН2)п-О5, где η является целым числом, выбранным из 0, 1, 2 и 3, и 05 представляет собой 4-8членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О, 8 или Ы, и которое может быть замещено низшим алкилом, как он определен в п.1, или низшим алкилом, как он определен в п.1, возможно замещенным ОВ', ЫВ'В, С(=О)ЫВ'В или СООВ', где В' и В одинаковые или различные и выбраны из
    Н или низшего алкила, как он определен в п.1, возможно замещенного ОВ или СООВ, где В является водородом или низшим алкилом, как он определен в п.1, и
    В' и В вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-8-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О, 8 или Ы.
  4. 4. Соединение формулы (I) по п.3, где Х1, Х2, Х3 и Х4 одинаковые или различные и представляют собой С-В1, где В1 выбран из
    01 или низшего алкила или низшего алкинила, причем эти группы такие, как определено в п.1, и не замещены или замещены 1, 2 или 3 атомами фтора, ОВ3, СООВ3 или ЫВ3В4, где В3 и В4 одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила, как он определен в п.1;
    В3 и В4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут также образовывать 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О или Ы;
    группы Х5-В5, где Х5 представляет собой одинарную связь, и В5 выбран из арила, гетероарила или бициклической группы, причем эти группы такие, как определено в п.1, и не замещены или замещены 1, 2 или 3 группами, выбранными из 03, где 01 и 03 одинаковые или различные и выбраны из водорода, галогена, СЫ, низшего алкила, как он определен в п.1,
    ОВ2, С(=О)ОВ2, ЫВ3В4, С(=О)ЫВ3В4 или 8О2ЫВ3В4, где В2, В3 и В4 одинаковые или различные и выбраны из водорода, низшего алкила, как он определен в п.1, 04-гетероарила, где 04 выбран из низшего алкила, прерванного одним гетероатомом, выбранным из О, 8 или Ы, и (СН2)п, где η является целым числом, выбранным из 0, 1, 2 или 3, и где гетероарил такой, как определено в п.1;
    причем эти группы не замещены или замещены 1 или 2 группами, выбранными из низшего алкила, СЫ, 8О3Н, С(=О)-ЫН-8О2-СН3, ОВ6, СООВ6 или ЫВ6В7, где В6 и В7 одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила, как он определен в п.1, возможно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ОВ, СООВ или ЫВВ8, где В и В8 являются водородом или низшим алкилом, как он определен в п.1, и
    В6 и В7 и/или В3 и В4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 46-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О или Ы, и которое может быть замещено
    6-членным гетероциклическим кольцом, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О или Ы, и которое может быть замещено низшим алкилом, или низшим алкилом, как он определен в п.1, возможно замещенным ОВ', ЫВ'В, С(=О)ЫВ'В или СООВ', где В' и В одинаковые или различные и выбраны из
    Н или низшего алкила, как он определен в п.1, возможно замещенного ОВ или СООВ, где В является водородом или низшим алкилом, как он определен в п.1, и
    В' и В вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О или Ы.
  5. 5. Соединение формулы (I) по п.3, где Х1 представляет собой С-В1, где В1 выбран из водорода, галогена, ОВ2, СОВ2, СООВ2, СОЫВ2В3, где В2 и В3 одинаковые или различные и выбраны из водорода, низшего алкила, как он определен в п.1, 04-арила, 04-гетероарила, 04-циклоалкила, возможно прерванного С(=О) либо 1 или 2 гетероатомами, выбранными из О, 8 или Ы, или 04-циклоалкенила, возможно прерванного С(=О) либо 1 или 2 гетероатомами, выбранными из О, 8 или Ы, где 04 выбран из (СН2)п, низшего алкила, как он определен в п.1, прерванного одним гетероатомом, выбранным из О, 8 или Ы, низшего алкенила, как он определен в п.1, или низшего алкинила, как он определен в п.1;
    арил, гетероарил, циклоалкил и циклоалкенил такие, как определено в п.1;
    η является целым числом, выбранным из 0, 1, 2 или 3;
    причем эти группы не замещены или замещены низшим алкилом, СЫ, ОВ6, 8О3Н, С(=О)-ЫН-8О2СН3, СОЫВ6В7, СООВ6, СОВ6 или ЫВ6В7, где В6 и В7 одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила, как он определен в п.1, возможно замещенного ЫН3, СООН, ОН;
    - 52 006815
    К6 и К7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-8-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О, 8 или Х, и которое может быть замещено (СН2)п-О5, где η является целым числом, выбранным из 0, 1, 2 и 3, и 05 представляет собой 4-8членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О, 8 или Ν, и которое может быть замещено низшим алкилом, как он определен в п.1, или
    СОК' или низшим алкилом, как он определен в п.1, возможно замещенным ОК', ΝΚ'Κ, С(=О)ХК'К или СООК', где К' и К одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила, как он определен в п.1;
    низшего алкила, как он определен в п.1, возможно замещенного ΟΝ, 8О3Н, ОК3, ΝΚ3Κ4, СООК3 или СОХК3К4, где К3 и К4 одинаковые или различные и выбраны из водорода и низшего алкила, как он определен в п.1, возможно замещенного ОН, СООН или ХН2.
    группы Х5-К5, где Х5 является низшим алкиленом, как он определен в п. 1, возможно прерванным гетероатомом, выбранным из О и Ν, и К5 выбран из арила, как он определен в п.1, гетероарила, как он определен в п.1, циклоалкила, как он определен в п.1, возможно прерванного С(=О) либо 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из О, 8 или Ν, и циклоалкенила, как он определен в п.1, возможно прерванного С(=О), либо 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из О, 8 или Ν, причем эти группы не замещены или замещены ОК3 или СООК3, где К3 выбран из водорода и низшего алкила, как он определен в п.1;
    К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О или Х, и которое может быть замещено (СН2)п-О5, где η является целым числом, выбранным из 0, 1, 2 и 3, и 05 представляет собой 4-8членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О, 8 или Ν, и которое может быть замещено низшим алкилом, как он определен в п.1, или
    С(=О)-К' или низшим алкилом, возможно замещенным ОК', ΝΚ'Κ, С(=О)ХК'К или СООК', где К' и К одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила, как он определен в п.1.
  6. 6. Соединение формулы (I) по п.3, где Х1 представляет собой Ο-К1, где К1 выбран из водорода, галогена или ОК2, где К2 выбран из водорода, низшего алкила, как он определен в п.1, незамещенного или замещенного ΟΝ, С(=О)-ХН-8О2-СН3, ОК6, 8О3Н, СООК6 или ΝΚ6Κ7,
    04-оксадиазола, 04-тетразола, 04-морфолина, 04-фурана, 04-изоксазола, где 04 выбран из низшего алкила, как он определен в п.1, прерванного одним гетероатомом, выбранным из О, 8 или Ν, и (СН2)п, где η является целым числом, выбранным из 1 и 2;
    причем эти группы не замещены или замещены СН3, ОК6 или СООК6, где К6 и К7 одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила, как он определен в п.1, возможно замещенного ХН2 или СООН.
  7. 7. Соединение формулы (I) по любому из пп.3, 5 и 6, где Х2 представляет собой Ο-К1, где К1 представляет собой Х5-К5, где Х5 представляет собой одинарную связь,
    К5 представляет собой фенил или пиридил, возможно замещенный низшим алкилом, как он определен в п.1, и замещенный С(=О)ХК3К4, где К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О, 8, 8(=О), 8О2 или Ν, и которое может быть замещено
    4-8-членным гетероциклическим кольцом, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О, 8 или Ν, и которое может быть замещено низшим алкилом, как он определен в п.1, или низшим алкилом, как он определен в п.1, возможно замещенным ОК', ΝΚ'Κ, О(=О)ХК'К или СООК', где К' и К одинаковые или различные и выбраны из
    Н или низшего алкила, как он определен в п.1, возможно замещенного ОК или СООК, где К является водородом или низшим алкилом, как он определен в п.1, и
    К' и К вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-8-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О, 8 или Х.
  8. 8. Соединение формулы (I) по любому из пп.3-7, где один из Х1, Х2, Х3 и Х4 представляет собой СК1, где К1 является водородом, а остальные являются одинаковыми или различными и представляют собой Ο-К1, где К1 отличен от водорода.
  9. 9. Соединение формулы (I) по п.8, где Х3 представляет собой Ο-К1, где К1 является водородом.
  10. 10. Соединение формулы (I) по любому из пп.3-8, где Х3 представляет собой Ο-К1, где К1 выбран из водорода или галогена или
    - 53 006815
    Х5-К5, где Х5 представляет собой одинарную связь и К5 является арилом, как он определен в п.1, или гетероарилом, как он определен в п.1, возможно замещенными одной, двумя или тремя группами, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из галогена, СК, СЕ3, 8Ο2Μβ, ΟΚ2, ΟΟΟ^2, ΝΚ2Κ3, 8Ο2ΝΚ2Κ3 и №ΝΚ2Κ3, где К2 и К3 одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила, как он определен в п.1.
  11. 11. Соединение формулы (I) по п.10, где Х3 представляет собой С-К1, где К1 выбран из водорода или галогена.
  12. 12. Соединение формулы (I) по любому из пп.3-11, где Х4 представляет собой С-К1, где К1 выбран из водорода, галогена, СЕ3, Ο-низшего алкила (причем низший алкил такой, как определено в п.1), №Ο&2 или низшего алкила, как он определен в п.1, возможно замещенного ΟК , СΟΟК или 8Ο2NК К , где К и К3 одинаковые или различные и выбраны из водорода или низшего алкила, как он определен в п.1.
  13. 13. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-12, где Ζ представляет собой О.
  14. 14. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-13, где А выбран из циклогексила или циклогептила, незамещенных или замещенных СН3.
  15. 15. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-13, где А выбран из незамещенных циклогексила или циклогептила.
  16. 16. Соединение, выбранное из группы, состоящей из спиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-она,
    6'-метоксиспиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-она, спиро [циклогептан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-она,
    7'-метоксиспиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-она, 6'-фенилспиро [циклогептан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1 'Н)-она, 8'-метоксиспиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-она, 8'-хлороспиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-она, 7'-хлороспиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-она, 5'-хлороспиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-она, 8'-метилспиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-она, 6'-хлороспиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-она, 8'-бромоспиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-она, 8'-фтороспиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-она, 6'-метилспиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-она, 5',8'-дихлороспиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1 'Н)-она, 6',7'-дихлороспиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-она, 5',6'-дихлороспиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-она, 6'-фенилспиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-она, 8'-иодоспиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-она, 8'-бромоспиро [циклобутан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-она, 8'-бромоспиро [циклогептан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-она, 8'-бромо-4-метилспиро [циклогексан-1 -4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-она, 8'-бромоспиро[бицикло[3,2,1]октан-2-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-она, 6',8'-дихлороспиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-она, 8'-хлоро-6'-иодоспиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-она, 8'-хлоро-6'-метоксиспиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-она, 8'-хлоро-6'-фенилспиро [циклогептан-1 -4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-она, 8'-хлоро-6'-фенилспиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-она, 8'-хлоро-6'-метилспиро [циклогексан-1 -4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1 'Н)-она, 8'-хлоро-6'-(3 -пиридил)спиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1 'Н)-она, 8'-хлоро-6'-(4-пиридил)спиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-она, 6'-(4-карбоксифенил)-8'-хлороспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1 'Н)-она, 6'-(3-карбоксифенил)-8'-хлороспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-она, 8'-хлоро-6'-(1Н-индол-5-ил)спиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-она, 8'-хлоро-6'-(2-пиридил)спиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-она, 8'-хлоро-6'-(3 -диметиламино-проп-1 -инил)спиро [циклогексан-1-4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)она,
    8'-хлоро-6'-(3 -метиламино-проп-1-инил)спиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1 'Н)она,
    8'-хлоро-6'-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-она,
    8'-хлоро-6'-[4-(3-N-диметиламинопропилкарбоксамид)фенил]спиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-она,
    - 54 006815
    8'-хлоро-6'-[4-(2-Ы-диметиламиноэтилкарбоксамид)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро) хиназолин]-2'( 1 'Н)-она,
    8'-хлоро-6'-[3-(3-Ы-диметиламинопропилкарбоксамид)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро) хиназолин]-2'( 1 'Н)-она,
    8'-хлоро-6'-[3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-она,
    8'-хлоро-6'-[3-(2-Ы-диметиламиноэтилкарбоксамид)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-она,
    8'-хлороспиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-тиона, 8'-хлоро-2'-цианоиминоспиро[циклогексан-1 -4'-(3',4'-дигидро)хиназолина], 8'-хлоро-6'-[4-(4-пиримидин-2-ил-пиперазин-1-карбонил)фенил]спиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-она,
    8'-хлоро-6'-[4-(4-(2-морфолин-4-ил-этил)пиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-она,
    8'-хлоро-6'-[4-(4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-пиперазин-1-карбонил)фенил]спиро [циклогексан-14'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-она,
    8'-хлоро-6'-[4-(4-(2-гидроксиэтоксиэтил)пиперазин-1 -карбонил)фенил]спиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-она, спиро[циклогексан-1-9'-(8',9'-дигидро)пиразоло[4',3'-1]хиназолин]-7'(6'Н)-она, 8'-хлоро-5'-метоксиспиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-она, 5',8'-дифтороспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-она, 8'-хлоро-5'-метилспиро [циклогексан-1 -4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1 'Н)-она, 8'-хлоро-6'-(морфолин-4-ил)метилспиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-она, 8'-хлоро-5'-гидроксиспиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1 'Н)-она, 8'-хлоро-5'-гидрокси-6'-иодо-спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-она, 8'-хлоро-6'-иодо-5'-метоксиспиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-она, 8'-хлоро-6'-циано-5'-метоксиспиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-она, 8'-хлоро-5'-[2-(4-морфолино)этокси]спиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-она, 8'-хлоро-5'-[2-диметиламиноэтокси]спиро [циклогексан-1 -4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-она, 8'-хлоро-5'-(2-аминоэтокси)спиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-она, 8'-хлоро-5'-[2-(метиламино)этокси]спиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-она, 8'-хлоро-5'-[2-(2-аминоэтокси)этокси]спиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-она, 8'-хлоро-5'-[3-диметиламинопропокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-она, 8'-хлоро-5'-этоксикарбонилметоксиспиро [циклогексан-1 -4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-она, 5'-карбоксиметокси-8'-хлороспиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-она, 5'-карбоксипропокси-8'-хлороспиро [циклогексан-1-4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-она, 8'-хлоро-5'-(3 -сульфопропокси)спиро [циклогексан-1 -4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-она, 8'-хлоро-5'-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)-этокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-она,
    8'-хлоро-5'-(2-гидроксиэтокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-она, 8'-хлоро-5'-(5-этоксикарбонилфуран-2-илметокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-она,
    8'-хлоро-5'-(5-карбоксифуран-2-илметокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]2'(1'Н)-она,
    8'-хлоро-5'-цианометоксиспиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-она, 8'-хлоро-5'-(1Н-тетразол-5-илметокси)спиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-она, 8'-хлоро-5'-(5-гидрокси-[1,2,4]оксадиазол-3 -илметокси)спиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-она,
    8'-хлоро-6'-иодо-5'-[2-диметиламиноэтокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]2'(1'Н)-она,
    6'-(4-карбоксифенил)-8'-хлоро-5'-метоксиспиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)она,
    6'-(3 -карбоксифенил)-8'-хлоро-5'-метоксиспиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1 'Н)она,
    8'-хлоро-6'-[2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-она,
    8'-хлоро-6'-[2-метил-4-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)фенил]спиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро) хиназолин]-2'( 1 'Н)-она,
    8'-хлоро-6'-[4-(пиперазин-1 -карбонил)фенил]спиро [циклогексан-1 -4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]2'(1'Н)-она,
    8'-хлоро-6'-[4-карбамоилфенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-она,
    - 55 006815
    8'-хлоро-6'-[4-(( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -карбонил)фенил]спиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-она,
    8'-хлоро-5'-метокси-6'-[4-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)фенил]спиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-она,
    8'-1рифторметилспиро [циклогексан-1-4'-(3 ’,4'-дигидро)хиназолин] -2'( 1 'Н)-она, 8'-хлоро-6'-цианометилспиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин]-2'( 1 'Н)-она, 8'-хлоро-5'-(3-диметиламино-2-гидроксипропокси)спиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(ГН)-она,
    8'-хлоро-5'-(3 -метиламино-2-гидроксипропокси)спиро [циклогексан-1 -4'-(3 ',4'-дигидро)хиназолин] 2'(1'Н)-она,
    8'-хлоро-5'-[2-(этоксикарбонилметиламино)этокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(ГН)-она,
    8'-хлоро-5'-[2-(карбоксиметиламино)этокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]2'(1'Н)-она гидрохлорида,
    8'-хлоро-5'-(2-метансульфониламино-2-оксоэтокси)спиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(ГН)-она,
    8'-хлоро-5'-(2-[(5-метилизоксазол-3-илметил)амино]этокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин] -2'( 1 'Н)-она.
  17. 17. Применение соединения по любому из пи. 1-16 для применения в качестве лекарства.
  18. 18. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пи. 1-16 в комбинации с подходящим носителем.
  19. 19. Применение соединения по любому из пи. 1-16 для приготовления лекарства для предупреждения или лечения расстройств, для которых показана терапия ингибитором ΡϋΕ7.
  20. 20. Применение по и. 19, где указанное расстройство выбрано из связанных с Т-клетками заболеваний, аутоиммунных заболеваний, остеоартрита, рассеянного склероза, остеопороза, хронической обструктивной болезни легких, астмы, рака, синдрома приобретенного иммунодефицита, аллергии или воспалительного заболевания кишечника.
  21. 21. Способ предупреждения или лечения расстройства, для которого показана терапия ингибитором ΡϋΕ7, при котором млекопитающему, нуждающемуся в такой терапии, вводят эффективное количество соединения по любому из пи. 1-16.
  22. 22. Способ по п.21, где указанное расстройство выбрано из связанных с Т-клетками заболеваний, аутоиммунных заболеваний, остеоартрита, рассеянного склероза, остеопороза, хронической обструктивной болезни легких, астмы, рака, синдрома приобретенного иммунодефицита, аллергии или воспалительного заболевания кишечника.
  23. 23. Способ получения соединения формулы (I) по π. 1, где X], Х2, Хз, Х4, А и К9 такие, как определено в п.1, и Υ представляет собой ΝΗ, при котором (1) осуществляют взаимодействие соединения (2а),
    12а) где X], Х2, Хз, Х4 такие, как определено в π. 1, и Υ представляет собой ΝΗ, с группой Р-ЬС, где Р является защитной группой и ЬС является уходящей группой, с получением соединения (2Ь) (2Ь) (2) осуществляют взаимодействие соединения (2Ь) с Я-Ь1, где Я является низшим алкилом, как он определен в π. 1, и затем с кетоном формулы
    О где А такой, как определено в п.1, с получением соединения (2с)
    -56006815 (3) снимают защитную группу Р в любых из условий восстановления, в кислых условиях или в основных условиях с получением соединения (2ά) (4) осуществляют взаимодействие соединения (2ά) с группой Ο=Ο=Ν-Κ9, где К9 такой, как определено в п.1, с получением соединения (2е) (2е) (5) осуществляют взаимодействие соединения (2е) с кислотой с получением указанного соединения формулы (I), (6) выделяют указанное соединение формулы (I).
EA200300906A 2001-03-21 2002-03-18 Новые спиротрициклические производные и их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы-7 EA006815B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2001/003355 WO2002076953A1 (en) 2001-03-21 2001-03-21 New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
PCT/EP2002/003594 WO2002074754A1 (en) 2001-03-21 2002-03-18 New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300906A1 EA200300906A1 (ru) 2004-02-26
EA006815B1 true EA006815B1 (ru) 2006-04-28

Family

ID=8164349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300906A EA006815B1 (ru) 2001-03-21 2002-03-18 Новые спиротрициклические производные и их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы-7

Country Status (47)

Country Link
US (3) US20020198198A1 (ru)
EP (2) EP1373224B1 (ru)
JP (1) JP4086663B2 (ru)
KR (1) KR100617435B1 (ru)
CN (1) CN100447136C (ru)
AP (1) AP1699A (ru)
AR (1) AR033617A1 (ru)
AT (1) ATE367381T1 (ru)
AU (1) AU2002304800B2 (ru)
BG (1) BG108181A (ru)
BR (1) BR0208192A (ru)
CA (1) CA2441313C (ru)
CU (1) CU23218A3 (ru)
CY (1) CY1106829T1 (ru)
CZ (1) CZ20032451A3 (ru)
DE (1) DE60221233T2 (ru)
DK (1) DK1373224T3 (ru)
EA (1) EA006815B1 (ru)
EC (1) ECSP034750A (ru)
EE (1) EE200300459A (ru)
ES (1) ES2288552T3 (ru)
GE (1) GEP20053631B (ru)
GT (1) GT200200053A (ru)
HK (1) HK1061854A1 (ru)
HR (1) HRP20030740A2 (ru)
HU (1) HUP0303637A3 (ru)
IL (2) IL157659A0 (ru)
IS (1) IS2529B (ru)
MA (1) MA27001A1 (ru)
MX (1) MXPA03008485A (ru)
MY (1) MY142045A (ru)
NO (1) NO326086B1 (ru)
NZ (1) NZ527847A (ru)
OA (1) OA12454A (ru)
PA (1) PA8541601A1 (ru)
PE (1) PE20021010A1 (ru)
PL (1) PL367058A1 (ru)
PT (1) PT1373224E (ru)
RS (1) RS50429B (ru)
SI (1) SI1373224T1 (ru)
SK (1) SK11562003A3 (ru)
SV (1) SV2003000925A (ru)
TN (1) TNSN03076A1 (ru)
TW (1) TWI267509B (ru)
UA (1) UA74243C2 (ru)
WO (2) WO2002076953A1 (ru)
ZA (1) ZA200306601B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8039471B2 (en) 2003-04-24 2011-10-18 Incyte Corporation Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1400244A1 (en) * 2002-09-17 2004-03-24 Warner-Lambert Company LLC New spirocondensed quinazolinones and their use as phosphodiesterase inhibitors
GB0230195D0 (en) * 2002-12-24 2003-02-05 Biofocus Plc Compound Libraries
JP2006219374A (ja) 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するイミダゾトリアジノン誘導体
JP2006219373A (ja) 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体
JP2007501822A (ja) * 2003-08-12 2007-02-01 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー コルチコトロピン放出性因子（ｃｒｆ）アンタゴニストとしてのスピロ置換テトラヒドロキナゾリン
DK1775298T3 (da) 2004-07-01 2013-05-21 Daiichi Sankyo Co Ltd Thienopyrazolderivat med PDE7-inhibitorisk aktivitet
CA2599662A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of pde7 inhibitors for the treatment of neuropathic pain
WO2006092692A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain
GB0504209D0 (en) * 2005-03-01 2005-04-06 Pfizer Ltd New use of PDE7 inhibitors
KR100680497B1 (ko) * 2005-07-25 2007-02-08 엘지전자 주식회사 근거리통신 시스템에서 단말기가 액세스 포인트에 접속하는방법
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
NZ568694A (en) 2005-11-09 2011-09-30 Zalicus Inc Method, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
EA200801145A1 (ru) 2005-12-02 2008-10-30 Пфайзер Лимитед Спироциклические производные хиназолина в качестве ингибиторов pde7
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7998971B2 (en) * 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US8637528B2 (en) 2007-03-27 2014-01-28 Omeros Corporation Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
AU2008230710B2 (en) * 2007-03-27 2014-04-10 Omeros Corporation The use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
WO2008142550A2 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 Pfizer Limited Spirocyclic derivatives
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US9220715B2 (en) 2010-11-08 2015-12-29 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors
CN103547267A (zh) 2010-11-08 2014-01-29 奥默罗斯公司 使用pde7抑制剂治疗成瘾和冲动控制障碍
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
ME03300B (me) 2012-06-13 2019-07-20 Incyte Holdings Corp Supsтituisana triciklična jedinjenja као inhibiтori fgfr
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
DK2986610T5 (en) 2013-04-19 2018-12-10 Incyte Holdings Corp BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR INHIBITORS
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
EA038045B1 (ru) 2015-02-20 2021-06-28 Инсайт Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
KR20180095565A (ko) * 2015-12-16 2018-08-27 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 피리도[1,2-a]피리미돈 유사체, 이의 결정형, 이의 중간체 및 이의 제조방법
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN107382976A (zh) * 2017-07-04 2017-11-24 孙秀芹 一种治疗盆腔炎的化合物及制备方法和应用
MX2020000295A (es) * 2017-07-12 2020-07-22 Dart Neuroscience Llc Compuestos de benzoxazol y benzofurano sustituidos como inhibidores de pde7.
EA202092649A1 (ru) 2018-05-04 2021-06-21 Инсайт Корпорейшн Соли ингибитора fgfr
US11466004B2 (en) 2018-05-04 2022-10-11 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
IL291901A (en) 2019-10-14 2022-06-01 Incyte Corp Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
WO2024038089A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Mitodicure Gmbh Use of a therapeutic agent with phosphodiesterase-7 inhibitory activity for the treatment and prevention of diseases associated with chronic fatigue, exhaustion and/or exertional intolerance

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5815979A (ja) 1981-07-11 1983-01-29 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体およびその製造法
US4764512A (en) 1986-08-27 1988-08-16 Rorer Pharmaceutical Corporation Benzodiazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
GR1000821B (el) * 1988-11-22 1993-01-25 Tanabe Seiyaku Co Μεθοδος παραγωγης παραγωγων κιναζολινονης.
US5578593A (en) * 1992-12-11 1996-11-26 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone
SK282166B6 (sk) 1992-12-11 2001-11-06 Merck & Co., Inc. Spiropiperidínové deriváty, spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
US5602143A (en) * 1994-12-08 1997-02-11 Allergan Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of guanylate cyclase inhibitors
EE9800116A (et) * 1995-10-17 1998-10-15 Astra Pharmaceuticals Limited Farmatseutiliselt aktiivsed kinasoliini ühendid
CN1205008A (zh) * 1996-08-30 1999-01-13 协和发酵工业株式会社 咪唑并喹唑啉衍生物
US6498154B1 (en) 1999-05-04 2002-12-24 Wyeth Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives
WO2000066560A1 (en) * 1999-05-04 2000-11-09 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6358948B1 (en) * 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
JP2002543155A (ja) 1999-05-04 2002-12-17 ワイス 抗プロゲスチン及びプロゲスチンを含有する避妊組成物
WO2001045707A1 (en) 1999-12-21 2001-06-28 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
UA73119C2 (en) 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8039471B2 (en) 2003-04-24 2011-10-18 Incyte Corporation Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases
US8637497B2 (en) 2003-04-24 2014-01-28 Incyte Corporation AZA spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases
US9403775B2 (en) 2003-04-24 2016-08-02 Incyte Corporation AZA spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases
US9801877B2 (en) 2003-04-24 2017-10-31 Incyte Corporation AZA spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases
US10226459B2 (en) 2003-04-24 2019-03-12 Incyte Holdings Corporation Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases

Also Published As

Publication number Publication date
EP1801106A3 (en) 2007-07-04
ATE367381T1 (de) 2007-08-15
CA2441313C (en) 2009-03-31
US20040214843A1 (en) 2004-10-28
PA8541601A1 (es) 2003-05-14
CU23218A3 (es) 2007-07-20
IS6934A (is) 2003-08-29
TWI267509B (en) 2006-12-01
CN1498212A (zh) 2004-05-19
NO326086B1 (no) 2008-09-15
CA2441313A1 (en) 2002-09-26
US7214676B2 (en) 2007-05-08
PL367058A1 (en) 2005-02-21
CN100447136C (zh) 2008-12-31
PT1373224E (pt) 2007-09-25
RS50429B (sr) 2009-12-31
MXPA03008485A (es) 2003-12-08
CY1106829T1 (el) 2012-05-23
HUP0303637A3 (en) 2004-07-28
AU2002304800B2 (en) 2007-08-30
GEP20053631B (en) 2005-10-10
ES2288552T3 (es) 2008-01-16
GT200200053A (es) 2003-02-12
EP1373224A1 (en) 2004-01-02
KR20030086315A (ko) 2003-11-07
EP1801106A2 (en) 2007-06-27
EE200300459A (et) 2004-02-16
NO20034187L (no) 2003-10-15
HUP0303637A2 (hu) 2004-03-01
SK11562003A3 (sk) 2005-01-03
IS2529B (is) 2009-07-15
HK1061854A1 (en) 2004-10-08
IL157659A0 (en) 2004-03-28
UA74243C2 (ru) 2005-11-15
BG108181A (en) 2004-09-30
BR0208192A (pt) 2004-03-02
EA200300906A1 (ru) 2004-02-26
ZA200306601B (en) 2004-08-25
WO2002076953A1 (en) 2002-10-03
SV2003000925A (es) 2003-05-20
US20020198198A1 (en) 2002-12-26
NZ527847A (en) 2005-06-24
AR033617A1 (es) 2003-12-26
JP4086663B2 (ja) 2008-05-14
AP1699A (en) 2006-12-26
NO20034187D0 (no) 2003-09-19
US20070049558A1 (en) 2007-03-01
KR100617435B1 (ko) 2006-08-31
OA12454A (en) 2004-09-30
YU74003A (sh) 2006-05-25
DK1373224T3 (da) 2007-10-15
PE20021010A1 (es) 2003-02-01
WO2002074754A1 (en) 2002-09-26
TNSN03076A1 (en) 2005-12-23
SI1373224T1 (sl) 2007-10-31
IL157659A (en) 2008-08-07
CZ20032451A3 (cs) 2004-09-15
AP2003002857A0 (en) 2003-09-30
JP2004529123A (ja) 2004-09-24
HRP20030740A2 (en) 2005-06-30
MA27001A1 (fr) 2004-12-20
DE60221233D1 (de) 2007-08-30
EP1373224B1 (en) 2007-07-18
ECSP034750A (es) 2003-10-28
DE60221233T2 (de) 2008-04-03
MY142045A (en) 2010-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006815B1 (ru) Новые спиротрициклические производные и их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы-7
AU2002304800A1 (en) New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
US11008308B2 (en) Quinazolinones as PARP14 inhibitors
TW444013B (en) Quinoline and quinazoline compounds useful in treating benign prostatic hyperplasia
CZ365198A3 (cs) Karboxyamidy chinolinu jako inhibitory TNF a inhibitory PDS-IV
JPH07504429A (ja) ５ＨＴ↓１ｃアンタゴニストとしてのインドール誘導体
TW201217340A (en) JAK1 inhibitors
AP877A (en) Tetrahydroquinoline derivatives as EAA antagonists.
JPH07503723A (ja) ピペラジン及びピペリジン誘導体，並びに抗精神薬としてのこれらの使用
JP2010532387A (ja) Ａｋｔプロテインキナーゼ阻害剤としてのピリミジルシクロペンタン
CA3142002A1 (en) Targeted protein degradation of parp14 for use in therapy
WO2004002484A1 (ja) ホスホジエステラーゼ阻害剤
AU2007240176A1 (en) New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
AU2005268602A1 (en) Quinoline derivatives as neurokinin receptor antagonists
NZ732796A (en) Benzazepine dicarboxamide compounds